Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu- -1,3 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki te sa skuteczne przeciwko napadom anginy (angina pec- toris), wynikajacym z zawezenia lub niedroznosci na¬ czyn wiencowych serca oraz w stanach pozawalowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku od¬ powiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym R± oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2-dwu- fenyloetylowa, z warunkiem, ze w przypadku, gdy R± oznacza grupe fenoksymetylowa, to R2 oznacza tylko grupe metylowa, zas gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufeny- loetylowa, to R± oznacza wylacznie atom wodoru.Pod okresleniem N-alkilopochodnych propanodiolu o wzorze ogólnym 1 rozumie sie oczywiscie równiez wszyst¬ kie mozliwe stereoizomery tych zwiazków. Jak wiadomo l-fenylo-2-aminopropanodiol-l,3 wystepuje w postaci izo¬ merów treo i erytro, stanowiacych izomery optyczne.Dotyczy to równiez ich pochodnych N-alkilowych. Gdy grupa alkilowa zawiera przy atomie azotu dalszy, asy¬ metryczny atom wegla, to zwiazek ma trzy centra asy¬ metrii i liczba mozliwych diastereoizomerów jest dwu¬ krotnie wieksza.W dalszym opisie, zgodnie ze stosowana powszechnie nomenklatura, zastosowano dla czterech odmian race- micznych okreslenia: treo, allotreo, erytro i alloerytro.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 polega na tym, ze racemiczny lub optycz- 2 nie czynny treo lub erytro-1-fenylo-2-aminopropanodiol- -1,3 o wzorze 2 lub jego pochodna N-benzylowa podda¬ je sie oszczedzajacemu alkilowaniu, usuwajac nastepnie w przypadku pochodnej N-benzylowej grupe benzylowa 5 i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego dapuszczalna fizjologicznie sól za pomoca kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego.Sposród znanych sposobów alkilowania korzystnie stosuje sie tylko te, w których wystepujace dwupodsta- 10 wianie jest tak slabe, ze nie przeszkadza oddzielaniu sie produktu glównego.Do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1,1-fe¬ nylo-2-aminopropanodiol-1,3 o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie redukcyjnej kondensacji przez uwodornianie 15 katalityczne z aldehydem ewentualnie z ketonem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie.Korzystnie pochodna N-benzylowa l-fenylo-2-amino- -propanodiolu-1,3 alkiluje sie halogenkiem alkilu o ogól- 20 nym wzorze 4, w którym Rt i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Hal oznacza atom chlorowca, a z otrzymanej pochodnej N-benzyloalkilowej usuwa sie grupe benzy¬ lowa przez uwodornianie katalityczne.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie 25 znanym sposobem (przykladowo racemat treo i erytro wedlug J.A.C.S. 1949, 2463-2468, oddzielanie antypo¬ dów optycznych wedlug wegierskiego opisu patentowe¬ go nr 154951.) Pochodna N-benzylowa zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 otrzymuje sie poddajac wytworzony zna- 30 nym sposobem zwiazek benzalowy, treo-2 benzylideno- 110 231110 231 3 amino-l-fenylopropanodiol-1,3, katalitycznej redukcji na palladzie (J.Org.Chem. 1954, 596).Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie przeksztalcac za pomoca kwasów nieorganicz¬ nych lub organicznych w ich dopuszczalne fizjologiczne sole.Do redukcyjnej kondensacji stosuje sie korzystnie je¬ den z katalizatorów aktywnych wobec wodoru (platy¬ ne, pallad, nikiel Raney'a, nikiel Raney'a z zawartoscia zelaza). W skali laboratoryjnej korzystne jest stosowanie tlenku platyny, a w skali technicznej niklu Raney'a pod cisnieniem. Reakcje prowadzi sie w alkoholu, wodnym roztworze alkoholu lub innym, mieszajacym sie z woda orgaalcmym iuzpus2UWffiaku, którego wartosc pH usta¬ wia *i^ is pomoca kwasni organicznego na slaba kwaso¬ wosc^ :.Zasady ©cogólnym wzorze 1 sa na ogól slabo rozpusz¬ czalne. Dla poprawy ich stosowalnosci biologicznej (przys¬ pieszenia przyswajania) korzystne jest wytwarzanie do¬ brze rozpuszczalnych soli tych zwiazków (chlorowodo¬ rek, fumaran, glukonian itd). W licznych przypadkach, jak np. pochodnych 3,3-dwufenylopropylowych trud¬ nosc moze przedstawiac szybka hydroliza glukonianu, skutkiem slabej zasadowosci i zlej rozpuszczalnosci za¬ sady w wodzie. Zjawisko to, dzialajace szkodliwie przede wszystkim w roztworach do wstrzykiwania, mozna jednak usunac w ten sposób, ze stosuje sie nadmiar kwasu gluko- nowego, hamujac w ten sposób hydrolize.Najwazniejsze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tabli¬ cy I.Tablica I Zwiazek 1 L(+)treo-l-fenyIo-2-izopropylo- aminopropanodiol-1,3 fumaran treo-allotreo-1-fenylo- -2-fenoksy-izopropyloaminopro- panodiolu-1,3 fumaran (+) (treo+allotreo)-l- -fenylo-2-fenoksyizopropyloami- nopropanodiolu-1,3 fumaran (—) (treo+allotreo)-l- fenylo-2-fenoksyizopropyloamino- propanodiolu-1,3 fumaran (erytro+alloerytro)-l- fenylo-2-fenoksyizopropyloamino- propanodiolu-1,3 treo-l-fenylo-2-(3/^,-dwufenylo- propylo)-arnino-propanodiol-l,3 D(—)tl^l-fenylo-2-(3',3'-dwu- fenylop^pylo)-a^lino-p^opano- diol-l,3 erytro-l-fenylo-2-(3'-3'-dwufeny- lopropylo)-amino-propanodiol-1,3 Nr zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 Przyklad Nr | I II III IV V VI VII | 4 mi biologicznymi szczególnie wyróznia sie dzialanie prze¬ ciw anginie, przewyzszajace w wielu przypadkach dzia¬ lanie dobrze ocenianych klinicznie srodków, przyklado¬ wo prenilaminy (3,3-dwufenylopropylo-l-metylofenety- 5 loaminy). Oprócz tego liczne zwiazki wykazuja miejsco¬ we dzialanie znieczulajace i dzialanie usuwajace skurcz miesni gladkich, w poszczególnych przypadkach silniej¬ sze niz znanych i stosowanych, srodków, np. lidokainy.Zwiazki sa aktywne juz w niezwykle malych dawkach, 10 a ich toksycznosc jest bardzo niska (wartosci LD50 wy¬ noszace wiecej niz 2000 mg/kg wagi ciala nie naleza do rzadkosci) tak, ze ich toksycznosc jest praktycznie do pominiecia.Toksycznosc per os badano na myszach o wadze 20— 25 g, gatunku CFLP, obu plci, przy czym dla kazdej daw¬ ki uzywano 10 zwierzat. Czas obserwacji wynosil 96 go¬ dzin. Okreslone w ten sposób wartosci LD50 zestawiono w tablicy II. 20 Tablica II Toksycznosc ostra | 1 Nr zwiazku | LDM(mg/kg per os) 1 1 2 3 4 5 6 7 8 710 200 350 275 2000 1600 1700 2000 | Na kotach uspionych chloralozouretanem nie stwier¬ dzono zadnego dzialania adrenolitycznego, porazenia- zwojów i blokujacego /^-receptory. Równiez badania wy¬ konane in vitro nie wykazaly dzialania antykoliner— gistycznego, antyhistaminowego i antyserotonicznego.Zwiazki nie maja przedluzajacego sie