PL166434B1

PL166434B1 - S posób wytwarzania alkoholu 3-formamido-4-hydroksy-a-{N-[1 -metylo-2- (p-metoksyfenylo)-etylo]-aminometylo}benzylowego PL PL PL

Info

Publication number: PL166434B1
Application number: PL91298237A
Authority: PL
Inventors: Jan W Trofast; Edib Jakupovic; Lena K Mansson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1995-05-31
Also published as: IS1684B; CA2091343A1; NO931058D0; FI931333A0; CZ44293A3; BG97576A; HU9300867D0; LT3813B; WO1992005147A1; BG61605B1; IS3756A7; GR3020134T3; IE913373A1; LV10770B; ATE134990T1; ES2084831T3; JP2801401B2; AU8652091A; LTIP1715A; LV10770A

Abstract

1. Sposób wytwarzania alkoholu 3-formamido-4-hydroksy-a-{N-[1-metylo-2-(p-metoksy- fenylo)-etylo]-aminometylo}benzylowego o wzorze I a takze jego farmaceutycznie dopuszczalnego fumaranu i/lub solwatu, w postaci czystych racematów lub mieszaniny czterech izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze II poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze III po czym powstaly zwiazek o wzorze IV redukuje sie i formyluje z wytworzeniem zwuazku o wzorze V, a nastepnie wytwarza sie fumaran zwiazku o wzorze V i rozdziela sie racematy przez krystaliza- cje, wyodrebnia sie zasade pozadanego racematu zwiazku o wzorze V droga ekstrakcji, w tej zasadzie poddaje sie hydrogenolizie zabezpieczajace grupy benzylowe z wytworzeniem zwiazku o wzorze I i zwiazek o wzorze I wyodrebnia sie ewentualnie w postaci fumaranu i/lub solwatu zwiazku o wzorze I. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkoholu 3-formamido-4-hydroksy-a-{N[1-metylo-2-(p-metoksyfenylo)-etylo]-aminometylo}benzylowego o nazwie zwyczajowej „formoterol“, a także jego farmakologicznie i farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasem fumarowym

366 434 i/lub solwatów. Formoterol jest środkiem rozszerzającym oskrzela o długotrwałym działaniu i wysokiej selektywności. Agoniści receptorów j62-adrenergicznych są lekami z wyboru w leczeniu objawowym niedrożności dróg oddechowych.

Podawanie drogą inhalacji pozwala na wprowadzenie dawki leku wprost do dróg oddechowych. Dzięki takiemu sposobowi podawania możliwejest podawanie niewielkiej dawki, co zmniejsza do minimum niepożądane efekty uboczne. Wadą dostępnych środków rozszerzających oskrzela jest ich stosunkowo krótki czas działania. Badania nad działaniem formoterolu podawanego drogą inhalacji wykazały, że jego działanie jest znacznie bardziej długotrwałe niż działanie któregokolwiek innego środka rozszerzającego oskrzela dostępnego na rynku. Dzięki stosowaniu związku o długotrwałym działaniu można by było uniknąć nocnych napadów dychawicy oskrzelowej, tak często prowadzącej do znacznego niepokoju i wycieńczenia pacjentów. Przy stosowaniu formoterolu przebudzenia w nocy są rzadsze. Formoterol zarejestrowano w Japonii jako lek do podawania doustnego w 1986 r.

Formoterol ma dwa asymetryczne atomy węgla w cząsteczce. Stosuje się go w postaci soli kwasu fumarowego jednego z dwóch możliwych tworzących parę enancjomerów alkoholu 3formamido-4-hydroksy-a-{N-[1-metylo-2-(p-metoksyfenylo)-etylo]-aminometylo}benzylowego. Formoterol składa się z enancjomerów o konfiguracji RR iSS.

Formoterol opisano po raz pierwszy w japońskim zgłoszeniu patentowym (Yamanouchi Pharmaceutical, nr 13 121, pierwszeństwo z 5 lutego 1972 r., zgłoszenie związane z wcześniejszymi japońskimi zgłoszeniami patentowymi nr 39 416 (19 kwietnia 1972 r.), 51013 (23 maja 1972 r.) i 52925 (27 maja 1972 r.)). W RFN udzielono odpowiedniego patentu o nr DE 2 305 092.

W opisie patentowym RFN nr DE 2 366 625 ujawniono pewne pochodne alkoholu αaminometylobenzylowego, będące związkami wyjściowymi do wytwarzania produktów końcowych użytecznych jako środki rozszerzające oskrzela. Umieszczony tam przykład III dotyczy wytwarzania alkoholu 3-formamido-4-hydroksy-a-(N-benzylo-N-izopropyloaminometylo)benzylowego.

