PL110231B1 - Method of producing new n-alkyloderivatives of 1-phenylo-2-aminopropandiol-1,3 - Google Patents

Method of producing new n-alkyloderivatives of 1-phenylo-2-aminopropandiol-1,3 Download PDF

Info

Publication number
PL110231B1
PL110231B1 PL1978205230A PL20523078A PL110231B1 PL 110231 B1 PL110231 B1 PL 110231B1 PL 1978205230 A PL1978205230 A PL 1978205230A PL 20523078 A PL20523078 A PL 20523078A PL 110231 B1 PL110231 B1 PL 110231B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
group
formula
aminopropanediol
threo
Prior art date
Application number
PL1978205230A
Other languages
English (en)
Other versions
PL205230A1 (pl
Inventor
Laszlo Levai
Gabor Fazekas
Lujza Petocz
Katalin Grasser
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL205230A1 publication Critical patent/PL205230A1/pl
Publication of PL110231B1 publication Critical patent/PL110231B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00Asymmetric syntheses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/361-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu- -1,3 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki te sa skuteczne przeciwko napadom anginy (angina pec- toris), wynikajacym z zawezenia lub niedroznosci na¬ czyn wiencowych serca oraz w stanach pozawalowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku od¬ powiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym R± oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2-dwu- fenyloetylowa, z warunkiem, ze w przypadku, gdy R± oznacza grupe fenoksymetylowa, to R2 oznacza tylko grupe metylowa, zas gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufeny- loetylowa, to R± oznacza wylacznie atom wodoru.Pod okresleniem N-alkilopochodnych propanodiolu o wzorze ogólnym 1 rozumie sie oczywiscie równiez wszyst¬ kie mozliwe stereoizomery tych zwiazków. Jak wiadomo l-fenylo-2-aminopropanodiol-l,3 wystepuje w postaci izo¬ merów treo i erytro, stanowiacych izomery optyczne.Dotyczy to równiez ich pochodnych N-alkilowych. Gdy grupa alkilowa zawiera przy atomie azotu dalszy, asy¬ metryczny atom wegla, to zwiazek ma trzy centra asy¬ metrii i liczba mozliwych diastereoizomerów jest dwu¬ krotnie wieksza.W dalszym opisie, zgodnie ze stosowana powszechnie nomenklatura, zastosowano dla czterech odmian race- micznych okreslenia: treo, allotreo, erytro i alloerytro.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 polega na tym, ze racemiczny lub optycz- 2 nie czynny treo lub erytro-1-fenylo-2-aminopropanodiol- -1,3 o wzorze 2 lub jego pochodna N-benzylowa podda¬ je sie oszczedzajacemu alkilowaniu, usuwajac nastepnie w przypadku pochodnej N-benzylowej grupe benzylowa 5 i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego dapuszczalna fizjologicznie sól za pomoca kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego.Sposród znanych sposobów alkilowania korzystnie stosuje sie tylko te, w których wystepujace dwupodsta- 10 wianie jest tak slabe, ze nie przeszkadza oddzielaniu sie produktu glównego.Do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1,1-fe¬ nylo-2-aminopropanodiol-1,3 o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie redukcyjnej kondensacji przez uwodornianie 15 katalityczne z aldehydem ewentualnie z ketonem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie.Korzystnie pochodna N-benzylowa l-fenylo-2-amino- -propanodiolu-1,3 alkiluje sie halogenkiem alkilu o ogól- 20 nym wzorze 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Hal oznacza atom chlorowca, a z otrzymanej pochodnej N-benzyloalkilowej usuwa sie grupe benzy¬ lowa przez uwodornianie katalityczne.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie 25 znanym sposobem (przykladowo racemat treo i erytro wedlug J.A.C.S. 1949, 2463-2468, oddzielanie antypo¬ dów optycznych wedlug wegierskiego opisu patentowe¬ go nr 154951.) Pochodna N-benzylowa zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 otrzymuje sie poddajac wytworzony zna- 30 nym sposobem zwiazek benzalowy, treo-2 benzylideno- 110 231110 231 3 amino-l-fenylopropanodiol-1,3, katalitycznej redukcji na palladzie (J.Org.Chem. 1954, 596).Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie przeksztalcac za pomoca kwasów nieorganicz¬ nych lub organicznych w ich dopuszczalne fizjologiczne sole.Do redukcyjnej kondensacji stosuje sie korzystnie je¬ den z katalizatorów aktywnych wobec wodoru (platy¬ ne, pallad, nikiel Raney'a, nikiel Raney'a z zawartoscia zelaza). W skali laboratoryjnej korzystne jest stosowanie tlenku platyny, a w skali technicznej niklu Raney'a pod cisnieniem. Reakcje prowadzi sie w alkoholu, wodnym roztworze alkoholu lub innym, mieszajacym sie z woda orgaalcmym iuzpus2UWffiaku, którego wartosc pH usta¬ wia *i^ is pomoca kwasni organicznego na slaba kwaso¬ wosc^ :.Zasady ©cogólnym wzorze 1 sa na ogól slabo rozpusz¬ czalne. Dla poprawy ich stosowalnosci biologicznej (przys¬ pieszenia przyswajania) korzystne jest wytwarzanie do¬ brze rozpuszczalnych soli tych zwiazków (chlorowodo¬ rek, fumaran, glukonian itd). W licznych przypadkach, jak np. pochodnych 3,3-dwufenylopropylowych trud¬ nosc moze przedstawiac szybka hydroliza glukonianu, skutkiem slabej zasadowosci i zlej rozpuszczalnosci za¬ sady w wodzie. Zjawisko to, dzialajace szkodliwie przede wszystkim w roztworach do wstrzykiwania, mozna jednak usunac w ten sposób, ze stosuje sie nadmiar kwasu gluko- nowego, hamujac w ten sposób hydrolize.Najwazniejsze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabli¬ cy I.Tablica I Zwiazek 1 L(+)treo-l-fenyIo-2-izopropylo- aminopropanodiol-1,3 fumaran treo-allotreo-1-fenylo- -2-fenoksy-izopropyloaminopro- panodiolu-1,3 fumaran (+) (treo+allotreo)-l- -fenylo-2-fenoksyizopropyloami- nopropanodiolu-1,3 fumaran (—) (treo+allotreo)-l- fenylo-2-fenoksyizopropyloamino- propanodiolu-1,3 fumaran (erytro+alloerytro)-l- fenylo-2-fenoksyizopropyloamino- propanodiolu-1,3 treo-l-fenylo-2-(3/^,-dwufenylo- propylo)-arnino-propanodiol-l,3 D(—)tl^l-fenylo-2-(3',3'-dwu- fenylop^pylo)-a^lino-p^opano- diol-l,3 erytro-l-fenylo-2-(3'-3'-dwufeny- lopropylo)-amino-propanodiol-1,3 Nr zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 Przyklad Nr | I II III IV V VI VII | 4 mi biologicznymi szczególnie wyróznia sie dzialanie prze¬ ciw anginie, przewyzszajace w wielu przypadkach dzia¬ lanie dobrze ocenianych klinicznie srodków, przyklado¬ wo prenilaminy (3,3-dwufenylopropylo-l-metylofenety- 5 loaminy). Oprócz tego liczne zwiazki wykazuja miejsco¬ we dzialanie znieczulajace i dzialanie usuwajace skurcz miesni gladkich, w poszczególnych przypadkach silniej¬ sze niz znanych i stosowanych, srodków, np. lidokainy.Zwiazki sa aktywne juz w niezwykle malych dawkach, 10 a ich toksycznosc jest bardzo niska (wartosci LD50 wy¬ noszace wiecej niz 2000 mg/kg wagi ciala nie naleza do rzadkosci) tak, ze ich toksycznosc jest praktycznie do pominiecia.Toksycznosc per os badano na myszach o wadze 20— 25 g, gatunku CFLP, obu plci, przy czym dla kazdej daw¬ ki uzywano 10 zwierzat. Czas obserwacji wynosil 96 go¬ dzin. Okreslone w ten sposób wartosci LD50 zestawiono w tablicy II. 20 Tablica II Toksycznosc ostra | 1 Nr zwiazku | LDM(mg/kg per os) 1 1 2 3 4 5 6 7 8 710 200 350 275 2000 1600 1700 2000 | Na kotach uspionych chloralozouretanem nie stwier¬ dzono zadnego dzialania adrenolitycznego, porazenia- zwojów i blokujacego /^-receptory. Równiez badania wy¬ konane in vitro nie wykazaly dzialania antykoliner— gistycznego, antyhistaminowego i antyserotonicznego.Zwiazki nie maja przedluzajacego sie wplywu na cis¬ nienie krwi i czestotliwosc pracy serca; oddychanie nie ulega zaklóceniu.Dzialanie przeciw anginie badano na szczurach ga— tunku CFY, wedlug metody Nieschulza (E.Nieschulz,, 45 K.Popendiker, I. Hoffmann; Arzneimittelforschung 1955,, 5, 680). Samce szczurów o wadze 180—220 g usypia sie_ Elektrokardiogram rejestrowano aparatem EKG typu NEK 2 w wykonaniu standardowym II. Eksperymentalna niewydolnosc wiencowa wywolywano za pomoca Glan- 50 duitriny (4 IE/kg dozylnie). Substancje porównawcza stanowila Premlamina. Ostra toksycznosc dozylna byla zbadana dla szczurów obojga plci. Dla kazdej dawki uzy¬ to 5 zwierzat. Skutecznosc wzgledna przeciw anginie okreslono z nastepujacego równania. 55 LDjo (mg/kg dozylnie) Dawka (mg/kg) ' !"