wplywu na cis¬ nienie krwi i czestotliwosc pracy serca; oddychanie nie ulega zaklóceniu.Dzialanie przeciw anginie badano na szczurach ga— tunku CFY, wedlug metody Nieschulza (E.Nieschulz,, 45 K.Popendiker, I. Hoffmann; Arzneimittelforschung 1955,, 5, 680). Samce szczurów o wadze 180—220 g usypia sie_ Elektrokardiogram rejestrowano aparatem EKG typu NEK 2 w wykonaniu standardowym II. Eksperymentalna niewydolnosc wiencowa wywolywano za pomoca Glan- 50 duitriny (4 IE/kg dozylnie). Substancje porównawcza stanowila Premlamina. Ostra toksycznosc dozylna byla zbadana dla szczurów obojga plci. Dla kazdej dawki uzy¬ to 5 zwierzat. Skutecznosc wzgledna przeciw anginie okreslono z nastepujacego równania. 55 LDjo (mg/kg dozylnie) Dawka (mg/kg) ' !"«*"«* [%1 (Prenilamina=l Zwiazki o ogólnym wzorze 1 okazaly sie aktywnymi biologicznie w róznych testach. Miedzy tymi dzialania- Wyniki zestawiono w tablicy III.110 231 Tablica III Nr zwiazku 1 2 3 5 6 8 Prenilamina Lidocaina LD50 (mg/kg dozylnie) 140,0 11,0 21,5 45,0 33,0 52,0 11,5 34,0 Dawka (mg/kg dozylnie) 10,0 2,0 2,0 4,0 3,0 4,0 2,0 4,0 Dzialanie hamujace angine (%) 50 56 67 64 30 30 41 39 Skutecznosc wzgledna 3,0 1,3 3,0 3,0 1,4 1,6 1,0 1,4 1 Miejscowe dzialanie znieczulajace badano wedlug me¬ tody Truanta i d'Amato (A.P.Truant, S.Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958) na nervus ischiadiens n szczurów. Znaleziono liczbe zwierzat wykazujacych charakterystyczny paraliz ruchowy. Jako substancji po¬ równawczej uzyto lidocainy.Wartosci EC40 i skutecznosc wzgledna w porównaniu do lidocainy zestawiono w tablicy IV. Do tego badania mozna bylo uzyc jedynie zwiazki rozpuszczalne w wodzie.Dzialanie znoszace skurcze miesni gladkich badano wedlug metody Brocka i innych (N.Brock, J.Geks, D. Lo¬ renz: Arch.Exper. Pathol. u Pharmacol. 215, 492 (1952)) na wydzielonym jelicie kretym szczurów. Jako substanqi porównawczej uzyto papaweryny. Wartosci EC50 i sku¬ tecznosc odniesiona do papaweryny przedstawiono w tablicy N. Skutecznosc wzgledna jest równa stosunkowi EC50 substancji porównawczej do EC50 badanego zwiazku. 15 20 25 30 aminopropanodiolu-1,3 o temperaturze topnienia 162— 165 °C. Przez odparowanie lugu macierzystego i potrak¬ towanie pozostalosci mieszanina etanolu i octanu etylu w stosunku 2:3 uzyskuje sie 2,85 g chlorowodorku. Lacz¬ na wydajnosc wynosi 8,35 g (68%), [aD]20= +59,11 (c = 2, H20).Przyklad II. Wytwarzanie fumaranu (treo+allo- treo)-1-fenylo-2-fenoksyizoprópyloaminopropanodiolu-1,3. 17,3 g (0^103 mola) treo-l-fenylo-2-aminopropanodio- lu-1,3 i 31,0 g (0,206 mola) swiezo destylowanego feno- ksyacetonu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu. Roztwór uwodornia sie po zakwaszeniu 6,2 ml kwasu octowego i w obecnosci 0,91 g uprzednio wstepnie w 15 ml etanolu uwodornionego tlenku platyny, az do przyjecia teore¬ tycznej ilosci wodoru (4960 ml w temperaturze 20°, czas uwodorniania okolo 18—20 godzin). Katalizator od¬ sacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cis- Tablica IV Nr zwiazku 2 3 ' 4 Lidocaina Papawerina Znieczulenie EC50 (Wml) 0,12 0,20 0,28 0,19 — miejscowe skutecznosc wzgledna 1,58 0,95 0,68 1,0 — Znoszenie skurczu miesni gladkich EC50 (y/ml) 17,57 8,50 10,78 — 8,78 skutecznosc wzgledna 0,50 1,03 0,80 — 1,0 | Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku L(+)- -treo-1-fenylo-2-izopropyloaminopropanodiolu-1,3.Roztwór 8,30 g (0,05 mola) L(+ )-treo-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3, 5,8 g (0,1 mola) acetonu i 3,1 ml kwasu octowego w absolutnym etanolu uwodornia sie w obecnosci 0,5 wstepnie uwodornionego tlenku pla¬ tyny, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (2400 ml wodoru, czas okolo 16 godzin). Podczas uwodorniania dodaje sie jeszcze do mieszaniny reakcyjnej trzykrotnie po 0,2 g tlenku platyny. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 14,7 g lepkiego oleju, który wraz z 20 ml etanolu i 10 ml 20% alkoholu, zakwaszonego kwasem solnym (pH 3—4) ponownie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany chlorowodorek koloru rózowego rozpuszcza sie na goraco w 40 ml mieszaniny etanolu i octanu etylu przygotowanej w stosunku 2:3, dodaje sie dalsze 20 ml octanu etylu i odstawia do chlodziarki w ce¬ lu krystalizacji. Po odsaczeniu krysztalów otrzymuje sie 3,5 g chlorowodorku L(+)-treo-l-fenylo-2-izopropylo- 50 55 60 65 nieniem. Z pozostalosci usuwa sie slady rozpuszczalnika i lodowatego kwasu octowego poprzez azeotropowa desty¬ lacje z benzenem. Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego alkoholu i do roztworu dodaje roztwór 12 g kwasu fumarowego w 300 ml alkoholu. Mie¬ szanine pozostawia sie przez noc w chlodziarce, a nas¬ tepnie odsacza wydzielony produkt. Lug macierzysty odparowuje sie do trzeciej czesci objetosci i w ten spo¬ sób uzyskuje sie dalsza frakcje. Polaczone frakcje pro* duktu (30,2 g) przekrystalizowuje sie z 185 ml etanolu.Otrzymuje sie 24,75 g (57,5%) fumaranu (treo+allotreo)- -l-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropanodiolu-l3 o temperaturze topnienia 145—147 °C.Przyklad III. Wytwarzanie fumaranu (+) — (treo+allotreo)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropa- nodiolu-1,3.Roztwór 13,0 g L(+)-treo-l-fenylo-2-aminopropano- diolu-1,3 i 23,2 g swiezo destylowanego fenoksyacetonu w 124 ml etanolu zakwasza sie 4,66 g kwasu octowego110 231 7 i w obecnosci uprzednio uwodornionego tlenku platy¬ ny w ilosci 1 g, uwodornia, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (3700 ml, czas uwodorniania: 17 godzin).Katalizator odsacza sie, przesacz oddestylowuje, a przy koncu destylacji resztke rozpuszczalnika odpedza sie z benzenem. Otrzymuje sie 37,1 g oleistego produktu, który rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, dodajac roztwór 8,6 g kwasu fumarowego w 200 ml etanolu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie zóltawy olej, krystalizujacy przy rozrabianiu z octanem etylu. Miesza¬ nine na noc odstawia sie do chlodziarki i nastepnie sa¬ czy. Otrzymuje sie 17,9 g (55%) fumaranu (+)-(treo- -allotreo)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropanodiolu- -1,3 o temperaturze topnienia 61—67 °C, [aD]20 = +37,93 (c = 2, H20).Przyklad IV. Wytwarzanie fumaranu (erytro+ +alloerytro)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropano- diolu-1,3.Roztwór 17,3 g (0,103 mola) erytro-l-fenylo-2-amino- propanodiolu-1,3 i 31,0 g (0,206 mola) fenoksyacetonu w 350 ml absolutnego etanolu zakwasza 6,2 ml kwasu oc¬ towego i w obecnosci 1,0 g tlenku platyny, uwodornio¬ nym wstepnie w 30 ml etanolu, uwodornia az do przy¬ jecia teoretycznej ilosci wodoru (4960 ml). Nastepnie odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi 51,0 g lepkiego produktu. Po rozpuszczeniu go w 100 ml etanolu doda¬ je sie ogrzany do temperatury 60°C roztwór 5,81 g kwa¬ su fumarowego w 120 ml etanolu. Mieszanine odstawia sie na noc do chlodziarki, po czym produkt odsacza i suszy. Otrzymuje sie 31,2 g produktu o temperaturze topnienia 170—179°C. Po przekrystalizowaniu z 1100 ml etanolu otrzymuje sie 18,7 g (50,5%) fumaranu (erytro 4- alloerytro)-1-fenylo-2-fenoksyizopropyloaminopropano- diolu-1,3 o temperaturze topnienia 189—190°C.Przyklad V. Wytwarzanie chlorowodorku treo- -1-fenylo-2- (3,,3/-dwufenylopropylo)-amino-1,3-propano- diolu (racema).Roztwór 5,01 g (0,03 mola) racemicznego treo-1-fe¬ nylo-2-aminopropanodiolu-1,3, 6,3 g (0,03 mola) 3,3- -dwufenylopropionaldehydu i 2,7 g (0,045 mola) kwasu octowego w 100 ml etanolu w obecnosci 0,5 g tlenku pla¬ tyny, wstepnie uwodornionego w 30 ml etanolu, uwodor¬ nia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (720 ml) co trwa okolo 16 godzin. Nastepnie katalizator odsacza sie i ustawia wartosc pH = 3 przesaczu za po¬ moca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krysta¬ liczna pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 350 ml absolutnego etanolu, roztwór saczy sie i odparowuje do pozostalosci 60 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Po przetrzymaniu przez noc w chlodziarce produkt odsa¬ cza sie. Po odparowaniu przesaczu do 15 ml otrzymuje sie dalsza frakcje. Polaczone frakcje produktu (okolo 8,2 g) rozpuszcza sie w 350 ml absolutnego etanolu, roztwór po odsaczeniu zateza do 60 ml i odsacza wydzielony pro¬ dukt. Otrzymuje sie 5,55 g (46,5%) chlorowodorku treo- -l-fenylo-2-(3,,3/-dwufenylopropylo)-amino-propanodio- lu-1,3 w postaci racemicznej. Temperatura topnienia: 217—221 °C.Tworzenie wolnej zasady. Otrzymane 5,55 g chlo¬ rowodorku rozpuszcza sie w 400 ml 80% wodnego me¬ tanolu. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin z 66 g zy¬ wicy anionowej Dovex 1 (postac zasadowa), nastepnie 8 saczy i myje zywice najpierw dwukrotnie porcjami po 250 ml 70% metanolu, nastepnie jednokrotnie 250 ml czystego metanolu. Przesacz laczy sie z cieczami po my¬ ciu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 4,97 g surowej zasady, która rozrabia sie z 30 ml n-heksanu, odstawia na 5 godzin do chlodziarki i nas¬ tepnie saczy. Otrzymuje sie 4,82 g (85%) zasady o tem¬ peraturze topnienia 79—83°C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku D (—)- -treo-1-fenylo-2- (3',3'-dwufenylopropylo)-amino-propano- diolu-1,3.Mieszanine 10,03 g (0,06 mola) D(-)-treo-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3 i 12,6 g (0,06 mola) 3,3-dwu- fenylopropionaldehydu utrzymuje sie 30 minut w tem- 15 peraturze 100 °C. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego etanolu i w obecnosci 0,5 g tlen¬ ku platyny, uprzednio uwodornionego w 30 ml etanolu i po dodaniu 5,4 g kwasu octowegoc uwodornia az do przyjecia teoretycznej ilosci wodoru (1440 ml). Kata- 20 lizator odsacza sie i ustawia wartosc pH = 3 przesaczu. za pomoca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu. Nas¬ tepnie rotwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaly chlorowodorek rozpuszcza sie na go¬ raco w 1400 ml absolutnego etanolu, saczy i odparowuje 25 do pozostalosci okolo 300 ml. Roztwór odstawia sie na. noc do chlodziarki, nastepnie saczy. Pierwotna wydaj¬ nosc chlorowodorku wynosi 13,1 g. Temperatura top¬ nienia 233—234°. Rozklad: 238°C. Przez odparowanie lugu macierzystego uzyskuje sie dalsze 2,7 g produktu. 30 Polaczone 15,8 g chlorowodorku rozpuszcza sie w 1500 ml absolutnego metanolu, roztwór saczy sie, przesacz odparowuje do 240 ml pozostalosci i odsacza substancje wytracona z roztworu przez chlodzenie. Otrzymuje sie 9,8 g (41%) chlorowodorku D(-)-treo-l-fenylo-2-(3',3'- 35 -dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-l,3, o tempera¬ turze topnienia 235—237,5 °C, i temperaturze rozkla¬ du 240 °C. Przez odparowanie lugu macierzystego do 60 ml otrzymuje sie dalsze 3,34 g chlorowodorku o tem- 20 peraturze topnienia 237,5—239 °C [a] D: —38,68 (eta¬ nol, c = 1,48). Laczna wydajnosc wynosi tym samym 55%.Wytwarzanie wolnej zasady. 13,14 g otrzymanego chlorowodorku traktuje sie 800 ml 80% wodnego roz- MK tworu metanolu z 90 g zywicy anionowymiennej Do- 45 vex 1. Po odsaczeniu zywice myje sie dwukrotnie por¬ cjami po 500 ml 70% metanolu i jednokrotnie 500 ml absolutnego metanolu. Przesacz laczy sie z cieczami po myciu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym przy koncu destylacji dodaje sie i odparowuje ben¬ zen. Pozostalosc krystalizuje w zimnie, po dodaniu n-hek¬ sanu. Otrzymuje sie 9,1 g (76,25%) D (-)-treo-l-fenylo- -2- (3/,3/-dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-l,3, o temperaturze topnienia 79—82,5 °C. 55 Przyklad VII. Wytwarzanie erytro-l-fenylo-2- (3',3'- -dwufenylopropylo)-amino-propanodiolu-1,3.Mieszanine 10,03 g (0,06 mola) erytro-l-fenylo-2- -aminopropanodiolu-1,3, 12,6 g (0,06 mola) 3,3-dwufe- nylopropionoaldehydu i 5,4 g kwasu octowego z 250 ml eo absolutnego etanolu, w obecnosci 0,3 g tlenku platynyy. uwodornionego wstepnie w 30 ml etanolu, uwodornia sie az do przyjecia teoretycznej ilosci (1440 ml) wodoru.Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje i pozostalosc traktuje 200 g zywicy anionowymiennej Dovex 1 w 200 mj 65 metanolu. Po odsaczeniu zywicy roztwór odparowuje sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo110 231 Pozostale 21,5 g lepkiego produktu rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i dodaje do roztworu n-heksanu az do rozpuszcze¬ nia (okolo 400 ml). Mieszanine odstawia sie do chlodziar¬ ki i nastepnie odsacza. Otrzymane 14,3 g krystalicznego produktu surowego przekrystalizowuje sie z 250 ml mie¬ szaniny 1:1 etanolu i destylowanej wody. Otrzymuje sie 10,85 g (50,02%) erytro-l-fenylo-2-(3',3'- dwufenylopro- pylo)-amino-propanodiolu-l,3 o temperaturze topnienia 108—109°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku treo- -1-fenylo-2-metyloaminopropanodiolu-1,3.Mieszanine 10,4 g (40,4 mmola) l-fenylo-2-benzy- loaminopropanodiolu-1,3, 7,16 g (0,05 mola) jodku me¬ tylu i 13,6 g sproszkowanego weglanu sodu i 250 ml abso¬ lutnego alkoholu gotuje sie przez 70 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje przesacz. Pozostalosc, w celu usuniecia jodku sodu, gotuje sie ze 100 ml destylowanej wody przez 5 minut i nastepnie warstwe organiczna ekstrahuje 5x50 ml eteru. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu i oddestylowuje eter, otrzymujac 6,45 g oleistego produktu, który krystalizuje po potraktowaniu eterem naftowym i 48 godzinnym staniu. Otrzymany po odsa- 10 czeniu produkt w ilosci 5,35 g rozpuszcza sie woda i ek¬ strahuje czterokrotnie porcjami po 80 ml eteru. Roztwór eterowy klaruje sie weglem aktywnym, nastepnie saczy i oddestylowuje eter. Pozostalosc krystalizuje po rozro¬ bieniu n-heksanem w postaci bialych krysztalów. Otrzy¬ muje sie 3,4 g (31%) treo-l-fenylo-2-benzylometyloami- nopropanodiolu-1,3 o temperaturze topnienia 69—72 °C.Produkt ten uwodornia sie w 135 ml etanolu w obecnosci 0,5 g palladu osadzonego na weglu, az do przyjecia teo¬ retycznej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie i odpa¬ rowuje przesacz. Wartosc pH pozostalego, lepkiego pro¬ duktu ustawia sie na 3 za pomoca 20% roztworu kwasu solnego w etanolu, nastepnie produkt odparowuje sie do suchej pozostalosci. Chlorowodorek rozpuszcza sie na goraco 7 ml etanolu i do roztworu tak dlugo dodaje oc¬ tan etylu (okolo 30 ml), dokad sie rozpuszcza. Roztwór odstawia sie i pózniej odsacza krystaliczny chlorowodo¬ rek. Otrzymuje sie 2,72 g (80%) chlorowodorku treo-1- -fenylo-2-metyloaminopropanodiolu-l,3 o temperaturze topnienia. 125—127 °C.Przyklad IX—XXVIII. W sposób opisany w po¬ wyzszych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki, podane w tablicy V.Tablica V Nr przykladu | 1 IX.X.XI.XII.XIII.XIV.XV.Nazwa zwiazku 2 Fumaran (—)(treo+allo- treo) l-fenylo-2 [(r-mety- lo^2'-fenoksyetylo)-amino [- -propanodiolu-1,3 DL treo l-fenylo-2-izopro- pyloaminopropanodiolu-1,3 chlorowodorek octan D (—)treo l-fenylo-2-izo- propyloaminopropanodiolu- chlorowodorek octan L (+)treo l-fenylo-2- [(3', 3'-dwufenylopropylo)-ami- no [-propanodiol-1,3 (za¬ sada) chlorowodorek DL treo l-fenylo-2- [ (pent- 3'-ylo)-amino] -propanodio- lu-1,3 chlorowodorek DL (treo+allotreo)1-fenylo -2 [ (but.-2,-ylo)-amino] - -propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (treo+allotreo) l-feny¬ lo-2 [ (hept-2-ylo)amino] pro- panodiolu-1,3 Ri 3 fenoksymetyl CH3- CH3- H- CH3-CH2 CH3 CH3- R2 4 CH3 CH3- CH3- 2,2-dwufenylo-etyl CH3-CH2- CH3-CH2- CH3-(CH2)4- Wydaj- nosc /o 5 83 78 83 79 87 72 85 83 87 Temperatura topnienia °C 6 1 65—66 168—169 125—126 170,5—171,5 104—105 83—85 133—134 118—120 132—133 Md 7 1 —36,73 , (c = 2,H20) —59,26 —54,89 (c = 2,H20) +38,13 (c=l,EtOH) —11 110 231 12 cd. tablicy V 1 1 XVI.XVII.XVIII.XIX.XX.XXI.XXII.XXIII.XXIV. xxv.XXVI.XXVII.XXVIII. 1 1 2 1 3 1 chlorowodorek (+) (treo+ +allotreo) l-fenylo-2-[ (but- -2'-ylo)-amino] -propano- | diolu-1,3. 1 chlorowodorek (+) (treo+ +allotreo)l-fenylo-2- [ (1,3- -dwumetylobutylo)-amino] - -propanodiolu-1,3 1 chlorowodorek (+) (treo- -allotreo)l-fenylo-2 [ (hept- -2-ylo)-amino] -propano¬ diolu-1,3 I chlorowodorek L(+) treo l-fenylo-2- [ (pent-3'-ylo)- -amino] -propanodiolu-1,3 chlorowodorek (—) (ery- tro-+alloerytro) 1-fenylo- -2 [ (r-metylo-2'-fenoksyety- lo)-amino [-propanodiolu- -13 chlorowodorek L(—) ery- tro-l-fenylo-2-izopropylo- amino-propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (ery- tro+alloerytro) 1-fenylo- -2 [(but-2,-ylo)-amino] pro¬ panodiolu-1,3 chlorowodorek DL erytro- -l-fenylo-2 [(pent-3'-ylo)- -amino] -propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (erytro+ +alloerytro) l-fenylo-2 [(1', 3'-dwumetylobutylo)-ami- no] propanodiolu-1,3 chlorowodorek (—) [ery- tro+alloe-rytro) 1-fenylo- -2 [ (but-2'-ylo)-amino] - propanodiolu-1,3 chlorowodorek L (—) ery- tro l-fenylo-2 [ (3',3'-dwu- fenylopropylo)-amino] -pro¬ panodiolu-1,3 chlorowodorek DL erytro 1 1-fenylo-2-izopropyloamino- propanodiolu-1,3 chlorowodorek DL (treo+ +allotreo) l-fenylo-2 [ (1', 3'-dwumetylobutylo)-ami- no] -propanodiolu-1,3 | CH3- CH3- CH3- CH3-CH2- fenoksyme- tyl CH3- CH3- CH3-CH2- CH3- CH3- H- CH3- CH3- 1 1 4 CH3-CH2- (CH3)2CH-CH2- CH3-(CH2)4 CH3-CH2- CH3- CH3- CH3-CH2- CH3-Cri2- (CH3)2CH-CH2- CH3-CH2- 2,2-dwufenylo-etyl CH3- 1 (CH3)2CH-CH,- | 1 5 | 6 84 87 85 84 79 88 90 92 83 | 72 82 72 | 84 146—147 123—124 87,5—88,5 140—141 71—73,5 134^135 163—165 164—165 152—153 194—195 175—176 194—195 | 172—173 | | 7 | +58,78 (c=l,H20) +46,39 (c=l,H20) +48,4 (c= l,H20 +56,07 (c=l,5, MeOH) | —18,34 (c=l,H20) —42,99 (c=l,H20) ^43,15 A (c=l,H20) —13,59 (c=2,EtOH) - 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 60 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2—dwufenyloetylowa, pod warun¬ kiem, ze w przypadku, gdy RL oznacza grupe fenoksyme¬ tylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przy- 85 padku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, Rt oznacza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze racemiczny lub optycznie czynny treo lub erytro-1- -fenylo-2-aminopropanodiol-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego.110 231 13 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alki¬ lowanie l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 prowadzi sie jako redukcyjna kondensacje aldehydem lub ketonem o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maja zna¬ czenia, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wytwarzania nowych N-alkilopochodnych l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenoksymetylowa, a R2 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe 2,2-dwufenyloetylowa, pod warunkiem, ze w przypadku, gdy R± oznacza, grupe fenoksymetylowa, R2 oznacza wylacznie grupe metylowa, zas w przypadku, gdy R2 oznacza grupe 2,2-dwufenyloetylowa, R± ozna¬ cza wylacznie atom wodoru, oraz fizjologicznie dopusz- 10 15 14 czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa racemicznego lub optycznie czyn¬ nego treo lub ei*ytto-l-fenylo-2-arnmopropanodiolu-l,3 o wzorze 2 poddaje sie oszczedzajacemu alkilowaniu, nas¬ tepnie usuwa grupe benzylowa i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w jego dopuszczalna fizjologicz¬ nie sól, za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicz¬ nego. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze po¬ chodna N-benzylowa l-fenylo-2-aminopropanodiolu-l,3 alkiluje sie halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 4, w którym Rj i R2 maja znaczenie, podane w zastrz. 3, a Hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie grupe benzylowa usuwa sie przez katalityczne uwodornienie.Q^CH-CH-CH2 OH NH OH A Ri R2 WZÓR 1 CHh-ch-ch2 OH NH2 OH WZÓR 2 0=C WZÓR 3 Hal—CH WZÓR l* PL