JP2001348374A - ２−ピロリドン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−ピロリドン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】効率的かつ安全性の高い２−ピロリドン誘導体
の新規製法を提供する。 【解決手段】原料である４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反応させ
てハロゲンをニトロ基で置換した後、触媒存在下、水素
を添加して該ニトロ基を還元すると同時にエステル基と
の間で分子内環化反応を行なわしめることにより、目的
物たる２−ピロリドン誘導体を製造する。
の新規製法を提供する。 【解決手段】原料である４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反応させ
てハロゲンをニトロ基で置換した後、触媒存在下、水素
を添加して該ニトロ基を還元すると同時にエステル基と
の間で分子内環化反応を行なわしめることにより、目的
物たる２−ピロリドン誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の合成
中間体として有用な２−ピロリドン誘導体の製造方法に
関する。
中間体として有用な２−ピロリドン誘導体の製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】２−ピロリドン誘導体は、医薬、農薬な
どの合成中間体として有用な有機化合物である。それゆ
え本誘導体の製造法に関する報告は数多く多種多様であ
るが、その中で代表的な製法とよべるものの一つとして
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体
を原料に用いる製造法がある。
どの合成中間体として有用な有機化合物である。それゆ
え本誘導体の製造法に関する報告は数多く多種多様であ
るが、その中で代表的な製法とよべるものの一つとして
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体
を原料に用いる製造法がある。
【０００３】例えば（１）４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルとベンジルアミンとから合成す方法
（特開平１−４５３６０号公報）や、（２）４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアジ化ナトリウム
とから合成する方法（特許２９６２４０２号公報）等が
挙げられる。
ブタン酸エステルとベンジルアミンとから合成す方法
（特開平１−４５３６０号公報）や、（２）４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアジ化ナトリウム
とから合成する方法（特許２９６２４０２号公報）等が
挙げられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の合成法は工業化を考慮すると次のような問題点があ
る。すなわち、（１）の方法では、ピロリドン骨格形成
後、アミド窒素上のベンジル基の除去工程が必要となる
が、通常、本工程を収率よく達成するためには処理温度
等において過酷な条件を要することを考慮すると工業化
には不向きである。また、（２）の方法は、４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアジド基を導入す
る際に加熱を必要としているが、一般に、低級アジド化
合物が爆発性に富むことを考慮すると危険性が大きく工
業化には不向きである。
の合成法は工業化を考慮すると次のような問題点があ
る。すなわち、（１）の方法では、ピロリドン骨格形成
後、アミド窒素上のベンジル基の除去工程が必要となる
が、通常、本工程を収率よく達成するためには処理温度
等において過酷な条件を要することを考慮すると工業化
には不向きである。また、（２）の方法は、４−クロロ
−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアジド基を導入す
る際に加熱を必要としているが、一般に、低級アジド化
合物が爆発性に富むことを考慮すると危険性が大きく工
業化には不向きである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の問題
点を解決するために鋭意検討した結果、上記問題を有し
ない、すなわち、効率的でかつ安全性の高い２−ピロリ
ドン誘導体を製造する新たな方法を見出し本発明を完成
するに至った。
点を解決するために鋭意検討した結果、上記問題を有し
ない、すなわち、効率的でかつ安全性の高い２−ピロリ
ドン誘導体を製造する新たな方法を見出し本発明を完成
するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、下記式（１）
【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は水素原子もしくは水
酸基の保護基を、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基をそ
れぞれ意味する。）で表される４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反
応させて下記式（２）
酸基の保護基を、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基をそ
れぞれ意味する。）で表される４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反
応させて下記式（２）
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ前掲と同じものを意味す
る。）で表される３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸
エステル誘導体とし、これに触媒の存在下、水素を添加
してニトロ基を還元するとともに環化反応を行わせるこ
とを特徴とする下記式（３）
る。）で表される３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸
エステル誘導体とし、これに触媒の存在下、水素を添加
してニトロ基を還元するとともに環化反応を行わせるこ
とを特徴とする下記式（３）
【化６】 （式中、Ｒ1は前掲と同じものを意味する。）で表され
る２−ピロリドン誘導体の製造方法である。
る２−ピロリドン誘導体の製造方法である。
【０００７】はじめに、原料である式（１）で表現され
る４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導
体について説明する。
る４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導
体について説明する。
【０００８】式（１）中、Ｘで表されるハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、中でも塩
素原子、臭素原子が好ましく用いられる。
しては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、中でも塩
素原子、臭素原子が好ましく用いられる。
【０００９】Ｒ1で表される水酸基の保護基としては、
ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル
等のアラルキル基、アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル等のアシル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、１−エトキシエチル等のエーテル基、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等
のシリル基が挙げられるが、シリル基が好ましく、中で
もｔ−ブチルジメチルシリルが最も好ましい。
ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル
等のアラルキル基、アセチル、プロピオニル、ベンゾイ
ル等のアシル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、１−エトキシエチル等のエーテル基、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等
のシリル基が挙げられるが、シリル基が好ましく、中で
もｔ−ブチルジメチルシリルが最も好ましい。
【００１０】置換基Ｒ2は炭素数１から６のアルキル基
