SE441825B - Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat - Google Patents

Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat

Info

Publication number
SE441825B
SE441825B SE7802698A SE7802698A SE441825B SE 441825 B SE441825 B SE 441825B SE 7802698 A SE7802698 A SE 7802698A SE 7802698 A SE7802698 A SE 7802698A SE 441825 B SE441825 B SE 441825B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
phenyl
propanediol
amino
ethanol
threo
Prior art date
Application number
SE7802698A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7802698L (sv
Inventor
L Levai
G Fazekas
L Petocz
K Grasser
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SE7802698L publication Critical patent/SE7802698L/sv
Publication of SE441825B publication Critical patent/SE441825B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

7802698-6 Till begreppet nya propandiol-N-alkyl-derivat med den allmänna formeln I hör naturligtvis även samtliga möjliga stereoisomerer av dessa föreningar. Det är känt att 1-fenyl-2-amino-1,3-propan- diol föreligger i form av treo- och erytroisomerer, som båda bil- dar optiska isomerer. Detta gäller naturligtvis även för N-alkyl- derivat därav. Om alkylgruppen på kväveatomen innehåller ytter- ligare en asymmetrisk kolatom, så föreligger en förening med tre asymmetricentra, och antalet möjliga diastereomerer blir dubbelt så högt, I föreliggande beskrivning användes i enlighet med van- lig nomenklatur beteckningarna treo, allotreo, erytro och allo- erytro för de fyra racematen.
Föreningarna med den allmänna formeln I framställes enligt upp- finningen genom att en racemisk eller optiskt aktiv treo- eller erytro-1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol med formeln II «._\ /fcH - en - onz II '*-----/ on NHZ oH utsättes för en reduktiv alkylering med en aldehyd, eller en ke- ton med den allmänna formeln III R :CW \ R O III 2 vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, varefter den erhåll- na föreningen, om så önskas, omsättes med en mineralsyra eller en organisk syra till ett farmaceutiskt användbart salt.
Utgångsföreningen med formeln II framställes på känt sätt (treo- och erytroracematet t.ex. enligt J.A.C.S. 1949, 2463-2468, Tren- nung der optischen Antipoden: ungersk patentskrift 154 951).
N-bensylderivatet av föreningen II kan erhållas genom att den på känt sätt framställda bensalföreningen, treo-2-bensylidenamino-1- -fenyl-1,3-propandiolen (J. Org. Chem. 1954, S96) reduceras kata- lytiskt på palladium.
De erhållna föreningarna med den allmänna formeln I kan, om så önskas, omsättas med oorganiska eller organiska syror till mot- 7802698-6 svarande fysiologiskt fördragbara salter.
För den reduktiva alkyleringen satsas företrädesvis en av de kän- da vätgasaktiva katalysatorerna (platina, palladium, Raney-nickel, järnhaltigt Raney-nickel). I laboratorieskala är föreningen pla- tinaoxid lämplig, under det att för teknisk skala snarare Raney- nickel under tryck ifrågakommer. Reaktionen genomföres i alkohol, vattenhaltig alkohol eller i ett annat med vatten blandbart orga- niskt lösningsmedel, vars pH-värde företrädesvis justeras svagt surt med en organisk syra.
Baserna med den allmänna formeln I är i allmänhet svårlösliga.
För att förbättra deras biologiska användbarhet (för att påskynda resorptionen) är det fördelaktigt att framställa de lättlösliga salterna (hydroklorid, fumarat, glukonat osv), av dessa förenin- gar. I många fall, t.ex. med 3,3-difenylpropyl-derivat, kan det förekomma att lösningen blir grumlig på grund av den svaga basis- ka reaktionen och basens svårlöslighet i vatten samt snabb hydro- lys av glukonatet. Dessa fenomen, som framför allt är störande vid injektionslösningar, kan emellertid undanröjas genom att ett över- skott av glukonsyra användes och hydrolysen därigenom hålles till- baka.
De viktigaste enligt uppfinningen framställda föreningarna med den allmänna formeln I sammanfattas i följande tabell.
Tabell 1 Förening Beteckning Ex. nr. treo + allotreo-1-fenyl-2-fenoxi- -isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 1 1 (+) (treo + allotreo)-1-fenyl-2-fenoxi- isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 2 2 (-) (treo + allotreo)-1-fenyl-2-fenoxi- isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat 3 (erytro + alloerytro)-1-fenyl-2-fenoxi- isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat_ 4 3 treo-1-fenyl-2-[13',3'-difenylpropyl)- amino/-1,3-propandiol 5 4 7802698-6 Forts, Tabell 1 Förening Beteckning Ex. nr.
D(-) treo-1-fenyl-2-/Y3',3'-difenylpro- pyl)amino/-1,3-propandiol 6 5 erytro-1 -feny1-2-/ '( 3 ' , 3 ' -aifenylpropï/l) - aminq]-1,3-propandiol 7 6 Föreningarna med den allmänna formeln I har vid olika tester vi- sat sig vara biologiskt aktiva. Bland dessa biologiska verkningar skall i synnerhet nämnas verkan mot angina, som i många fall vi- sat sig vida överträffa verkan av medel, som kliniskt sett är bra - t.ex. Prenilamin (3,3-difenyl-propyl-1-metyl-fenetylamin).
Dessutom visade de flesta föreningarna en lokalanestetisk och på glatt muskulatur kramplösande verkan, som i vissa fall är starka- re än verkningarna av kända och använda medel, t.ex. av Lidocain.
Föreningarna är verksamma redan vid utomordentligt låga doser, och deras toxicitet är mycket låg (LD50-värde på mer än 2000 mg/kg ¿p.o. är ingen sällsynthet), så att frågan om toxicitet kan prak- tiskt taget lämnas därhän.
Toxiciteten bestämdes per os på möss med en vikt av 20-25 g av stammen CFLP av båda könen, varvid tio försöksdjur användes vid varje dos. Observationstiden utgjorde 96 timmar. De på detta sätt bestämda LD50-värdena återges i tabell 2.
Tabell 2 Akut toxicitet Förening nr. LD50 (mg/kg P-O-) 200 350 275 2000 1600 1700 2000 xlmlflsàuilU-l 7802698-6 På kattor, som sövts med kloralos-uretan, visade de nya förening- arna ingen adrenolytisk, gangliehämmande eller fßreceptorblocke- rande verkan. Ej heller förekommer vid in vitro genomförda försök någon antikolinerg verkan, antihistamin- eller antiserotonin-ver- kan. Blodtryck och hjärtfrekvens påverkas inte under lång tid, och andningen skadas inte.
Verkan mot angina bestämdes på råttor av stammen CFY med metoden enligt Nieschultz (E. Nieschultz, K. Popendiker, I. Hoffmann: Arzneimittelforschung 1955, 5, 680). Råttor av hankön med en vikt av 180-220 g sövdes. Elektrokardiogrammet registrerades med en EKG-apparat av typ NEK 2 med standardavledning II. Den experimen- tella koronarotillräckligheten framkallades med Glanduitrin (4 IE/ kg i.vJ. Som referenssubstans användes Prenilamin.