Opublikowane dotychczasowe sposoby syntezy formoterolu obejmują reakcję podstawienia nukleofilowego między ketonem 4-benzyloksyfenylowo-bromometylowym i N-[ 1-metylo-2-(pmetoksyfenyloj-etylojbenzyloaminą.

Redukcję grupy nitrowej prowadzi się z użyciem Fe/HCl lub Sn/HCl, po czym prowadzi się formylowanie z użyciem mieszaniny kwasu mrówkowego i bezwodnika octowego. Stwierdzono, że obecność bezwodnika octowego prowadzi do powstania pewnych niepożądanych produktów acetylowanych. Etap rozdzielania dwu par enancjomerów jest żmudny i dla otr zymania produktu o dostatecznej czystości trzeba prowadzić kilka operacji krystalizacji.

W opisie japońskiego zgłoszenia patentowego nr J 500112-040 (data pierwszeństwa 31 maja 1973 r.) ujawniono sposób, zgodnie z którym podstawiony keton ulega redukującemu alkilowaniu z użyciem odpowiedniej aminy.

W hiszpańskim opisie patentowym ES 2 005 492 (S. A. Lasa Laboratorios) opisano sposób syntezy formoterolu charakteryzujący się reakcją sprzęgania między 3-formamido-4-benzyloksyfenylooksiranem i nie zabezpieczoną 2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetyloaminą, po której następują żmudne i kłopotliwe etapy zastosowania eterów koronowych, kwasu fluorowodorowego oraz powodujących problemy z ochroną środowiska i problemy zdrowotne rozpuszczalników takich, jak benzen i chlorek metylenu, HCOOH (bezwodnika octowego, itd.) prowadzące do uzyskania produktu końcowego.

Syntezę formoterolu i bardzo zbliżonych związków opisano także w Chem. Pharm. Buli., 25(6), 1368-1377 (1977), gdzie jako kluczowe związki wyjściowe stosuje się alkohole 3-nitro-4benzyloksy-a-(N-podstawione aminometylo)benzylowe. Zastosowanie niklu Raneya w redukcji grupy nitrowej odrzucono ze względu na trudności z otrzymaniem czystych produktów bez etapu chromatografii. Jednakże ogólna procedura wytwarzania alkoholi 3~amino-4~benzyloksy-α~(Npodstawionych aminometylo)benzylowych przedstawiona na str. 1373 tego dokumentu obejmuje żmudny i kłopotliwy etap chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem benzenu-octanu etylu jako eluenta.

Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na zsyntetyzowanie fumaranu formoterolu (jako dwuwodzianu) według prostej procedury dającej niewielkie problemy z ochroną środowiska, np. dzięki wyelimnowaniu takich rozpuszczalników jak benzen.

166 434

Nieoczekiwanie okazało się, że zapotrzebowanie to spełnia nowy sposób według wynalazku, zgodnie z którym wytwarza się alkohol 3-formamido-4-hydroksy-a-{N-[1-metylo-2-(p-metoksyfenylo)etylo]aminometylo}benzylowy o wzorze I

I

CHO

OCH^ a także jego farmaceutycznie dopuszczalny fumaran i/lub solwat, w postaci czystych racematów lub mieszaniny czterech izomerów, a cechą tego sposobu jest to, że związek o wzorze II

poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III,

v

166 434 redukuje się i formyluje z wytworzeniem związku o wzorze V,

a następnie wytwarza się fumaran związku o wzorze V i rozdziela się racematy przez krystalizację, wyodrębnia się zasadę pożądanego racematu związku o wzorze V drogą ekstrakcji, w tej zasadzie związku o wzorze V poddaje się hydrogenolizie zabezpieczające grupy benzylowe z wytworzeniem związku o wzorze I i związek o wzorze I wyodrębnia się ewentualnie w postaci fumaranu i/lub solwatu związku o wzorze I.

Nowy sposób według wynalazku różni się od znanych sposobów wytwarzania formoterolu dzięki następującym ważnym cechom:

1. zastosowanie epoksydu jako substancji wyjściowej,

2. redukcja i formylowanie grupy nitrowej,

3. ewentualne zastosowanie współrozpuszczalnika przy rozdzielaniu racematów.

Nowy sposób jest łatwiejszy w realizacji i daje produkt końcowy o wyższej czystości niż czystość tych samych związków uzyskanych wcześniej znanymi sposobami.

Sposób według wynalazku ilustruje bliżej schemat.

166 434

RR, SS

I

166 434

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem formoterol, to jest związek o wzorze I, korzystnie wytwarza się drogą reakcji pomiędzy związkiem o wzorze II i związkiem o wzorze III w obecności rozpuszczalnika, korzystnie niższego alkoholu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, względnie bez rozpuszczalnika, w temperaturze korzystnie 80- 120°C, z wytworzeniem związku o wzorze IV.

Następnie związek o wzorze IV poddaje się redukcji i formylowaniu z wytworzeniem związku o wzorze V, albo w reakcji jednoetapowej z użyciem niklu Raneya oraz kwasu mrówkowego, albo w reakcji dwuetapowej polegającej na redukcji katalitycznej grupy nitrowej, np. platynowcami, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak niższe alkohole i/lub estry, korzystnie PtO2 w metanolu lub korzystniej Pt/C w octanie etylu, z wytworzeniem związku o wzorze IVa, a następnie formylowaniu, w nadmiarze kwasu mrówkowego np. w 6 - 10-krotnym nadmiarze kwasu mrówkowego. Etap formylowania korzystnie prowadzi się w temperaturze 20-90°C w ciągu 1-24 godzin. Następnie rozdziela się mieszaninę dwóch racematów związku o wzorze V (RR + SS i RS + SR) drogą przeprowadzenia zasady aminowej w jej sól z kwasem fumarowym dla rozdzielenia przez krystalizację frakcjonowaną w układzie rozpuszczalnikowym złożonym z octanu etylu, octanu izopropylu i/lub ketonu metylowo-izobutylowego. Bardzo skuteczny układ oparty jest na układzie rozpuszczalnikowym zawierającym małe ilości, korzystnie poniżej 15%, rozpuszczalników bardziej polarnych niż wyżej wspomniane, takich jak dwumetyloformamid (DMF), dwumetylosulfotlenek (DMSO) i/lub metanol. Korzystny układ rozpuszczalnikowy zawiera octan etylu i niewielką ilość dwumetyloformamidu, dwumetylosulfotlenku lub metanolu. Obecność takiego rozpuszczalnika jak DMF jest bardzo ważna, gdyż zwiększa on rozpuszczalność, a zatem poprawia czystość pożądanego diastereoizomeru.

Hydrogenolizę zabezpieczających grup benzylowych w aminowej zasadzie związku o wzorze V, prowadzi się w znany sposób, z użyciem katalizatora platynowego, palladowego lub niklowego w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, izopropanol lub octan etylu albo mieszanina takich rozpuszczalników, pod ciśnieniem i w temperaturze normalnych lub nieco podwyższonych. Jako obróbkę w tym procesie można przeprowadzić prostą krystalizację zasady formoterolowej z użyciem izopropanolu lub korzystnie mieszaniny izopropanol/woda. Tę krystalizację należy prowadzić w możliwie najniższej temperaturze (np. poniżej 45°C).

Następnie można przeprowadzić formoterol w jego fumaran i/lub solwat, który można poddać krystalizacji w rozpuszczalniku polarnym (izopropanol, etanol, itp.) zawierającym nieco wody (2-25%, korzystnie 20%) w celu otrzymania stałego związku (wodzianu) o właściwościach odpowiednich dla procesu mikronizacji. Związki istnieją zazwyczaj w postaci solwatów (wodzianów), co daje możliwość występowania różnych układów krystalograficznych (polimorfizm).

W każdej z powyższych reakcji rozpuszczalniki można odparować do końca lub nie. Z przyczyn technicznych korzystne jest nieodparowywanie rozpuszczalników.

Wyjściowy tlenek 4-benzyloksy-3-nitrostyrenu (4-benzyloksy-3-nitrofenylooksiran) o wzorze II wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem. 17, 49(1947) przez C. Kaisera i in.

Wynalazek ilustruje następujący przykład, w którym czystość zsyntetyzowanych związków określono w układzie do HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) z detekcją UV, stosując kolumnę LiChrosphere RP Select B 5 pm (125X4 mm) w następujących warunkach:

Układ A:

Faza ruchoma	CH3CN:bufor fosforanowy o pH 4,95 (55.45)
Długość fali przy detekcji:	280 nm
Prędkość przepływu	1,0 ml/minutę
Czas retencji (minuta)	II 4,8; III 1,9; IV 15 (RR, SS), 17 (RS, SR), IVa 6,7; V 5,5
Układ B:
Faza ruchoma:	CHaCN:etanol:bufor fosforanowy o pH 4,95 (24:16:60)
Długość fali przy detekcji:	280 (220) nm
Prędkość przepływu:	1,0 ml/minutę
Czas retencji (minuta)	V40 (RR, SS), 48 (RS, SR)

