LU82237A1

LU82237A1 - (1,1-biphenyl-2-yl)-propyl- et butylamines, leur preparatin et leur utilisation therapeutique

Info

Publication number: LU82237A1
Application number: LU82237A
Authority: LU
Inventors: R Simon; W Lacefield
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1980-06-06
Also published as: HU180334B; IL59557A; EP0015776B1; SU1022655A3; ES8201527A1; GR68036B; AT367395B; ES497209A0; ES497210A0; DD149664A5; ES497207A0; AR228852A1; ZA801421B; FR2451363B1; AU5630280A; FR2451363A1; DK103480A; ES8105262A1; PH14749A; ES497208A0

Description

X ** . 1

Cette invention concerne une nouvelle catégorie de dérivés de 1,11-biphënyl-2-yl-alkylamines qui sont utiles dans la chimiothérapie des troubles cardiovasculaires.

5 Les troubles cardiovasculaires sont responsables de milliers de morts chaque année. Les arythmies cardiaques sont l'un de ces troubles contribuant à cette mortalité. Bien que les causes réelles des arythmies soient inconnues, on pense qu'elles sont dues à un certain caractère anormal 10 de la vitesse, de la régularité ou du site d'origine des impulsions cardiaques, ou ä des troubles qui affectent la séquence d'activation des oreillettes et des ventricules.

Plusieurs médicaments sont couramment utilisés pour traiter les arythmies, les plus importants comprenant la 15 quinidine, le procainamide, la lidocaïne et la digitaline. Un grand intérêt s'est récemment porté sur un nouveau agent antiarythmique, l'aprindine, un dérivé du 2-amino-indane ; voir le brevet des E.U.A. N° 3.923.813. Il a également été décrit récemment plusieurs diphénylalkylamines comme ayant 20 une activité antiarythmique utilisable ; voir les brevets des E.U.A. N° 4.001.328, 4.034.011 et 3.987.201.

Malheureusement, la plupart si ce n'est la totalité de ces médicaments connus à l'heure actuelle présentent des effets secondaires indésirables et l'on a donc continuelle-25 ment besoin de nouveaux médicaments pouvant être utilisés dans le traitement des arythmies et possédant une incidence réduite d'effets secondaires indésirés.

* La présente invention fournit donc les composés de ' formule (I) : s* 30 1

r>K

•—^ ir K (i) /=’> 35 . \ / dans laquelle : X est un atome d'hydrogène ou un substituant halo à une quelconque position du noyau phényle ; ï 2 R^- est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, C=N, CONR5R6, où R5 et R6 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C.-C,-, ou 8 8 J.

CO2R où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 5 en C1-C4 ; r2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en r -c 3 '

OH

* I

Z est un groupement -(CH2) - ou -CH2CHCH2- ; 10 où n est un entier de 2 à 4 ; 3 4 R et R sont indépendamment un atome d’hydrogène ou * des groupements alkyle en C^-Cg, CH2~(alcényle en C2"C5^ phënyl -(alkyle en C^-C^), ou pris avec l’atome d’azote voisin ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 15 5 à 7 atomes dans le cycle et comportant éventuellement un hétêroatome choisi entre l'oxygène et l’azote ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels X est un atome d'hydrogène, ou de fluor, de chlore 20 ou de brome en position 5 du noyau biphénylyle ; R1 est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy, C=N, CONH- ou 2 ^ COOH ; R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ; Z est -(CH„) - où n vaut 2 ou 3 ou est -CH0CH(OH)CH«- quand 1 ^ n 3 4^ ^ R est un atome d'hydrogène ; et R et R sont indépendam- 25 ment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg, CH2~(alcényle en C2_C5^' Phényl -(alkyle en C^-C^), ou.pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique choisi parmi des groupements pyrrolidino, pipéridino et morpholino ; et leurs sels d'addition d'acide 30 ou leurs sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.

D'autres composés préférés de formule (I) ont l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 1. X est un atome d’hydrogène ou de fluor ; 35 2. ‘ R* est un groupement hydroxy ; 3. R1 est un groupement CsN ; 4. R est un groupement. C0NH_ ; 2 ^ 5. R est un atome d'hydrogène ; 3 6. R est autre qu'un atome d'hydrogène ; i 3 3 7. R est un groupement alkyle en C^-C^, en particulier isopropyle ; ' 4 8. R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ; 5 9. Z est un groupement -CH2CH2CH2- ;

. OH

t IQ. Z est un groupement -CH2”CHCH2- ; 11. ce sont des sels d’addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables ; ou 10 12. Ce sont des sels d'ammonium quaternaire pharmaceu- tiquement acceptables.

, Cette invention fournit également des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de formule (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à 15 un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

Les biphénylyl-alkylamines fournies par cette invention sont des substances basiques qui réagissent facilement avec les acides organiques et minéraux en formant des sels. Les sels d'addition d'acides qui sont pratiquement aussi peu 20 toxiques que l'amine libre dont ils dérivent sont les "sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables" et constituent un autre mode de réalisation de l'invention. Ces sels sont ceux préparés avec des acides minéraux courants comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide 25 sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide perchlorique.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également être préparés par réaction des amines avec des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide para-1 30 toluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique, l'acide citrique. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent également les sels d'ammonium quaternaire des amines de formule (I). Ces sels peuvent être préparés par réaction d'une biphénylyl-alkylamine tertiaire de l'invention avec 35 un agent d'alkylation comme un halogénure d’alkyle en C^-Cg, un sulfate d'alkyle en C^-Cg ou un benzène-sulfate d'alkyle en C^-Cg. Les agents d'alkylation types couramment utilisés pour former des sels d'ammonium quaternaire comprennent le bromure de méthyle, l'iodure de n-butyle, le chlorure . 4 t i d'isopentyle, le sulfate de diméthyle, le benzênesulfate d'éthyle et le sulfate de diisopropyle.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés : (a) par réaction d'une cétone de formule (II) v=v<° \ / I (ïi) / \ 10 \ /· ·=· , avec un réactif de Grignard de formule : /R3 xV,g(CHa)n-< 4 15 ” où est le chlore, le brome ou l'iode et n vaut 2 ou 4, pour obtenir un composé de formule (I) où R est un groupement hydroxy et Z est ~(CH2)n" n vaut 3 ou 4 ; (b) par réduction d'un composé de formule (II1): 20 -\ ?H R3

\ (nM

/“Λ · 25 \ / ·=· pour former un composé de formule (I) où R1 est un groupe-* ment hydroxy et Z est -(CI^) - OÙ n vaut 3 ou 4 ; (c) par réduction d'une cétone de formule (III) : 30

Y=\ I X

\ «III, 35 · s / pour former un composé de formule (I) où R1 est un groupe- 2 ment hydroxy et R est un atome d'hydrogène ; , 5 ï (d) par alkylation d’un nitrile de formule (IV) : y—\ r VT ».

5 . I

< > ·==· avec un agent d'aminoalkylation de formule : 10 A-(CH ) -n; z n \r4 * où A est un groupement labile, pour former un composé de formule (I) où R1 est -C=N ; 15 (e) par hydrolyse d'un nitrile de formule (V) : Γ>-Κ - Y à 20 / \ \=/ pour former un composé de formule (I) où R est -CONHj ou -C00H ; 25 (f) par condensation d'un époxyde de formule (VI)

Y~\ f A

*\ Ç-CHa-C—CHs (VI)

‘ . ^9==\ 2 H

30 /”\ \_/ 3 4 1 avec une amine de formule HNR R où R est tel que défini ci-dessus ou est un groupement hydroxy protégé, puis, si 35 nécessaire, par élimination des groupements protecteurs ; ou (g) par réduction d'une oléfine de formule 3 » 6 V V R3 . >-^-(“ζ) n--<4 •=î •—# ·< > . ·=· pour former un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogêne et Z est -(CI^) n vaut 2 à 4.

10 Les biphénylyl-alcanolamines fournies par cette invention, c'est-à-dire les composés ayant la formule géné-, raie précédente où R1 est un groupement hydroxy, peuvent être préparées directement par réaction d'un biphënyl-aldéhyde ou d'une biphénylakylcétone avec un réactif de 15 Grignard à groupement aminoalkyle. Cette réaction est décrite par le schéma suivant : V=\ f) R3

--S

20 I

< \ v=\ T y \-/ \ /- 25 ./ \.

V.-/ 12 3 4 ‘ où X, X , R , R et R sont tels que défini précédemment » et n vaut 3 ou 4. La réaction peut être effectuée en 30 combinant des quantités approximativement équimolaires du biphénylaldéhyde ou de la biphénylalkylcétone avec un halo-génure d'aminopropyl- ou d'aminobutylmagnësium substitué de façon appropriée dans un solvant organique inerte, généralement un solvant éthéré comme l'éther diéthylique ou le 35 tétrahydrbfuranne. Quand on effectue la réaction à la ’ température de reflux, elle est normalement pratiquement terminée en 4 à 8 heures. La réaction sera normalement effectuée à une température comprise entre - 25 et +110°C.

< 7 y

Un autre procédé, qui est préféré, de préparation des biphénylylbutanolamines de cette invention, consiste à faire réagir un biphénylaldéhyde ou une biphënylalkylcétone avec un carbanion aminoalcynylique N-substitué de façon appro-5 priée pour former la biphénylylalcynylamine correspondante, puis à effectuer la réduction totale pour former le composé de cette invention. Ce procédé peut être schématisé comme suit : Y=\ fi o X \ 10 ·Λ >-X ^CiC-iCH ) <---) \ / V » "-aV ' *zi •\ ')· •-· -j. réduction

V\ ÎH X x V“\ Γ X

/irrac-(CH^-V ~ V_/t(aV"V

/J\ /J\ 20 N.—/ \_/ 2 3 4 oü X, R , R et R sont tels que défini précédemment. Le procédé peut être effectué en faisant d'abord réagir des quantités environ équimolaires d'un biphénylaldéhyde ou 25 d'une biphënylalkylcétone avec un carbanion aminoalcynylique formé par réaction de 1'aminoalcyne correspondant avec une base forte. Les bases fortes couramment utilisées pour • former le carbanion propynylique comprennent le méthyl-lithium, le butyllithium, le bromure de méthyl- ou éthyl- * 30 magnésium et le triphënylméthylsodium. L'aldéhyde ou l'acétone à groupement biphényle est généralement mélangé avec 1'aminoalcyne et la base forte dans un solvant organique non réactif comme 1'éther diéthylique ou le tétrahydro-furanne, typiquement à une température réduite d'environ 35 -80°C à environ -50°C. Le carbanion alcynylique se forme in situ puis réagit avec l'aldéhyde ou la cétone. Le mélange réactionnel typiquement agité à une température basse pendant environ une heure, puis est chauffé ä reflux et agité pendant 8 à 10 heures supplémentaires. La 8 biphénylylalcynylamine intermédiaire qui se forme peut être isolée par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, ce qui décompose tout carbanion n'ayant pas réagi, puis en séparant la couche organique et en en chassant le solvant.

5 Puis, on réduit la biphénylylalcynylamine pour obtenir la biphénylylalkylamine correspondante de l'invention. Une telle réduction totale est typiquement effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le palladium ou le platine. Par exemple, on dissout une biphénylylbutynyl-10 amine, comme la N-isopentyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)- 2- butynylamine, dans un solvant organique approprié comme le méthanol ou l'éthanol et on agite pendant environ deux à quatre heures à 20°C - 50°C sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme du palladium 15 en suspension sur du charbon. Le produit réduit, par exemple la N-isopentyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-butylamine, est isolé par filtration du mélange réactionnel pour enlever le catalyseur, puis par évaporation du solvant réactionnel du filtrat. La réduction est de préférence 20 effectuée à une température comprise entre -259 et +110°C, normalement à la température ambiante ou à son voisinage.

Le procédé décrit précédemment est un procédé préféré de préparation des 4-hydroxy-4-(1,1(-biphényl-2-yl)butyl-amines de l'invention. Un procédé préféré de préparation 25 des 3-hydroxy-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamines envisagées par l'invention consiste à faire réagir une biphénylalkyl-cétone avec une amine en présence de formaldéhyde, dans les . conditions de la réaction de Mannich, pour former une 3- oxo-3-biphénylylpropylamine, puis à réduire le groupement 30 oxo. Par exemple, on peut faire réagir une biphénylméthyl- cétone, comme la 2-acétyl-5-fluoro-1,1'-biphénylméthylcêtone, 3 4 avec un excès de formaldéhyde et une amine de formule HNR R dans un solvant approprié comme l'éthanol. Le formaldéhyde est typiquement introduit sous forme d'une solution aqueuse 35 de formaldéhyde, ou sous forme du trimère solide (c'est-à-dire le trioxyméthylèrie) ou sous forme du polymère solide (c'est-à-dire le polyoxyméthylène). La réaction est généralement effectuée en utilisant une amine secondaire comme la dimêthylamine, la méthyléthylamine, la diisopropylamine, la i

V

, 9 méthylbenzylamine, la pyrrolidine ou la pipéridine, en évitant ainsi toute réaction secondaire indésirée qui pourrait se produire en présence d'une amine primaire ou d'ammoniac. La réaction est normalement effectuée à la » 5 température de reflux et est généralement terminée en environ 6 à 12 heures. Le produit, une 3-oxo-3-biphénylyl-propylamine de formule (III), peut être isolé par évaporation du solvant de réaction, suivie d'une cristallisation de l'amine, généralement sous forme d'un sel d'addition d'acide. 10 La 3-oxo-3-biphénylylpropylamine ainsi formée est ensuite réduite par réaction avec l'un quelconque d'un certain nombre d'agents réducteurs chimiques, comprenant le borohydrure de sodium, ou par hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple, comme catalyseurs le palladium ou le platine. Cette 15 réduction sera normalement effectuée ä une température comprise entre - 25° et + 100°C.

Les biphénylylaminoalkylnitriles de cette invention, composés définis par la formule précédente (I) oü R"*· est un groupement C5N, peuvent être préparés par alkylation d'un 20 1,11-biphényl-2-yl-acêtonitrile avec un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle. La réaction peut être illustrée par le schéma suivant : /C \ ,, J3' base forte •v ,*-ÇHCN + A-(CHa) -K -------

25 \ / k " V

<:> _ 2 3 4 OÙ X, R , R et R sont tels que définis précédemment, n . vaut 2 à 4 et A est un groupement labile comme un radical 35 chloro, bromo, iodo, azido, para-toluënesulfonyle ou méthanesulfonyle. L'alkylation peut être effectuée en faisant d'abord réagir le biphénylylacétonitrile avec une base forte comme l'amidure de sodium ou de potassium, le t-butylate de potassium, le sodium dimsyl ou le diisopropyl- * , 10 amidure de lithium, dans un solvant organique inerte comme le toluène, le benzène, l'éther diéthylique, le xylène ou le tétrahydrofuranne. La base forte réagit avec le bi-phénylylacétonitrile en donnant un carbanion réactif qui, 5 lors de l'addition de l'agent d'alkylation à groupement aminoalkyle au mélange réactionnel, déplace le groupement labile de l'agent d'alkylation et donne un composé de formule (I). La réaction d'alkylation peut être effectuée à une quelconque tempéture comprise entre 30 et 150°C, et 10 est, par exemple, typiquement terminée en 8 à 16 heures quand on l'effectue à la température de reflux du toluène.

Le produit, une 4-cyano-4-biphénylylbutylamine ou une 3-cyano-3-biphénylylpropylamine, peut être isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau et en 15 extrayant le produit dans un solvant approprié comme le benzène ou l'éther diéthylique.

Les biphénylylaminoalkylnitriles ainsi formés sont intéressants non seulement comme agents antiarythmiques, mais ils servent en outre d'intermédiaires conduisant à 20 d'autres composés de cette invention. Par exemple, l'hydrolyse acide d'un biphénylylaminoalkylnitrile transforme le groupement nitrile en groupement carboxamide ou acide carboxylique, selon les conditions de réaction. Par exemple, la réaction d'un biphénylylaminoalkylnitrile, comme 25 la N,N-di-n-butyl-3-cyano-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine, avec un acide comme de l'acide sulfurique aqueux à 90 % (volume/volume) pendant environ 2 à environ 4 heures à une • température d'environ 80 à 120°C, transforme le groupement cyano en groupement carboxamide, en donnant par exemple la 30 N,N-di-n-butyl-3-aminocarbonyl-3-(1,1'-biphênyl-2-yl)propyl amine. Quand la réaction est effectuée pendant plus longtemps, par exemple pendant environ huit heures ou plus, le produit est l'acide carboxylique correspondant, notamment la N,N-di-n-butyl-3-hydroxycarbonyl-3-(1,1'-biphényl-2-yl)-35 propylamine. Le carboxamide peut être isolé en neutralisant le mélange réactionnel par addition d'une base comme l'hydroxyde de sodium, puis par extraction du produit dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther diéthylique. L'évaporation du solvant organique fournit alors le produit,

N

. 11 généralement sous forme d'un solide que l'on peut cristalliser dans les solvants courants comme l'hexane ou le Skelly-B. Les acides peuvent être isolés par chromatographie d'échange d'ions. Dans les deux cas, l'hydrolyse est de préférence 5 effectuée à une température comprise entre 50° et 150°C. Les acides ainsi formés peuvent être transformés en esters alkyliques en C1~C4 correspondants en les dissolvant dans un alcanol en C^-C^ saturé d'HCl et en effectuant l'estérification de Pischer-Speier bien connue.

10 Les 2-hydroxy-4-biphënylylbutylamines de cette inven

tion, c'est-a-dire les composés de formule (I) où Z est un OH

groupement -CH~CH-CH„-, peuvent être préparées par réaction ^ ^ 3 4 d'une amine de formule HN.R R avec un 4-biphénylyl-l,2-époxy-15 butane. L'êpoxybutane peut être obtenu par oxydation par un peracide du 4-biphénylyl-l-butène correspondant, que l'on prépare lui-même par copulation d'un halogénure d'allyle avec un halogénure de biphênylylméthyle. La réaction globale est décrite par le schéma suivant : 20 % \-CH2 halo + halo CHsCH^CHz—^---.

X·—f Chaleur

/A

% 25 ·—· ><*==*\ Peracide V .•-CHsCHaCH^CHa----- «J VcHzCHzCH-CHz V-/ ' ,·=·. ·=* y v / \ hnr3r4 \ / V=\ T x % ^•-CHzCHzCHCHsN^ 4

35 I R

· = · î ‘ 12 * ft où X, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et halo désigne un radical chloro, bromo ou iodo.

On peut obtenir les composés de formule (VI) à partir î de substances au départ de formule (VII) 5

X.·—t OH

^,·-0Η-0Ηε-0Η=0Η2 (VII) / \ 10 \ / ·=·

Les composés de formule (VII) sont préparés par réaction d'un aldéhyde de formule : 15 )>-CH0 ,=î •r> ·=· avec un réactif de Grignard de formule C^^H-C^-MgBr 20 (Voir Qrg. Syn., 3, 121).

Le composé hydroxylë de formule (VII) peut être transformé en nitrile, amide ou acide carboxylique correspondant par des techniques classiques, par exemple bromation par PBr^, suivie d'une réaction avec NaCN pour former le nitrile 25 correspondant et d'une hydrolyse éventuelle pour former les dérivés amide ou acide carboxylique. De tels composés peuvent être transformés en époxydes correspondants par traitement par l'acide méta-perchlorobenzoïque. Pour la transformation du composé de formule (VII) en époxyde, il 30 peut être nécessaire de protéger d'abord le groupement OH, en formant par exemple l'éther silylique [Voir Syn. Comm., 6, 277, (1976)].

OS i (CHs) a •x /*~c;-ch-ch2=ch2

' 35 ’ '=] A

•r> ·=· 13 4

Une fois formé, l'époxyde d'éther silylique peut 3 4 réagir directement avec 11 amine HNR R pour former le compo- 1 së dérivé (R est OH) ou peut d'abord être dëprotêgé.

La condensation de l'amine avec le 4- biphénylyl-1,2-5 époxybutane est généralement effectuée en mélangeant l'époxyde avec un excès environ deux à trois fois molaire de l'amine dans un solvant organique inerte comme l'éthanol.

La réaction peut être effectuée dans une bombe à une température de 100° à 200°C, et généralement à de telles tempéra-10 tures, elle est pratiquement terminée en 8 à 16 heures. On peut également utiliser des conditions de réaction moins rigoureuses. Le produit peut être isolé en évaporant le solvant réactionnel, et une purification plus poussée est effectuée par distillation, formation de sel, etc ...

15 Les biphênylylalkylamines définies par la formule générale précédente où R^ est un atome d'hydrogène et Z est -(CH„) - peuvent être préparées à partir des biphénylyl--alcanolamines correspondantes où R1 est un groupement hydroxy, par déshydratation pour former la biphënylyl-20 alcénylamine correspondante, puis par réduction de la double liaison oléfinique. Par exemple, on peut déshydrater une biphénylylalcanolamine, comme la N-méthyl-N-(2-phénëthyl)-3-hydroxy-3-(5-bromo-l,1'-biphényl-2-yl) propylamine, par réaction avec l'acide sulfurique pour former la N-méthyl-N-25 (2-phénéthyl)-3-(5-bromo-l,1'-biphényl-2-yl)-2-propénylamine. L'hydrogénation de ce dernier composé sur un catalyseur approprié, comme le palladium sur charbon, donne la • biphénylylalkylamine correspondante, à savoir la N-méthyl-N-(2-phénéthyl)-3-(5-bromo-l,1'-biphényl-2-yl)propylamine.

• 30 Les composés de formule (I) où R1 est -CONR^R^, où 5 6 l'un ou les deux groupements R et R représentent des groupements alkyle en C^-Cg, peuvent être préparés en faisant réagir le dérivé chlorure d'acide ou ester correspondant, c'est-à-dire un composé de formule (I) où R1 est un 35 groupement ester ou chlorure d'acide, avec un excès d'une 5 6 amine primaire ou secondaire de formule HNR R .

Les biphênylylalkylamines envisagées par cette invention qui portent des groupements facilement éliminables sur l'atome d'azote du groupement amine (c'est-à-dire quand R

A

* 4 14 ou. R est un groupement facilement eliminable) sont utiles comme agents antiarythmiques ainsi que comme intermédiaires. Les substituants sur l'azote type qui peuvent facilement être enlevés comprennent les groupements méthyle et benzyle.

5 Par exemple, une N-benzylamine peut être débenzylée par hydrogénation sur un catalyseur comme le palladium sur charbon. Les N-méthylamines peuvent être démëthylées par réaction avec un haloformiate suivie d'une hydrolyse basique. L'un quelconque des procédés décrits précédemment pour 10 préparer les composés de l'invention peut être effectué de façon à former les N-méthyl- ou N-benzyl-biphënylylalkyl-amines. Ces composés peuvent être déméthylés ou débenzylés pour former les composés de formule générale précédente ou 3 4 l'un des groupements R et R ou les deux sont des atomes 15 d'hydrogène. De tels composés peuvent ensuite être réalkylés comme on le désire pour donner un certain nombre d'autres composés de l'invention. Par exemple, un composé comme la N-benzyl-N-isopropyl-4-cyano-4-(5-chloro-l,1'-biphényl-2-yl)-butylamine peut être débenzylée par hydrogénation pour former 20 l'amine secondaire correspondante, la N-isopropyl-4-cyano-4-(5-chloro-l,1'-biphényl-2-yl-butylamine. L'amine secondaire peut ensuite être réalkylée, par exemple par réaction avec un halogénure d'alkyle comme le bromure de n-pentyle ou 1'iodure de n-propyle, un halogénure d'alcényle.comme le 25 bromure d'allyle, 1'iodure de 3-pentényle ou le bromure de 2-méthyl-2-butényle, ou avec un halogénure de phénylalkyle comme le bromure de 2-phénéthyle ou 1'iodure de 3-phényl-. propyle. Un tel procédé d'alkylation est un moyen commode de préparation d'une grande variété de biphénylylalkylamines ·" 30 à partir d'une substance de départ commune.

Comme préalablement indiqué, les biphénylylalkylamines fournies par cette invention ont une nature basique et réagissent donc avec les acides en formant des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On prépare 35 les sels en mélangeant simplement les biphénylylalkylamines avec les acides appropriés dans des solvants organiques appropriés comme l'éther diéthylique. Les sels d'addition d'acides cristallisent normalement dans la solution et peuvent être recueillis par filtration et recristallisés si * 15 on le désire.

Quand les biphénylylalkylamines envisagées par cette * 3

invention sont des amines tertiaires, c'est-à-dire quand R

4 et R dans la formule générale précédente sont tous deux 5 autres que l'hydrogène, on forme facilement des sels d'ammonium quaternaire par réaction avec un agent d'alkylation à groupement alkyle inférieur. Par exemple, la réaction d'une amine tertiaire comme la N,N-diméthyl-3-aminocarbonyl- 3-(1,l-biphényl-2-yl)propylamine avec un agent d'alkylation 10 comme le bromure d'allyle dans un solvant approprié comme le dichlorométhane effectue la quaternisation en donnant le . bromure de N-allyl-N,N-diméthyl-3-aminocarbonyl-3-(1,11- biphényl-2-yl)propylammonium. Ces sels quaternaires sont de façon caractéristique des solides bien cristallisés qui font 15 partie du domaine de cette invention en tant qu'agents antiarythmiques.

La liste suivante de 1,1'-biphênyl-2-yl-propyl- et butylamines est représentative des composés envisagés et fournis par l'invention.

20 N-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butyl- amine ; N-méthyl-N-n-propyl-4-hydroxy-4-(5-fluoro-1,1'-biphényl-2-yl)butylamine ; N-n-hexyl-4-cyano-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine ; 25 N,N-dimêthyl“3-hydroxy-3-(1,1'-biphényl-2-yl)- propylamine ; N-allyl-3-cyano-3-(1,1'-biphênyl-2-yl)propylamine ; • N-(3-hexényl)-N-(2-phénéthyl)-4-aminocarbonyl-4-(5- bromo-1,1'-biphênyl-2-yl)butylamine ; 30 N,N-di-n-propyl-4-hydroxycarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2- yl)butylamine ;

Chlorure de N,N-diisopropyl-3-(1,1'-biphényl-2-yl)-propylaminium ; . N-t-butyl-4-(5-bromo-l,1'-biphényl-2-yl)-2-hydroxy- 35 butylamine ; N-isopentyl-N-mêthyl-4-hydroxy-4-mëthyl-4-(5-chloro- 1,1'-biphényl-2-yl)butylamine ;

Bromure de N,N,N-trimëthyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylammonium ; Λ 16 d-N,N-diéthyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-butylamine ; l-N,N-di-n-pentyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-bromo-l,1'-biphënyl-2-yl)butylamine ; 5 dl-N,N-di-n-hexyl-4-cyano-4-(1,1'-biphényl-2-yl)- butylamine ; N-(3-pentënyl)-N-n-propyl-3-cyano-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine ;

Tosylate de N-éthyl-N-méthyl-N-n-propyl-4-cyano-4-(5-10 chloro-1,1'-biphényl-2-yl)butylammonium ;

Acétate de N-(3-phénylpropyl)-N-allyl-4-hydroxycarbonyl- 4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylaminium ;

Citrate de N,N-diméthyl-4-(1,11-biphényl-2-yl)-2-hydroxybutylaminium ; 15 l-[3-cyano-3-(5—fluoro-1,1'-biphënyl-2-yl)propyl]- pipéridine ; N,N-diéthyl-4-hydroxycarbonyl-4-(5-fluoro-l,1'-biphënyl-2-yl)butylamine ; N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(1,1‘-biphényl-20 2-yl)propylamine ;

Phosphate de 1-(3-méthylpentyl)-l-éthyl-4-amino-carbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)pyrrolidinium ;

Iodure de N-allyl-N-(3-phénylpropyl)-N-n-propyl-4-méthyl-4-(1,1 ' -biphényl-2--yl) -2-hydroxybutylammonium ; et 25 N-benzyl-N-(2~phénéthyl)-3-cyano-3-(1,1"-biphényl-2- yl)propylamine.

Les biphënylylalylamines de cette invention sont utiles . comme agents antiarythmiques. Que les composés de l'inven tion soient des agents antiarythmiques puissants a été dé-• 30 montre chez les chiens souffrant d'arythmie cardiaque induite par l'ouabaïne. Dans une expérience type, on anesthésie un ou plusieurs chiens bâtards de l'un ou l'autre sexe avec du pentobarbital sodique. On plaque une aiguille à perfusion Butterfly d'un calibre 23 dans la zone radiale, 35 pour introduire chez le chien suffisamment d'ouabaïne pour . induire une arythmie, et pour introduire le composé d'essai chez le chien. Chaque chien est continuellement surveillé pendant toute l'expérience par un électrocardiogramme. Une fois que l'arythmie cardiaque induite par l'ouabaïne s'est i 4 17 prolongée pendant 30 minutes, on administre un composé de cette invention par l'aiguille de perfusion Butterfly à raison de 200 yg par kg de poids corporel du chien par minute. Si l'arythmie n'est pas transformée en un rythme 5 sinusoïdal normal dans les 10 minutes après le début de l'administration du composé d'essai, comme le montre l'électrocardiogramme, on augmente le taux de perfusion du composé d'essai à 500 yg par kg par minute. Quand on note une transformation de l'arythmie, on poursuit en général 10 la perfusion du composé d'essai jusqu'à ce qu'on ait administré au chien deux fois la quantité de ce composé qui , effectue la transformation. Après l'administration totale du composé d'essai au chien, on contrôle le coeur du chien par électrocardiogramme jusqu'au moment où une arythmie 15 se produit à nouveau dans le coeur, ou pendant une durée maximale de deux heures, moment auquel on arrête l'expérience.

Les résultats de plusieurs expériences sont donnés dans le Tableau suivant. Chaque composé indiqué dans le 20 Tableau et son effet biologique correspondant est désigné par une lettre alphabétique, donnée dans la colonne marquée "Composé". La plupart des composés ont été essayés plus d'une fois, comme indiqué dans la colonne "Nombre de chiens". La quantité d'ouabaïne nécessaire pour induire une arythmie 25 est donné en yg par kg de poids corporel du chien. La dose de transformation et la dose totale du composé d'essai sont données en mg par kg de poids corporel. La durée de la - transformation est indiquée en minutes.

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0 u 35 20 - \ L'ingrédient actif représentera normalement environ 1 à environ 50 % en poids des compositions pharmaceutiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale, par exemple sous forme d'une solution ou 5 de suspension injectable liquide, ou par voie orale sous forme de compositions solides qui sont moulées en comprimés ou encapsulées dans des capsules de gélatine. Les supports, diluants et excipients pharmaceutiques couramment utilisés pour préparer les compositions solides comprennent l'amidon, 10 le glucose, le lactose, la gélatine, le malt , la farine de riz, le gel de silice, l'hydroxyéthyl-cellulose, le » carbonate de magnésium, le benzoate de sodium et des sup- . ports similaires. Les supports utilisés pour les composi tions liquides comprennent l'éthanol, le sérum physiologique, 15 11ëau stérile, le sirop de glucose, le sirop de gomme arabique, l'huile d'arachide, l'huile de germe de blé, le trioléate de sorbitanne, l'oléate d'éthyle, la lécithine, etc ... Les compositions injectables peuvent être préparées pour une administration parentérale commode par les voies 20 intramusculaire, sous-cutanée ou, de préférence, intraveineuse.

La quantité effective d'agent antiarythmique à administrer peut varier selon la voie d'administration, selon que le sujet souffre ou non d'une arythmie au moment de 25 l'administration, selon l'importance de l'arythmie, le patient à traiter et d'autres facteurs apparentés. On administre normalement à un sujet souffrant d'arythmie et nécessitant un traitement, une dose d'agent antiarythmique suffisante pour effectuer la transformation en rythme ' 30 sinusoïdal normal. Le composé de cette invention est typi quement préparé pour l'administration parentérale et perfusé par voie intraveineuse à une dose permettant de provoquer la transformation de l'arythmie. Le composé est ensuite administré à une dose d'entretien, par voie parentérale ou 35 par voie ‘orale. La dose de composé actif couramment utilisé pour effectuer la transformation d'une arythmie est d'environ 0,1 à environ 50 mg par kg de poids corporel. Une dose de transformation type administrée par voie intraveineuse est d'environ 0,5 à environ 20 mg par kg. La thérapeutique * > 21 d'entretien est effectuée par administration d'un composé actif de l'invention à raison d'environ 0,1 à environ 35 mg par kg de poids corporel. Ce comprimé est bien adapte à une thérapie d'entretien ou un traitement prophylactique 5 d'un patient humain, par voie orale, peut contenir, par exemple, d'environ 7 ä environ 750 mg d'une biphénylyl-alkylamine de cette invention combinée à un support approprié. De tels comprimés peuvent être administrés au patient à raison d'environ une à trois fois par jour pour lutter 10 effectivement contre l'arythmie cardiaque.

Les exemples non limitatifs suivants illustreront , encore l'invention.

Exemple 1 N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-(5-fluoro-1,1'-biphënyl-2-yl)-15 . butylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 5 heures une solution de 11,6 g de 2-formyl-5-fluoro-1,1'-biphényle dans 500 ml de tëtrahydrofuranne sec contenant un réactif de Grignard préparé en faisant réagir 9,6 g de magnésium avec 20 25,3 g de N,N-diméthyl-3-chloropropylamine. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave 25 avec de l'eau et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir une huile. On cristallise l'huile dans Skelly B et on obtient 9,5 g de N,N-diméthyl-4-hydroxy-*4- (5-f luoro-1,1 '-biphényl-2-yl) buty lamine, p.f. 60-62°C.

30 Analyse calculée pour Cl8H22 FNO

Théorique : C, 75,23 ; H, 7,72 ; N, 4,87 Trouvée : 'C, 75,07 ; H, 7,68 ; N, 4,93.

Exemple 2

Par un mode opératoire similaire, on fait réagir le 35 2-formyl-i,1'-biphényle avec le chlorure de 3-diméthylamino- propylmagnésium sous forme de son chlorhydrate, et l'on obtient le chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 161-164°C.

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Analyse calculée pour C18H24C1N0

Théorique : C, 70,69 ; H, 7,91 ; N, 4,58 Trouvée : C, 70,47 ; H, 7,85 ; N, 4,59

Exemple 3 5 N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine On agite et on refroidit à -80°C dans un bain de neige carbonique et d'acétone une solution de 7,8 g de N-isopropyl-2-propynylamine dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec. Au mélange réactionnel agité froid, on ajoute goutte a goutte 10 en 30 minutes 62,5 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à -80°C pendant une heure. Puis, on ajoute goutte à goutte en une heure au mélange réactionnel agité froid une solution de 7,3 g de 2-formylbiphënyle dans 15 500 ml de tétrahydrofuranne. Une fois terminée l'addition de la solution d'aldéhyde, on agite le mélange réactionnel pendant une heure supplémentaire à -80°C, puis on le chauffe à reflux et on l'agite pendant 16 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on 20 ajoute lentement 500 ml d'eau pour décomposer tout n-butyl-lithium restant. Puis, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthêrés qu'on lave avec de l'eau. On extrait ensuite le produit avec une solution 6N d'acide chlorhydrique. On réunit les extraits 25 acides et on les alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique frais, on réunit les . extraits éthérês, on les lave avec de l'eau et on les sèche.

L'élimination du solvant par évaporation sous pression 30 réduite donne 4,2 g de la N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, p.f. 116-119°C.

Analyse calculée pour C19H21NO

Théorique : C, 81,68 ; H, 7,58 ; N, 5,01 Trouvée : C, 81,78 ; H, 7,45 ; N, 4,93.

35 Exemples 4-11 . On prépare les 4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2- butynylamines à partir de la propynylamine et du formylbi-phényle appropriés selon le mode opératoire général de l'Exemple 3.

* 23 N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, p.f. 133-136^0.

N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine, p.f. 149-151°C.

5 N-isopropyl-N-méthyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2- yl]-2-butynylamine, M+ 293.

N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine.

N-t-butyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynyl- 10 amine.

N,N-diëthyl-4-hydroxy-4-[(1,1*-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine.

1-(4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynyl)-pyrrolidine 15 N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2- yl]-2-butynylamine.

Exemple 12 N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2-yl]-butylamine 20 On agite pendant 2 heures à 24°C, dans un appareil d'hydrogénation de Parr, sous une pression initiale 2 d'hydrogène de 2,8 kg/cm , une solution de 9,0 g de N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2-yl]-2-butynylamine dans 200 ml d'éthanol contenant 3,0 g de 25 palladium sur charbon à 5 %. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu'à une huile par évaporation du solvant sous pression réduite. On dissout l'huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on extrait le produit dans de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la 30 couche acide, on la lave avec de l'acétate d'éthyle frais puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On extrait le mélange réactionnel alcalin plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthërés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du sol-35 vaut par évaporation sous pression réduite fournit un solide que l'on récristallise dans l'éthanol, ce qui donne 1,0 g de N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-l,1'-biphényl)-2-yl]-butylamine, p.f. 88-91°C.

t 24 4

Analyse calculée pour CinH„.FNO

1-? ^4

Théorique : C, 75,71 ; H, 8,03 ; N, 4,65

Trouvée : C, 75,65 ; H, 8,25 ; H, 4,64 * Exemples 13-17 5 Selon le mode opératoire général de l'Exemple 12, on prépare les alkylamines suivantes par hydrogénation de l'amine insaturée appropriée : N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1'-biphényl)-2-yl]butylamine, P.E. 168-174°C à 0,4 torr.

10 Analyse calculée pour ¢20^26^^

Théorique : C, 76,16 ; H, 8,31 ; N, 4,44

Trouvée : C, 75,97 ; H, 8,52 ; H, 4,67.

N,N-diéthyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]-butyl-amine. P.E. 162-165°C à 0,4 torr.

15 Analyse calculée pour ^20^27^

Théorique : C, 80,76 ; H, 9,15 ; N, 4,71

Trouvée : G, 80,98 ; H, 8,90 ; N, 4,84.

N-isopropyl-N-mêthyl-4-hydroxy-4-[(1,1*-biphényl)-2-yljbutylamine, p.f. 50-53°C.

20 Analyse calculée pour C2qH27N^

Théorique : C, 80,76 ; H, 9,15 ; N, 4,71

Trouvée : C, 80,55 ; H, 9,10 ; N, 4,48.

N-isopropyl-4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]butyl-amine, p.f. 120-121,5°C.

25 - Analyse calculée pour

Théorique : C, 80,52 ; H, 8,89 ; N, 4,94

Trouvée : C, 80,51 ; H, 8,64 ; N, 5,17 * 1-(4-hydroxy-4-[(1,1'-biphényl)-2-yl]pyrrolidine, p.f. 78-80°C.

* 30 Analyse calculée pour C2QH25NO

Théorique : C, 81,31 ; H, 8,53 ; N, 4,74

Trouvée : C, 81,12 ; H, 8,26 ; N, 4,86.

Exemple 18

Chlorure de n-t-butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1'-biphényl)-35 2-yl]butÿlaminium.

A une solution agitée de 5,0 g de N-t-butyl-4-hydroxy- 4-[ (5-fluoro-1,l'-biphényl)-2-yl]butylamine dans 200 ml d'éther diéthylique, on ajoute, un excès de gaz chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on * 25 le recristallise dans l'éthanol et l'éther diêthylique, ce qui donne 3,2 g de chlorure de N-t-butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro-1,1'-biphënyl)-2-yl]butylaminium, p.f. 143-145°C.

Analyse calculée pour C^H^CIFNO 5 Théorique : C, 68,26 ; H, 7,73 ; N, 3,98

Trouvée : C, 68,03 ; H, 7,98 ; N, 3,92

Exemples 19-23

On prépare les sels d'addition d'acides d'amines » suivants selon le procédé décrit dans l'Exemple 18.

10 Chlorure deN,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-[(5-fluoro- 1,1'-biphényl)-2-yl]butylaminium, p.f. 153-155°C.

Analyse calculée pour ^22^32^11^0

Théorique : C, 69,55 ; H, 8,22 ; N, 3,69

Trouvée : C, 69,34 ; H, 8,19 ; N, 3,61 15 Chlorure de N-isopropyl-4-hydroxy-4-méthyl-4-(1,1'- biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 185-186°C.

Analyse calculée pour C2QH2gClNO

Théorique : C, 71,94 ; H, 8,45 ; N, 4,19

Trouvée : C, 71,84 ; H, 8,48 ; N, 4,02.

20 Chlorure de N-isopropyl-4-méthyl-4-(1,11-biphényl-2- yl)butylaminium, p.f. 182-183°C.

Analyse calculée pour C2QH2gClNO

Théorique : C, 75,56 ; H, 8,88 ; N, 4,41

Trouvée : C, 75,84 ; H, 8,57 ; N, 4,20 25 Chlorure de N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-(1,1-biphényl- 2-y1)butylaminium, p.f. 172-174°C.

Analyse calculée pour ^22^32^^0

Théorique : C, 73,00 ; H, 8,91 ; N, 3,87

Trouvée : C, 72,80 ; H, 8,61 ; H, 3,93 ; 30 Chlorure de N-isopropyl-N-méthyl-4-hydroxy-4-(1,1'- biphënyl-2-yl)butylaminium, p.f. 130-133°C.

Analyse calculée pour C2qH2qC1NO

Théorique : C, 71,94 ; H, 8,45 ; N, 4,19

Trouvée : C, 72,08 ; H, 8,22 ; N, 3,92.

35 Exemple 24 N,N-dimëthyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 16 heures une solution de 10,1 g de 2-acétyl-l,1'-biphényle dans 100 ml d'éthanol contenant 7,6 g de paraformaldéhyde, 9,7 g de * \ * • 26 chlorure de diméthylaminium et une goutte d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on chasse le solvant par évaporation. On cristallise le résidu ainsi formé dans de l'éthanol 5 et de l'éther diéthylique et l'on obtient 3,6 g de chlorure de N,N-dimêthyl-3-oxo-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylaminium, p.f. 130-131°C.

A une solution agitée froide (0°C) de N,N-diméthyl-3-oxo-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine dans 300 ml de 10 méthanol, on ajoute par portions en 30 minutes 1,9 g de borohydrure de sodium. Une fois terminée l'addition de l'agent réducteur, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures, puis on le chauffe à reflux et on l'agite pendant 3 heures supplé-15 mentaires. On refroidit le mélange réactionnel S 25°C et on le concentre à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite, ce qui donne un solide. On recristallise le solide ainsi formé dans le solvant Skelly B et l'on obtient 1,5 g de N,N-diméthyl-3-hydroxy-3-(1,1'-biphényl-2-20 yl)propylamine, p.f. 80-82°C.

Analyse calculée pour ^NO

Théorique : C, 79,96 ; H, 8,29 ; N, 5,49 Trouvée : C, 80,25 ; H, 8,49 ; N, 5,22 Exemple 25 25 N,N-diméthyl-4-cyano-4-(1,1'-biphënyl-2-yl)butylamine A une solution agitée de 3,5 g d'amidure de sodium dans 250 ml de toluène sec, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 16,7 g de (1,1'-biphényl-2-yl)- » acétonitrile dans 200 ml de toluène. On chauffe le mélange 30 réactionnel à reflux et on l'agite pendant 3 heures une fois terminée l'addition du nitrile. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et, à la solution agitée, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 17,4 g de N,N-diméthyl-3-chloropropylamine dans 200 ml 35 de toluène sec. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 16 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on l'ajoute à 500 ml d'eau glacée. On extrait le produit du mélange aqueux dans de l'éther diéthylique, on 4 \ 27 réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l’eau, puis on les extrait plusieurs fois avec de l'acide chlorhydrique 6N. On réunit les extraits acides, on les lave avec de l'éther diéthylique frais, puis on les alcalinise avec de 5 1'hydroxyde de sodium à 10 %. On extrait la solution alca line avec de l'éther diéthylique frais, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite et distillation du produit fournit 11,2 g de N,N-10 diméthyl-4-cyano-4-(1,1'-biphênyl-2-yl)butylamine, P.E. 157-162°C à 0,5 torr.

Analyse calculée pour 9H22N2

Théorique : C, 81,97 ? H, 7,97 ; N, 10,06 Trouvée : C, 81,74 ; H, 7,71 ; N, 9,89.

15 Exemples 26-27

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 25, on prépare les cyano-aralkylamines suivantes.

N,N-diisopropyl-4-cyano-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine. P.E. 75-185°C à 0,3 torr. M+ 334.

20 N-benzyl-N-isopropyl-4-cyano-4-(1,1'-biphényl-2-yl)- butylamine. P.E. 195-204°C à 0,1 torr. M+ 382.

Exemple 28 N,N-diméthyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine 25 On chauffe sur un bain de vapeur pédant 4 heures une solution de 2,4 g de N,N-diméthyl-4-cyano-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine dans 20 ml d'acide sulfurique concentré • contenant 5 ml d'eau. Puis, on refroidit le mélange réactionnel à 5°C et on 1'alcalinise par addition ' 30 d'hydroxyde de sodium à 10 %. On extrait la solution alcaline aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique.

On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un solide qui, par recristallisation 35 dans le benzène et le solvant Skelly B, donne 600 mg de N,N-dimëthyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine, p.f. 108-110°C.

A

28

Analyse calculée pour C^g^^^O

Théorique : C, 76,99 ; H, 8,16 ; N, 9,45

Trouvée : C, 76,70 ; H, 7,94 ; N, 9,24

Exemples 29-30 5 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, on prépare les amides suivants par hydrolyse acide des nitriles correspondants : N,N-diisopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-butylamine, p.f. 70-72°C.

10 Analyse calculée pour C23H32N3°

Théorique : C, 78,36 ; H, 9,15 ; N, 7,95

Trouvée : C, 78,08; H, 8,89 ; N, 7,71 N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbony1-3-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine.

15 Exemple 31 N,N-dimêthyl-4-hydroxycarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine .

On chauffe sur un bain de vapeur pendant 8 heures une solution de 6,0 g de N,N-diméthyl-4-cyano-4-(1,1 '-biphényl-20 2-yl)butylamine dans 65 ml d'acide sulfurique à 90 %. Après refroidissement du mélange réactionnel à 5°C et alcalinisation par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %, on en extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés avec de l'eau et on les sèche. On fait.

25 barboter un excès de gaz chlorhydrique dans la solution éthérée, et il se forme un précipité que 1'on recueille par filtration. La cristallisation du précipité dans l'éthanol fournit 2,9 g de chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxycarbonyl- 4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 192-194°C.

• 30 Analyse calculée pour C^H^CINO.^

Théorique : C, 68,35 ; H, 7,25 ; N, 4,20 ; O, 9,58 Trouvée : C, 68,18 ; H, 7,19 ; N, 4,39 ; 0, 10,00. Exemple 32 N,N-diisopropyl-2-hydroxy-4~(1,1'-biphényl)2-yl)butylamine 35 On chauffe à 160°C dans une bombe de réaction une solution de 4,0 de 1,2-époxy-4-(1,1'-biphênyl-2-yl)butane dans 50 ml d'éthanol contenant 6,0 g de diisopropylamine et on agite à cette température pendant 16 heures. Puis, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante %

II

* 29 et on le concentre jusqu'à une huile par évaporation du solvant sous pression réduite. On dissout l'huile dans 200 ml d'éther diéthylique, on la lave avec de l'eau et on l'extrait dans de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la 5 couche acide, on la lave avec de l'éther diéthylique frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %. On extrait la solution alcaline plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits êthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du 10 solvant par évaporation donne une huile qui, par distillation, donne 1,8 g de N,N-diisopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-. biphényl-2-yl)butylamine. P.E. 168-171°C à 0,2 torr.

Analyse calculée pour ^22^31^

Théorique : C, 81,18 ; H, 9,60 ; N, 4,30 15 Trouvée : C, 81,42 ; H, 9,82 ; N, 4,26

Exemple 33

En suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 32, on fait réagir le 1,2-époxy-4-(1,1'-biphênyl- 2- yl)butane avec 1'isopropylamine pour obtenir la N-iso-20 propyl-2-hydroxy-4-(1,1'-biphênyl-2-yl)butylamine. On fait réagir la base ainsi formée avec le gaz chlorhydrique pour obtenir le chlorure de N-isopropyl“2-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylaminium, p.f. 153-154°C.

Analyse calculée pour C19H25C1N0 25 Théorique : C, 71,34 ; H, 8,19 ; N, 4,38

Trouvée : C, 71,21 ; H, 7,95 ; N, 4,36.

Exemple 34 N,N-diméthyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)butylamine

On chauffe à 100°C et on agite pendant une heure une • 30 solution de 4,6 g de chlorure de N,N-dimêthyl-4-hydroxy-4~ (1,1'-biphényl-2-yl)butylaminium dans 100 ml d'acide sulfurique 4n. On refroidit le mélange réactionnel a 5°C et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10%. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique, 35 on réunit- les extraits êthérés, on les lave avec de l'eau . et on les sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 3,3 g de N,N-diméthyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)- 3- buténylamine.

. » · 2 30

On agite pendant une heure à 25°C sous 2,8 kg/cm d'hydrogène une solution de 3,0 g de N,N-dimëthyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-3-buténylamine dans 200 ml d'acétate d'éthyle contenant 2,0 g de palladium sur charbon à 5 %. Puis, on 5 filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant du filtrat par évaporation pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans 100 ml d'éther diéthylique et on l'agite tout en ajoutant ä la solution un excès de gaz chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on le 10 recristallise dans l'éthanol et l'éther diéthylique, ce qui donne 2,1 g de chlorure de N,N-diméthyl-4-(1,1'-biphényl-2-* yl)butylaminium, p.f. 114-116°C.

Analyse calculée pour C^H^CINO

Théorique : C, 74,59 ; H, 8,35 ; N, 4,83 15 Trouvée : C, 74,48 ; H, 8,30 ; N, 4,71

Exemple 35 N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3“(1,1'-biphényl-2-yl)propyl-amine 2

On agite sous une pression d'hydrogène de 4,2 kg/cm 20 et on chauffe à 40°C pendant 45 minutes, une solution de 2,1 g de N-benzyl-N-isopropyl-3-aminocarbonylT3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine (de l'Exemple 30) dans 200 ml d'éthanol contenant 2,0 g de palladium sur charbon à 5 %. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le 25 filtrat en volume par évaporation du solvant. On dissout dans de l'éther diéthylique le résidu ainsi obtenu, on lave avec de l'eau puis on cristallise dans du solvant Skelly B, et l'on obtient 150 mg de N-isopropyl-3-aminocarbonyl-3-(1,1'-biphényl-2-yl)propylamine, p.f. 92-95°C.

30 Analyse calculée pour C]_9H24N2°

Théorique : C, 76,99 ; H, 8,16 ; N, 9,45 Trouvée : C, 76,78 ; H, 8,14 ; N, 9,57 Exemple 36

En suivant un mode opératoire similaire, on hydrogène 35 la N-benzylamine appropriée pour obtenir le composé suivant: N-isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphënyl-2-yl)-butylamine, p.f. 121-122°C.

' 31 . ♦

Analyse calculée pour C20H26N20

Théorique : C, 77,38 ; H, 8,44 ; N, 9,02 Trouvée : C, 77,19 ; H, 8,16 ; N, 8,91 . Exemple 37 5 Iodure de l-méthyl-l-[4-hydroxy-4-(1,11-biphényl-2-yl)butyl]-pyrrolidinium A une solution agitée de 3,0 g de 1-[4-hydroxy-4-(1,1'-biphënyl-2-yl)butyljpyrrolidine dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1,3 g d'iodure de méthyle en une fois. On agite le 10 mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, puis on chasse le solvant par évaporation sous ’ pression réduite pour obtenir une huile. On cristallise l'huile dans l'éther de pétrole et l'on obtient 4,2 g d'iodure de 1-méthyl-l-[4-hydroxy-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-15 butyl]pyrrolidinium, p.f. 157-159°C.

Analyse calculée pour C2iH28INO

Théorique : C, 57,67 ; H, 6,45 ; N, 3,20

Trouvée : C, 57,75 ; H, 6,19 ; N, 3,22

Exemple 38 20 On prépare le sel d'ammonium quaternaire suivant en faisant réagir l'amine tertiaire appropriée avec un agent d'alkylation selon le procédé décrit dans l'Exemple 37.

Iodure de N,N-diméthyl-N-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1 biphényl-2-yl)butylammonium, p.f. 93-95°C.

25 Analyse calculée pour C^^H3QINO

Théorique : C, 57,41 ; H, 6,88 ; N, 3,19

Trouvée : C, 56,93 ; H, 6,69 ; N, 3,19 ‘ Exemple 39

Chlorure de N,N-diméthyl-4-hydroxy-4-[(5-chloro-l,11 -30 biphényl)-2-yl]butylaminium

On ajoute 5,0 g (0,21 mole) de magnésium dans un ballon de 3 litres à 3 tubulures, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre. On ajoute suffisamment d'éther pour couvrir le magnésium, puis on ajoute lentement un peu de 35 dibromure d'éthylène pour activer le mélange. Puis, on ajoute 31,6 g (0,2 mole) de N,N-diméthyl-3-chloropropylamine dissous dans de l'éther diéthylique, au mélange réactionnel que l'on agite à la température ambiante jusqu'à dissolution de pratiquement la totalité du magnésium. Puis, on ajoute » * ' 32 goutte à goutte 48,7 g (0,23 mole) de 2-phényl-4-chloro-benzaldëhyde dissous dans de 11 éther diéthylique et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Au matin suivant, on chauffe doucement le mélange réactionnel à reflux 5 pendant environ 3 heures. Puis, on le décompose avec du chlorure d'ammonium saturé et on l'ajoute à de l'éther diéthylique, on l'extrait avec HCl 6N, on alcalinise avec NaOH à 10 % et on répète l'extraction avec de l'éther diéthylique, on lave avec de l'eau et on le sèche sur 10 sulfate de sodium. Après concentration, un solide cristallise et on le dissout dans de l'éther diéthylique et on le j transforme en produit cité en titre avec HCL, p.f. 119-12l°C, rendement : 13,7 g Exemple 40 15 Chlorure de N,N-dimëthyl-4-[5-chloro-l,1'-biphényl)-2-yl]- 1- buténylaminium

On chauffe à reflux le produit de l'Exemple 39 (3,9 g, 0,1 mole) pendant 6 heures dans 80 ml d'H2S04 4N dans un ballon de 250 ml en agitant. Puis, on refroidit le mélange 20 réactionnel et on l'ajoute à de l'eau glacée, on 1'alcalinise avec NaOH à 10 %, on l'extrait avec de l'éther diéthylique, on le lave avec de l'eau, on le sèche avec Na2S04 et on le concentre. On transforme la base ainsi formée en chlorhydrate (composé cité en titre) puis on le recristalli-25 se dans de l'éthanol et de l'éther diéthylique, p.f. 149,5-150°C, rendement : 1,6 g.

Exemple 41

Chlorure de N,N-diméthyl-4-[(5-chloro-l,1'-biphényl)-2-yl·]-butylaminium 30 On hydrogène 8,4 g (0,011 mole) de chlorure de N,N- diméthyl-4-[(5-chloro-l,1'-biphényl)-2-yl]-3-buténylaminium en présence de 1,0 g de palladium sur charbon à 5 % dans 200 ml d'éthanol, en utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 34, p.f. 131°-133°C, rendement : 1,8 g 35 Exemple 42

Chlorhydrate de N-isopropyl-5-aminocarbonyl-5-(1,1'-biphényl- 2- yl)pentylamine . * * 33 (a) Chlorure de 5-cyano-5-(1,1'-biphényl-2-yl)pentyle

On chauffe 19,3 g (0,1 mole) de (1,1'-biphényl-2-yl)-acétonitrile avec 18,1 q (0,11 mole) de l-bromo-4-chloro-butane en présence d' amidure de sodium (4,3 g, 0,11 mole) 5 sous atmosphère d'azote en utilisant 500 ml de toluène sec comme solvant et l'on obtient le composé cité en titre, p.e. l4l-65°C/0,6 mm, 16,5 g), (b) Chlorhydrate de N-isopropyl-5-cyano-5-(1,1'-biphényl-2-yl)pentylamine 10 On fait réagir 13,7 g de chlorure de 5-cyano-5-(1,11- biphényl-2-yl)pentyle avec 100 ml d'isopropylamine dans une , bombe à 150°C en présence d'iodure de potassium (2 g) pendant une nuit. On transforme la base ainsi formée en chlorhydrate, p.f. 143-145°C, (recristallisé dans un mélange 15 d'éthanol et d'éther diéthylique), 4,9 g .

(c) On chauffe le nitrile préparé au paragraphe (b) ci-dessus (4,9 g) avec 20,0 g d'I^SO^ à 90 % pour former le dérivé aminocarbonylé. On transforme alors cette substance en chlorhydrate, c'est-à-dire le chlorhydrate de N-isopropyl- 20 5-aminocarbonyl-5-(1,1'-biphényl-2-yl)pentylamine, p.f. 215-217°C (éthanol/éther diéthylique), 3,7 g.

Exemple 43

Composition convenant pour une administation par voie orale Ingrédient mg 25 Chlorure de N-isopropyl-4-hydroxy-4- (1,l-biphényl-2-yl)butylaminium 25

Amidon 200 . Saccharose 275 500 30 On mélange soigneusement les ingrédients précédents avec un lubrifiant approprié et on moule le mélange en un comprimé.

Exemple 44

Composition convenant pour une administration intraveineuse 35 Ingrédient

Chlorure de N,N-diéthyl-4-aminocarbonyl- 4-(5-fluoro-l,1'-biphényl-2-yl-butylaminium 250 mg Sérum physiologique 500 ml

Glucose aqueux à 10 % 500 ml

On mélange soigneusement les ingrédients précédents pour former une solution de perfusion.

Claims

34 . 1. Composé de formule (I) : y=\j7/ 5 \ . /' L ~V •—| R (i) /#==\ \_/ 10 dans laquelle : X est un atome d'hydrogène ou un substituant halo ’ en une quelconque position du noyau phényle ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, S 6 S 6 C=N, CONR K , où R3 et R° représentent indépendamment un 15 atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C.-C,, ou 8 8 i o C02R où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ; r2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg ;

20 OH # I Z est -(CH2) - ou -CH2CHCH2- ; où n est un entier de 2 à 4 ; 3 4 R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg, CH2-(alcényle 25 en C2~C5), phényl-(alkyle en C -Cg) ou, pris avec l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et contenant éventuelle-‘ ment un hétéroatome choisi entre l'oxygène et l'azote ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé de formule (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène, ou un atome de fluor, de chlore ou de brome en position 5 du noyau biphënylyle ; R1 est un atome d'hydrogène ou un grou- 2 * pement hydroxy, C=N, CONH2 ou COOH ; R est un atome 35 d'hydrogène ou un groupement méthyle ; Z est -(CH^^-où n vaut 2 ou 3 ou est -CH«CH(OH)CH«- quand R1 est un atome ^ 3^4 ^ d'hydrogéné ; et R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg, CH2~ (alcényle en Cg-Cg) , phényl-(alkyle en ^-Cg) ou, pris avec 1 35 :, . % ' l'atome d'azote voisin, ils forment un groupement hétéro-. cyclique choisi entre les groupements pyrrolidino, pipéridi- no et morpholino ; ou un de ses sels d'addition d'acides ou sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable.
3. Composé de formule (I) selon l'une ou l'autre des Revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R* est un atome d'hydrogène.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des Revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R1 est un 10 groupement C0NH2·
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des 3 • Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R est un atome 4 d'hydrogène et R est un groupement isopropyle.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des

15 Revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z est -(CH,) - Cà n où n vaut 3.
7. N-isopropyl-4-aminocarbonyl-4-(1,1'-biphényl-2-yl)-butylamine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) 20 selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé' en ce qu'il consiste : (a) à faire réagir une cétone de formule (II) y=\_/ \ / V 25 Λ-f R I (II) /""\ \ / ·==· 30 avec un réactif de Grignard de formule : X x’MgtCH^nX^ où X1 est un atome de chlore, de brome ou d'iode et n vaut 35 3 ou 4, pour produire un composé de formule (I) où R1 est un groupement hydroxy et Z est -(CH2)n où n vaut de 2 à 4 ; (b) à réduire un composé de formule (II') 36 V=\ Γ , X \ /'Γ''“’ η-2-<4 — > —J ft* * • Ο ·=· pour former un composé de formule (I) où est un groupement hydroxy et Z est - (CHX où n vaut 3 ou 4 ; 2 n 10 (c) à réduire une cétone de formule (III) : Y”\ fi X \ /-K* (1I1) 15 / \ \_/ pour former un composé de formule (I) où R1 est un groupe- 2 ment hydroxy et R est un atome d'hydrogéné ; 20 (d) à alkyler un nitrile de formule (IV) : y=\ \_/T -, Λ--·. < > · = · * avec un agent d'aminoalkylation de formule : X ‘ 30 A-(CH2)n-^4 où A est un groupement labile ; pour former un composéde formule (I) où R1 est un groupemat -CEN ; (e) à hydrolyser un nitrile de formule (V) : 37 ι ·· » ' V-V Γ X Λ >-t— Z—/ (V) \ / L V *ZÎ . <· \ ·==· pour former un composé de formule (I) où est un groupement -CONH2 ou -COOH ; 10 (f) à condenser un époxyde de formule (VI) V“\ f A \ )·—ç—CH2-C—CHs (VI) \=/ k2 H \=/ 3 4 1 avec une amine de formule HNR R où R est tel que défini ci-dessus ou est un groupement hydroxy protégé, puis, si 20 nécessaire, à éliminer les groupements protecteurs; ou (g) à réduire une oléfine de formule : V •f'' >—CH=CH-(CH ) —N. \ __ / 2 n~> V 25 *-1 <:> f pour former un composé de formule (I) où R1 est un atome u 30 d'hydrogène et Z est -(CI^) oa n vaut de 2 à 4.
9. Composition pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutique-* ment acceptables selon l'une quelconque des Revendications 35 1 à 7, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.
10. Composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, utilisé, pour traiter les troubles cardiovasculaires.