«*"«* [%1 (Prenilamina=l Zwiazki o ogólnym wzorze 1 okazaly sie aktywnymi biologicznie w róznych testach. Miedzy tymi dzialania- Wyniki zestawiono w tablicy III.110 231 Tablica III Nr zwiazku 1 2 3 5 6 8 Prenilamina Lidocaina LD50 (mg/kg dozylnie) 140,0 11,0 21,5 45,0 33,0 52,0 11,5 34,0 Dawka (mg/kg dozylnie) 10,0 2,0 2,0 4,0 3,0 4,0 2,0 4,0 Dzialanie hamujace angine (%) 50 56 67 64 30 30 41 39 Skutecznosc wzgledna 3,0 1,3 3,0 3,0 1,4 1,6 1,0 1,4 1 Miejscowe dzialanie znieczulajace badano wedlug me¬ tody Truanta i d'Amato (A.P.Truant, S.Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958) na nervus ischiadiens n szczurów. Znaleziono liczbe zwierzat wykazujacych charakterystyczny paraliz ruchowy. Jako substancji po¬ równawczej uzyto lidocainy.Wartosci EC40 i skutecznosc wzgledna w porównaniu do lidocainy zestawiono w tablicy IV. Do tego badania mozna bylo uzyc jedynie zwiazki rozpuszczalne w wodzie.Dzialanie znoszace skurcze miesni gladkich badano wedlug metody Brocka i innych (N.Brock, J.Geks, D. Lo¬ renz: Arch.Exper. Pathol. u Pharmacol. 215, 492 (1952)) na wydzielonym jelicie kretym szczurów. Jako substanqi porównawczej uzyto papaweryny. Wartosci EC50 i sku¬ tecznosc odniesiona do papaweryny przedstawiono w tablicy N. Skutecznosc wzgledna jest równa stosunkowi EC50 substancji porównawczej do EC50 badanego zwiazku. 15 20 25 30 aminopropanodiolu-1,3 o temperaturze topnienia 162— 165 °C. Przez odparowanie lugu macierzystego i potrak¬ towanie pozostalosci mieszanina etanolu i octanu etylu w stosunku 2:3 uzyskuje sie 2,85 g chlorowodorku. Lacz¬ na wydajnosc wynosi 8,35 g (68%), [aD]20= +59,11 (c = 2, H20).Przyklad II. Wytwarzanie fumaranu (treo+allo- treo)-1-fenylo-2-fenoksyizoprópyloaminopropanodiolu-1,3. 17,3 g (0^103 mola) treo-l-fenylo-2-aminopropanodio- lu-1,3 i 31,0 g (0,206 mola) swiezo destylowanego feno- ksyacetonu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu. Roztwór uwodornia sie po zakwaszeniu 6,2 ml kwasu octowego i w obecnosci 0,91 g uprzednio wstepnie w 15 ml etanolu uwodornionego tlenku platyny, az do przyjecia teore¬ tycznej ilosci wodoru (4960 ml w temperaturze 20°, czas uwodorniania okolo 18—20 godzin). Katalizator od¬ sacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cis- Tablica IV Nr zwiazku 2 3 ' 4 Lidocaina Papawerina Znieczulenie EC50 (Wml) 0,12 0,20 0,28 0,19 — miejscowe skutecznosc wzgledna 1,58 0,95 0,68 1,0 — Znoszenie skurczu miesni gladkich EC50 (y/ml) 17,57 8,50 10,78 — 8,78 skutecznosc wzgledna 0,50 1,03 0,80 — 1,0 | Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku L(+)- -treo-1-fenylo-2-izopropyloaminopropanodiolu-1,3.Roztwór 8,30 g (0,05 mola) L(+ )-treo-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3, 5,8 g (0,1 mola) acetonu i 3,1 ml kwasu octowego w absolutnym etanolu uwodornia sie w obecnosci 0,5 wstepnie uwodornionego tlenku pla¬ tyny, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (2400 ml wodoru, czas okolo 16 godzin). Podczas uwodorniania dodaje sie jeszcze do mieszaniny reakcyjnej trzykrotnie po 0,2 g tlenku platyny. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 14,7 g lepkiego oleju, który wraz z 20 ml etanolu i 10 ml 20% alkoholu, zakwaszonego kwasem solnym (pH 3—4) ponownie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany chlorowodorek koloru rózowego rozpuszcza sie na goraco w 40 ml mieszaniny etanolu i octanu etylu przygotowanej w stosunku 2:3, dodaje sie dalsze 20 ml octanu etylu i odstawia do chlodziarki w ce¬ lu krystalizacji. Po odsaczeniu krysztalów otrzymuje sie 3,5 g chlorowodorku L(+)-treo-l-fenylo-2-izopropylo- 50 55 60 65 nieniem. Z pozostalosci usuwa sie slady rozpuszczalnika i lodowatego kwasu octowego poprzez azeotropowa desty¬ lacje z benzenem. Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego alkoholu i do roztworu dodaje roztwór 12 g kwasu fumarowego w 300 ml alkoholu. Mie¬ szanine pozostawia sie przez noc w chlodziarce, a nas¬ tepnie odsacza wydzielony produkt. Lug macierzysty odparowuje sie do trzeciej czesci objetosci i w ten spo¬ sób uzyskuje sie dalsza frakcje. Polaczone frakcje pro* duktu (30,2 g) przekrystalizowuje sie z 185 ml etanolu.Otrzymuje sie 24,75 g (57,5%) fumaranu (treo+allotreo)- -l-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropanodiolu-l3 o temperaturze topnienia 145—147 °C.Przyklad III. Wytwarzanie fumaranu (+) — (treo+allotreo)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropa- nodiolu-1,3.Roztwór 13,0 g L(+)-treo-l-fenylo-2-aminopropano- diolu-1,3 i 23,2 g swiezo destylowanego fenoksyacetonu w 124 ml etanolu zakwasza sie 4,66 g kwasu octowego110 231 7 i w obecnosci uprzednio uwodornionego tlenku platy¬ ny w ilosci 1 g, uwodornia, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (3700 ml, czas uwodorniania: 17 godzin).Katalizator odsacza sie, przesacz oddestylowuje, a przy koncu destylacji resztke rozpuszczalnika odpedza sie z benzenem. Otrzymuje sie 37,1 g oleistego produktu, który rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodajac roztwór 8,6 g kwasu fumarowego w 200 ml etanolu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie zóltawy olej, krystalizujacy przy rozrabianiu z octanem etylu. Miesza¬ nine na noc odstawia sie do chlodziarki i nastepnie sa¬ czy. Otrzymuje sie 17,9 g (55%) fumaranu (+)-(treo- -allotreo)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropanodiolu- -1,3 o temperaturze topnienia 61—67 °C, [aD]20 = +37,93 (c = 2, H20).Przyklad IV. Wytwarzanie fumaranu (erytro+ +alloerytro)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropano- diolu-1,3.Roztwór 17,3 g (0,103 mola) erytro-l-fenylo-2-amino- propanodiolu-1,3 i 31,0 g (0,206 mola) fenoksyacetonu w 350 ml absolutnego etanolu zakwasza 6,2 ml kwasu oc¬ towego i w obecnosci 1,0 g tlenku platyny, uwodornio¬ nym wstepnie w 30 ml etanolu, uwodornia az do przy¬ jecia teoretycznej ilosci wodoru (4960 ml). Nastepnie odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi 51,0 g lepkiego produktu. Po rozpuszczeniu go w 100 ml etanolu doda¬ je sie ogrzany do temperatury 60°C roztwór 5,81 g kwa¬ su fumarowego w 120 ml etanolu. Mieszanine odstawia sie na noc do chlodziarki, po czym produkt odsacza i suszy. Otrzymuje sie 31,2 g produktu o temperaturze topnienia 170—179°C. Po przekrystalizowaniu z 1100 ml etanolu otrzymuje sie 18,7 g (50,5%) fumaranu (erytro 4- alloerytro)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropano- diolu-1,3 o temperaturze topnienia 189—190°C.Przyklad V. Wytwarzanie chlorowodorku treo- -1-fenylo-2- (3,,3/-dwufenylopropylo)-amino-1,3-propano- diolu (racema).Roztwór 5,01 g (0,03 mola) racemicznego treo-1-fe¬ nylo-2-aminopropanodiolu-1,3, 6,3 g (0,03 mola) 3,3- -dwufenylopropionaldehydu i 2,7 g (0,045 mola) kwasu octowego w 100 ml etanolu w obecnosci 0,5 g tlenku pla¬ tyny, wstepnie uwodornionego w 30 ml etanolu, uwodor¬ nia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (720 ml) co trwa okolo 16 godzin. Nastepnie katalizator odsacza sie i ustawia wartosc pH = 3 przesaczu za po¬ moca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krysta¬ liczna pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 350 ml absolutnego etanolu, roztwór saczy sie i odparowuje do pozostalosci 60 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Po przetrzymaniu przez noc w chlodziarce produkt odsa¬ cza sie. Po odparowaniu przesaczu do 15 ml otrzymuje sie dalsza frakcje. Polaczone frakcje produktu (okolo 8,2 g) rozpuszcza sie w 350 ml absolutnego etanolu, roztwór po odsaczeniu zateza do 60 ml i odsacza wydzielony pro¬ dukt. Otrzymuje sie 5,55 g (46,5%) chlorowodorku treo- -l-fenylo-2-(3,,3/-dwufenylopropylo)-amino-propanodio- lu-1,3 w postaci racemicznej. Temperatura topnienia: 217—221 °C.Tworzenie wolnej zasady. Otrzymane 5,55 g chlo¬ rowodorku rozpuszcza sie w 400 ml 80% wodnego me¬ tanolu. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin z 66 g zy¬ wicy anionowej Dovex 1 (postac zasadowa), nastepnie 8 saczy i myje zywice najpierw dwukrotnie porcjami po 250 ml 70% metanolu, nastepnie jednokrotnie 250 ml czystego metanolu. Przesacz laczy sie z cieczami po my¬ ciu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 4,97 g surowej zasady, która rozrabia sie z 30 ml n-heksanu, odstawia na 5 godzin do chlodziarki i nas¬ tepnie saczy. Otrzymuje sie 4,82 g (85%) zasady o tem¬ peraturze topnienia 79—83°C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku D (—)- -treo-1-fenylo-2- (3',3'-dwufenylopropylo)-amino-propano- diolu-1,3.Mieszanine 10,03 g (0,06 mola) D(-)-treo-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3 i 12,6 g (0,06 mola) 3,3-dwu- fenylopropionaldehydu utrzymuje sie 30 minut w tem- 15 peraturze 100 °C. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego etanolu i w obecnosci 0,5 g tlen¬ ku platyny, uprzednio uwodornionego w 30 ml etanolu i po dodaniu 5,4 g kwasu octowegoc uwodornia az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (1440 ml). Kata- 20 lizator odsacza sie i ustawia wartosc pH = 3 przesaczu. za pomoca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu. Nas¬ tepnie rotwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaly chlorowodorek rozpuszcza sie na go¬ raco w 1400 ml absolutnego etanolu, saczy i odparowuje 25 do pozostalosci okolo 300 ml. Roztwór odstawia sie na. noc do chlodziarki, nastepnie saczy. Pierwotna wydaj¬ nosc chlorowodorku wynosi 13,1 g. Temperatura top¬ nienia 233—234°. Rozklad: 238°C. Przez odparowanie lugu macierzystego uzyskuje sie dalsze 2,7 g produktu. 30 Polaczone 15,8 g chlorowodorku rozpuszcza sie w 1500 ml absolutnego metanolu, roztwór saczy sie, przesacz odparowuje do 240 ml pozostalosci i odsacza substancje wytracona z roztworu przez chlodzenie. Otrzymuje sie 9,8 g (41%) chlorowodorku D(-)-treo-l-fenylo-2-(3',3'- 35 -dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-l,3, o tempera¬ turze topnienia 235—237,5 °C, i temperaturze rozkla¬ du 240 °C. Przez odparowanie lugu macierzystego do 60 ml otrzymuje sie dalsze 3,34 g chlorowodorku o tem- 20 peraturze topnienia 237,5—239 °C [a] D: —38,68 (eta¬ nol, c = 1,48). Laczna wydajnosc wynosi tym samym 55%.Wytwarzanie wolnej zasady. 13,14 g otrzymanego chlorowodorku traktuje sie 800 ml 80% wodnego roz- MK tworu metanolu z 90 g zywicy anionowymiennej Do- 45 vex 1. Po odsaczeniu zywice myje sie dwukrotnie por¬ cjami po 500 ml 70% metanolu i jednokrotnie 500 ml absolutnego metanolu. Przesacz laczy sie z cieczami po myciu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym przy koncu destylacji dodaje sie i odparowuje ben¬ zen. Pozostalosc krystalizuje w zimnie, po dodaniu n-hek¬ sanu. Otrzymuje sie 9,1 g (76,25%) D (-)-treo-l-fenylo- -2- (3/,3/-dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-l,3, o temperaturze topnienia 79—82,5 °C. 55 Przyklad VII. Wytwarzanie erytro-l-fenylo-2- (3',3'- -dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-1,3.Mieszanine 10,03 g (0,06 mola) erytro-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3, 12,6 g (0,06 mola) 3,3-dwufe- nylopropionoaldehydu i 5,4 g kwasu octowego z 250 ml eo absolutnego etanolu, w obecnosci 0,3 g tlenku platynyy. uwodornionego wstepnie w 30 ml etanolu, uwodornia sie az do przyjecia teoretycznej ilosci (1440 ml) wodoru.Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje i pozostalosc traktuje 200 g zywicy anionowymiennej Dovex 1 w 200 mj 65 metanolu. Po odsaczeniu zywicy roztwór odparowuje sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo110 231 Pozostale 21,5 g lepkiego produktu rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i dodaje do roztworu n-heksanu az do rozpuszcze¬ nia (okolo 400 ml). Mieszanine odstawia sie do chlodziar¬ ki i nastepnie odsacza. Otrzymane 14,3 g krystalicznego produktu surowego przekrystalizowuje sie z 250 ml mie¬ szaniny 1:1 etanolu i destylowanej wody. Otrzymuje sie 10,85 g (50,02%) erytro-l-fenylo-2-(3',3'- dwufenylopro- pylo)-amino-propanodiolu-l,3 o temperaturze topnienia 108—109°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku treo- -1-fenylo-2-metyloaminopropanodiolu-1,3.Mieszanine 10,4 g (40,4 mmola) l-fenylo-2-benzy- loaminopropanodiolu-1,3, 7,16 g (0,05 mola) jodku me¬ tylu i 13,6 g sproszkowanego weglanu sodu i 250 ml abso¬ lutnego alkoholu gotuje sie przez 70 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje przesacz. Pozostalosc, w celu usuniecia jodku sodu, gotuje sie ze 100 ml destylowanej wody przez 5 minut i nastepnie warstwe organiczna ekstrahuje 5x50 ml eteru. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu i oddestylowuje eter, otrzymujac 6,45 g oleistego produktu, który krystalizuje po potraktowaniu eterem naftowym i 48 godzinnym staniu. Otrzymany po odsa- 10 czeniu produkt w ilosci 5,35 g rozpuszcza sie woda i ek¬ strahuje czterokrotnie porcjami po 80 ml eteru. Roztwór eterowy klaruje sie weglem aktywnym, nastepnie saczy i oddestylowuje eter. Pozostalosc krystalizuje po rozro¬ bieniu n-heksanem w postaci bialych krysztalów. Otrzy¬ muje sie 3,4 g (31%) treo-l-fenylo-2-benzylometyloami- nopropanodiolu-1,3 o temperaturze topnienia 69—72 °C.Produkt ten uwodornia sie w 135 ml etanolu w obecnosci 0,5 g palladu osadzonego na weglu, az do przyjecia teo¬ retycznej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie i odpa¬ rowuje przesacz. Wartosc pH pozostalego, lepkiego pro¬ duktu ustawia sie na 3 za pomoca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu, nastepnie produkt odparowuje sie do suchej pozostalosci. Chlorowodorek rozpuszcza sie na goraco 7 ml etanolu i do roztworu tak dlugo dodaje oc¬ tan etylu (okolo 30 ml), dokad sie rozpuszcza. Roztwór odstawia sie i pózniej odsacza krystaliczny chlorowodo¬ rek. Otrzymuje sie 2,72 g (80%) chlorowodorku treo-1- -fenylo-2-metyloaminopropanodiolu-l,3 o temperaturze topnienia. 125—127 °C.Przyklad IX—XXVIII. W sposób opisany w po¬ wyzszych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki, podane w tablicy V.Tablica V Nr przykladu | 1 IX.X.XI.XII.XIII.XIV.XV.Nazwa zwiazku 2 Fumaran (—)(treo+allo- treo) l-fenylo-2 [(r-mety- lo^2'-fenoksyetylo)-amino [- -propanodiolu-1,3 DL treo l-fenylo-2-izopro- pyloaminopropanodiolu-1,3 chlorowodorek octan D (—)treo l-fenylo-2-izo- propyloaminopropanodiolu- chlorowodorek octan L (+)treo l-fenylo-2- [(3', 3'-dwufenylopropylo)-ami- no [-propanodiol-1,3 (za¬ sada) chlorowodorek DL treo l-fenylo-2- [ (pent- 3'-ylo)-amino] -propanodio- lu-1,3 chlorowodorek DL (treo+allotreo)1-fenylo -2 [ (but.-2,-ylo)-amino] - -propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (treo+allotreo) l-feny¬ lo-2 [ (hept-2-ylo)amino] pro- panodiolu-1,3 Ri 3 fenoksymetyl CH3- CH3- H- CH3-CH2 CH3 CH3- R2 4 CH3 CH3- CH3- 2,2-dwufenylo-etyl CH3-CH2- CH3-CH2- CH3-(CH2)4- Wydaj- nosc /o 5 83 78 83 79 87 72 85 83 87 Temperatura topnienia °C 6 1 65—66 168—169 125—126 170,5—171,5 104—105 83—85 133—134 118—120 132—133 Md 7 1 —36,73 , (c = 2,H20) —59,26 —54,89 (c = 2,H20) +38,13 (c=l,EtOH) —11 110 231 12 cd. tablicy V 1 1 XVI.XVII.XVIII.XIX.XX.XXI.XXII.XXIII.XXIV. xxv.XXVI.XXVII.XXVIII. 1 1 2 1 3 1 chlorowodorek (+) (treo+ +allotreo) l-fenylo-2-[ (but- -2'-ylo)-amino] -propano- | diolu-1,3. 1 chlorowodorek (+) (treo+ +allotreo)l-fenylo-2- [ (1,3- -dwumetylobutylo)-amino] - -propanodiolu-1,3 1 chlorowodorek (+) (treo- -allotreo)l-fenylo-2 [ (hept- -2-ylo)-amino] -propano¬ diolu-1,3 I chlorowodorek L(+) treo l-fenylo-2- [ (pent-3'-ylo)- -amino] -propanodiolu-1,3 chlorowodorek (—) (ery- tro-+alloerytro) 1-fenylo- -2 [ (r-metylo-2'-fenoksyety- lo)-amino [-propanodiolu- -13 chlorowodorek L(—) ery- tro-l-fenylo-2-izopropylo- amino-propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (ery- tro+alloerytro) 1-fenylo- -2 [(but-2,-ylo)-amino] pro¬ panodiolu-1,3 chlorowodorek DL erytro- -l-fenylo-2 [(pent-3'-ylo)- -amino] -propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (erytro+ +alloerytro) l-fenylo-2 [(1', 3'-dwumetylobutylo)-ami- no] propanodiolu-1,3 chlorowodorek (—) [ery- tro+alloe-rytro) 1-fenylo- -2 [ (but-2'-ylo)-amino] - propanodiolu-1,3 chlorowodorek L (—) ery- tro l-fenylo-2 [ (3',3'-dwu- fenylopropylo)-amino] -pro¬ panodiolu-1,3 chlorowodorek DL erytro 1 1-fenylo-2-izopropyloamino- propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (treo+ +allotreo) l-fenylo-2 [ (1', 3'-dwumetylobutylo)-ami- no] -propanodiolu-1,3 | CH3- CH3- CH3- CH3-CH2- fenoksyme- tyl CH3- CH3- CH3-CH2- CH3- CH3- H- CH3- CH3- 1 1 4 CH3-CH2- (CH3)2CH-CH2- CH3-(CH2)4 CH3-CH2- CH3- CH3- CH3-CH2- CH3-Cri2- (CH3)2CH-CH2- CH3-CH2- 2,2-dwufenylo-etyl CH3- 1 (CH3)2CH-CH,- | 1 5 | 6 84 87 85 84 79 88 90 92 83 | 72 82 72 | 84 146—147 123—124 87,5—88,5 140—141 71—73,5 134^135 163—165 164—165 152—153 194—195 175—176 194—195 | 172—173 | | 7 | +58,78 (c=l,H20) +46,39 (c=l,H20) +48,4 (c= l,H20 +56,07 (c=l,5, MeOH) | —18,34 (c=l,H20) —42,99 (c=l,H20) ^43,15 A (c=l,H20) —13,59 (c=2,EtOH) - 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 60 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2—dwufenyloetylowa, pod warun¬ kiem, ze w przypadku, gdy RL oznacza grupe fenoksyme¬ tylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przy- 85 padku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, Rt oznacza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny treo lub erytro-1- -fenylo-2-aminopropanodiol-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego.110 231 13 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alki¬ lowanie l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 prowadzi sie jako redukcyjna kondensacje aldehydem lub ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maja zna¬ czenia, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2-dwufenyloetylowa, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy R± oznacza, grupe fenoksymetylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przypadku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, R± ozna¬ cza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopusz- 10 15 14 czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa racemicznego lub optycznie czyn¬ nego treo lub ei*ytto-l-fenylo-2-arnmopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu, nas¬ tepnie usuwa grupe benzylowa i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 alkiluje sie halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 4, w którym Rj i R2 maja znaczenie, podane w zastrz. 3, a Hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie grupe benzylowa usuwa sie przez katalityczne uwodornienie.Q^CH-CH-CH2 OH NH OH A Ri R2 WZÓR 1 CHh-ch-ch2 OH NH2 OH WZÓR 2 0=C WZÓR 3 Hal—CH WZÓR l* PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 60 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2—dwufenyloetylowa, pod warun¬ kiem, ze w przypadku, gdy RL oznacza grupe fenoksyme¬ tylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przy- 85 padku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, Rt oznacza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny treo lub erytro-1- -fenylo-2-aminopropanodiol-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego.110 231 13
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alki¬ lowanie l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 prowadzi sie jako redukcyjna kondensacje aldehydem lub ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maja zna¬ czenia, podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2-dwufenyloetylowa, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy R± oznacza, grupe fenoksymetylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przypadku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, R± ozna¬ cza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopusz- 10 15 14 czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa racemicznego lub optycznie czyn¬ nego treo lub ei*ytto-l-fenylo-2-arnmopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu, nas¬ tepnie usuwa grupe benzylowa i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 alkiluje sie halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 4, w którym Rj i R2 maja znaczenie, podane w zastrz. 3, a Hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie grupe benzylowa usuwa sie przez katalityczne uwodornienie. Q^CH-CH-CH2 OH NH OH A Ri R2 WZÓR 1 CHh-ch-ch2 OH NH2 OH WZÓR 2 0=C WZÓR 3 Hal—CH WZÓR l* PL
PL1978205230A 1977-03-11 1978-03-10 Method of producing new n-alkyloderivatives of 1-phenylo-2-aminopropandiol-1,3 PL110231B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77EE2484A HU174125B (hu) 1977-03-11 1977-03-11 Sposob poluchenija novykh n-alkil-proizvodnykh 1-fenil-2-amino-1,3-propandiola

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL205230A1 PL205230A1 (pl) 1979-03-26
