FI67364B - Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol Download PDFInfo
- Publication number
- FI67364B FI67364B FI780641A FI780641A FI67364B FI 67364 B FI67364 B FI 67364B FI 780641 A FI780641 A FI 780641A FI 780641 A FI780641 A FI 780641A FI 67364 B FI67364 B FI 67364B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- propanediol
- ethanol
- erythro
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
- C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
---—ral KUULUTUSJULKAISU , n Ύ s a M f*1) UTLAGGNINGSSKRI FT 673 64 ^ ^ (51) Ku.Hu/lnc.a.3 C 07 C 93/06, 91/18 SUOMI—FINLAND (21) ρ*·ηαη·βΐα.ΐη* 780641 (22) H>kmnlt|«M —AiwBknins^ag 27.02.78 (23) AlkupIM—GHtighutadaf 27.02.78 (41) Tulkit Julkiseksi — Bit»It offuntllg 12.09.78
Patentti· ja rekisterihallftu* (44) NlhtlvtluJp»non Ja tuniLJulksIsun pm — ,n n 0/.
Patent· och regtsterstyreteen ' AmMcan uttagd odi utUkrifun publlcarad >" · 1 1 . u (32)(33)(31) Pyydetty «tuoiknui—Bugirt prtortut 11.03-77 Unkari-Ungern(HU) EE-2484 (71) E GV T Gyögyszervegyäszeti Gyär, 30, Kereszturi u., Budapest X,
Unka ri-Ungern(HU) (72) Läszl<5 Ldvai, Budapest, Gäbor Fazekas, Budapest,
Lujza PetÖcz, Budapest, Katalin Grasser, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä uuden farmakologisesti aktiivisen 1-fenyyli-2-(fenoksi--isopropyy1 iamino)-1,3-propaanidiolin valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av en ny farmakologiskt aktiv 1-feny1-2-(fenoxi-iso-propylamino)-1,3-propandiol
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uuden farmakologisesti aktiivisen 1 -f enyyli-2-(fenoksi-isopropyyliamino)-1 ,3-propaani-diolin valmistamiseksi, jolla on kaava I
/ "\-CH - CH - CH0
\ V I I I 2 I
OH NH OH
CHnx <^>-°-CH2 CH3 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita angiinaa vastaan.
Tähän uuteen propaanidioli-N-alkyyli-johdannaiseen, jolla on kaava I, kuuluu luonnollisesti myös kaikki mahdolliset tämän yhdisteen stereoisomeerit. Kuten on tunnettua, esiintyy 1-fenyyli- 2-amino-1,3-propaanidioli treo- ja erytroisomeerien muodossa, jotka molemmat muodostavat optisia isomeerejä. Tämä koskee luonnollisesti myös niiden N-alkyylijohdannaisia. Kun alkyyliryh-mät sisältävät typpiatomissa toisen epäsymmetrisen hiiliatomin
TT
2 67364 saadaan yhdiste, jossa on kolme asymmetrista keskusta, ja mahdollisten diastereoisomeerien lukumäärä on kaksi kertaa niin suuri. Esillä olevassa kuvauksessa käytetään tavanomaisen nimistön mukaisesti näiden neljän rasemaatin nimityksinä treo, allotreo, erytro ja alloerytro.
Kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että raseeminen tai optisesti aktiivinen treo- tai erytro-1-fenyyli-2-amino-1,3-propaanidioli, jolla on kaava II
/ '^V-CH - CH - CH_ II
\ // \ I I 2
- OH NH2 OH
alkyloidaan hellävaraisesti, kuten pelkistävän kondensaation avulla käyttäen fenoksiasetonia, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tunnetuista alkyloimismenetelmistä käytetään edullisesti sellaisia, joissa esiintyvä disubstituutio on niin vähäinen, ettei se häiritse päätuotteen erottamista.
Alkylointi voidaan myöskin toteuttaa siten, että 1-fenyyli-2-amino-1,3-propaanidiolin N-bentsyyli-johdannainen saatetaan reagoimaan 1-fenoksi-2-halogeeni-propaanin kanssa ja saadusta tuotteesta poistetaan bentsyyliryhmä katalyyttisen hydrauksen avulla.
Kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan tavanomaisella tavalla (treo- ja erytrorasemaatti, esim. siten kuin on esitetty aikakausjulkaisussa J.A.C.S. 1949, 2463-2468; ja optisten antipodien erottaminen voidaan suorittaa unkarilaisen patenttijulkaisun n:o 154 951 mukaisesti). Yhdisteen II N-bentsyylijohdannainen voidaan saada pelkistämällä tunnetulla tavalla valmistettu bentsaaliyhdiste, treo-2-bentsylideeniamino-1-fenyyli-1,3-propaanidioli (J. Org. Chem. 1954, 596), katalyyttisesti palladiumia käyttäen.
