CS215052B2

CS215052B2 - Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives

Info

Publication number: CS215052B2
Application number: CS801665A
Authority: CS
Inventors: William B Lacefield; Richard L Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-11
Publication date: 1982-07-30
Also published as: FI800736A; FR2451363B1; PL222601A1; GB2046256B; DE3060611D1; KR830001854A; CH644094A5; ES8201527A1; ES8201525A1; ES497207A0; AU528060B2; SU940645A3; GB2046256A; IT8020503A0; FR2451363A1; IE49552B1; ES8105262A1; ES8201526A1; EP0015776B1; PH14749A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nové skupiny 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů, které jsou užitečné při chemoterapii kardiovaskulárních poruch.

Kardiovaskulární poruchy jsou odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmie jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, že jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě vzniku srdečních impulsů, nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor.

К léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Velký zájem byl v poslední době zaměřen na nové antiarytmikum, jímž je aprindin (2-aminoindanový derivát - viz americký patent č. 3 923 813). 0 několik difenylalkylaminech bylo rovněž v poslední době uváděno, že vykazují užitečnou antiarytmickou účinnost (viz americké patenty č. 4 001 328, 4 034 011 a 3 987 201).

Naneštěstí však většina, pokud ne všechna stávající léčiva, mají nežádoucí vedlejší účinky a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě arytmií a jejichž aplikace by byla provázena sníženým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.

V souladu s tím popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce I (I)

ve kterém

X znamená atom vodíku nebo halogenový substituent v kterékoli poloze ' fenylového kruhu, r' představuje skupinu C00H~ nebo COOH,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhLíku, ,

Z představuje skupinu kde n 3θ číslo o hodnotě 2 až 4, nebo skupinu

-CH2^OHCH2- a r3 a Rk nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu C^ jBakeinl, kde elkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek obsahujjcí v kruhu 5 až 7 atomů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Výhodné jsou tysloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

X znamená atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, navázaný v poloze bifenylového kruhu, o

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z představuje skupinu -(CH₂)_n- kde n. má hodnotu 2 nebo 3, a rJ a r· nezávisle na sobě znamennaí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu C^-alkeinfl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové šásti, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek ze skupiny zahrnujcí pyrrolidinový nebo piperidinový zbytek, a jejich farmaceuticky upoořebitelné adiční soli s kyselinami nebo kvarterní amonáové soli.

DalSÍ výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyhovuji jednomu nebo několika následujícím požadavkům:

1) X znamená atom vodíku nebo fluoru,

2) ^r1 představuje skupou C0NH_o, *

3) R znmmená atmm vodkku,

4^{) Rk} m^á jiný význam než atom vo^dí^ku,

5^{) Rk} ^edstavuje a^lkylovou s^ku^pinu s ¹ a^ž 4 atomy uhl^u, zejména s^kupinu isopro- pylovou, ^{6) Rk} zna^^n^á atom vo^dí^ku^{, n} ne^bo altyOvou sapinu s ^{1 3} až ^{4 * 6 7 8 9 10} atomy uhlta^

7) Z skupnnu cC^CHgCHg-,

8) Z představuje skupňnu cCHgcHCCHg-,

Oh

9) jedná se o farmaceuticky upotřebitelaé adiční soli s kyselinami,

10) jedná se o farmaceuticky upotřebitelné kvarterní amoniové soli.

Vynniez rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsah^í sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřeštěným nosičem.

Bifenylylalkylminy vyráběné způsobem podle vynálezu jsou zásaditými látkami, které snadno reagují s organickými nebo anorganickými kyselinami za vzniku solí. Ty adiční soli 8 kyselinami, které jsou v podstatě stejně netoxické jako volné aminy, od nichž jsou odvozen;/, se označ^í jako farmaceuticky upoořebitelné adiční sdi s kyselinami a spadaai rovněž do rozsahu vynálezu· Takovéto sOli se připravuj za poožžtí obvyklých anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo - kyseliny cřh.oristé. Farmaceeticky upoořebitelné adiční soH s kyselinami lze rovněž připravovat reakcí aminů s organickými kyselinami, jako s kyselinou ^J&veněč, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mialinovlt, kyselinou p-totuensulfonovlu nebo methansvuLfonovou, a s - kyselinou citrónovou. Mezi upoořebitelné soH náležej rovněž kvarterní amooiové soH aminových bází obecného vzorce I. Takovéto soH je možno připravit reakcí terciárního bifenyl/laHylaminu podle vynálezu s alkyl a čním čini^dei^m, ' - ' jako s alkylhaoogenidem obsahu jcím 1 až 6 atomů uhlíku, cllylstláálei s 1 -až 6 atomy udUu nebo allylbeóLzeó8ulfáeei obsahujcím v alkylové čássi 1 až 6' atomů uhlíku. Mezi typická alkylační činidla běžně používaná k přípravě upotřebitelných kvartérních amooóovýeh solí náležej n-but^ljodi’, ínpenny/Uhori’, iiieltylL^utfát, ethylbenzennsufát a iiislptlpulsιUfát.

Sloučeniny shora uvedeného - - obecného vzorce I se podle vynálezu připravuj tak, že se hydrolýzuje nitri! obecného vzorce II

ve kterém

X, Z, R^, r3 a — maj shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná báze obecného vzorce 1 převede na fcrmcceuticky upotřebitelnou sůl.

Výchozí látky shora uvedeného obecného - vzorce II je možno připravit aHylací 1,l'-biflóyl-2-ylaceltlótrilt aminoaUylovým alkylačním ' činideem. Reakci je možno znázoonnt reakčním schématem:

silná báze

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu maaí X,

R², R³ a R^ shora uvedený význam, nebo jodu, czííosIupíóu, u^{^}tllulósulfomylovou nebo meehaaóutfonyloiou skupinu.

AHylaci je možno tsllUt.eSrn't tak, že se ' nejprve nechá reagovat biflln’lylacelonitгtl se silnou bází, jako s amidem sodným nebo amidem draselným, tere.-buloxilem draselným, sodným derivátem dimeU^l sulf oxidu nebo ltthiiidiilUprupyCmιidem, v internám organickém rozpouštědle, jako v toluenu, benzenu, Methyl etheru, xylenu nebo tetrahydrof uranu.

n má hodnotu 2 až 4 a A představuje odštěpujcí se skupinu, jako atom chLoru, bromu

215052 4

Silná báze reaguje s bifenylylacetonitrilem za vzniku reaktivního karbaniontu, který po přidání aminoalkylového alkylačního činidla k reakSní směsi nahradí odštěpující se skupinu alkylaSního činidla a poskytne tak slouSeninu obecného vzorce I.

A^lk^ylačn^í rea^kcⁱ je možno us^ku^te^čnit ^při l^ibovoln^é teplot v rozm^ěz^í o^{d 30 d}o 15⁰ °C, přičemž pracuje-li se za varu toluenu pod zpětným chladičem je reakce obvykle ukončena za 8 až 16 hodin. Produkt, jímž je 4-kyan-4-bifenylylbutylarnin nebo 3-kyan-3-bifenylylpropylamin, je možno izolovat jednoduchým zředěním reakSní směsi vodou a extrakcí produktu vhodným rozpouštědlem, jako benzenem nebo diethyletherem.

Takto vzniklé bifenylyl-aminoalkylnitrily jsou nejen cenné jako antiarytmika, ale slouží jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu. Tak například kyselou hydrolýzou bifenylyl-aminoalkylnitrilu se nitrilový zbytek - převede na karboxamidoskupinu nebo na karboxylovou skupinu, a to v závislosti na reakčních podmínkách. Například rea^kc^{í b}i^fenyl^yl-aminoalkylnitrilu, ja^ko N, N-^di-n-but^yl-³-^kyan-3-⁽1,1 *-^bi^feny^l-²-^yl)propylaminu, s kyselinou, jako s 90% (objem/objem) vodnou kyselinou sírovou, při teplotě c^ca ⁸⁰ až ¹²⁰ °C po dobu zhruba ² až ⁴ hodiny se ^kyanosku^pina převede na kartaxam^oskupinu, ^čím^ž se z^ísk^á napMklad N^,N-di-n-buty^l-3-aminokarbonyl-³-⁽1^,1*-^bi^fen^yl-2-^yl)propylamin. Provádí-li -se reakce -delší dobu, například cca 8 hodin nebo déle, je produktem odpovídající karboxylová kyselina, konkrétně N,N-di-n-butyl-3-hydroxykarbonyl^{—3—( 1},¹ *-bi^fenyl-²-yl^Jprop^ylamin.

Vzniklý karboxamid je možno izolovat neutralizací reakSní směsi přídavkem báze,. jako hydroxidu sodného a následující extrakcí produktu rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako diethyletherem. Odpařením organického rozpouštědla se pak získá žádaný produkt, obecně ve formě pevné látky, kterou je možno krystalovat z obvyklých rozpouštědel, jako z hexanu nebo petroletheru. Kyseliny je možno izolovat chromatografií na iontoměničích. V obou shora zmíněných případech se hydrolýza s výhodou provádí při teplotě v ^rozmezí o^{d 50} do ¹⁵⁰ °C. ^Ta^kto zís^kan^{é ky}selin^y je možno 'převádět ' na o^dpovíďajíc^í al^kylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části rozpuštěním v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, nasyceném' ' chlorovodíkem, a ' provedením známé - Fischer-Speierovy esterifikace.

Bifenylylalkylanizxy, spadající do rozsahu vynálezu, které nesou snadno odštěpiteln^é s^kupiny na amⁱnov^ém dus:íku (tj. ^kde nebo R^ ^představuje snadno o^dštěpite^lnou skupinu), jsou užitečné jek jako antiarytmika, tak jako meziprodukty. Mezi typické.snadno odštěpitelné substituenty na dusíku náležejí skupina methylová a benzylová. Tak například N-benzylamin je možno debenzylovat hydrogenací v přítomnosti kytalyzátoru, jako paladia na uhlí. N-methylaminy lze demethylovat reakcí - s halogenformiátem a následující bázickou hydrolýzou. Způsob podle vynálezu je možno provádět tak, aby vznikl příslušný N-methylnebo N-benzylbifenylylalkylamin. Tyto sloučeniny je možno demethylovat nebo debenzylovat za vzn^iku slou^čenⁱn shora uve^deného obecného vzorce^, ve ^kterém o^ba sym^bo^{ly R}^ a ^R^ představují atomy vodíku. Takovéto sloučeniny lze pak podle potřeby realkylovat a získat tak libovolnou z řady dalších sloučenin podle vynálezu.

^Tak např^íkla^{d N}-benz^yl-N-iso^pro^pyl-4-kyan-4-⁽5-chlor-^1,1*-bi^fertyl-²-yl^)bu^tylamin je možno debenzylovat hydrogenací za vzniku odpovídajícího sekundárního aminu, tedy N-i3o^pro^pyl~4-kyan-4-(5-c^hlor-1^,1*-^bifeny^l-²-^yl)^butylaminu. ^Tento sekundtorá aimLn ^pa^kje možno podrobit realkylaci, například reakcí s alkylhalogenidem, jako n-pentylbromidem nebo n-propyljodidem, alkenylhalogenidem, jako allylbromidem, 3-pentenyljodidem nebo

2- methyl-2-butenylbromidem, nebo s fenylalkylhalogenidem, jako 2-fenethylbromidem nebo

3- fenylpropyljodidem. Tento alkylační postup představuje výhodnou metodu přípravy široké palety bifenylylalkylaminů z běžných výchozích látek.

Jak již bylo uvedeno výše, mají bifenylylalkylaminy vyráběné způsobem podle vynálezu zásaditý charakter ' . a mohou proto reagovat s kyselinami za vzniku farmaceuticky upotřebitelných adičních sůlí s kyselinami. Tyto soli se připravují jednoduchým smísením bifenyly lelky lamini! s příslušnými kyselinami ve vhodných organických rozpouštědlech, jako v diethyletheru. Adiční soli s kyselinami z roztoku normálně vykrystalují a lze je odfiltrovat a popřípadě překrystalovat.

Pokud bifenylylalkylaminy spadajícími do rozsahu vynálezu jsou terciární aminy, tj. pokud a R^ ve shora uvedeném obecném vzorci I mají v obou případech jiný význam než atom vodíku, snadno se z nich připraví kvartérní amoniové soli reakcí s alkylačními činidly obsahujícími nižší alkylovou skupinu. Tak například reakcí terciárního aminu, jako N,N-dimethy1-3-aminokarbonyl-3-(1,1*-bifenyl-2-yl)propylaminu s alkylačním činidlem, jako allylbromidem, ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanu, dojde ke kvarternizaci za vzniku N-allyl-N,N-dimethyl-3-aminokarbony1-3-(1,1^z-bifenyl-2-yl)propylamoniumbromidu. Tyto kvartérní soli vesměs představují vysoce krystalické pevné látky a rovněž spadají do rozsahu vynálezu jako antiarytmika.

Bifenylylalkyleminy podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antiarytmiky, byla demonstrována na psech trpících srdeční arytmií vyvolanou uabainem. Typický pokus se provádí tak, Že se jeden nebo několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabain к vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje na elektrokardiografu. Jakmile srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut, začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat sloučenina podle vynálezu rychlostí 200 ^ig/kg tělesné hmotnosti psa za minutu. Pokud arytmie v průběhu 10 minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle sledování elektrokardiografem), zvýší se rychlost infuse testované sloučeniny na 500 /ug/kg za minutu.

Dojde-li к zvratu arytmie, pokračuje se obecně v infusi testované sloučeniny tak dlouho, až pes dostane dvojnásobek množství účinné látky, které vyvolalo 2vrat arytmie na normální sinusový rytmus. Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do chvíle než znovu dojde к arytmií, nebo maximálně 2 ^hodiny, kdy se pokus ukončí.

Výsledky několika takovýchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce. V první části tabulky jsou uvedeny testované sloučeniny, které se označují velkými písmeny, jež jsou pak ve druhé části tabulky uvedeny v prvním sloupci označeném sloučenina. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném počet psů. Množství uabainu'potřebné к vyvolání arytmie je udáváno v/ug/kg tělesné hmotnosti psa. Dávka vyvolávající zvrat arytmie a celková dávka testované sloučeniny jsou udávány v mg/kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete. Trvání zvratu arytmie je udáváno v minutách.

C—z—n:

X

sloučenina	X	R¹	R²	Z	R^		počet psů
A	H	COOH	H		^GH3	^CH3	2
В	H	CONHg	H		ch₃	CH₃	2

sloučenina	uabain jug/kg	dávka vyvolávající zvrat (mg/kg)	celková dávka (mg/kg)	trvání zvratu (minuty)
A	60	4,e	9,5	45
	75	10,0	10,0	—
В	70	2,6	5,2	53
	60	1.9	3,8	120+

Farmaceutické prostředky normálně obsahují cca 1 až 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu. Látky podle vynálezu je možno podávat parenterálně, například ve formě kapalných injekčních roztoků nebo suspenzí, nebo orálně ve formě pevných směsí, ze kterých se lisují tabletky nebo které se plní do želatinových kapslí. Mezi farmaceutické nosiče, ředidla nebo pomocné látky, obvykle' používané pro přípravu pevných prostředků, náležejí škrob, glukóza, laktóza, želatina, slad, rýžová mouka, silikagel, hydroxyethylcelulóza, uhličitan hořečnatý, benzoan sodný a podobné materiály.

Mezi nosné látky používané v kapalných prostředcích náležejí ethanol, roztok chloridu sodného, sterilní voda, glukózový sirup, arabská guma, podzemnicový olej, olej z pšeničných klíčků, sorbitantrioleát, ethyloleát, lecithin apod. Injekční prostředky je možno upravovat pro běžnou parenterální aplikaci intramuskulární, subkutánní nebo, a to výhodně, intravenózní cestou.

Aplikované účinné množství antiarytmicky účinné látky se může měnit v závislosti na způsobu podání, na tom, zda ošetřovaný pacient trpí arytmií v době podání, na závažnosti onemocnění, na ošetřovaném pacientovi a na podobných faktorech. Pacientovi trpícímu arytmií a potřebujícímu ošetření se normálně podává dávka antiarytmika potřebná к zvratu arytmie na normální sinusový rytmus. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle upravují na prostředky к parenterálnímu padání a aplikují se intravenózní infusí v dávce schopné způsobit zvrat arytmie.

Sloučenina se pak podává v udržovací dávce, a to buS parenterálně nebo orálně. Dávka účinné látky, běžně používaná к vyvolání zvratu arytmie, se pohybuje zhruba od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Typická účinná dávka při intravenózní aplikaci se pohybuje zhruba od 0,5 do 20 mg/kg. Udržovací léčba se provádí podáváním účinné sloučeniny podle vynálezu v dávce zhruba od 0,1 do 35 mg/kg tělesné hmotnosti. Tableta vhodná pro orální aplikaci к udržovací léčbě nebo profylaktickému ošetření pacienta v humánní medicíně může obsahovat například zhruba od 7 do 750 mg bifenylylalkylaminii podle vynálezu v kombinaci s vhodným nosičem. Takovouto tabletu je možno podávat pacientovi к účinnému zvládnutí srdeční arytmie zhruba jednou až třikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad I

N,N-dimethyl-4-kyan-4-( 1,1 '-bifenyl-E-yDbu ty lamin

К roztoku 3,5 g natriumamidu ve 250 ml suchého toluenu se za míchání během 30 minut přikape roztok 16,7 g (1,1*-bifenyl-2-yl)acetonitrilu ve 200 ml toluenu. Reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a ještě 3 hodiny se míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se к ní během 1 hodiny přikape roztok 17,4 g N,N-dimethyl-3-chlorpropylaminu ve 200 ml suchého toluenu. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje к varu pod zpětným chladičem, 16 hodin se míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti a vnese se do 500 ml vody s ledem. Produkt se z vodné směsi extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a několikrát se extrahují 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se spojí, promyjí se Čerstvým diethyletherem a zalkalizují se 10% hydroxidem sodným. Alkalický roztok se extrahuje čerstvým diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a destilací zbytku se získá 11,3 g N,N-dimethyl-4-kyan-4·(1,1*-bifenyl-2-yl)butylaminu o teplotě varu 157 až 162 °C/67 Pa.

Pro C₁₉H₂₂N₂vypočteno: 81,97 % C, 7,97 % H, 10,06 % N;

nalezeno: 81,74 % C, 7,71 % H, 9,89 % N.

Příklad 2 a 3

Anologickým postupem jako v příkladu 1 se připraví následující kyanaralkylaminyť

N,N-diisopropyl-4-kyan-4-(1,1*-bifenyl-2-yl)butylamin o teplotě varu 175 až 185 °C/40 Pa; M⁺ = 334 a

N-benzyl-N-isopropyl-4-kyan-4-(1,1*-bifenyl-2-yl)butylamin o teplotě varu 195 až 204 °C/13 Pa; M⁺ = 382.

Příklad 4

N,N-dimethyl-4-aminokarbonyl-4-(1,1*-bifenyl-2-yl)butylamin

Roztok 2,4 g N,N-dimethyl-4-kyan-4-(1,1^>-bifenyl-2-yl)butylaminu ve 20 ml koncentrované kyseliny sírové, obsahující 5 ml vody, se 4 hodiny zahřívá na parní lázni. Reakční směs se ochladí na 5 °C a zalkalizuje se 10% hydroxidem sodným. Alkalický vodný roztok se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pevný zbytek, který po překrystálizování z benzenu a n-hexanu poskytne 600 mg N,N-dimethyl-4-aminokarbonyl-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylaminu o teplotě tání 108 až 110 °C.

η-o с₁₉Нг₄н₂о vypočteno: 76,99 % C, 8,1ó % H, 9,45 % N;

nalezeno: 76,70 % C, 7,94 % H, 9,24 % N.

Příklad 5

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se kyselou hydrolýzou odpovídajícího nitrilu získá N,N-diisopropyl-4-an>inokarbonyl-4-( 1,1 ^#-bifenyl-2-yl)butylamin o teplotě tání až 72 °C.

Pro C₂₃H₃₂N₂O

vypočteno: 78,36 % C,	9,15 % H,	7,95 % N;
nalezeno: 78,08 % C,	6,89 % H,	7,71 % N.
P ř í k 1 ad 6
N,N-dieethht-4-htdl:roχrУaabbk-l-4-( 1,1	1 *-bift-yl-2-yl)butylaei-

Roztok 6,0 g N,N-dirnethyl-4-kyan-4-(1,1^z-bifenyl-2-yl)butylminu v 65 ml 90% kyseliny sírové st 8 hodin zadívá ni parní lázni. Po ochlazení ni 5 °C st reakční směs zalkalizuje přidátaíe 10% hydroxidu sodného a prodUkt st extrahuje diethylehheree. Ethtrické extrakty se promuj vodou a vysuší se, načež se do etherického roztoku uvede nadbytek plynného chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po překryštelování z ethanolu poskytne 2,9 g N,N-dieet^ht“4-httdчoχУ:kabooyl-4-(1,1^z-biftnyl-2-yl)butyll-

moonшmhlokidu o teplotě tání 192 až	194 ⁰C.
Pro C₁₉H24CINO₂
vypočteno: 68,35 % C,	7,25 % H,	4,20 % H,	9,58 % 0;
nalezeno: 68,18 % C,	7,19 % H,	4,39 % N,	10,00 % 0.

P říkl a d 7

N-isopropyl-5-lmi-okarbor—1-5-( 1,1 *-biftnyl-2-yl)tentylminhydгoclh.oгid

a) 5-kya^-^í^-( 1,1 z-bifenyl^-yllpentylchLorid

19,3 g (0,1 mol) 1,1*-bifentl-2-tllcttonitrilu se v dusíkové atmosféře zadívá s 18,1 g (0,11 moo) 1-broe-4-chlorbutanu v příooenoosi 4,3 g (0,11 mol) natrumumidu, za poouití 500 mi suchého toluenu jako rozpouštědla. Ve výtěžku 16,5 g se získá žádaný produkt o teplotě varu 141 až 165 °C/80 Pa.

b) N-isoproppy-5-kyan-5-( 1, 1 -biitntl-2-yl)eentylminhydroc^d.orid

13,7 g 5-lktu-((1,1^Z“bife-yl-2-tl)pt-tylchloгidu se nechá v přítomnost 2 g jodidu draselného reagovat přes noc 'při teplotě 150 °C se 100 m. isopropylaminu v tlakové ^akční nádobě. Takto vzniklý bázický amin se převede na hydrochlorid ' tající po překrystalování z ethanolu a dittlylttltru při 143 až 145 °C. Výtěžek produktu činí 4,9 g.

c) 4,9 g n.trilu připaaveného výše v odstavci b) se zahřívá s 20,0 g 90% kyseliny sírové, čímž se získá příslušný a^ii^c^kkarbo^^^deeri^i^lt. Tento prodUkt se pak převede na htdrochlořid, tj. na N-isopropyl-5-lminokaarbonl-5-(1,1^Z“bife-yl-2-yl)e-ntylmlinltdrochlorid tající po krystHizaci z ethanolu a diet^letheru při 215 až 217 °C. Výtěžek činí 3,7 g.

P Píkl a d 8

N-iaopгopyl-3-lminokarboolyt-3-( 1,1 Z-bite-yl-2-yl)pkopyl^miRoztok 2,1 g N-bet-zt-N-(.soproppl-3-leiňo0:aarboyl-Зз( 1,1'-bie-lyrl-2tyl)poPtylmlinu ve 200 ml iíIi-oIu, obsah^jcí 2,0 g 5% pa^dta na uhlí, se za míchání 45 minut zaHřívá na 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,42 ' MPa. Reakční 'směs se zfilmuje a iiltrát se zahuusí odpařením rozpouštědla. Zbptek se rozpustí v dittlyletheru, roztok se promne vodou, odpe!í se a odparek se krystaluje z n-hexanu. Získá se 150 mg N-isopropyl-3·ami-o·( karbknt1-3-(1,1^z-bife-yl-2-y1)roppylmi-ш o teplotě tání 92 až 95 °C.

Pro vypočteno: 76,99 % C, 8,16 % H , 9,45 % N;

nalezeno: 76^,768 % C, 8,14 % H, 9,57 % N.

Příklad 9

Za použití analogického postupu se hydrogenuje příslušný N-benzylamin za vzniku N-iso^opyl^-aminokarboi^yl^-C^Ú-bifeityl-Z-yDbutyleminu o te^plotě tání 121 až 122 ^oC.

^pro ^°¾⁶¾⁰ ‘ vypočteno: 77,38 % C, 8,44 % H, 9,02 % N;

nalezeno: 77,19 % C, 8,16 % H , 8,,9 1 % N.

Příklad 10

Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného k orální aplikaci:

složkamg

N-isopropyl-4-aminokarbonyl-4-(1,1 *-bifenyl~2-^yl)butylamoniumchlorid25 škrob200 sacharoza275

500

Shora uvedené složky se spolu s vhodnou kluznou látkou důkladně promísí a ze směsi se vylisuje tableta.

Příklad 11 ^Tento p^říklad po^pisuje sl-ožení a ^přípravu ^pros^tře^dku v^hodn^ého ^{k i}n^travenozn^í a^plikaci:

složka

N,N-diethyl-4-aminokarbonyl-4-⁽5-fluor-1,1'-bifenyl-²-^yl)butylamoniumchlorid 250 mg isotonický roztok chloridu sodného 500 ml .

1⁰% vodn^{á gl}ukoza 500 ml

Smísením shora uvedených složek se připraví infusní roztok.

Claims

1 ^Způso^b výrob^{y 1},¹*-^bifeny^l-2-ylal.kyl^aminoderi.v^át^ů obecn^ého vzorce I

215052 ve kterém

X zněmená atom vodíku nebo halogenový substituent v kterékoli poloze fenylového kruhu r1 _ představuje skupinu CO№H^nebo COOH, r2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu t 1 ež 3 atomy ulhLíku,

Z představuje skupinu “{^Hg)“* kd^e n je číslo o hodnotě 2 až 4, nebo skupinu

OH

-CHgCHClH- a r“ a r“ nezávisle na sobě znamennjí vždy atom codíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy u!h.íku, skupinu CIH-alkein¹, kde alke^l obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylaltylovou skupinu s 1 až 3 atomy ulh.íku v alkylové ěávsi, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek obsíaujjcí v kruhu 5 až 7 atomů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných soU, vyznač^ící se tím, že se hydrolýzuje nitril obecného vzorce II (II) ve kterém

2

3

4

X, Z, R , R a R’ mědí shora uvedený význam, načež se po]^iřl^i^€^dě získaná báze obecného vzorce I převede na f jrmjceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, navázaný v poloze

5 OifenylyOovéUl kruhu, r1 představuje. skupinu CONH“ nebo COOH, r2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z představuje skupinu -(С^)^» kůe a má hodnotu 2 nebo 3 a r“ a nezdá^le na sobě znamenaí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Ci^-akor^y, - kde aikenl obsahuje 2 až 5 atomů ulxtíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové čávti, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinu.a piperidinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami nebo kvarterních neooiovýcU soU., vyznaa^í^ se tím, že se jako výchozí látky p^L^uijjí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X, r2, Z, r“ a / mmjí v tomto bodu uvedený význam.