PL110231B1 true PL110231B1 (en) 1980-07-31

Family

ID=10995716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978205230A PL110231B1 (en) 1977-03-11 1978-03-10 Method of producing new n-alkyloderivatives of 1-phenylo-2-aminopropandiol-1,3

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4259257A (pl)
JP (1) JPS53112827A (pl)
AT (1) AT355556B (pl)
BE (1) BE864589A (pl)
BG (1) BG28570A3 (pl)
CA (1) CA1131252A (pl)
CH (1) CH638172A5 (pl)
CS (1) CS194840B2 (pl)
DD (1) DD134868A5 (pl)
DE (1) DE2810482C2 (pl)
DK (1) DK144299C (pl)
ES (1) ES467791A1 (pl)
FI (1) FI67364C (pl)
FR (1) FR2383161A1 (pl)
GB (1) GB1560470A (pl)
HU (1) HU174125B (pl)
IL (1) IL54235A (pl)
NL (1) NL7802522A (pl)
PL (1) PL110231B1 (pl)
SE (1) SE441825B (pl)
SU (2) SU698528A3 (pl)
YU (2) YU40826B (pl)
ZA (1) ZA781411B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4788010A (en) * 1985-04-24 1988-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino substituted benzenepropanols
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US7467260B2 (en) * 2004-10-08 2008-12-16 International Business Machines Corporation Method and apparatus to purge remote node cache lines to support hot node replace in a computing system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2103266A (en) * 1933-10-07 1937-12-28 Squibb & Sons Inc Acylated diols
NL293886A (pl) * 1962-06-19 1965-04-12 Merck Ag E

Also Published As

Publication number Publication date
DE2810482A1 (de) 1978-09-14
AU3406578A (en) 1979-09-13
DD134868A5 (de) 1979-03-28
PL205230A1 (pl) 1979-03-26
FR2383161A1 (fr) 1978-10-06
JPS53112827A (en) 1978-10-02
JPS6256854B2 (pl) 1987-11-27
HU174125B (hu) 1979-11-28
ZA781411B (en) 1979-03-28
IL54235A0 (en) 1978-06-15
DK144299B (da) 1982-02-08
AT355556B (de) 1980-03-10
GB1560470A (en) 1980-02-06
CH638172A5 (de) 1983-09-15
DK108178A (da) 1978-09-12
SU698528A3 (ru) 1979-11-15
IL54235A (en) 1981-01-30
FI780641A (fi) 1978-09-12
BE864589A (fr) 1978-09-06
NL7802522A (nl) 1978-09-13
BG28570A3 (en) 1980-05-15
FI67364C (fi) 1985-03-11
FR2383161B1 (pl) 1981-12-04
YU56978A (en) 1983-01-21
CS194840B2 (en) 1979-12-31
YU40826B (en) 1986-06-30
SE7802698L (sv) 1978-09-12
SU906366A3 (ru) 1982-02-15
ES467791A1 (es) 1978-10-16
US4259257A (en) 1981-03-31
YU217282A (en) 1983-01-21
SE441825B (sv) 1985-11-11
CA1131252A (en) 1982-09-07
YU40958B (en) 1986-08-31
ATA138378A (de) 1979-08-15
FI67364B (fi) 1984-11-30
DE2810482C2 (de) 1982-12-02
DK144299C (da) 1982-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3206770A1 (de) Neue derivate des aminomethyl-5 oxazolidins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung zu therapeutischen zwecken
CH639653A5 (fr) Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant.
HU207280B (en) Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
CA1306261C (fr) 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2468601A1 (fr) Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
DE2230426A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
CH542177A (fr) Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels
DE2449205C2 (de) Substituierte Furylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL110231B1 (en) Method of producing new n-alkyloderivatives of 1-phenylo-2-aminopropandiol-1,3
DE2656088A1 (de) Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung
US3043844A (en) Lower-alkyl 1-[3-(monocarbocyclic-aryl)-2-propenyl]-4-phenyl-4-piperidyl ketones and their preparation
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0244318B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-[(triméthoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
FR2653767A1 (fr) Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique.
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
FR2560873A1 (fr) Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation
DE2446317A1 (de) Cyclopropylphenylpyrrolidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0226511B1 (fr) Dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
DE2403357A1 (de) Neue 2-hydroxymethyl-oxadiazol-1,3,4derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel