JP2801401B2 - 新規な製法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ホルモテロールおよび関連化合物およびそ
の誘導体およびこれらの化合物の薬理学的および医薬的
に許容し得るフマール酸塩およびその溶媒和物を製造す
る改良されたおよび簡易化された方法に関するものであ
る。ホルモテロールは、持続性のそして高度に選択的な
気管支拡張剤である。吸入によゐ投与されるB2−アドレ
ナリン受容体アゴニストは、閉鎖性気道疾患の対症療法
における汎用処方である。
の誘導体およびこれらの化合物の薬理学的および医薬的
に許容し得るフマール酸塩およびその溶媒和物を製造す
る改良されたおよび簡易化された方法に関するものであ
る。ホルモテロールは、持続性のそして高度に選択的な
気管支拡張剤である。吸入によゐ投与されるB2−アドレ
ナリン受容体アゴニストは、閉鎖性気道疾患の対症療法
における汎用処方である。
発明の背景 吸入による投与は、投与量が気道に直接放出されるこ
とを可能にすることができる。この投与方法によって、
投与量を小量としそしてそれによって、望ましくない副
作用を最小にすることができる。現在入手できる気管支
拡張剤の欠点は、その比較的短かい持続性である。吸入
により与えられたホルモテロールの研究は、市販されて
いる他の気管支拡張剤よりも非常に長時間の持続性を有
することを示す。長時間の持続性を有する化合物を使用
することによって、しばしば患者のかなりな不安および
衰弱を起す夜間ぜん息を避けることができる。ホルモテ
ロールは、夜間めざめを生ずること少ない。ホルモテロ
ールは、1986年から日本において経口投与用として登録
されている。
とを可能にすることができる。この投与方法によって、
投与量を小量としそしてそれによって、望ましくない副
作用を最小にすることができる。現在入手できる気管支
拡張剤の欠点は、その比較的短かい持続性である。吸入
により与えられたホルモテロールの研究は、市販されて
いる他の気管支拡張剤よりも非常に長時間の持続性を有
することを示す。長時間の持続性を有する化合物を使用
することによって、しばしば患者のかなりな不安および
衰弱を起す夜間ぜん息を避けることができる。ホルモテ
ロールは、夜間めざめを生ずること少ない。ホルモテロ
ールは、1986年から日本において経口投与用として登録
されている。
ホルモテロールは、分子中に２個の不斉炭素原子を有
している。それは、３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ
−α−〔Ｎ〔１−メチル−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）エチル〕アミノメチル〕ベンジルアルコールの２対
の可能なエナンチオマーの一方のフマール酸塩として使
用される。ホルモテロールは、RR＋SS配置を有するエナ
ンチオマーからなる。ホルモテロールは、日本特許出願
〔山之内製薬の日本特許出願13121（1972年２月５
日）、関連した日本特許出願39416（1972年４月19
日）、51013（1972年５月23日）および52925（1972年５
月27日）〕にはじめに開示された。ドイツにおける相当
する特許は、DE 2 305 092である。
している。それは、３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ
−α−〔Ｎ〔１−メチル−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）エチル〕アミノメチル〕ベンジルアルコールの２対
の可能なエナンチオマーの一方のフマール酸塩として使
用される。ホルモテロールは、RR＋SS配置を有するエナ
ンチオマーからなる。ホルモテロールは、日本特許出願
〔山之内製薬の日本特許出願13121（1972年２月５
日）、関連した日本特許出願39416（1972年４月19
日）、51013（1972年５月23日）および52925（1972年５
月27日）〕にはじめに開示された。ドイツにおける相当
する特許は、DE 2 305 092である。
DE 2 366 625は、気管支拡張剤として有用である最終
生成物を製造するための中間体である若干のα−アミノ
メチルベンジルアルコールを開示している。この特許に
おける実施例３は、３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ
−α−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノメチ
ル）ベンジルアルコールの製造に言及している。
生成物を製造するための中間体である若干のα−アミノ
メチルベンジルアルコールを開示している。この特許に
おける実施例３は、３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ
−α−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノメチ
ル）ベンジルアルコールの製造に言及している。
これまで公表されたホルモテロールに対する合成方法
は、次式によるブロモケトンに対するアミンの求核置換
反応からなる。
は、次式によるブロモケトンに対するアミンの求核置換
反応からなる。
ニトロ基の還元は、Fe/HClまたはSn/HClにより達成さ
れ、次いでギ酸および酢酸無水物の混合物を使用してホ
ルミル化を行う。酢酸無水物の存在は、若干の望ましく
ないアセチル化生成物を生じることが判っている。２対
のエナンチオマーの分離工程は手間がかかりそして十分
な純度の生成物を得るためには数回の再結晶が必要であ
る。
れ、次いでギ酸および酢酸無水物の混合物を使用してホ
ルミル化を行う。酢酸無水物の存在は、若干の望ましく
ないアセチル化生成物を生じることが判っている。２対
のエナンチオマーの分離工程は手間がかかりそして十分
な純度の生成物を得るためには数回の再結晶が必要であ
る。
特許出願J 50012−040（優先日1973年５月31日）は、
置換されたケトンを、適当なアミンを使用して還元的ア
ルキル化にうけしめる方法を開示している。
置換されたケトンを、適当なアミンを使用して還元的ア
ルキル化にうけしめる方法を開示している。
ES 2 005 492（S.A.Lasa Laboratories）は、３−ホ
ルムアミド−４−ベンジルオキシ−フェニルオキシラン
と保護されていない２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチルアミンとのカップリング反応次いで最終
生成物への手間のかかるそして面倒な工程（クラウンエ
ーテル、弗化水素酸、環境および健康問題を起こすベン
ゼンおよび塩化メチレンのような溶剤、HCOOH/酢酸無水
物などの使用）により特徴づけられるホルモテロールの
合成方法を開示している。
ルムアミド−４−ベンジルオキシ−フェニルオキシラン
と保護されていない２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチルアミンとのカップリング反応次いで最終
生成物への手間のかかるそして面倒な工程（クラウンエ
ーテル、弗化水素酸、環境および健康問題を起こすベン
ゼンおよび塩化メチレンのような溶剤、HCOOH/酢酸無水
物などの使用）により特徴づけられるホルモテロールの
合成方法を開示している。
ホルモテロールおよび密接に関連した化合物の合成
は、また、Chem.Pharm.Bull.25（６）,1368〜1377（197
7）に報告されている。この文献の方法においては、３
−ニトロ−４−ヘンジルオキシ−α−（Ｎ−置換アミノ
メチル）ヘンジルアルコールを重要な中間体として使用
する。ニトロ基の還元にラネ−ニッケルを使用すること
は、クロマトグラフィー処理工程なしに純粋な生成物を
得ることが困難であるために、回避されてきた。しかし
ながら、上記文献1373頁に報告されている３−アミノ−
４−ベンジルオキシ−α−（Ｎ−置換アミノメチル）ベ
ンジルアルコールを製造する一般的操作は、溶離剤とし
てベンゼン−酢酸エチルを使用するシリカゲル上の手間
のかかるそしてやっかいなカラムクロマトグラフィー工
程を包含する。
は、また、Chem.Pharm.Bull.25（６）,1368〜1377（197
7）に報告されている。この文献の方法においては、３
−ニトロ−４−ヘンジルオキシ−α−（Ｎ−置換アミノ
メチル）ヘンジルアルコールを重要な中間体として使用
する。ニトロ基の還元にラネ−ニッケルを使用すること
は、クロマトグラフィー処理工程なしに純粋な生成物を
得ることが困難であるために、回避されてきた。しかし
ながら、上記文献1373頁に報告されている３−アミノ−
４−ベンジルオキシ−α−（Ｎ−置換アミノメチル）ベ
ンジルアルコールを製造する一般的操作は、溶離剤とし
てベンゼン−酢酸エチルを使用するシリカゲル上の手間
のかかるそしてやっかいなカラムクロマトグラフィー工
程を包含する。
例えばベンゼンような溶剤の使用を回避することによ
り環境への影を小さくし、簡単な操作によって、ホルモ
テロールフマール酸塩（ジ水和物として）を合成する方
法が強く望まれている。
り環境への影を小さくし、簡単な操作によって、ホルモ
テロールフマール酸塩（ジ水和物として）を合成する方
法が強く望まれている。
発明の簡単な説明 本発明は、 （ａ） を反応させて化合物IV を得、 （ｂ）化合物IVを還元およびホルミル化して化合物Ｖ を得、 （ｃ）化合物Ｖのフマール酸塩を形成させそして結晶化
により各ラセミ体を分離し、 （ｄ）化合物Ｖの所望のラセミ体の塩基を抽出し、 （ｅ）化合物Ｖの塩基の保護ベンジル基を水素化分解し
てＡが でありそしてR1がＨである化合物Ｉを得、そして任意的
に （ｆ）化合物Ｉのフマール酸塩（および／またはそのフ
マール酸の溶媒和物）を形成させそして任意的に （ｇ）Ｒ、R1およびR2の一つまたはそれ以上が１〜５個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
である化合物Ｉを製造しよとする場合は、工程（ｅ）ま
たは（ｆ）で得られた化合物をアルキル化することによ
る、純粋なラセミ体の形態の一般式Ｉ 〔式中、R1はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、Ａは （式中、ＲはＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてR2はＨまた
は１〜５個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基である）または （式中、Ｒは上述した通りである）である〕の化合物ま
たはその医薬的に許容し得るフマール酸塩（および／ま
たはそのフマール酸塩の溶媒和物）の製法に関するもの
である。
により各ラセミ体を分離し、 （ｄ）化合物Ｖの所望のラセミ体の塩基を抽出し、 （ｅ）化合物Ｖの塩基の保護ベンジル基を水素化分解し
てＡが でありそしてR1がＨである化合物Ｉを得、そして任意的
に （ｆ）化合物Ｉのフマール酸塩（および／またはそのフ
マール酸の溶媒和物）を形成させそして任意的に （ｇ）Ｒ、R1およびR2の一つまたはそれ以上が１〜５個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
である化合物Ｉを製造しよとする場合は、工程（ｅ）ま
たは（ｆ）で得られた化合物をアルキル化することによ
る、純粋なラセミ体の形態の一般式Ｉ 〔式中、R1はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、Ａは （式中、ＲはＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてR2はＨまた
は１〜５個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基である）または （式中、Ｒは上述した通りである）である〕の化合物ま
たはその医薬的に許容し得るフマール酸塩（および／ま
たはそのフマール酸塩の溶媒和物）の製法に関するもの
である。
発明の詳述 出発物質４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−スチレン
オキシド（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル
オキシラン）（II）は、C.Kaiser等によりJ.Med.Chem.1
7,49（1974）に記載されている方法により製造される。
オキシド（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル
オキシラン）（II）は、C.Kaiser等によりJ.Med.Chem.1
7,49（1974）に記載されている方法により製造される。
本発明によればホルモテロール、すなわち、式Ｉ（式
中、ＲおよびR1は水素である）の化合物は、次の方法に
よって製造される。
中、ＲおよびR1は水素である）の化合物は、次の方法に
よって製造される。
（ａ）低級アルコールのような溶剤の存在下において還
流温度でまたは溶剤の不存在下において好ましくは80〜
120℃の温度で、 を反応させて化合物IV を得る。
流温度でまたは溶剤の不存在下において好ましくは80〜
120℃の温度で、 を反応させて化合物IV を得る。
（ｂ）一工程反応（例えばラネーニッケル／ギ酸を使用
する）または二工程反応（例えば極性溶剤、例えば低級
アルコールおよび（または）エステル中で白金金属上
で、好ましくはメタノール中でPtO2上で、またはより好
ましくは酢酸エチル中でPt/C上でニトロ基を接触還元し
て化合物IV aを得、次いで例えば６〜10倍過剰のギ酸中
でホルミル化する）で、化合物IVを還元およびホルミル
化して化合物Ｖを得る。ホルミル化工程は、好ましくは
20〜90℃の温度で１〜24時間遂行される。その後、化合
物Ｖの２種のラセミ体（それぞれRR＋SSおよびRS＋SR）
の混合物は、次の工程（ｃ）によって分離される。
する）または二工程反応（例えば極性溶剤、例えば低級
アルコールおよび（または）エステル中で白金金属上
で、好ましくはメタノール中でPtO2上で、またはより好
ましくは酢酸エチル中でPt/C上でニトロ基を接触還元し
て化合物IV aを得、次いで例えば６〜10倍過剰のギ酸中
でホルミル化する）で、化合物IVを還元およびホルミル
化して化合物Ｖを得る。ホルミル化工程は、好ましくは
20〜90℃の温度で１〜24時間遂行される。その後、化合
物Ｖの２種のラセミ体（それぞれRR＋SSおよびRS＋SR）
の混合物は、次の工程（ｃ）によって分離される。
（ｃ）酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび（または）
メチルイソブチルケトンからなる溶剤系中における分別
結晶により分離するために、アミン塩基をそのフマール
酸塩に変換する。非常に有効な系は、上述した溶剤より
より極性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）および（または）
メタノールの小量（好ましくは15％より少ない量）の使
用に基づく。好ましい溶剤系は、酢酸エチルおよび小量
のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
メタノールからなる。DMFのような溶剤の存在は、溶解
性を増大させそしてそれにより所望のラセミ体の純度を
改善させるために非常に好ましい。
メチルイソブチルケトンからなる溶剤系中における分別
結晶により分離するために、アミン塩基をそのフマール
酸塩に変換する。非常に有効な系は、上述した溶剤より
より極性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）および（または）
メタノールの小量（好ましくは15％より少ない量）の使
用に基づく。好ましい溶剤系は、酢酸エチルおよび小量
のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
メタノールからなる。DMFのような溶剤の存在は、溶解
性を増大させそしてそれにより所望のラセミ体の純度を
改善させるために非常に好ましい。
工程（ｅ）は、普通のまたはより高い温度および圧力
下で極性溶剤、例えばメタノール、イソプロパノールま
たは酢酸エチルまたはこれらの溶剤の混合物中で白金、
パラジウムまたはニッケル触媒を使用する慣用の方法で
遂行されるアミン塩基Ｖの保護ベンジル基の普通の水素
化分解である。イソプロパノールによるまたは好ましく
はイソプロパノール／水混合物によりホルモテロールの
簡単な結晶化は、処理操作としてこの工程に関して実施
することができる。この結晶化は、可能な限り低い温度
（例えば＜45℃）で実施しなければならない。
下で極性溶剤、例えばメタノール、イソプロパノールま
たは酢酸エチルまたはこれらの溶剤の混合物中で白金、
パラジウムまたはニッケル触媒を使用する慣用の方法で
遂行されるアミン塩基Ｖの保護ベンジル基の普通の水素
化分解である。イソプロパノールによるまたは好ましく
はイソプロパノール／水混合物によりホルモテロールの
簡単な結晶化は、処理操作としてこの工程に関して実施
することができる。この結晶化は、可能な限り低い温度
（例えば＜45℃）で実施しなければならない。
その後、ホルモテロールは、工程（ｆ）において、そ
のフマール酸塩（および／またはそのフマール酸塩の溶
媒和物）に変換しそして微粒子に細砕する操作に対する
化合物（水和物）の適当な固体状態性を得るために若干
の水（２〜25％、好ましくは20％）を含有する極性溶剤
（イソプロパノール、エタノールなど）中で結晶化させ
る。化合物は、普通溶媒和物（水和物）として存在し、
異なる結晶配置（多形性）を与える。
のフマール酸塩（および／またはそのフマール酸塩の溶
媒和物）に変換しそして微粒子に細砕する操作に対する
化合物（水和物）の適当な固体状態性を得るために若干
の水（２〜25％、好ましくは20％）を含有する極性溶剤
（イソプロパノール、エタノールなど）中で結晶化させ
る。化合物は、普通溶媒和物（水和物）として存在し、
異なる結晶配置（多形性）を与える。
溶剤は、方法のそれぞれの工程において完全に蒸発さ
せてもさせなくてもよい。技術的な理由によって溶剤を
蒸発させないことが好ましい。
せてもさせなくてもよい。技術的な理由によって溶剤を
蒸発させないことが好ましい。
式ＩにおけるＲ、R1およびR2の一つまたはそれ以上が
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような１〜
５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基である場合は、さらに工程（ｇ）が必要でありそし
てこの工程において、工程（ｅ）または工程（ｆ）で得
られた化合物を、普通の方法で、例えばハロゲン化アル
キルによる求核性置換によってまたは還元的アルキル化
によって、アルキル化する。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような１〜
５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基である場合は、さらに工程（ｇ）が必要でありそし
てこの工程において、工程（ｅ）または工程（ｆ）で得
られた化合物を、普通の方法で、例えばハロゲン化アル
キルによる求核性置換によってまたは還元的アルキル化
によって、アルキル化する。
化合物Ｉの定義におけるＲは、好ましくは水素または
１〜３個の炭素原子の直鎖状のアルキル基である。
１〜３個の炭素原子の直鎖状のアルキル基である。
実施例 本発明を、さらに以下の実施例により説明する。しか
しながら、以下の実施例は本発明を限定するために示す
ものではない。
しながら、以下の実施例は本発明を限定するために示す
ものではない。
試験方法 合成した化合物の純度は、以下の条件下でLiChrosphe
re RP Select B 5μｍ（125×4mm）カラムを使用したUV
検出によって、HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）
上で測定した。
re RP Select B 5μｍ（125×4mm）カラムを使用したUV
検出によって、HPLC（高性能液体クロマトグラフィー）
上で測定した。
系A: 移動相:CH3CN:燐酸塩緩衝液pH4.95（55:45） 検出波長:280nm 流 速:1.0ml/分 保持時間（分）:II 4.8;III 1.9;IV 15（RR,SS）17
（RS,SR）;IV a 6.7;V 5.5 系B: 移動相:CH3CN:エタノール：燐酸塩緩衝液pH4.95（24:
16:60） 検出波長:280（220）nm 流 速:1.0ml/分 保持時間（分）:V 40（RR,SS）48（RS,SR） 系C: 移動相:CH3CN:エタノール:0.1M HOAc中の0.1M NH4OAc
（11:11:78） 検出波長:280nm 流 速:0.8ml/分 保持時間（分）:I 8.7 反応は、連続的にHPLCにより追跡しそして特にことわ
らない限り、収率、純度に対して与えたデータは、直接
クロマトグラムからとった。
（RS,SR）;IV a 6.7;V 5.5 系B: 移動相:CH3CN:エタノール：燐酸塩緩衝液pH4.95（24:
16:60） 検出波長:280（220）nm 流 速:1.0ml/分 保持時間（分）:V 40（RR,SS）48（RS,SR） 系C: 移動相:CH3CN:エタノール:0.1M HOAc中の0.1M NH4OAc
（11:11:78） 検出波長:280nm 流 速:0.8ml/分 保持時間（分）:I 8.7 反応は、連続的にHPLCにより追跡しそして特にことわ
らない限り、収率、純度に対して与えたデータは、直接
クロマトグラムからとった。
製造 IVの合成（工程ａ） ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−スチレンオキシド
（II、0.5モル、135.8g）およびｐ−メトキシフェニル
−２−ベンジルアミノプロパン（III、0.55モル、140.5
g）を、窒素雰囲気下90℃で69時間撹拌した（溶剤な
し）。暗色のシロップ（267.0g）は、43:57のラセミ体
比を有する化合物IV 94％からなる（系Ａ）。
（II、0.5モル、135.8g）およびｐ−メトキシフェニル
−２−ベンジルアミノプロパン（III、0.55モル、140.5
g）を、窒素雰囲気下90℃で69時間撹拌した（溶剤な
し）。暗色のシロップ（267.0g）は、43:57のラセミ体
比を有する化合物IV 94％からなる（系Ａ）。
Ｖの合成（工程ｂ） 方法Ａ（二工程） メタノール（1.5）中の上記の暗色シロップ（IV、1
33.5g）を、２〜４バールの圧力下で1.5gのPtO2×H2O上
で３時間水素添加する。91％の純度を有する化合物IV a
が得られた（系Ａ）。
33.5g）を、２〜４バールの圧力下で1.5gのPtO2×H2O上
で３時間水素添加する。91％の純度を有する化合物IV a
が得られた（系Ａ）。
濾過および溶剤の蒸発次いで７倍過剰のギ酸の添加に
よって、20℃で24時間放置した後、蒸発後87％の純度を
有する化合物Ｖを得た（系Ａ）。反応混合物は、さらに
精製することなしに使用した。
よって、20℃で24時間放置した後、蒸発後87％の純度を
有する化合物Ｖを得た（系Ａ）。反応混合物は、さらに
精製することなしに使用した。
IVおよびＶの他の合成法 ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−スチレンオキシド
（II、164モル、44.5kg）およびｐ−メトキシフェニル
−２−ベンジルアミノプロパン（III、179モル、45.8k
g）を、窒素雰囲気下90℃で65時間撹拌する（溶剤な
し）。酢酸エチル（350）に溶解したこの暗色のシロ
ップにPt/C（5.6kg）を加える。水素による水素添加に
よって、溶剤の蒸発後、91.3％の純度を有するＶの油状
固体を得た。生成物は、さらに精製することなしに使用
した。
（II、164モル、44.5kg）およびｐ−メトキシフェニル
−２−ベンジルアミノプロパン（III、179モル、45.8k
g）を、窒素雰囲気下90℃で65時間撹拌する（溶剤な
し）。酢酸エチル（350）に溶解したこの暗色のシロ
ップにPt/C（5.6kg）を加える。水素による水素添加に
よって、溶剤の蒸発後、91.3％の純度を有するＶの油状
固体を得た。生成物は、さらに精製することなしに使用
した。
方法Ｂ（一工程） 暗色のシロップ（IV、5.0g）、ラネーニッケル（5g）
および75％（v/v）水性ギ酸（50ml）を、１時間還流す
る。混合物を濾過しそして濾液および洗液を水でうすめ
次にクロロホルムで抽出する。この抽出液を、飽和炭酸
水素ナトリウム、水で洗浄し次に乾燥（Na2SO4）する。
油状残留物を、溶離剤として石油エーテル（40〜60℃）
／酢酸エチル（7.5:6）を使用してシリカカラム上でク
ロマトグラフィー処理して純粋な化合物（1.8g）を得
た。
および75％（v/v）水性ギ酸（50ml）を、１時間還流す
る。混合物を濾過しそして濾液および洗液を水でうすめ
次にクロロホルムで抽出する。この抽出液を、飽和炭酸
水素ナトリウム、水で洗浄し次に乾燥（Na2SO4）する。
油状残留物を、溶離剤として石油エーテル（40〜60℃）
／酢酸エチル（7.5:6）を使用してシリカカラム上でク
ロマトグラフィー処理して純粋な化合物（1.8g）を得
た。
ラセミ体の分離（工程ｃ） メタノール（２）に溶解したフラーム酸（0.62モ
ル、72.5g）に、ギ酸中の化合物Ｖ（約1.25モル）から
なる反応混合物を加える。50℃で溶剤を蒸発させた後、
褐色のシロップを、加熱しながら、酢酸エチル（7.5
）に溶解する。冷却中に形成した化合物Ｖフマール酸
塩の明るい褐色の結晶を濾過し、酢酸エチル（１）で
洗浄しそして40℃で20時間真空乾燥する。生成物（1.12
モル、654.7g）は、84:16のラセミ体比（系Ｂ）を有
す。酢酸エチル（7.5）中の化合物Ｖフマール酸塩1.1
0モル（644.7g）を加熱還流し、DMF（750ml）を加えそ
して透明な溶液を室温で４日間放置する。形成した明る
い褐色の結晶を、酢酸エチル（1.5）で洗浄し次に40
℃で４時間真空乾燥して、98.5:1.5のラセミ体比を得
る。再結晶操作を反復することによって、殆んど100％
のラセミ体純度の化合物Ｖを良好な収率で得られた（系
Ｂ）。
ル、72.5g）に、ギ酸中の化合物Ｖ（約1.25モル）から
なる反応混合物を加える。50℃で溶剤を蒸発させた後、
褐色のシロップを、加熱しながら、酢酸エチル（7.5
）に溶解する。冷却中に形成した化合物Ｖフマール酸
塩の明るい褐色の結晶を濾過し、酢酸エチル（１）で
洗浄しそして40℃で20時間真空乾燥する。生成物（1.12
モル、654.7g）は、84:16のラセミ体比（系Ｂ）を有
す。酢酸エチル（7.5）中の化合物Ｖフマール酸塩1.1
0モル（644.7g）を加熱還流し、DMF（750ml）を加えそ
して透明な溶液を室温で４日間放置する。形成した明る
い褐色の結晶を、酢酸エチル（1.5）で洗浄し次に40
℃で４時間真空乾燥して、98.5:1.5のラセミ体比を得
る。再結晶操作を反復することによって、殆んど100％
のラセミ体純度の化合物Ｖを良好な収率で得られた（系
Ｂ）。
Ｉの合成 工程ｄ 化合物Ｖフマール酸塩（0.28モル、164.1g）から抽出
操作（酢酸エチル（２）／アンモニア、2M（1.5
））によって保護された（N,O−ジベンジル化）ホル
モテロール塩基（Ｖ）を得た。
操作（酢酸エチル（２）／アンモニア、2M（1.5
））によって保護された（N,O−ジベンジル化）ホル
モテロール塩基（Ｖ）を得た。
工程ｅ 45psiで一夜５％Pd/C（16.0g）を使用してエタノール
（2.5）中で化合物Ｖ（0.28モル）を水素化分解し
て、濾過および溶剤の蒸発後に、ホルモテロール塩基
（0.23モル、78g（82％）、純度99.2％）を得た。イソ
プロパノール（1.1）中で再結晶すると、純度は99.8
％に上昇する。より良好な純度（＞99.9％）が得られる
他の再結晶操作は、イソプロパノール／水（例えば85:1
5）の混合物を使用しそして可能な限り低い温度（例え
ば＜45℃）を保持することからなる。
（2.5）中で化合物Ｖ（0.28モル）を水素化分解し
て、濾過および溶剤の蒸発後に、ホルモテロール塩基
（0.23モル、78g（82％）、純度99.2％）を得た。イソ
プロパノール（1.1）中で再結晶すると、純度は99.8
％に上昇する。より良好な純度（＞99.9％）が得られる
他の再結晶操作は、イソプロパノール／水（例えば85:1
5）の混合物を使用しそして可能な限り低い温度（例え
ば＜45℃）を保持することからなる。
工程ｆ イソプロパノール（960ml）および水（200ml）中のホ
ルモテロール塩基（0.176モル、60.6g）に、フマール酸
（0.088モル、10.21g）を加える。加熱後、透明な溶液
が得られる。室温で放置した後、結晶を濾過し、イソプ
ロパノール（２×50ml）で洗浄し次に45℃で２日間真空
乾燥した。形成したホルモテロールフマール酸塩ジ水和
物（0.17モル、69.7g）は99.2％の純度および99.8％の
ジアステレオマー純度（系Ｃ）を有する。1H−NMR〔Var
ian VXR 300、重水素化ジメチルスルホキシド、化学シ
フト（ppm）〕：−CH（CH3）−0.99（3H、二重線）；−
CH（CH3）−3.0〜3.1（1H、多重線）；−CH（OH）−4.6
0〜4.65（1H、多重線）；−CH2−NH−2.75〜2.9（2H、
多重線）；−CH（CH3）−CH2−2.44〜2.5、2.75〜2.9
（2H、２つの多重線）；−OCH3 3.73（3H、単一線）；
−CHO 9.61（1H、二重線）；−NH−CHO 8.29（1H、二重
線）；−CH＝CH−6.49（1H、単一線）。サーモスプレー
質量スペクトルにおいて、アサインメントフラグメント
は、m/z 345（MH+、100％）;327（MH+ −H2O、27％）;
166（C1OH15N3O+、7.2％）であって、これは構造を確証
する。
ルモテロール塩基（0.176モル、60.6g）に、フマール酸