Pelkistävässä kondensaatiossa käytetään edullisesti jotain tun- 3 67364 nettua vetyaktiivista katalyyttiä (platina, palladium, Raney-nikkeli, rautapitoinen Raney-nikkeli). Laboratoriomittakaavassa on platinaoksidin käyttö tarkoituksenmukaista, kun taas teknisessä mittakaavassa tulee lähinnä kysymykseen Raney-nikkelin käyttö paineen alaisena. Reaktio toteutetaan alkoholissa, vesipitoisessa alkoholissa tai jossain muussa veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa, jonka pH-arvo säädetään orgaanisen hapon avulla edullisesti heikosti happamaksi.
Kaavan I mukaiset emäkset ovat yleensä huonoliukoisia. Niiden biologisen käyttökelpoisuuden parantamiseksi (resorption edistämiseksi) on edullista valmistaa näiden yhdisteiden helposti liukoisia suoloja (hydrokloridi, fumaraatti, glukonaatti jne.).
Tärkeimmät keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on kaava I, on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 1
Yhdiste Merkintä Esimerkin n:o (-) (Treo + allotreo)-1-fenyyli-2-(fenoksi-isopropyyliamino)-1,3- propaanidiolifumaraatti 1 2 (Erytro + alloerytro)-1-fenyyli-2-(fenoksi-isopropyyliamino)-1,3- propaanidiolifumaraatti 2 1
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet erilaisissa kokeissa biologisesti aktiivisiksi. Näistä biologisista vaikutuksista on erikoisesti huomattava vaikutus anginaa vastaan, joka ylittää moninkertaisesti useissa tapauksissa kliinisesti tehokkaiden aineiden, esim. prenilamiinin (3,3-difenyyli-propyyli-1-metyyli-fenetyyliamiini) vaikutuksen. Sitäpaitsi on useimmilla näistä yhdisteistä paikallisanesteettinen ja sileiden lihasten kouristusta poistava vaikutus, joka yksittäistapauksissa on voimakkaampi kuin tunnettujen ja tähän asti käytettyjen aineiden, esim. lidokaiinin, vaikutus. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita jo erittäin pieninä annoksina ja niiden myrkyllisyys on erittäin vähäinen (LD^Q-arvo suurempi kuin 2000 mg/kg p.o. ei ole harvinaisuus) niin, että myrkyllisyys-kysymys voidaan käytännöllisesti katsoen syrjäyttää.
67364
Myrkyllisyys per os määrättiin käyttäen 20-25 g painavia lajiin CFLP kuuluvia hiiriä kumpaakin sukupuolta, jolloin kutakin annosta kokeiltiin aina 10 reen koe-eläimeen. Tarkkailuaika oli 96 h. Tällä tavoin määrätyt LD^Q-arvot on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Akuuttinen myrkyllisyys
Yhdisteen merkintä LD50 ^9^9 p.o.) 1 275 2 2000
Kloraloosi-uretaanin avulla narkotoiduissa kissoissa ei näillä uusilla yhdisteillä ollut minkäänlaista adrenolyyttistä, hermo-solmuja lamaannuttavaa ja 3-reseptoreja salpaavaa vaikutusta. Niillä ei myöskään ollut in vitro suoritettujen kokeiden jälkeen minkäänlaista antikolinergistä, antihistamiinista tai antisero-tonista vaikutusta. Ne eivät myöskään aikaansaaneet mitään pysyvää vaikutusta verenpaineeseen tai sydämen lyöntinopeuteen eivätkä vahingoittaneet hengitystä.
Vaikutus angiinaa vastaan määrättiin käyttäen lajiin CFY kuuluvia rottia menetelmällä, jonka on esittänyt Nieschulz (E. Nieschulz, K. Popendiker, I. Hoffmann: Arzneimittelforschung 1955, 5, 680). Urospuoliset rotat, joiden paino oli 180-220 g, narkotisoitiin. Elektrokardiogrammi rekisteröitiin EKG-laitteel-la, tyyppi NEK 2, käyttäen standardijohtamista II. Kokeellinen vaikutus sydänvaltimoon aikaansaatiin "Glanduitrin'in" avulla (4 IE/kgi.v.). Vertailuaineena käytettiin "Prenilamiinia".