166 434

Układ C:

Faza ruchoma	CH3CN:etanol:0,1 M NH«OAc w 0,1 M HOAc (11:11:78)
Długość fali przy detekcji.	280 nm
Prędkość przepływu	0,8 ml/minutę
Czas retencji (minuta)	18,7

Postęp reakcji śledzono w sposób ciągły przy użyciu HPLC i dane na temat wydajności i czystości pochodzą bezpośrednio z chromatogramu, o ile nie podano inaczej.

Przykład.

A. Wytwarzanie związku o wzorze IV.

Tlenek 4-benzyloksy-3-nitrostyrenu (związek o wzorze II, 0,5 mola, 135,8g) i p-metoksyfenylo-^^^^i^^^li^^r^ii^oj^^<^^an (związek o wzorze III, 0,55 mola, 140,5 g) mieszano w atmosferze azotu i w 90°C przez 69 godzin (bez rozpuszczalnika). Ciemny syrop (267,0 g) składał się w 94% ze związku o wzorze IV o stosunku diastereoizomerów 43:57 (układ A).

B. Wytwarzanie związku o wzorze V.

Metoda dwuetapowa.

Ciemny syrop (związek o wzorze IV, 133,5 g) w metanolu (1,5 litra) uwodorniano nad 1,5 g PtO₂ X H₂O pod ciśnieniem 0,2 - 0,4 MPa przez 3 godziny. Otrzymano związek o wzorze IVa o czystości 91% (układ A).

Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, dodaniu siedmiokrotnego nadmiaru kwasu mrówkowego i odstawieniu na 24 godziny w 20°C otrzymano związek o wzorze V o czystości 87% V (układ A) po odparowaniu. Mieszaninę reakcyjną zastosowano bez dalszego oczyszczania.

C. Alternatywne wytwarzanie związków o wzorze IV oraz V.

Tlenek 4-benzyloksy-3-nitΓOstyrenu (o wzorze II, 164 mole, 44,5 kg) i p-metoksyfenylo-2benzyloaminopropan (o wzorze III, 179 moli, 45,8 kg) mieszano w atmosferze azotu w 90°C przez 65 godzin (bez rozpuszczalnika). Do ciemnego syropu rozpuszczonego w octanie etylu (350 litrów) dodano Pt/C (5,6 kg). Po uwodornieniu gazowym wodorem i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek o wzorze V w postaci oleistej substancji stałej o czystości 91,3%. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.

Metoda jednoetapowa.

Ciemny syrop (związek o wzorze IV, 5,0 g), nikiel Raneya (5g) i 75% (objętość/objętość) wodny roztwór kwasu mrówkowego (50 ml) refluksowano przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz i ciecz z przemycia rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą i wysuszono (Na₂SO₄). Oleistą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent eter naftowy (40-60°C) octan etylu (7,5:6) i otrzymano czysty związek o wzorze V (1,8 g).

D. Rozdzielanie diastereoizomerów związku o wzorze V.

Do kwasu fumarowego (0,62 mola, 72,5 g) rozpuszczonego w metanolu (2 ml) dodano mieszaninę reakcyjną zawierającą związek o wzorze V (około 1,25 mola) w kwasie mrówkowym. Po odparowaniu rozpuszczalników w 50°C brązowy syrop rozpuszczono w octanie etylu (7,5 ml) w trakcie ogrzewania. Jasnobrązowe kryształy związku o wzorze V w postaci fumaranu powstałe po ochłodzeniu odsączono, przemyto octanem etylu (1 litr) i wysuszono pod próżnią w 40°C w ciągu 20 godzin. Produkt (1,12 mola, 654,7 g) miał stosunek diastereoizomerów 84:16 (układ B).

1,10 mola (644,7 g) fumaranu związku o wzorze V w octanie etylu (7,5 litra) ogrzano do temperatury refluksowania, dodano DMF (750 ml) i przejrzysty roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 4 dni. Powstałe jasnobrązowe kryształy przemyto octanem etylu (1,5 litra) i suszono pod próżnią w 40°C przez 4 godziny i otrzymano stosunek diastereoizomerów 98,5:1,5. Powtarzając operację rekrystalizacji otrzymano z dobrą wydajnością związek o wzorze V o czystości racemicznej prawie 100% (układ B).

E. Wytwarzanie zabezpieczonego związku o wzorze V.

Zabezpieczony (N,O-dwubenzylowany) formoterol o wzorze V w postaci zasady otrzymano drogą ekstrakcji octan etylu (2 litry) amoniak 2 M (1,5 litra) z fumaranu związku o wzorze V (0,28 mola, 164,1 g).

166 434

F. Hydrogenoliza grup zabezpieczających w zasadzie związku o wzorze V.

W wyniku hydrogenolizy związku o wzorze V (0,28 mola) w etanolu (2,5 litra) z użyciem 5% Pd/C (16,0 g) przy ciśnieniu 310,26 kPa prowadzonej w ciągu nocy, otrzymano zasadę fermoterolu (0,23 mola, 78 g (82%); czystość 99,2%) po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika. Rekrystalizacja z izopropanolu (1,1 litra) zwiększyła czystość do 99,8%. Po alternatywnej operacji rekrystalizacji, polegającej na użyciu mieszaniny izopropanol/woda (np. 85:15) i utrzymywaniu możliwie najniższej temperatury (np. poniżej 45°C) otrzymano jeszcze wyższą czystość (powyżej 99,9%).

G. Wytwarzanie dwuwodzianu fumaranu formoterolu.

Do formoterolu w postaci zasady (0,176 mola, 60,6 g) w izopropanolu (960 ml) i wodzie (200 ml) dodano kwasu fumarowego (0,088 mola, 10,21 g). Po ogrzaniu otrzymano przejrzysty roztwór. Po odstawieniu w temperaturze pokojowej odsączono kryształy, przemyto je izopropanolem (2X50 ml) i suszono pod próżnią w 45°C przez 2 dni. Powstały dwuwodzian fumaranu formoterolu (0,17 mola, 69,7 g) miał czystość 99,2% i czystość diastereoizomeryczną 99,8% (układ C).

¹HNMR (Varian VXR 300, deuterowany dwumetylosulfotlenek, przesunięcie chemiczne w ppm): -CH(CHa)- 0,99 (3H, dublet); -CH(CH3>- 3,0 - 3,1 (1H, multiplet); -CH(OH)- 4,60 - 4,65 (1H, multiplet), -CH2-NH- 2,75-2,9 (2H, multiplet); -CH(CH2)-CH2- 2,44-2,5, 2,75-2,9 (2H, dwa multiplety); -OCH3 3,73 (3H, singlet); -CHO 9,61 (1H, dublet); -NH-CHO 8,29 (1H, dublet); -CH = CH- 6,49 (1H, singlet). W widmie masowym realizowanym z użyciem termowtrysku uzyskano fragmenty m/z 345 (MH+, 100%,); 327 (MH⁺-H2O, 27%); 166 (C^^Hi5N₂O⁺, 7,2%), co potwierdziło budowę.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania alkoholu 3-formamido-4-hydroksy-a-{N-[1-metylo-2-(p-metoksyfenylo)-etylo]-ammometylo}benzylowego o wzorze I a także jego farmaceutycznie dopuszczalnego fumaranu i/lub solwatu, w postaci czystych racematów lub mieszaniny czterech izomerów, znamienny tym, że związek o wzorze II po czym powstały związek o wzorze IV

166 434 a następnie wytwarza się fumaran związku o wzorze V i rozdziela się racematy przez krystalizację, wyodrębnia się zasadę pożądanego racematu związku o wzorze V drogą ekstrakcji, w tej zasadzie poddaje się hydrogenolizie zabezpieczające grupy benzylowe z wytworzeniem związku o wzorze I i związek o wzorze I wyodrębnia się ewentualnie w postaci fumaranu i/lub solwatu związku o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III w obecności rozpuszczalnika, korzystnie niższego alkoholu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, albo bez użycia rozpuszczalnika w temperaturze korzystnie 80- 120°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję i formylowanie związku o wzorze IV prowadzi się w jednym etapie z użyciem niklu Raneya oraz kwasu mrówkowego albo w dwóch etapach drogą katalitycznej redukcji grupy nitrowej, a potem formylowania w nadmiarze kwasu mrówkowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racematy rozdziela się w układzie rozpuszczalnikowym octan etylu/octan izopropylu i/lub keton metylowo-izobutylowy.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalnikowy zawierający dodatkowo niewielkie ilości rozpuszczalników bardziej polarnych niż rozpuszczalniki tworzące ten układ, korzystnie dwumetyloformamidu, dwumetylosulfotlenku i/lub metanolu.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że ten bardziej polarny rozpuszczalnik stosuje się w ilości poniżej 15%.