であり、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル基等であってよいが、中でもメチル基
またはエチル基が好ましい。
であり、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル基等であってよいが、中でもメチル基
またはエチル基が好ましい。
【００１１】次に、本発明におけるニトロ化反応につい
て説明する。式（１）で表される４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を
反応させることによって、式（２）で表される３−ヒド
ロキシ−４−ニトロブタン酸エステル誘導体を得ること
ができる。
て説明する。式（１）で表される４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を
反応させることによって、式（２）で表される３−ヒド
ロキシ−４−ニトロブタン酸エステル誘導体を得ること
ができる。
【００１２】使用できる亜硝酸の金属塩としては、例え
ば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸銀または
これらの混合物が挙げられるが、亜硝酸ナトリウムが特
に好ましく用いられる。亜硝酸の金属塩の使用量は４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体に対
して１〜５当量が好ましく、更に好ましくは１〜２．５
当量である。この場合、過剰に使用しても収率に影響し
ないが経済的に好ましくない。
ば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸銀または
これらの混合物が挙げられるが、亜硝酸ナトリウムが特
に好ましく用いられる。亜硝酸の金属塩の使用量は４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体に対
して１〜５当量が好ましく、更に好ましくは１〜２．５
当量である。この場合、過剰に使用しても収率に影響し
ないが経済的に好ましくない。
【００１３】本ニトロ化において使用できる溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコー
ルモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素系溶
媒、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒ならびにこ
れらの混合溶媒等を挙げることができる。非プロトン性
極性溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシドが最も好ま
しい。
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコー
ルモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素系溶
媒、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒ならびにこ
れらの混合溶媒等を挙げることができる。非プロトン性
極性溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシドが最も好ま
しい。
【００１４】反応は−２０℃から還流温度の範囲であっ
てよい。
てよい。
【００１５】この反応は無触媒でも進行するが反応促進
剤を更に添加してもよい。特に式（１）中、Ｘが塩素の
場合において好ましく用いられる。例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンや、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の
臭化物、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリメチ
ルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム
塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルから選ば
れる反応促進剤を添加することができ、これにより反応
が加速され得る。中でも、ヨウ化ナトリウム、臭化ナト
リウム、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。これ
らの反応促進剤の添加量は、４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシブタン酸エステルに対して０．０１〜１．０当量が
好ましい。
剤を更に添加してもよい。特に式（１）中、Ｘが塩素の
場合において好ましく用いられる。例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンや、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の
臭化物、テトラメチルアンモニウムクロリド、トリメチ
ルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム
塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルから選ば
れる反応促進剤を添加することができ、これにより反応
が加速され得る。中でも、ヨウ化ナトリウム、臭化ナト
リウム、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。これ
らの反応促進剤の添加量は、４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシブタン酸エステルに対して０．０１〜１．０当量が
好ましい。
【００１６】次に、本発明におけるニトロ基の還元およ
びそれにつづく環化反応について説明する。本発明のニ
トロ化反応により得られた式（２）で表される３−ヒド
ロキシ−４−ニトロブタン酸エステル誘導体に、触媒存
在下、水素を添加することにより、ニトロ基が還元され
るとともに環化反応が速やかに進行し、一挙に目的とす
る式（３）で表される２−ピロリドン誘導体が得られ
る。
びそれにつづく環化反応について説明する。本発明のニ
トロ化反応により得られた式（２）で表される３−ヒド
ロキシ−４−ニトロブタン酸エステル誘導体に、触媒存
在下、水素を添加することにより、ニトロ基が還元され
るとともに環化反応が速やかに進行し、一挙に目的とす
る式（３）で表される２−ピロリドン誘導体が得られ
る。
【００１７】ニトロ基を還元するために用いられる触媒
としては、ニトロ化合物の還元反応に使用される触媒で
あれば制限なく使用できるが、特にパラジウム、白金、
ニッケル等の、金属系触媒が好ましい。また、これらの
触媒は、金属単体でも、また活性炭等に担持されている
ものでもよい。好ましい触媒としては、５％〜１０％パ
ラジウム−炭素触媒、３％〜５％白金−炭素触媒が例示
され得るが、収率および経済性を考慮すると５％〜１０
％パラジウム−炭素触媒が、最も好ましい。
としては、ニトロ化合物の還元反応に使用される触媒で
あれば制限なく使用できるが、特にパラジウム、白金、
ニッケル等の、金属系触媒が好ましい。また、これらの
触媒は、金属単体でも、また活性炭等に担持されている
ものでもよい。好ましい触媒としては、５％〜１０％パ
ラジウム−炭素触媒、３％〜５％白金−炭素触媒が例示
され得るが、収率および経済性を考慮すると５％〜１０
％パラジウム−炭素触媒が、最も好ましい。
【００１８】還元に使用される水素源としては、例えば
水素ガス、ぎ酸、またはぎ酸アンモニウム等を使用でき
るが、水素ガスが最も好ましい。
水素ガス、ぎ酸、またはぎ酸アンモニウム等を使用でき
るが、水素ガスが最も好ましい。
【００１９】また、当該還元および環化反応において使
用できる溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体ならびにこれ
らの混合溶媒等が挙げられるが、アルコール系、特にメ
タノールが最も好ましい。
用できる溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体ならびにこれ
らの混合溶媒等が挙げられるが、アルコール系、特にメ
タノールが最も好ましい。
【００２０】反応温度は室温からその溶媒の還流温度の
範囲であってよい。なお、当該反応は常圧に限らず、必
要に応じ加圧下で行なうことも可能である。
範囲であってよい。なお、当該反応は常圧に限らず、必
要に応じ加圧下で行なうことも可能である。
【００２１】このようにして得られた４−ヒドロキシ−
２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶によって
高純度、高収率で単離できる。
２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶によって
高純度、高収率で単離できる。
【００２２】原料として用いる４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステル誘導体として光学活性な４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体を用い
る場合は光学活性な２−ピロリドン誘導体を合成するこ
とができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−
２−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。
また、反応中顕著なラセミ化反応は起らず高光学純度の
ピロリドンを合成することができる。
ロキシブタン酸エステル誘導体として光学活性な４−ハ
ロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体を用い
る場合は光学活性な２−ピロリドン誘導体を合成するこ
とができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシ
ブタン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−
２−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。
また、反応中顕著なラセミ化反応は起らず高光学純度の
ピロリドンを合成することができる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。なお、化学反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチル
シリル基をさす。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。なお、化学反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチル
シリル基をさす。
【００２４】実施例１ ａ）Ｒ−３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸メチルの
製造 Ｒ−３−ヒドロキシ−４−ヨードブタン酸メチル１０．
０ｇ（４０．９８ｍｍｏｌ，光学純度９８．８％ｅ．
ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの混合物に、亜硝酸ナトリ
ウム６．２２ｇ（９０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、標題のＲ−３−ヒドロキシ−４−ニトロブタ
ン酸メチル５．２１ｇ（粗収率７７．９％）を得た。
製造 Ｒ−３−ヒドロキシ−４−ヨードブタン酸メチル１０．
０ｇ（４０．９８ｍｍｏｌ，光学純度９８．８％ｅ．
ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの混合物に、亜硝酸ナトリ
ウム６．２２ｇ（９０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
８時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸
エチルにて抽出し、有機層を、水、飽和食塩水にて順次
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、標題のＲ−３−ヒドロキシ−４−ニトロブタ
ン酸メチル５．２１ｇ（粗収率７７．９％）を得た。
【化７】
【００２５】ｂ）Ｒ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
の製造 で得られたＲ−３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸
メチルの５．２１ｇを、メタノール５０ｍＬに溶解し、
５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流
下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、混合物より
パラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。
得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、白色結晶のＲ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
３．１４ｇ（２工程通算収率７５．８％，光学純度９
８．８％ｅ．ｅ．）を得た。
の製造 で得られたＲ−３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸
メチルの５．２１ｇを、メタノール５０ｍＬに溶解し、
５％パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素ガス気流
下、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、混合物より
パラジウム−炭素を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。
得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、白色結晶のＲ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン
３．１４ｇ（２工程通算収率７５．８％，光学純度９
８．８％ｅ．ｅ．）を得た。
【化８】
【００２６】実施例２ ａ）Ｓ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−ニトロブタン酸メチルの製造 Ｓ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ク
ロロブタン酸メチル１０．０ｇ（３７．４８ｍｍｏｌ，
光学純度９８．３％ｅ．ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの
混合物にヨウ化ナトリウム５６１ｍｇ（３．７４８ｍｍ
ｏｌ）、亜硝酸ナトリウム５．１７ｇ（７４．９６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標題のＳ−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ニトロブタン酸
メチル８．６０ｇ（粗収率８２．７％）を得た。
−ニトロブタン酸メチルの製造 Ｓ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ク
ロロブタン酸メチル１０．０ｇ（３７．４８ｍｍｏｌ，
光学純度９８．３％ｅ．ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの
混合物にヨウ化ナトリウム５６１ｍｇ（３．７４８ｍｍ
ｏｌ）、亜硝酸ナトリウム５．１７ｇ（７４．９６ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応終了後、
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標題のＳ−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ニトロブタン酸
メチル８．６０ｇ（粗収率８２．７％）を得た。
【化９】
【００２７】ｂ）Ｓ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−ピロリドンの製造 で得られたＲ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−ニトロブタン酸メチル８．６０ｇを、メタノ
ール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０
ｇを加え、水素ガス気流下、室温で１７時間撹拌した。
反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減
圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、白色結晶のＳ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリドン６．５０
ｇ（２工程通算収率８０．５％，光学純度９８．３％
ｅ．ｅ．）を得た。
オキシ）−２−ピロリドンの製造 で得られたＲ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−ニトロブタン酸メチル８．６０ｇを、メタノ
ール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０
ｇを加え、水素ガス気流下、室温で１７時間撹拌した。
反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減
圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、白色結晶のＳ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリドン６．５０
ｇ（２工程通算収率８０．５％，光学純度９８．３％
ｅ．ｅ．）を得た。
【化１０】
【００２８】実施例３ ａ）Ｒ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−ニトロブタン酸メチルの製造 Ｒ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨ
ードブタン酸メチル１０．０ｇ（２７．９１ｍｍｏｌ，
光学純度９８．５％ｅ．ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの
混合物に亜硝酸ナトリウム３．８５ｇ（５５．８２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標題のＲ−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ニトロブタン酸
メチル６．５８ｇ（粗収率８５．０％）を得た。
−ニトロブタン酸メチルの製造 Ｒ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨ
ードブタン酸メチル１０．０ｇ（２７．９１ｍｍｏｌ，
光学純度９８．５％ｅ．ｅ．）、ＤＭＳＯ１００ｍＬの
混合物に亜硝酸ナトリウム３．８５ｇ（５５．８２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を、
水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標題のＲ−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ニトロブタン酸
メチル６．５８ｇ（粗収率８５．０％）を得た。
【化１１】
【００２９】ｂ）Ｒ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−ピロリドンの製造 で得られたＲ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−ニトロブタン酸メチル６．５８ｇを、メタノ
ール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０
ｇを加え、水素ガス気流下、室温で２２時間撹拌した。
反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減
圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、白色結晶のＲ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリドン４．９４
ｇ（２工程通算収率８２．２％，光学純度９８．５％
ｅ．ｅ．）を得た。
オキシ）−２−ピロリドンの製造 で得られたＲ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−ニトロブタン酸メチル６．５８ｇを、メタノ
ール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０
ｇを加え、水素ガス気流下、室温で２２時間撹拌した。
反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、減
圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶し、白色結晶のＲ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリドン４．９４
ｇ（２工程通算収率８２．２％，光学純度９８．５％
ｅ．ｅ．）を得た。
【化１２】
Claims (6)
- 【請求項１】下記式（１） 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は水素原子もしくは水
酸基の保護基を、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基をそ
れぞれ意味する。）で表される４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシブタン酸エステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反
応させて下記式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ前掲と同じものを意味す
る。）で表される３−ヒドロキシ−４−ニトロブタン酸
エステル誘導体とし、これに触媒の存在下、水素を添加
してニトロ基を還元するとともに環化反応を行わせるこ
とを特徴とする下記式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1は前掲と同じものを意味する。）で表され
る２−ピロリドン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】ハロゲン原子であるＸが、塩素原子または
臭素原子である請求項１に記載の２−ピロリドン誘導体
の製造方法。 - 【請求項３】亜硝酸の金属塩が、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウム、亜硝酸銀、またはこれらの混合物である
請求項１または２のいずれかに記載の２−ピロリドン誘
導体の製造方法。 - 【請求項４】４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エ
ステル誘導体に、亜硝酸の金属塩を反応させる際に、反
応促進剤を添加することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の２−ピロリドン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】反応促進剤が、ヨウ化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、４−ジメチルアミノピリジン、またはこれら
の混合物である請求項４に記載の２−ピロリドン誘導体
の製造方法。 - 【請求項６】４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エ
ステル誘導体が光学活性体であり、製造される２−ピロ
リドン誘導体が光学活性体である請求項１〜５のいずれ
かに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000168724A JP2001348374A (ja) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | ２−ピロリドン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000168724A JP2001348374A (ja) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | ２−ピロリドン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001348374A true JP2001348374A (ja) | 2001-12-18 |
Family
ID=18671691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000168724A Pending JP2001348374A (ja) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | ２−ピロリドン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001348374A (ja) |
-
2000
- 2000-06-06 JP JP2000168724A patent/JP2001348374A/ja active Pending
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