Akuuttinen intravenoöttinen myrkyllisyys tutkittiin käyttäen kumpaakin sukupuolta olevia rottia. Kukin annos annettiin viidelle koe-elaimelle. Suhteellinen vaikutus angiinaa vastaan laskettiin seuraavaa yhtälöä käyttäen: LD50 (mg/kg i.v.) —:- x esto (%) (Prenilamiini = 1)
Annos (mg/kg)
II
5 67364
Taulukko 3 LD Suhteelli-
Yhdisteen 50 Annos Angiinaa estävä nen tehok- merkintä (mg/kq, i.v.) (mg/kg, i.v.) vaikutus (%)_ kuus_ 2 45,0 4,0 64 3,0
Prenilamiini 11,5 2,0 41 1,0
Lidokaiini 34,0 4,0 39 1,4
Paikallisanesteettinen vaikutus tutkittiin käyttäen menetelmää, jonka ovat kehittäneet Truant ja d'Amato /7a.P. Truant, S. Wiedling: Acta Chirurg. Scand. 1 16, 351 (1958)^/ ja käyttäen rottien Nervus ischiadicus'ta. Tällöin merkittiin muistiin niiden eläinten lukumäärä, joissa esiintyy luonteenomainen motorinen paralyysi. Vertailuaineena käytettiin lidokaiinia. EC^Q-arvot ja lidokaiiniin verrattu suhteellinen tehokkuus on esitetty taulukossa 4. Tässä tutkimuksessa voidaan käyttää vain vesiliukoisia yhdisteitä.
Kouristusta poistavaa vaikutusta sileisiin lihaksiin tutkittiin käyttäen Brock ym. menetelmää /N. Brock, J. Geks, D. Lorens: Arch. Exper. Pathol.u. Pharmacol. 215, 492 (1952^7 rottien eristettyihin sykkyräsuoliin. Vertailuaineena käytettiin papaveriinia. EC^p-arvot ja papaveriiniin verrattu suhteellinen tehokkuus on esitetty taulukossa 4. Suhteellinen vaikutus on vertailuaineen EC50-vaikutuksen suhde kokeillun yhdisteen EC^-vaikutukseen.
Taulukko 4
Paikallisanesteettinen Kouristuksia poistava vaikutus . . vaikutus sileisiin lihaksiin Käytetyn ---------------------- ------------------------------ yhdisteen EC5q (Y/ml) suhteellinen EC^ (γ/ml) suhteellinen merkintä vaikutus vaikutus 1 0,28 0,68 10,78 0,80
Lidokaiini 0,19 1,0
Papaveriini - - 8,78 1,0
Esimerkki 1 (Erytro + alloerytro) -1 -fenyyli-2-.(fenoksi-isopropyyliamino) -1,3- propaanidioli-fumaraatti ________
Liuos, jossa on 17,3 g (0,103 moolia) erytro-1-fenyyli-2-amino- 1,3-propaanidiolia ja 31,0 g (0,206 moolia) fenoksiasetonia 350 ml:ssa absoluuttista etanolia, hapotetaan 6,2 ml:11a etikka-happoa ja hydrataan 1,0 g:n platinaoksidia läsnäollessa, joka
Claims (3)
- - - Γ~ __ 6 67364 on esihydrattu 30 ml:ssa etanolia siksi, kunnes teoreettinen vetymäärä on kulunut (4960 ml). Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jää 51,0 g viskoottista tuotetta. Tämä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja tähän liuokseen lisätään lämpötilaan 60°C lämmitetty liuos, jossa on 5,81 g fumaarihappoa 120 ml:ssa etanolia. Seoksen annetaan seistä yli yön jäähdytyskaapissa ja tuote erotetaan tämän jälkeen suodattamalla ja kuivataan. Saadaan 31,2 g lämpötilassa 170-179°C sulavaa tuotetta. Tämä kiteytetään uudelleen 1100 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 18,7 (50,5 %) (erytro + alloerytro)-1-fenyyli-2-(fenoksi-iso-propyyliaminoH,3-propaanidioli-fumaraattia, sp. 189-190°C. Esimerkki
- 2 Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä valmistusmenetelmää valmistettiin (-) (treo+allotreo) 1-fenyyli-2/T1'-metyyli-2'-fenoksi- etyyli)-amino7~propaanidioli-1,3-fumaraattia, saanto 83 %, sp. 65-66°C, /~a7p° : -36,73 (C = 2, H20) . Esimerkki
- 3 Noudattaen esimerkissä 1 esitettyä valmistusmenetelmää valmistettiin (-) (erytro- + alloerytro)-1-fenyyli-2/Tl1-metyyli-2* -fenoksietyyli)-amino7-propaanidioli-1,3-hydrokloridia, saanto 79 %, sp. 71-73,5°C, /“a7^° : -18,34 (C = 1, H20). Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 1-fenyyli-2-(fenoksi-iso-propyyliaminoH,3-propaanidiolin valmistamiseksi, jolla on kaava I \ /V-CH - CH - CH~ I \\_Z I I I 2 OH NH OH tV CH ch3 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseeminen tai optisesti aktiivinen treo- tai erytro-1-fenyyli-2-amino-1,3-propaanidioli, jolla on kaava II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002484 | 1977-03-11 | ||
| HU77EE2484A HU174125B (hu) | 1977-03-11 | 1977-03-11 | Sposob poluchenija novykh n-alkil-proizvodnykh 1-fenil-2-amino-1,3-propandiola |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780641A FI780641A (fi) | 1978-09-12 |
| FI67364B true FI67364B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67364C FI67364C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=10995716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780641A FI67364C (fi) | 1977-03-11 | 1978-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259257A (fi) |
| JP (1) | JPS53112827A (fi) |
| AT (1) | AT355556B (fi) |
| BE (1) | BE864589A (fi) |
| BG (1) | BG28570A3 (fi) |