Den akuta intravenösa toxiciteten bestämdes på råttor av båda kö- nen. För varje dos användes fem försöksdjur. Den relativa verkan mot angina bestämdes enligt följande ekvation: LD5o (mg/kg i.v.) dos (mg/kg) x hämning (%) (Prenilamin = 1) Tabell 3 Förening LD50 Dos Angina-hämmande Relativ nr' (mg/kg (mg/kg verkan verkan i.v.) i.v.) (%) 1 11,0 2,0 56 1,3 2 21,5 2,0 67 3,0 4 45,0 4,0 64 3,0 33,0 3,0 30 1,4 7 52,0 4,0 30 1,6 Prenil- amin 11,5 2,0 41 1,0 Lido- cain 34,0 4,0 39 1,4 Den lokalanestetiska verkan bestämdes med metoden enligt Truant och d'Amato (A.P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)) på Nervus ischiadicus pâ råttor. Antalet djur, som visade karakteristisk motorisk paralys fastställdes. Som referens- 7802698-6 substans användes Lidocain. EC50-värdet och den med hänsyn till Lidocain beräknade relativa verkningen återges i tabell 4. För dessa undersökningar kunde endast vattenlösliga föreningar använ- das.
Den kramplösande verkan på den glatta muskulaturen bestämdes med metoden enligt Brock u.a. (N. Brook, J. Geks, D. Lorenz: Arch.
Exper. Pathol. u. Pharmacol, 215, 492 (1952)) på isolerad Ileum från råtta. Som referenssubstans användes Papaverin, EC50-värdet och den med hänsyn till Papaverin beräknade relativa verkan åter- ges i tabell 4. Den relativa verkan är förhållandet mellan EC _ 50 för referenssubstansen, delat med EC50 för den undersökta förenin- gen.
Tabell 4 Förening Lokalanestetisk verkan Kramplösande verkan nr. på glatt muskulatur EC50 Relativ v. EC5O Relativ v. (f/ml) (f/ml) 1 0,12 1,58 17,57 0,50 2 0,20 0,95 8,50 1,03 3 0,28 0,68 10,78 0,80 Lidocain '0,19 1,0 - - - Papaverin - _ " 8,78 1,0 Exemgel 1 (treo + allotreo)-1-fenyl-2-fenoxi-isopropylamino-1,3-propan- diol-fumarat 17,3 g (0,103 mol) treo-1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol och 31,0 g i 150 ml etanol.
Lösningen surgöres med 6,2 ml ättiksyra och hydreras i närvaro av (0,206 mol) nydestillerad fenoxiaceton löses 0,91 g platinaoxid, som tidigare förhydrerats i 15 ml etanol, tills den teoretiska vätgasmängden upptagits. (Vid 20°C 4960 ml, tidspe- riod ca 18-20 timmar).
Katalysatorn filtreras av, och filtratet indunstas i vakuum. Från återstoden avlägsnas spårmängder av lösningsmedel och isättika ge- nom azeotrop destillering med bensen. Därefter löses återstoden i 7802698-*6 100 ml absolut alkohol, och till lösningen sättes en lösning av 12 g fumarsyra i 300 ml alkohol. Blandningen får stå över natt i kylskåp, och därefter filtreras den avsugna produkten av. Moder- luten indunstas till en tredjedel av volymen, och på detta sätt utvinnes ytterligare en fraktion. De förenade produktfraktioner- na (30,2 g) omkristalliseras från 185 ml etanol. 24,75 g (57,5%) (treo + allotreo)-1-fenyl-2-fenoxi-isopropylamino-1,3-propandiol- fumarat erhålles, som smälter vid 145 - 147oC.
Exempel 2 (+)-(treo + allotreo)-1-fenyl-2-fenoxi-isopropylamino-1,3-propan- diol-fumarat Lösningen av 13,0 g L(+)-treo-1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol och 23,2 g nydestillerad fenoxiaceton i 124 ml etanol surgöres med 4,66 g ättiksyra och hydreras i närvaro av"1 g platinaoxid, som ti- digare förhydrerats i 30 ml etanol, till dess att den teoretiska vätgasmängden upptagits (3700 ml, tidsperiod för hydreringen: 17 timmar). Katalysatorn filtreras av, filtratet indunstas och mot slutet av destillationen utdrives lösningsmedelsresten med bensen. 37,1 g av en oljig produkt erhålles. Denna löses i 100 ml etanol, och lösningen försättes med 8,6 g fumarsyra i 200 ml etanol. Efter indunstning i vakuum erhålles en gulaktig olja, som kristalliseras vid rivning med etylacetat. Blandningen får stå över natt i kyl- skåp och filtreras därefter. 17,9 g (55%) (+)-(treo + allotreo)-1- -fenyl-2-fenoxi-isopropylamino-propandiol-1,3-fumarat erhålles, som smälter vid 61 - 67°c /íxjšo + 37,93 (c = 2, H20).
Exempel 3 (erytro + alloerytro)-1-fenyl-2-fenoxi-isopropylamino-1,3-pro- pandiol-fumarat Lösningen av 17,3 g (0,103 mol) erytro-1-fenyl-2-amino-1,3-propan- diol och 31,0 g (0,206 mol) fenoxiaceton i 350 ml absolut etanol surgöres med 6,2 ml ättiksyra och hydreras i närvaro av 1,0 g pla- tinaoxid, som förhydrerats i 30 ml etanol, till dess att den teo- retiska mängden vätgas upptagits (4960 ml). Därefter filtreras katalysatorn av, och filtratet indunstas i vakuum. 51,0 g av en viskös produkt återstår. Denna löses i 100 ml etanol, och lösnin- gen försättes med en till 60°C uppvärmd lösning av 5,81 g fumar- syra i 120 ml etanol. Blandningen får stå över natt i kylskåp, varefter produkten filtreras av och torkas. 31,2 g av en produkt, _ 7802698-6 som smälter vid 170 - 179°C erhålles. Denna omkristalliseras ur 1100 ml etanol, varvid 18,7 g (50,5%) (erytro + alloerytro)-1-fe- nyl-2-fenoxi-isopropylamino-1,3-propandiol-fumarat erhålles, som smälter vid 189 - 19o°c.
Exempel 4 treo-1-fenyl-2-113',3'-difenylpropyl)-aminq]~1,3-propandiolhydro- klorid (racemat) Lösningen av 5,01 g (0,03 mol) racemisk treo-1-fenyl-2-amino-1,3- -propandiol, 6,3 g (0,03 mol) 3,3-difenylpropionaldehyd och 2,7 g (0,045 mol) ättiksyra i 100 ml etanol hydreras i närvaro av 0,5 g platinaoxid, som förhydrerats i 30 ml etanol, vid rumstemperatur och atmosfäriskt tryck, till dess att den teoretiska vätgasmängden upptagits (720 ml), vilket tar ca 16 timmar. Därefter filtreras ka- talysatorn av, och filtratets pH-värde justeras med ca 20-procentig saltsur etanol till 3. Lösningen indunstas till torrhet i vakuum.
Den kristallina återstoden löses i 350 ml absolut etanol, lösnin- gen filtreras och indunstas i vakuum till 60 ml. Efter det att lös- ningen fått stå i kylskåp över natt filtreras produkten av. Genom indunstning av filtratet till 15 ml erhålles ytterligare en frak- tion. De förenade produktfraktionerna (ca 8,2 g) löses 350 ml ab- solut etanol, lösningen indunstas efter filtrering till 60 ml, och den separerade produkten filtreras av. 5,55 g (46,5%) treo-1- -fenyl-2-¿f3',3'-difenylpropyl)-aminqj-1,3-propandiol-hydroklorid -erhålles i form av ett racemat med en smältpunkt av 217 - 221°C.
Framställning av den fria basen De erhållna 5,55 g hydroklorid löses i 400 ml 80-procentig vatten- lösning av metanol. Lösningen omröres 2 timmar med 66 g anjonbyta- re Dovex 1 (basisk form), varefter filtreras och jonbytaren tvät- tas först med 250 ml 70-procentig metanol tvâ gånger och därefter med 250 ml ren metanol en gång. Filtratet förenas med tvättväts- kan och indunstas i vakuum, varvid 4,97 g rå bas erhålles. Denna rives med 30 ml n-hexan, varefter blandningen får stå 5 timmar i kylskåp och därefter filtreras. 4,28 g (85%) bas erhålles, som smälter vid 79 - 830C.
Exempel 5 'D(-)-treo-1-fenyl-2-[X3',3'-difenylpropyl)-aminq]-1,3-propandiol- -hydroklorid 7802698-6 En blandning av 10,03 g (0,06 mol) D(-)-treo-1-fenyl-2-amino-1,3- -propandiol och 12,6 g (0,06 mol) 3,3-difenylpropionaldehyd hål- les 30 minuter vid 100OC. Den erhållna produkten löses i 200 ml absolut etanol och hydreras i närvaro av 0,5 g platinaoxid, som tidigare förhydrerats i 30 ml etanol, efter tillsats av 5,4 g ät- tiksyra, till dess att den teoretiska mängden vätgas tagits upp (1440 ml). Katalysatorn filtreras av och filtratets pH-värde jus- teras med 20-procentig saltsur etanol till 3. Därefter indunstas lösningen i vakuum. Den återstående hydrokloriden löses i värme i 1400 ml absolut etanol, lösningen filtreras och indunstas till ca 300 ml. Lösningen får stå över natt i kylskåp och filtreras därefter av. Det primära utbytet av hydroklorid utgör 13,1 g med en smältpunkt av 233 - 234oC. Sönderfall 238°C. Genom indunstning av moderluten erhålles ytterligare 2,7 g produkt. De förenade 15,8 g hydroklorid löses i 1500 ml absolut metanol, lösningen filtre- ras, filtratet indunstas till 250 ml och den genom kylning av lös- ningen erhållna substansen filtreras av. 9,8 g (41%) D(-)-treo-1- -fenyl-2-ÅÄ3',3'-difenylpropyl)-amino]-1,3-propandiol-hydroklorid erhålles. Produkten smälter vid 235 - 237,s°c, och dess sönder- fallstemperatur ligger vid 240°C.
Genom indunstning av moderluten till 60 ml erhålles ytterligare 3,34 g hydroklorid med en smältpunkt av 237,5 - 239°C ¿ä]š0 -36,680 (etanol, c = 1,48). Det totala utbytet utgör sålunda 55%.
Framstållning av den fria basen 13,14 g av den erhållna hydrokloriden behandlas i 800 ml 80-pro- centig vattenlösning av metanol med 90 g anjonbytare Dovex 1.
Efter filtrering tvättas hartset med 2 x 500 ml 70-procentig meta- nol och med 1 x 500 ml absolut metanol. Filtratet förenas med tvättvätskorna och indunstas under vakuum, varvid bensen tillsät- tes mot slutet av destillationen och avdrives. Återstoden kristal- liseras genom tillsats av n-hexan i kyla. 9,1 g (76,25%) D(-)- treo-1-fenyl-2-113',3'-difenylpropyl)-aminqf-1,3-propandiol er- hålles, som smälter vid 79 - 82,5°C.
Exemgel 4 Ervtro-1-fenyl-2-/13',3'-difenylpropyll-amifle/-113-Prßpflfldißl En blandning av 10,03 g (0,06 mol) erytro-1-fenyl-2-amino-1,3- -propandiol, 12,6 (0,06 mol) 3,3-difenylpropionaldehyd _. _.-..._....._. ....._.-..... ...___ .-».,.._....._,_._...___-...- ,. -_ 7802698-6 1.0 och 5,4 g ättiksyra i 250 ml absolut etanol hydreras i närvaro av 0,3 g platinaoxid, som förhydrerats i 30 ml etanol, till dess -att den teoretiska mängden vätgas (1440 ml) tagits upp. Katalysa- torn filtreras av, filtratet indunstas och återstoden behandlas i 200 ml metanol med 200 g anjonbytarharts Dovex 1. Efter filtre- ring av hartset indunstas lösningen. Den erhållna viskösa produk- ten, 21,5 g, löses i 30 ml etanol, och lösningen försättes med n-hexan, till dess att den blir grumlig (ca 400 ml). Blandningen får stå i kylskåp och filtreras senare. Den erhållna kristallina råa produkten väger 14,3 g och omkristalliseras ur 250 ml av en blandning av etanol och destillerat vatten 1:1. Man erhåller 10,85 g (50,02%) erytro-1-fenyl-2-113',3'-difenylpropyl)-aminq]-1,3- -propanaiol, som smälter vid 108 - 1o9°c. 7802698-6 11 \ Éš.
:SME .mopm w>_|m>~ Nm H>»w|H»= :m uflHoHxoH@w:|~_f|Hoflwaßm ~N n UV |wmHfl|N~N |0um1\0nfiEm1Aflæmonmlflwflwwflw mm_m~| |_m..m,\~|H>øw«|f:oH»>Hw .|Vq AONZ m.m>|~ß mn lmmv H>UwEflMOCwm UHH0HMOHU>fl ~w ¶ OV lm.~|H0fiøcmm0Hm|N0GfiEmAfiwvwlflxo M ær: |øwm|.~|H>p@a|.f-~|H»=@«|f |.0Hu>Hw0fiHm + ouummwv A1.
Amoum mwfmw Nß H>uw|H»s lm ^wmn. m.~|floflø .P n ov |wmflu|N~N |cmmoHm|\oGflEm|Aflwmoumflhcwmflwl m~_wm+ |.m._mww|~|H>=w«|f|ow~»^+Vq Aowm mwlmw mm mmo Hæuwñflxoswm umumEøm|m.f|Hoflw ~N u UV |cm&0HQ|NOGflEm|^H>ww|HN0Gmw mß.@m| 1.~|Hwuws|.~w\|~|H>n@«|F |_0munoHHß + owuu. Any OO w NM fm cëmn mcmwnflcmnwm oM\flw .mšm wwhnub . m flfiwflmß

Claims (3)

7302698-6 T 12k A Patentkrav Analogiförfarande för framställning av
1. -fenyl-
2. -amino-1,
3. - propandiol-N-alkyl-derivat med den allmänna formeln I Ö-ffl-fltffl-z OH NH OH ' I C%\ R1 R2 vari R1 betecknar väte eller en fenoximetylgrupp och R2 betecknar metyl- eller en 2,2-difenyletylgrupp, varvid när R1 betecknar en fenoximetylgrupp, R2 endast betecknar en metylgrupp, och när R2 betecknar en 2,2-difenyletyl- grupp, kan R1 endast beteckna väte, samt fysiologiskt fördragbara salter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k nya t a v att en racemisk eller optiskt aktiv treo- eller erytro-1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol med formeln II -cH-cH-cn ~' II | I 12 OH NH2 OH utsättes för en reduktiv alkylering med en aldehyd, eller en keton med den allmänna formeln III /R1 o = c\R2 III 'vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, varefter den erhållna föreningen, om så önskas, omsättes med en mineralsyra eller en organisk syra till ett farmaceutiskt an- vändbart salt.
SE7802698A 1977-03-11 1978-03-09 Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat SE441825B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77EE2484A HU174125B (hu) 1977-03-11 1977-03-11 Sposob poluchenija novykh n-alkil-proizvodnykh 1-fenil-2-amino-1,3-propandiola

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7802698L SE7802698L (sv) 1978-09-12
SE441825B true SE441825B (sv) 1985-11-11

Family

ID=10995716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802698A SE441825B (sv) 1977-03-11 1978-03-09 Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4259257A (sv)
JP (1) JPS53112827A (sv)
AT (1) AT355556B (sv)
BE (1) BE864589A (sv)
BG (1) BG28570A3 (sv)
CA (1) CA1131252A (sv)
CH (1) CH638172A5 (sv)
CS (1) CS194840B2 (sv)
DD (1) DD134868A5 (sv)
DE (1) DE2810482C2 (sv)
DK (1) DK144299C (sv)
ES (1) ES467791A1 (sv)
FI (1) FI67364C (sv)
FR (1) FR2383161A1 (sv)
GB (1) GB1560470A (sv)
HU (1) HU174125B (sv)
IL (1) IL54235A (sv)
NL (1) NL7802522A (sv)
PL (1) PL110231B1 (sv)
SE (1) SE441825B (sv)
SU (2) SU698528A3 (sv)
YU (2) YU40826B (sv)
ZA (1) ZA781411B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4788010A (en) * 1985-04-24 1988-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino substituted benzenepropanols
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US7467260B2 (en) * 2004-10-08 2008-12-16 International Business Machines Corporation Method and apparatus to purge remote node cache lines to support hot node replace in a computing system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2103266A (en) * 1933-10-07 1937-12-28 Squibb & Sons Inc Acylated diols
NL293886A (sv) * 1962-06-19 1965-04-12 Merck Ag E

Also Published As

Publication number Publication date
DE2810482A1 (de) 1978-09-14
AU3406578A (en) 1979-09-13
DD134868A5 (de) 1979-03-28
PL110231B1 (en) 1980-07-31
PL205230A1 (pl) 1979-03-26
FR2383161A1 (fr) 1978-10-06
JPS53112827A (en) 1978-10-02
JPS6256854B2 (sv) 1987-11-27
HU174125B (hu) 1979-11-28
ZA781411B (en) 1979-03-28
IL54235A0 (en) 1978-06-15
DK144299B (da) 1982-02-08
AT355556B (de) 1980-03-10
GB1560470A (en) 1980-02-06
CH638172A5 (de) 1983-09-15
DK108178A (da) 1978-09-12
SU698528A3 (ru) 1979-11-15
IL54235A (en) 1981-01-30
FI780641A (fi) 1978-09-12
BE864589A (fr) 1978-09-06
NL7802522A (nl) 1978-09-13
BG28570A3 (en) 1980-05-15
FI67364C (fi) 1985-03-11
FR2383161B1 (sv) 1981-12-04
YU56978A (en) 1983-01-21
CS194840B2 (en) 1979-12-31
YU40826B (en) 1986-06-30
SE7802698L (sv) 1978-09-12
SU906366A3 (ru) 1982-02-15
ES467791A1 (es) 1978-10-16
US4259257A (en) 1981-03-31
YU217282A (en) 1983-01-21
CA1131252A (en) 1982-09-07
YU40958B (en) 1986-08-31
ATA138378A (de) 1979-08-15
FI67364B (fi) 1984-11-30
DE2810482C2 (de) 1982-12-02
DK144299C (da) 1982-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Turner et al. Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US2916490A (en) Ocjhs
FI63571B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
DE1922003C3 (de) N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
HU207280B (en) Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
LATHAM JR et al. Amino-and guanidino-phenylglucosides
DE1948144C3 (de) 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis
DE1620198C3 (de) 5H-Benz eckige Klammer auf f eckige Klammer zu 2,5-oxazocine oder Benz eckige Klammer auf g eckige Klammer zu 2,6-oxazonine, ihre Salze und Arzneimittel
US2493710A (en) Carbamic acid esters
FI63931C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckshoejande 1-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan
CS220347B2 (en) Method of producing racemic and optically uniform 1-phenyl-2-cyclohexene-1-ethylamine derivatives
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
SE441825B (sv) Sett att framstella nya 1-fenyl-2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivat
US2619484A (en) Y-dihydro - sh-dibenz
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
US3320247A (en) Phenthiazine compounds
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
SU845778A3 (ru) Способ получени 5-фенил-1н-бензазепиновили иХ СОлЕй
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
PL85189B1 (sv)
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
DE1091120B (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsaeureamide

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7802698-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7802698-6

Format of ref document f/p: F