（0.088モル、10.21g）を加える。加熱後、透明な溶液
が得られる。室温で放置した後、結晶を濾過し、イソプ
ロパノール（２×50ml）で洗浄し次に45℃で２日間真空
乾燥した。形成したホルモテロールフマール酸塩ジ水和
物（0.17モル、69.7g）は99.2％の純度および99.8％の
ジアステレオマー純度（系Ｃ）を有する。1H−NMR〔Var
ian VXR 300、重水素化ジメチルスルホキシド、化学シ
フト（ppm）〕：−CH（CH3）−0.99（3H、二重線）；−
CH（CH3）−3.0〜3.1（1H、多重線）；−CH（OH）−4.6
0〜4.65（1H、多重線）；−CH2−NH−2.75〜2.9（2H、
多重線）；−CH（CH3）−CH2−2.44〜2.5、2.75〜2.9
（2H、２つの多重線）；−OCH3 3.73（3H、単一線）；
−CHO 9.61（1H、二重線）；−NH−CHO 8.29（1H、二重
線）；−CH＝CH−6.49（1H、単一線）。サーモスプレー
質量スペクトルにおいて、アサインメントフラグメント
は、m/z 345（MH+、100％）;327（MH+ −H2O、27％）;
166（C1OH15N3O+、7.2％）であって、これは構造を確証
する。
Ｎ−〔２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕−N,N−ジメチル−
Ｎ−（ｐ−メトキシ−α−メチル−フェニルエチル）ア
ンモニウムフマレートの合成 ホルモテロールフマール酸塩（500mg）、炭酸ナトリ
ウム（200mg）、沃化メチル（5ml）およびアセトニトリ
ル（50ml）の混合物を、室温で一夜撹拌する。濾過およ
び濾液の蒸発により油状の固体を得、これはクロロホル
ムで洗浄して粗製のＮ−〔２−（３−ホルムアミド−４
−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕
−N,N−ジメチル−Ｎ−（ｐ−メトキシ−α−メチル−
フェニルエチル）アンモニウムフマレート341mg（66
％）を得た。95％のエタノールから再結晶して98.6％の
純度を得た〔HPLC系:Licrosphere RP Select B,5μm,12
9×4mm,214nm、アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（50mM、
pH3）16/84からアセトニトリル／燐酸塩緩衝液70/30ま
での勾配溶離、1ml/分〕。1H−NMR:−CH（CH3）−1.17
（3H、二重線）；−Ｎ−CH3 3.2（3H、単一線）;N−CH3
3.3（3H、単一線）；−CH（CH4）4.0（1H、多重線）；
−CH（OH）5.1〜5.2（1H、ブロード二重線）；−CH（O
H）6.1（ブロード単一線）；−OCH3 3.76（3H、単一
線）;CHO 8.31（1H、単一線）；−NHCHO 9.6（1H、単一
線）；−CH＝CH−6.9（1H、単一線）。エレクトロスプ
レー質量スペクトルは、企図された構造と一致するm/z
373における分子ピークを示す。
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕−N,N−ジメチル−
Ｎ−（ｐ−メトキシ−α−メチル−フェニルエチル）ア
ンモニウムフマレートの合成 ホルモテロールフマール酸塩（500mg）、炭酸ナトリ
ウム（200mg）、沃化メチル（5ml）およびアセトニトリ
ル（50ml）の混合物を、室温で一夜撹拌する。濾過およ
び濾液の蒸発により油状の固体を得、これはクロロホル
ムで洗浄して粗製のＮ−〔２−（３−ホルムアミド−４
−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕
−N,N−ジメチル−Ｎ−（ｐ−メトキシ−α−メチル−
フェニルエチル）アンモニウムフマレート341mg（66
％）を得た。95％のエタノールから再結晶して98.6％の
純度を得た〔HPLC系:Licrosphere RP Select B,5μm,12
9×4mm,214nm、アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（50mM、
pH3）16/84からアセトニトリル／燐酸塩緩衝液70/30ま
での勾配溶離、1ml/分〕。1H−NMR:−CH（CH3）−1.17
（3H、二重線）；−Ｎ−CH3 3.2（3H、単一線）;N−CH3
3.3（3H、単一線）；−CH（CH4）4.0（1H、多重線）；
−CH（OH）5.1〜5.2（1H、ブロード二重線）；−CH（O
H）6.1（ブロード単一線）；−OCH3 3.76（3H、単一
線）;CHO 8.31（1H、単一線）；−NHCHO 9.6（1H、単一
線）；−CH＝CH−6.9（1H、単一線）。エレクトロスプ
レー質量スペクトルは、企図された構造と一致するm/z
373における分子ピークを示す。
本発明の新規な方法は、使用することが容易でありそ
して既知方法により製造される同じ化合物よりも高い純
度を有する最終生成物を与える。
して既知方法により製造される同じ化合物よりも高い純
度を有する最終生成物を与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モンソン，レーナ・カタリーナ スウエーデン国エス−123 43 エルヴ シエー．ガムラフツ デインゲヴエイエ ン 449ベー (56)参考文献 特開 昭63−22015（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 233/43,231/10,231/20
Claims (9)
- 【請求項１】（ａ） を反応させて化合物IV を得、 （ｂ）化合物IVを還元およびホルミル化して化合物Ｖ を得、 （ｃ）化合物Ｖのフマール酸塩を形成させそして結晶化
により各ラセミ体を分離し、 （ｄ）化合物Ｖの所望のラセミ体の塩基を抽出し、 （ｅ）化合物Ｖの塩基の保護ベンジル基を水素化分解し
てＡが でありそしてR1がＨである化合物Ｉを得、そして任意に （ｆ）化合物Ｉのフマール酸塩（および／またはそのフ
マール酸の溶媒和物）を形成させ、そして任意に （ｇ）Ｒ、R1およびR2の一つまたはそれ以上が１〜５個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
である化合物Ｉを製造しようとする場合は、工程（ｅ）
または（ｆ）で得られた化合物をアルキル化することに
よる、 純粋なラセミ体の形態の一般式Ｉ ［式中、R1はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、Ａは （式中、R1はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基であり、R2はＨまたは１
〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基である）または （式中、Ｒは上述した通りである）である］の化合物ま
たはその医薬的に許容し得るフマール酸塩（および／ま
たはそのフマール酸塩の溶媒和物）の製法。 - 【請求項２】工程（ａ）を、溶剤の存在下に還流温度
で、または、溶剤の不存在下に80−120℃の温度で実施
することを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】工程（ｂ）がラネーニッケル／ギ酸を使用
する一工程反応であるかまたはニトロ基を接触還元し次
いで過剰のギ酸でホルミル化する二工程反応であること
を特徴とする請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】工程（ｃ）における結晶化によるラセミ体
の分離を、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび／また
はメチルイソブチルケトンからなる溶剤系中で実施する
ことを特徴とする請求項１〜３の何れかの項記載の方
法。 - 【請求項５】該溶剤系が、請求項４に規定されている溶
剤より極性の強い溶剤の少量を、さらに含むことを特徴
とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】より極性の強い溶剤が、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよび／またはメタノール
であることを特徴とする請求項５記載の方法。 - 【請求項７】より極性の強い溶剤の量が15％より少ない
量であることを特徴とする請求項５または６記載の方
法。 - 【請求項８】Ｒが水素であることを特徴とする請求項１
〜７の何れかの項記載の方法。 - 【請求項９】Ｒ、R1およびR2の一つまたはそれ以上が１
〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基であることを特徴とする請求項１〜７の何れかの
項記載の方法。
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| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
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| PT938467E (pt) * | 1996-11-11 | 2002-11-29 | Sepracor Inc | Processo para a preparacao de isomeros opticamente puros de formoterol |
| US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
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| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
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