| CA (1) | CA1131252A (fi) |
| CH (1) | CH638172A5 (fi) |
| CS (1) | CS194840B2 (fi) |
| DD (1) | DD134868A5 (fi) |
| DE (1) | DE2810482C2 (fi) |
| DK (1) | DK144299C (fi) |
| ES (1) | ES467791A1 (fi) |
| FI (1) | FI67364C (fi) |
| FR (1) | FR2383161A1 (fi) |
| GB (1) | GB1560470A (fi) |
| HU (1) | HU174125B (fi) |
| IL (1) | IL54235A (fi) |
| NL (1) | NL7802522A (fi) |
| PL (1) | PL110231B1 (fi) |
| SE (1) | SE441825B (fi) |
| SU (2) | SU698528A3 (fi) |
| YU (2) | YU40826B (fi) |
| ZA (1) | ZA781411B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4788010A (en) * | 1985-04-24 | 1988-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino substituted benzenepropanols |
| US5482947A (en) * | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| US7467260B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-12-16 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus to purge remote node cache lines to support hot node replace in a computing system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2103266A (en) * | 1933-10-07 | 1937-12-28 | Squibb & Sons Inc | Acylated diols |
| NL293886A (fi) * | 1962-06-19 | 1965-04-12 | Merck Ag E |
-
1977
- 1977-03-11 HU HU77EE2484A patent/HU174125B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-27 AT AT138378A patent/AT355556B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-27 FI FI780641A patent/FI67364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 BE BE1008746A patent/BE864589A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-08 DD DD78204038A patent/DD134868A5/xx unknown
- 1978-03-08 NL NL7802522A patent/NL7802522A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-08 IL IL54235A patent/IL54235A/xx unknown
- 1978-03-09 SE SE7802698A patent/SE441825B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 FR FR7806809A patent/FR2383161A1/fr active Granted
- 1978-03-09 GB GB9391/78A patent/GB1560470A/en not_active Expired
- 1978-03-09 CS CS781497A patent/CS194840B2/cs unknown
- 1978-03-10 SU SU782590600A patent/SU698528A3/ru active
- 1978-03-10 YU YU569/78A patent/YU40826B/xx unknown
- 1978-03-10 JP JP2673078A patent/JPS53112827A/ja active Granted
- 1978-03-10 PL PL1978205230A patent/PL110231B1/pl unknown
- 1978-03-10 ZA ZA00781411A patent/ZA781411B/xx unknown
- 1978-03-10 CH CH263078A patent/CH638172A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 BG BG7838983A patent/BG28570A3/xx unknown
- 1978-03-10 DK DK108178A patent/DK144299C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 CA CA298,640A patent/CA1131252A/en not_active Expired
- 1978-03-10 DE DE2810482A patent/DE2810482C2/de not_active Expired
- 1978-03-11 ES ES467791A patent/ES467791A1/es not_active Expired
- 1978-11-13 SU SU782684506A patent/SU906366A3/ru active
-
1979
- 1979-09-07 US US06/073,563 patent/US4259257A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-28 YU YU2172/82A patent/YU40958B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| US5075338A (en) | Method of treatment of learning deficiency | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| FI67686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| GB2089338A (en) | 7-Substituted benzopyranes | |
| JPH0226629B2 (fi) | ||
| CS214696B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| FI67364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol | |
| US4277501A (en) | Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions | |
| FI78905C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-/(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl/bensamidderivat. | |
| US4650900A (en) | Aminoalkyl substituted urea derivatives and method of treatment | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SK94796A3 (en) | Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids | |
| US4000192A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| AT389872B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| PT99050B (pt) | Processo de preparacao de derivados de (2-tienil)alquilamina e de composicoes farmaceeuticas que os contem | |
| US4336269A (en) | Para-nitrophenylalkylamines | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| US6593340B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing N-propargylphentermine and related analogs to treat neurodegeneration and/or depression | |
| LU82237A1 (fr) | (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines, leur preparatin et leur utilisation therapeutique | |
| US4289770A (en) | 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOEGYSZERVEGYESZETI GYOER |