CS247575B1

CS247575B1 - Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS247575B1
Application number: CS417785A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Milan Smid; Svetluse Macova
Original assignee: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Milan Smid; Svetluse Macova
Priority date: 1985-06-11
Filing date: 1985-06-11
Publication date: 1987-01-15

Abstract

Deriváty l-fenoxy-3-fenoxyetylamino-2- -propanolu popsané sloučeniny obecného vzorce I Ar-0-CH.CHCH.NHCHnCH,-0 2 | 2 2 2 OH (I) , ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl , 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl nebo 4-(2-methoxyetyl)fenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami vykazují při pokusech na zvířatech vysokou alfa-1 i beta adrenolytickou aktivitu a mají dobré předpoklady pro využití jako léčiva hypertenze u lidí. Způsob jejich přípravy spočívá v katalytické debenzylaci N-benzylderivátů látek obecného vzorce I, připravených reakcí l-Ar-2,3- -epoxypropanů s N-benzyl-2-(2-R-fenoxy)- etylaminy a v případě látek vzorce I, ve kterém Ar značí 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl, hydrolytickým odštěpením 0-acetylskupiny bud ve stadiu meziprokuktů nebo v závěrečném stupni synthesy.

Description

Vynález se týká derivátů l-fenoxy-3-fenoxyetylamino-2-propanolu obecného vzorce I

Ar-O-CI^^HCHjNHCI^CHj-O

OH

(X) ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl nebo 4—(2— methoxyetyl)fenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsob jejich přípravy.

Látky obecného vzorce I jsou analogy známého beta-adrenolytika metipraponololu, jeho desacetylderivátu a kardioselektivniho beta-adrenolytika metroprololu, které jsou již dlouho klinicky používány při léčení ischemické choroby srdeční, některých srdečních arytmií a hypertenze. Hlavni nevýhodou jejich použití při léčení hypertenze je vyvolávání reflexní periferní vazokonstrikce a pomalý nástup antihypertenzniho účinku.

Farmakologickými testy vylo zjištěno, že nové látky obecného vzorce I vykazují oproti' metipranololu a matoprololu kromě beta-adrenolytické aktkvity jeětě vysokou alfa-1 adrenoly*tic kou aktivitu, oož je vlastnost zvláště výhodná, zamezující při léčeni hypertenze vzniku reflexní vazokonstrikce a podstatně urychlující nástup antihypertenzniho účinku.

Biologické účinky látek obecného vzorce I byly hodnoceny vazebnou studií na alfa-1 adrenergních receptoreoh ve srovnání s ^H-prazosinem, vazebnou studií na beta-1 a beta-2 adrenergníoh receptoreoh ve srovnání s ^H-dihydroalprenololem, stanovením hypotenzního a bradykardického účinku u normotenzních potkanů po intravenózní a perorální aplikaci, antagonistického účinku proti hypertenznímu účinku fenylefrinu na despinalizovaných potkanech, antagonismu vůči vlivu isoprenalinu na tepovou frekvenci u králíků, hypotenzního účinku na DOCA hypertenzních potkanech po perorální aplikaci, vlivu na krevní tlak a tepovou frekvenci normotenzních opic (Macac Rhesus) a toxicity na myších.

V dalším textu jsou farmakologicky hodnocené látky obecného vzorce I označeny čísly 1 až 5 i = I, Ar = 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl, R = OCH-j = I, Ar = 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl, R = OCH-j = I, Ar = 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl, R = CHj

4=1, Ar = 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl, R = CH₃ = I, Ar = 4-(2-methoxyetyl)fenyl, R = OCH₃

Ve vazebných studiích prováděných in vitro vykazují látky 1 až 5 vysokou afinitu k alfa-1 adrenergnim reoeptorům a působí výrazněji než známý, klinicky jako antihypertenzivum dlouho používaný labetalol. Metipranolol, od jehož struktury jsou látky 1 až 4 odvozeny, nevykazuje prakticky žádnou afinitu k alfa-1 reoeptorům. Ve vazbě na beta-1 a beta-2 adrenergní receptory jsou tyto látky rovněž aktivní. Látky 1 a 2 se svou aktivitou téměř vyrovnají aktivitě metipranololu, aktivita látky 5 se vyrovná aktivitě metroprololu. Výsledky vazebných studií in vitro jsou v souladu s nálezy antagonistického působení proti účinkům fenylfrinu a isoprenalinu in vivo. Také zde byl prokázán blokující účinek na alfa-1 a beta-1 adrenergní receptory. Alfa-1 adrenolytický účinek látek 2 a 5 je srovnatelný s účinkem labetalolu.

Beta-1 adrenolytický účinek látek 1,2 a 4 je jen o málo slabší než účinek metipranololu.

V intravenózní dávce 2 mg/kg způsobuji zkoušené látky více než 50% blokádu vzestupu tlaku po aplikaci fenylfrinu (5 /ug(kg) a prakticky zcela zablokuji vzestup srdeční frekvence vyvolaný aplikaci isoprenalinu (1 /ig/kg). Hypotenzní působení bylo zaznamenáno po intravenózní i orální aplikaci látek 1 až 5. Normotenzní potkani reagují na podání látek 2 a 5 v itravenózní dávce 0,4 mg/kg poklesem krevního tlaku i tepové frekvence. Orální aplikace těchto látek v dávce 12 mg/kg normotenzním i DOCA hypertenzním potkanům vyvolává pokles krevního tlaku trvají až 60 minut.

U opic (Macao Rhesus) byl zaznamenán po intravenózní dávce 1 mg/kg těchto látek pokles tlaku na 80 % pokles tepové frekvence rovněž na 80 = klidové hodnoty. Tento přetrvával po dobu 5 h. Aplikace intravenózní dávky 6 mg/kg látky 5 vyvolala prudký pokles krevního tlaku na prakticky neměřitelné hodnoty provázený poklesem tepové frekvence na 60 %.

Intravenózní toxicita látek 1 až 5 stanovená na myších se pohybuje v rozmezí hodnot LD 50 mezi 60 mg/kg. Rovněž orální toxicita je relativně nízká.

Uvedené výsledky dosud provedených farmakologických testů naznačují, že látky obecného vzorce I mají slibné předpoklady pro využití při léčení hypertenze u lidí. Látky obecného vzorce I se mohou připravit reakcí známých epoxidů obecného vzorce II

Ar-O-CH,CH—CH, ² \/² (II) , v němž Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfeny nebo 4-(2-methoxyetyl)fenyl, se substituovanými, rovněž fenoxyetylaminy obecného vzorce III h₂nch₂ch₂-o \ (III), v němž R značí methoxyskupinu nebo metyl, a v případě přípravy látek obecného vzorce I, v němž Ar značí 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl, odštěpením 0-acetylskupiny kyselou hydrolýzou. Při reakci provést zahříváním reakčních komponent bud bez rozpouštědla, nebo výhodněji jejich roztoku v nižším alifatickém alkoholu na 20 °C až teplotu varu reakční směsi, je nutno pro potlačení vzniku terciárního aminu reakcí dvou molekul epoxidu vzorce II s jednou molekulou primárního aminu vzorce III použít nejméně 100 % nadbytek primárního aminu vzorce III.

Tuto nevýhodu odstraňuje postup podle vynálezu, při kterém se provádí reakce epoxidu vzorce II se sekundárním aminem obecného vzorce IV

ve kterém R značí methoxyskupinu nebo metyl zahříváním roztoku jejich směsi v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v etanolu, na 20 °C až teplotu varu reakční směsi, a v získaném terciárním aminu obecného vzorce,V

ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl nebo 4-(2-methoxyetyl)fenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, se pak odštěpí N-benzylskupina katalytickou hydrogenaci za použití katalyzátoru paladium na aktivním uhlí, prováděno v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v metanolu, za přítomnosti nejméně ekvivalentu kyseliny chlorovodíkové při teplotě 20 až 40 °C. Takto se získají v dobrých výtěžcích látky obecného vzorce I, ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl nebo 4-(2-methoxyetyl )fenyl a R značí methyskupinu nebo metyl, ve formě hydrochloridu. Látky obecného vzorce I, ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, nebo dasacetylací látek obecného vzorce V, ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, a odstraněním N-benzylskupiny v produktech katalytickou hydrogenaci na paladiu na aktivním uhlí, prováděnou opět například v metanolu za přítomnosti nejméně ekvivalentu chlorovodíku při teplotě 20 až 40 °C. Desacetylace se provádí několikahodinovým varem roztoku hydrochloridu příslušné báze za přídavku konc. kyseliny chlorovodíkové nebo roztoku chlorovodí ku v etanolu.

Hydrochloridy látek obecného vzorce I získané popsaným postupem se čistí krystalizací z nižších alifatických alkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo se převádějí alkalizací vodných roztoků nebo suspenzi například roztokem hydroxidu sodného na báze, které se po případném přečištění krystalizací mohou převést neutralizací anorganickýni nebo organickými kyselinami na adiční soli.

Sekundární aminy obecného vzorce XV jsou látky nové. Připraví se reduktivní alkylaci primárních aminů obecného vzorce III benzaldehydem, například za podmínek katalytické hydrogenace na platinovém katalyzátoru v metanolu. Podrobnosti způsobu přípravy látek obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce V jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádaném směru neomezují.

Příklad 1 l-Benzylamino-2(2-methoxyfenoxy)etan

K roztoku 20,5 g 2-(2-methoxyfenoxy,etylaminu a 13,7 g benzaldehydu ve 100 ml metanolu se přidá 0,2 g oxidu platičitého a směs se za intenzivního třepání ve vodíkové atmosféře (přetlak vodíku je asi 20 kPa) hydrogenuje při asi 20 až 25 °C do zastavení spotřeby vodíku (asi 2 h). Katalyzátor se odsaje, promyje metanolem a z filtrátu se oddestiluje metanol za sníženého tlaku. Odparek (33 g) se roupustí ve 150 ml etheru a bazický produkt se vytřepe do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné roztoky se vytřepou 40 ml etheru a alkalizují 20% roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená báze se vytřepe do etheru.

Etherový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodným síranem sodným se ether oddestiluje za sníženého tlaku. Získaná surová báze (28,8 g) se čistí destilací za sníženého tlaku. Získá se 26,2 g (83 %) produktu s t. varu 122 až 123 °C při 2,66 Pa. Látka byla analýzována ve formě krystalického hydrochloridu, který má teplotu táni 148 až 149 °C po překrystalování z isopropylalkoholu.

Příklad 2 l-Benzylamino-2)2-metylfenoxy)etan

Analogickým postupem jako v přikladu 1 se připraví hydrogenaci směsi 18,9 g 2-(2-metylfenoxy) etylaminu a 13,9 g benzaldehydu ve 100 ml metanolu za přítomnosti 0,2 g oxidu platičitého 22,6 g surové báze produktu, která se čistí destilací za sníženého tlaku. Získá se 21,5 g (71,3 %) produktu, t. varu 124 až 125 °C při 13,3 Pa. Teplota tání hydrochloridu krystalovaného z isopropylalkoholu je 176 až 177 °C.

Přiklad 3

1-(4-Acetoxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy)etylamino/-2propanol

Směs 4,9 g 1-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-2,3-epoxypropanu a 4,6 g 1-benzylamino-2(2-methoxyfenoxy)etanu v 31 ml etanolu se zahřívá k varu 6 h. Etandl se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v etheru a okyselením roztokem chlorovodíku v etheru se vyloučí polopevný hydrochlorid. Promyje se etherem a rozpustí v 50 ml metanolu. K roztoku se přidá katalyzátor,připravený hadrogenací směsi 2,7 g aktivního uhlí, 4,5 ml 10% roztoku chloridu paladnatého a 30 ml metanolu. Směs se hydrogenuje třepáním ve vodíkové atmosféře do skončení spotřeby vodíku (asi 1,5 h). Katalyzátor se odsaje, promyje metanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek (7,8 g) se po rozmíchání s etherem odsaje. Získá se 6,9 g (77,6 %) hydrochloridu titulní látky s teplotou tání 155 až 159 °C. Přektystalováním ze 110 ml isopropylalkoholu se získá 6,0 g (67,5 %) čistého hydrochloridu, teplota tání 162 až 163 °C.

Příklad 4

1- (4-Hydroxy-2,3,5-trimetylfenoxy) -3/2-(2-methoxyfenoxy)etylamino/-2-propanol

Roztok 11,0 g l-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-2,3-epoxypropanu a 10,3 g 1-beirzylamino-2-(2-methoxyfenoxy)etanu v 70 ml etanolu se zahřívá k varu 6 h. Etanol se oddestiluje za sníženého tlaku. K roztoku odparku v 6 ml etanolu se přidá 26 ml roztoku chlorovodíku v etanolu (0,116 g HCl v ml roztoku) a směs zahřívá k varu 5 h. Směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek představující surový hydrochlorid l-(4-hydroxy-2,3,5-trimetylfeňoxy)-3-/N-benzyl -2-<2-methoxyfenoxy)etylamino/-2-propanolu se podrobí po rozpuštění ve 25 ml metanolu hydrogenaci na katalyzátoru připraveném hydrogenací směsi 10 ml 10% roztoku chloridu paladnatého a 6 g aktivního uhlí v 60 ml metanolu. Hydrogenace se provádí za mírného přetlaku vodíku (23 kPa) do skončení spotřeby vodíku (asi 70 minut). Katalyzátor se odsaje, promyje metanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.

Rozpuštěním odparku ve 21 ml isopropylalkoholu a přidáním 45 ml etheru k ochlazenému roztoku vykrystaluje hydrochlorid titulní sloučeniny, který se odsaje a promyje směsí isopropyl alkoholu a etheru (1:3). Získá se 15,2 g (92,2 %) hydrochloridu s t. tání 97 až 102 °C. Analyticky čistá látka má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 101 až 103 °C.

Příklad 5

1-(4-Acetpxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-3-/N-benzy1-2-(2-metylfenoxy)-etylamino/-2-propanol

Směs 12,5 g 1—(4— acetoxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-2,3-epoxypropanu a 11,0 g 1-benzylamino-2-(2-metylfenoxy)etanu v 80 ml etanolu se zahřívá k varu 6 h. Etanol se oddestiluje za sníženého tlaku, olejovitý odparek (25,8 g) se rozpustí v 50 ml etheru a roztok se okyselí na pH asi 5 přidáním roztoku chlorovodíku v etheru. Vyloučený hcdrochlorid promytím etherem a stáním několik hodin pod etherem prokrystaluje. Získá se 21,0 g (87 %) hydrochloridu s teplotou tání 115 až 127 °C. Analyticky čistá látka má po krystalizaci z isopropylalkoholu teplotu tání 127 až 130 °C.

Příklad 6

1-(4-Acetoxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-3-/2-(2-metylfenoxy)etylamino/-2-propanol

K roztoku hydrochloridu, produktu z příkladu 5, ve 120 ml metanlu se přidá katalyzátor připravený hydrogenací směsi 6,8 g aktivního uhlí a 11,5 ml 10% roztoku chloridu paladnatého v metanolu a směs se přepe ve vodíkové atmosféře za mírného přetlaku vodíku do skončení spotřeby vodíku (asi 1,5 h). Katalyzátor se odsaje, promyje metanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Krystalický odparek (24 g, t. tání 158 až 165 °C) se překrystaluje se 140 ml etanolu. Získá se 15,5 g (93,4 %) hydrochloridu titulní sloučeniny s teplotou tání 166 až 167 °C. Analyticky čistý hydrochlorid taje po překrystalování z etanolu při 168 až 169 °C.

Příklad 7

1-(4-Hydroxy-2,3,5-trimetylfenoxy)-3-/2-(2-metylfenoxy)etylamino/-2-propanol

Směs 7,0 g hydrochloridu 1-(4-acetoxy-2,3,5-trímetylfenoxy)-3-/2-(2 metylfenoxy)ety1amino/-2-propanolu a 7 ml konc. kyseliny chlorovodíkové v 50 ml etanolu se zahřívá k varu

h. Po ochlazení a stání několik hodin při asi 5 °C vykrystaluje 5,9 g (93,2 %) hydrochloridu produktu s teplotou tání 184 až 186 °C. Analyticky čistý produkt má po překrystalování teplotu tání 194 až 195 °C.

Příklade

1-/4-(2-Methoxyetyl)fenoxy/-3-/N-benzyl-2-(2-methoxy)-etylamino/-2-propanol t

Roztok 9,2 g 1-/4-(2-methoxyetyl)fenoxy/-2,3-epoxypropanu a 10,3 g l-benzylamino-2-(2-metyloxyfenoxy)etylaminu v 70 ml etanolu se zahřívá k varu 7 h. Oddestilováním etanolu za sníženého tlaku se získá 19,8 g olejového odparku, který stáním zkrystalizuje. Po překrystalování z 60 ml cyklohexánu de získá 17,4 g (92,9 %) titulní sloučeniny s teplotou táni 60 až 62 °C. Analyticky čistá látka taje při 61 až 62 °C.

Příklad9

1-/4- (2-Methoxyetyl) fenoxy/-3-/2- (2-methoxyfenoxy) etylamino/-2-propanol

K promíchané suspenzi 5,4 g aktivního uhlí ve směsi 10 ml 10% roztoku chloridu paladnatého a 50 ml metanolu se přidá roztok 17,0 báze, produktu z příkladu 8, v 50 ml metanolu okyselený konc. kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Směs se ohřeje na teplotu asi 40 °C a při této teplotě se hydrogenuje třepáním ve vodíkové atmosféře za mírného přetlaku vodíku (asi 23 kPa) do zastavení spotřeby vodíku (asi 10 minut). Katalyzátor se odš^je a promyje metanolem. Odpařením filtrátu se získá nekrystalický hydrochlorid produktu, ícterý se převede alkalizací vodným roztokem hydroxydu sodného na bázi. Báze se vytřepe do metylertehloridu. Metylenchloridový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvódným síranem sodným se metylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje z etheru a získá se 14,0 g krystalické báze produktu, která při stanovení teploty táni mění krystalovou formu při 38 až 40 °C a taje při 54 až 56 °C. Na krystalický hydrochlorid se převede rozpuštěním ve 20 ml isopropylalkoholu, okyselením roztoku roztokem chlorovodíku v etheru a přidáním 40 ml etheru. Po stání několik hodin při asi 5 °C se hydrochlorid odsaje a promyje směsí isopropylalkoholu a etheru (1:4). Získá se 13,6 g (88,5 %) hydrochloridu, který podle elementární analýzy krystaluje ve formě hemihydrátu. Má teplotu tání 93,5 až 94,5 °C.

Claims

1. Deriváty l-fenoxy-3-fenoxyetylamino-2-propanolu obecného vzorce I

Ar-O-CH₂CHCH₂NHCH₂CH2-O OH R ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl, nebo 4—(2— -methoxyetyl)fenyl a R značí methoxyskupinu nebo metyl, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.

2. Způsob přípravy derivátů l-fenoxy-3-fenoxyetylamino-2-propanolu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakcí epoxidů obecného vzorce II

Ar-O-CH₂CH^p.CH₂ (II), ve kterém Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetyfenyl nebo 4-(2-methoxyetyl)fenyl, se sekundárními aminy obecného vzorce IV

ve kterém R značí methoxyskupinu nebo metyl, připraví terciární aminy obecného vzorce V ve kterém Ar a R znamenají totéž jako ve vzorci II a IV, a N-benzylskupina se odstraní katalytickou hydrogenaci, přičemž při přípravě látek obecného vzorce I, ve kterém Ar značí 4-hydroxy-3,3,5-trimetylfenyl, se odštěpení O-acetylskupiny provádí bud ve stadiu terciárních aminů obecného vzorce V, v němž Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl a R značí methoxyskupinu, nebo metyl, a v získaných produktech se odstraní N-benzylskupina katalytickou hydrogenaci, nebo ve stadiu látek obecného vzorce I, v němž Ar značí 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyla R methoxyskupinu nebo metyl.

3. Způsob přípravy podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce epoxidů obecného vzorce II se sekundárními aminy obecného vzorce IV provádí v nižSím alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v etanolu při teplotě varu reakční směsi.

4. Způsob přípravy podle bodu 2, vyznačující se tím, že se odštěpení N-benzylskupiny katalytickou hydrogenaci provádí za použití palaďia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíků, například v metanolu, při teplotě 20 až 50 °C.

5. Způsob přípravy derivátů l-fenoxy-3-fenoxyetylamino-2-propanolu obecného vzorce I, ve kterém Ar značí 4-hydroxy-2,3,5-trimetylfenyl a R značí methoskupinu nebo metyl, podle bodu 2, vyznačující se tím, že se odštěpení O-acetylskupiny provádí působením chlorovodíku nebo kyseliny chlorovodíkové v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například v etanolu, při teplotě varu reakční směsi.