JPS61158944A - ９‐アミノアルキルフルオレン類 - Google Patents
９‐アミノアルキルフルオレン類Info
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- JPS61158944A JPS61158944A JP60289085A JP28908585A JPS61158944A JP S61158944 A JPS61158944 A JP S61158944A JP 60289085 A JP60289085 A JP 60289085A JP 28908585 A JP28908585 A JP 28908585A JP S61158944 A JPS61158944 A JP S61158944A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
米国特許第４，４５２，７４５号は、抗不整脈剤として
有用な一群の９．９−２置換フルオレン類を記載してい
る。この文献は、特にある檀の９−カルバモイル−９−
（３−アミ／プロピル）フルオレン類に着目している。
有用な一群の９．９−２置換フルオレン類を記載してい
る。この文献は、特にある檀の９−カルバモイル−９−
（３−アミ／プロピル）フルオレン類に着目している。
この好ましい化合物群の内のある化合物、即ち、９−（
３−インプロピルアミ／プロピル）−９−アミノカルボ
ニルフルオレンは、現在では一般にインデカイニド（ｉ
ｎｄｅｃａｉｎｉｄｅ）として知られている。インデカ
イニドは臨床上有用な抗不整脈剤として著しい効力を示
している。
３−インプロピルアミ／プロピル）−９−アミノカルボ
ニルフルオレンは、現在では一般にインデカイニド（ｉ
ｎｄｅｃａｉｎｉｄｅ）として知られている。インデカ
イニドは臨床上有用な抗不整脈剤として著しい効力を示
している。
本発明は、先行技術に教示されていないある種の９，９
−２置換フルオレン類を提供するものである。この化合
物群は、有効な抗不整脈剤である。
−２置換フルオレン類を提供するものである。この化合
物群は、有効な抗不整脈剤である。
本発明は、式：
〔式中、Ｒ１はヒドロキシ、ンア／、ＧＯＯＲ４または
Ｃ０ＮＫ４に５であり、良４およびに５は個別に水素ま
たはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＢはＣＲ８または−Ｃ
ＨＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は個別に水素、ニ
ル−ＣミーＣ３アルキルあるいは−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ
で＼十ノ 艮９ あるか、またはＲ２およびＲ３はこれらか結合する窒素
と合して式： で示される環状基を形成していてもよく、艮８およびＲ
９は個別に水素またはＣ１−０４アルキルであり、Ａは
ＣＨｚ、０またはＮＨであり、γはＯまたは１であり、
ｍおよびｎは個別に２．３．４または５であり、Ｒ６お
よびＲ７は個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ
ゲンである。たたし、Ｋおよび艮かに９ アルキルである。〕 で示されるフルオレン類またはその塩、特に薬学的に許
容し得る塩を提供するものである。
Ｃ０ＮＫ４に５であり、良４およびに５は個別に水素ま
たはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＢはＣＲ８または−Ｃ
ＨＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は個別に水素、ニ
ル−ＣミーＣ３アルキルあるいは−ＣＨ（ＣＨ２）ｍ
で＼十ノ 艮９ あるか、またはＲ２およびＲ３はこれらか結合する窒素
と合して式： で示される環状基を形成していてもよく、艮８およびＲ
９は個別に水素またはＣ１−０４アルキルであり、Ａは
ＣＨｚ、０またはＮＨであり、γはＯまたは１であり、
ｍおよびｎは個別に２．３．４または５であり、Ｒ６お
よびＲ７は個別に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ
ゲンである。たたし、Ｋおよび艮かに９ アルキルである。〕 で示されるフルオレン類またはその塩、特に薬学的に許
容し得る塩を提供するものである。
本発明の好ましい化合物群は、式：
定義に従う〕
で示される構造を有する。この化合物群の内、特に好ま
しいのはＲ１がＣ０ＮＲ’Ｒ５である９−カルレノくモ
イルフルオレン類である。Ｒ２およびＲ３の内、Ｉル基
であるＮ−シクロアルキルアミノアルキルフルオレン 本発明はまた、上の式で示される化合物と薬学的に許容
し得る担体または希釈剤を共に含有してなる医薬製剤を
提供するものである。また、本発明のフルオレンの有効
量を投与することからなる心臓不整脈の治療方法も提供
するものである。
しいのはＲ１がＣ０ＮＲ’Ｒ５である９−カルレノくモ
イルフルオレン類である。Ｒ２およびＲ３の内、Ｉル基
であるＮ−シクロアルキルアミノアルキルフルオレン 本発明はまた、上の式で示される化合物と薬学的に許容
し得る担体または希釈剤を共に含有してなる医薬製剤を
提供するものである。また、本発明のフルオレンの有効
量を投与することからなる心臓不整脈の治療方法も提供
するものである。
本明細書中で使用する「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という語
句は、メチル、エチル、ｎ−プロピノペイソープロピル
、ローブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル
ブチル、２−エチルブチル等のような直鎖および分枝状
績の両方の基を意味する。好適なアルキル基は、メチル
、エチルおよびイン−プロピルのようなＣ，−Ｃ３アル
キル基である。
句は、メチル、エチル、ｎ−プロピノペイソープロピル
、ローブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル
ブチル、２−エチルブチル等のような直鎖および分枝状
績の両方の基を意味する。好適なアルキル基は、メチル
、エチルおよびイン−プロピルのようなＣ，−Ｃ３アル
キル基である。
ｒ ＣＩ Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−ブ
チルおよびｓｅｃ−ブチルの様な基を含む。
チルおよびｓｅｃ−ブチルの様な基を含む。
ｒ Ｃ Ｈ２ Ｃ２−Ｃｓアルケニル」という語句は、
アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−へキセニ
ル、２−メチル−２−ペンテニル、３−へキセニル、４
−メチル−２−ペンテニルなどのアルケニル基のような
不飽和炭素鎖を包含する。フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキ
ル基の代表的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよ
び３−フェニルプロピルがある。
アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−へキセニ
ル、２−メチル−２−ペンテニル、３−へキセニル、４
−メチル−２−ペンテニルなどのアルケニル基のような
不飽和炭素鎖を包含する。フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキ
ル基の代表的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよ
び３−フェニルプロピルがある。
艮２およびＲ３は、これらが結合する窒素原子と合して
複素環を形成していてもよい。このような環の例には、
ピロリシバピペリジ／、ピペラジノ、モルホリノ、２，
６−シメチルピペリジへ２．６−ジニチルピペリジノ、
２，５−ジメチルピロリジノ等がある。
複素環を形成していてもよい。このような環の例には、
ピロリシバピペリジ／、ピペラジノ、モルホリノ、２，
６−シメチルピペリジへ２．６−ジニチルピペリジノ、
２，５−ジメチルピロリジノ等がある。
Ｒ２およびＲ３は、個別にシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシク
ロプロピル、２−エチルシクロブチル、２−インプロピ
ルシクロペンチル、３−ｎ−ブチルシクロヘキシル等の
ようなシクロアルキルであってもよい。好ましいシクロ
アルキル基はＣ３−０６ンクロアルキルである。
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシク
ロプロピル、２−エチルシクロブチル、２−インプロピ
ルシクロペンチル、３−ｎ−ブチルシクロヘキシル等の
ようなシクロアルキルであってもよい。好ましいシクロ
アルキル基はＣ３−０６ンクロアルキルである。
本明細書中で使用する「ノ九ロゲン」の例には、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
本発明のフルオレン類は、種々の方法で製造することが
できる。例えば、本発明の９−シクロアルキルアミノア
ルキル−９−ヒドロキシフルオレン類の製造方法の１つ
は、強塩基の存在下でフルオレン−９−オンとアミノア
ルキンを反応させて対応スる９−アミノアルキニル−９
−ヒドロキシフルオレンを得、これに水素添加して対応
する本発明の９−アミノアルキル−９−ヒドロキシフル
オレンを製造することからなる。この方法は、例えばＲ
２およびＲ３の一方または両方がシクロプロピルのよう
なシクロアルキルである場合は以下のように図示するこ
とができる。
できる。例えば、本発明の９−シクロアルキルアミノア
ルキル−９−ヒドロキシフルオレン類の製造方法の１つ
は、強塩基の存在下でフルオレン−９−オンとアミノア
ルキンを反応させて対応スる９−アミノアルキニル−９
−ヒドロキシフルオレンを得、これに水素添加して対応
する本発明の９−アミノアルキル−９−ヒドロキシフル
オレンを製造することからなる。この方法は、例えばＲ
２およびＲ３の一方または両方がシクロプロピルのよう
なシクロアルキルである場合は以下のように図示するこ
とができる。
使用し得るフルオレン−９−オン類には、フルオレン−
９−オン、１，８−ジメチルフルオレン−９−オン、２
．７−ジフロモフルオレンー９−オン、３−エチル−８
−ｎ−ブチルフルオレン−９−オン等が含まれる。
９−オン、１，８−ジメチルフルオレン−９−オン、２
．７−ジフロモフルオレンー９−オン、３−エチル−８
−ｎ−ブチルフルオレン−９−オン等が含まれる。
フルオレン−９−オンのアルキニル化は、はぼ等モル量
の強塩基とアミノアルキンを混合することによって行な
われる。通常、使用される強塩基類には、メチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、メチルナトリウムのような低
級アルキルアルカリ金属化物、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドのよう
なアルカリ金属アミド類、並びに水素化ナトリウムおよ
び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が包含
される。通常使用されるアミノアルキン類の例には、３
−シクロプロピルアミノプロピン、４−７クロブチルア
ミノブチン、５−イソプロピルアミ／ペンチン、３−（
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピ
ン等がある。通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、１．２−シメトキンエタン、キシレン
等ノような非反応性の有機溶媒中で強塩基とアミノアル
キンを混合し、約−４０〜約−８０℃の低温で約１時間
撹拌する。次いで、この低温の反応混合物Ｇこフルオレ
ン−９−オンを加えて０℃以下の温度で約１時間撹拌を
継続し、その後、混合物を約３０〜８０℃に加熱して更
に８〜１６時間撹拌する。反応終了後、混合物を水で希
釈し、残存している強塩基をすべて分解し、次いで、生
成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような適当
な、水と混和しない溶媒で抽出する。この溶媒を例えば
減圧留去によって除去し、対応する９−アミノアルキニ
ル−９−ヒドロキシフルオレンを得る。所望により、こ
の中間体を更にクロマトグラフィー、蒸留、塩形成等の
ような常法によって精製することができる。
の強塩基とアミノアルキンを混合することによって行な
われる。通常、使用される強塩基類には、メチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、メチルナトリウムのような低
級アルキルアルカリ金属化物、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミドおよびリチウムジイソプロピルアミドのよう
なアルカリ金属アミド類、並びに水素化ナトリウムおよ
び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物が包含
される。通常使用されるアミノアルキン類の例には、３
−シクロプロピルアミノプロピン、４−７クロブチルア
ミノブチン、５−イソプロピルアミ／ペンチン、３−（
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピ
ン等がある。通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、１．２−シメトキンエタン、キシレン
等ノような非反応性の有機溶媒中で強塩基とアミノアル
キンを混合し、約−４０〜約−８０℃の低温で約１時間
撹拌する。次いで、この低温の反応混合物Ｇこフルオレ
ン−９−オンを加えて０℃以下の温度で約１時間撹拌を
継続し、その後、混合物を約３０〜８０℃に加熱して更
に８〜１６時間撹拌する。反応終了後、混合物を水で希
釈し、残存している強塩基をすべて分解し、次いで、生
成物をジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような適当
な、水と混和しない溶媒で抽出する。この溶媒を例えば
減圧留去によって除去し、対応する９−アミノアルキニ
ル−９−ヒドロキシフルオレンを得る。所望により、こ
の中間体を更にクロマトグラフィー、蒸留、塩形成等の
ような常法によって精製することができる。
このようにして得られた９−アミノアルキニル−９−ヒ
ドロキシフルオレンに白金またはパラジウム炭素のよう
な触媒の存在下で水素添加して、対応する本発明の９−
アミ／アルキル−９−ヒドロキシフルオレンに変換する
ことができる。この水素添加反応は、通常、酢酸エチル
またはエタノールのような溶媒中で行われ、約５ Ｑ
ｐｓｉの水素圧および約−２５〜約１１０℃の温度で行
う場合普通約２〜１０時間後に終了する。本発明の生成
物、９−アミ／アルキル−９−ヒドロキシフルオレンは
、触媒を戸去した後反応溶媒を例えば蒸発させて除去す
るだけで単離することができる。この生成物は、必要に
応じ蒸留または塩形成のような常法により更に精製する
ことができる。
ドロキシフルオレンに白金またはパラジウム炭素のよう
な触媒の存在下で水素添加して、対応する本発明の９−
アミ／アルキル−９−ヒドロキシフルオレンに変換する
ことができる。この水素添加反応は、通常、酢酸エチル
またはエタノールのような溶媒中で行われ、約５ Ｑ
ｐｓｉの水素圧および約−２５〜約１１０℃の温度で行
う場合普通約２〜１０時間後に終了する。本発明の生成
物、９−アミ／アルキル−９−ヒドロキシフルオレンは
、触媒を戸去した後反応溶媒を例えば蒸発させて除去す
るだけで単離することができる。この生成物は、必要に
応じ蒸留または塩形成のような常法により更に精製する
ことができる。
９−アミノアルキル−９−ヒドロキシフルオレン類は、
フルオレン−９−オンとアミ／アルキルグリニヤール試
薬を反応させるという別の方法で製造することができる
。例えば、フルオレン−９−オンと、３−シクロプロピ
ルアミノプロピルマグオンウムクロリドのようなグリニ
ヤール試薬を反応させ、標準的後処理および分離を行な
った後に、対応する９−アミノアルキル−９−ヒドロキ
シフルオレン、即ち９−（３−シクロプロピルアミノプ
ロピル）−９−ヒドロキシフルオレンが得られる。
フルオレン−９−オンとアミ／アルキルグリニヤール試
薬を反応させるという別の方法で製造することができる
。例えば、フルオレン−９−オンと、３−シクロプロピ
ルアミノプロピルマグオンウムクロリドのようなグリニ
ヤール試薬を反応させ、標準的後処理および分離を行な
った後に、対応する９−アミノアルキル−９−ヒドロキ
シフルオレン、即ち９−（３−シクロプロピルアミノプ
ロピル）−９−ヒドロキシフルオレンが得られる。
Ｒ１かシアノである本発明の化合物、即ち９−アミ／ア
ルキル−９−シアノフルオレン類は、９−シア／フルオ
レンをアミ／アルキルアルキル化試薬でアルキル化する
ことによって製造することかできる。代表的なアルキル
化試薬は、３−シクロブチルアミ／プロピルクロリド、
３−シクロプロピルアミノプロピルブロミドおよび４−
（２−エチルンクロペンチル）アミノ）プチルヨージト
ノようなアミノアルキルハライド類を包含する。代表的
な９−シア／フルオレン出発物質には２−ブロモ−９−
シアノフルオレン、３−ｎ−プロピル−９−シアノフル
オレン、２．７−ジフルオロ−９−シアノフルオレン等
がある。
ルキル−９−シアノフルオレン類は、９−シア／フルオ
レンをアミ／アルキルアルキル化試薬でアルキル化する
ことによって製造することかできる。代表的なアルキル
化試薬は、３−シクロブチルアミ／プロピルクロリド、
３−シクロプロピルアミノプロピルブロミドおよび４−
（２−エチルンクロペンチル）アミノ）プチルヨージト
ノようなアミノアルキルハライド類を包含する。代表的
な９−シア／フルオレン出発物質には２−ブロモ−９−
シアノフルオレン、３−ｎ−プロピル−９−シアノフル
オレン、２．７−ジフルオロ−９−シアノフルオレン等
がある。
アルキル化反応は、トルエンまたはベンゼンのような適
当な非反応性溶媒中、およびナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミドンド
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のような約等モル量
の強塩基の存在下でほぼ等モル量の９−シア／フルオレ
ンとアミ／アルキルアルキル化試薬を混合することによ
り行なわれる。アルキル化は約３０〜約１５０℃の温度
で行なうと通常、約１０〜２０時間後に実質上終了する
。アルキル化されたフルオレン、即ち９−アミノアルキ
ル−９−ノア／フルオレンは、反応混合物を水で希釈し
、次いでその混合物からジクロロメタン、ジエチルエー
テル等のような水と混和しない溶媒で抽出するだけで単
離することかできる。次に、溶媒を除去して本発明の９
−ノア／フルオレンを得、所望により蒸留および塩形成
を含む常法に従って更に精製することができる。
当な非反応性溶媒中、およびナトリウムアミド、リチウ
ムアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミドンド
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のような約等モル量
の強塩基の存在下でほぼ等モル量の９−シア／フルオレ
ンとアミ／アルキルアルキル化試薬を混合することによ
り行なわれる。アルキル化は約３０〜約１５０℃の温度
で行なうと通常、約１０〜２０時間後に実質上終了する
。アルキル化されたフルオレン、即ち９−アミノアルキ
ル−９−ノア／フルオレンは、反応混合物を水で希釈し
、次いでその混合物からジクロロメタン、ジエチルエー
テル等のような水と混和しない溶媒で抽出するだけで単
離することかできる。次に、溶媒を除去して本発明の９
−ノア／フルオレンを得、所望により蒸留および塩形成
を含む常法に従って更に精製することができる。
このようにして製造された９−アミノアルキル−９−ノ
ア／フルオレン類は有用な抗不整脈剤であり、更に本発
明の酸類および１級９−カルホキサミド類、即ち前記式
中ｋがＧＯＯＲ４またはＣ０ＮＲ４［５であり、Ｒ４お
よびに５が共に水素である化合物群（こ導く中間体とし
ても役立つ。この９−アミ／アルキル−９−ノア／フル
オレン類を濃硫酸、酢酸および三フッ化ホウ素、乾燥塩
化水素の様な数多くの酸類のいずれかと反応させるか、
または過酸化水素、および水酸化ナトリウムのような塩
基と、またはジクロロメタン中の二酸化マンガンと反応
させることにより加水分解して対応する酸類または１級
カルボキサミドを得ることができる。好適な加水分解法
は、単に硫酸中に９−アミノアルキル−９−ンアノフル
オレンを入れた溶液を約９０〜１００℃の温度で約１時
間加熱することである。生成した対応する１級カルボキ
サミドは、これに例えばｐＨが約ＩＯになるまで水酸化
ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性番こし、次
いで、この１級カルボキサミドをジエチルエーテルまた
はベンゼンのような適当な、水と混和しない溶媒で抽出
することによって容易に単離することかできる。次いで
、有機溶媒を蕾去して所望の９−アミノアルキル−９−
アミ７カルポニルフルオレンを得る。この化合物を、所
ｉ１こより結晶化または塩形成して史各こ精製すること
ができる。
ア／フルオレン類は有用な抗不整脈剤であり、更に本発
明の酸類および１級９−カルホキサミド類、即ち前記式
中ｋがＧＯＯＲ４またはＣ０ＮＲ４［５であり、Ｒ４お
よびに５が共に水素である化合物群（こ導く中間体とし
ても役立つ。この９−アミ／アルキル−９−ノア／フル
オレン類を濃硫酸、酢酸および三フッ化ホウ素、乾燥塩
化水素の様な数多くの酸類のいずれかと反応させるか、
または過酸化水素、および水酸化ナトリウムのような塩
基と、またはジクロロメタン中の二酸化マンガンと反応
させることにより加水分解して対応する酸類または１級
カルボキサミドを得ることができる。好適な加水分解法
は、単に硫酸中に９−アミノアルキル−９−ンアノフル
オレンを入れた溶液を約９０〜１００℃の温度で約１時
間加熱することである。生成した対応する１級カルボキ
サミドは、これに例えばｐＨが約ＩＯになるまで水酸化
ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性番こし、次
いで、この１級カルボキサミドをジエチルエーテルまた
はベンゼンのような適当な、水と混和しない溶媒で抽出
することによって容易に単離することかできる。次いで
、有機溶媒を蕾去して所望の９−アミノアルキル−９−
アミ７カルポニルフルオレンを得る。この化合物を、所
ｉ１こより結晶化または塩形成して史各こ精製すること
ができる。
Ｒ１がＣ０ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５の一方ま
たは両方がアルキルである本発明の化合物群は、９−ア
ミ／アルキル−９−フルオレニルカルボン酸のハライド
または低級アルキルエステルと式：ＨＮＲ４Ｒ５で示さ
れる１級または２？ｆ＆アミンを反応させて製造するこ
とができる。例えは、９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−７
クロプロピルアミノプロピル）−９−ヒドロキシカルボ
ニルフルオレンのようなフルオレニルカルボン酸を塩化
オキサリルと反応させて対応する酸クロリド、即ち９−
（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピ
ル）−９−クロロ力ルポニルフルオレンヲ製造すること
ができる。該化合物とメチルアミンのようなアミンを反
応させて対応するメチル直換カルボキサミド、即ち９−
（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピ
ル）−９−メチルアミノカルボニルフルオレンを製造す
ることができる。本発明の置換カルボキサミド類は、置
換アミンとフルオレン９−カルボン酸のエステルとの反
応によっても製造することができる。この方法は米国特
許第３，６６０．４８５号に記載の方法に類似している
。例えば、９−（３−シクロプチルアミノプロピル）−
９−メトキシカルボニルフルオレンのようなエステルを
、トルエンのような適当な溶媒中で、ｎ−プロピルアミ
ンのようなアミンの過剰量と反応させて対応するカルボ
キサミド、即ち９−（３−シクロプチルアミノプロピル
）−９−シクロプロピルアミノ力ルポニルフルオレンヲ
得ることができる。
たは両方がアルキルである本発明の化合物群は、９−ア
ミ／アルキル−９−フルオレニルカルボン酸のハライド
または低級アルキルエステルと式：ＨＮＲ４Ｒ５で示さ
れる１級または２？ｆ＆アミンを反応させて製造するこ
とができる。例えは、９−（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−７
クロプロピルアミノプロピル）−９−ヒドロキシカルボ
ニルフルオレンのようなフルオレニルカルボン酸を塩化
オキサリルと反応させて対応する酸クロリド、即ち９−
（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピ
ル）−９−クロロ力ルポニルフルオレンヲ製造すること
ができる。該化合物とメチルアミンのようなアミンを反
応させて対応するメチル直換カルボキサミド、即ち９−
（３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピ
ル）−９−メチルアミノカルボニルフルオレンを製造す
ることができる。本発明の置換カルボキサミド類は、置
換アミンとフルオレン９−カルボン酸のエステルとの反
応によっても製造することができる。この方法は米国特
許第３，６６０．４８５号に記載の方法に類似している
。例えば、９−（３−シクロプチルアミノプロピル）−
９−メトキシカルボニルフルオレンのようなエステルを
、トルエンのような適当な溶媒中で、ｎ−プロピルアミ
ンのようなアミンの過剰量と反応させて対応するカルボ
キサミド、即ち９−（３−シクロプチルアミノプロピル
）−９−シクロプロピルアミノ力ルポニルフルオレンヲ
得ることができる。
本発明に包含される化合物群は、また、まず９−（非置
換アミノアルキル）フルオレンを合成し、次いでこの化
合物を所望のＲ２またはＲ３アルキル化試薬でアルキル
化して製造することもできる。
換アミノアルキル）フルオレンを合成し、次いでこの化
合物を所望のＲ２またはＲ３アルキル化試薬でアルキル
化して製造することもできる。
この方法は以下の反応式で表される：
Ｎ″′１２Ｒ２−へ□
Ｒ２／ ’、Ｒ３
〔式中、ｎ、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およヒ’Ｒ７ハ前
記ト同意義であり、Ｘはハロゲンのような脱離基である
〕。
記ト同意義であり、Ｘはハロゲンのような脱離基である
〕。
１級アミン類のアルキル化は当技術分野では周知であり
、通常、酸捕捉剤として働く重炭酸す） ＩＪウムまた
はトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミンとア
ルキル化試薬を混合することにより行なわれる。この反
応は普通、トルエン、ジメチルスルホキンド、エタノー
ノペメタノール等ノような有機溶媒中で行なわれる。例
えば、ベンゼンのような溶媒中、トリエチルアミンの存
在下で９−（３−アミ／プロピル）−９−シアノフルオ
レンのようなフルオレン誘導体をシクロへキシルプロミ
ドのようなアルキル化試薬の約等モル量と混合する。反
応混合物を約５０℃に加熱し、約２時間撹拌して対応す
るＲ２かシクロヘキシルであるアルキル化されたアミノ
プロピルフルオレン誘導体、即ち９−（３−シクロへキ
ンルアミノプロピル）−９−シア／フルオレンを得るこ
とができる。更にこの２ａアミンを別のアルキル化試薬
、例えばＲ３Ｘ（式中、艮３はベンジルである〕でアル
キル化して対応する３級アミン、即ち９−（３−Ｎ−シ
クロへキンルーＮ−ベンジルアミ／プロピル）−９−シ
ア／フルオレンを得る。上記のシアノ部分を加水分解す
ると対応する９−カルボキサミド誘導体が得られること
はすぐに理解されるはずである。
、通常、酸捕捉剤として働く重炭酸す） ＩＪウムまた
はトリエチルアミンのような塩基の存在下でアミンとア
ルキル化試薬を混合することにより行なわれる。この反
応は普通、トルエン、ジメチルスルホキンド、エタノー
ノペメタノール等ノような有機溶媒中で行なわれる。例
えば、ベンゼンのような溶媒中、トリエチルアミンの存
在下で９−（３−アミ／プロピル）−９−シアノフルオ
レンのようなフルオレン誘導体をシクロへキシルプロミ
ドのようなアルキル化試薬の約等モル量と混合する。反
応混合物を約５０℃に加熱し、約２時間撹拌して対応す
るＲ２かシクロヘキシルであるアルキル化されたアミノ
プロピルフルオレン誘導体、即ち９−（３−シクロへキ
ンルアミノプロピル）−９−シア／フルオレンを得るこ
とができる。更にこの２ａアミンを別のアルキル化試薬
、例えばＲ３Ｘ（式中、艮３はベンジルである〕でアル
キル化して対応する３級アミン、即ち９−（３−Ｎ−シ
クロへキンルーＮ−ベンジルアミ／プロピル）−９−シ
ア／フルオレンを得る。上記のシアノ部分を加水分解す
ると対応する９−カルボキサミド誘導体が得られること
はすぐに理解されるはずである。
更に別の類似した方法として、第１工程で９−シア／フ
ルオレンのようなフルオレンとナトリウムアミドのよう
な強塩基および１，３−ジクロロプロパンまたは１．５
−ジブロモペンタンのようなアルキレンシバライドを反
応させて対応する９−シフ／−９−（ω−ハロアルキル
）フルオレンを得、次いで、これを式： ＨＮＲ２Ｒ３
で示されるアミンと縮合させて本発明の化合物を得る。
ルオレンのようなフルオレンとナトリウムアミドのよう
な強塩基および１，３−ジクロロプロパンまたは１．５
−ジブロモペンタンのようなアルキレンシバライドを反
応させて対応する９−シフ／−９−（ω−ハロアルキル
）フルオレンを得、次いで、これを式： ＨＮＲ２Ｒ３
で示されるアミンと縮合させて本発明の化合物を得る。
本発明の化合物群の更に別の製造方法は、水素および水
素添加触媒の存在下で９−シアノアルキルフルオレンを
式： ＨＮＲ２Ｒ３で示されるアミンと反応させること
からなる還元的アミ／化である。
素添加触媒の存在下で９−シアノアルキルフルオレンを
式： ＨＮＲ２Ｒ３で示されるアミンと反応させること
からなる還元的アミ／化である。
こノア法は、９位にアミノプロピル部分を導く９−シア
／および９−アミ７力ルボニルフルオレン誘導体の製造
法として特に好ましい。例えば、９−アミ７カルボニル
フルオレンのような９−ｉｔ！換フルオレンを水素化ナ
トリウムまたはトリトンＢのような塩基の存在下でアク
リロニトリルのようなノア／アルケンと反応させて、対
応する９−アミ７カルボニルー９−（ω−シアノアルキ
ル）フルオレン、例えば９−アミノカルボニル−９−（
２−シアノエチル）フルオレンを製造することができる
。次いで、水素およびパラジウム炭素のような触媒の存
在下、該化合物を例えばシクロへキンルプロピルアミン
等のアミンと反応させる。この水素添加は通常、約５０
〜約２０００ｐｓｉの圧力および約５０〜約１００℃の
温度で行なわれ、本発明の９−アミノアルキルフルオレ
ンが得られる。生成物の単離および精製は常法に従って
行なうことができる。９−（ω−シアノアルキル）フル
オレンに酢酸のような溶媒の存在下で水素添加するだけ
で、対応する９−（ω−非置換アミノアルキル）フルオ
レンが得られる。
／および９−アミ７力ルボニルフルオレン誘導体の製造
法として特に好ましい。例えば、９−アミ７カルボニル
フルオレンのような９−ｉｔ！換フルオレンを水素化ナ
トリウムまたはトリトンＢのような塩基の存在下でアク
リロニトリルのようなノア／アルケンと反応させて、対
応する９−アミ７カルボニルー９−（ω−シアノアルキ
ル）フルオレン、例えば９−アミノカルボニル−９−（
２−シアノエチル）フルオレンを製造することができる
。次いで、水素およびパラジウム炭素のような触媒の存
在下、該化合物を例えばシクロへキンルプロピルアミン
等のアミンと反応させる。この水素添加は通常、約５０
〜約２０００ｐｓｉの圧力および約５０〜約１００℃の
温度で行なわれ、本発明の９−アミノアルキルフルオレ
ンが得られる。生成物の単離および精製は常法に従って
行なうことができる。９−（ω−シアノアルキル）フル
オレンに酢酸のような溶媒の存在下で水素添加するだけ
で、対応する９−（ω−非置換アミノアルキル）フルオ
レンが得られる。
本発明によって得られた種々の化合物は、有用な抗不整
脈剤である上に、中間体として有用である。例えは、上
の式のＮ−ベンジルアミ／アルキルフルオレン類は、パ
ラジウムのような触媒の存在下で水素添加することによ
って脱ベンジルすることができる。同様にして、Ｎ−メ
チルアミ／アルキルフルオレン類を脱メチルすることが
できる。例えば、９−（４−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
メチルアミ／ブチル）−９−シア／フルオレンのような
化合物をフェニルクロロホルメートのようなハロホルメ
ートと反応させてカルバメートを生成し、これをアルカ
リと反応させると、加水分解して対応する２級アミン、
即ち９−（４−Ｎ−シクロプロピルアミ／ブチル）−９
−シアｌフルオレンが得られる。該化合物は有効な抗不
整脈剤であり、更に他の抗不整脈剤の製造における中間
体として利用することができる。例えば、３−フェニル
プロピルプロミドのようなアルキル化試薬で一般的アル
キル化を行なうと９− （４−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−シクロプロピルアミノブチル〕−９−シア
／フルオレンが得られる。
脈剤である上に、中間体として有用である。例えは、上
の式のＮ−ベンジルアミ／アルキルフルオレン類は、パ
ラジウムのような触媒の存在下で水素添加することによ
って脱ベンジルすることができる。同様にして、Ｎ−メ
チルアミ／アルキルフルオレン類を脱メチルすることが
できる。例えば、９−（４−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
メチルアミ／ブチル）−９−シア／フルオレンのような
化合物をフェニルクロロホルメートのようなハロホルメ
ートと反応させてカルバメートを生成し、これをアルカ
リと反応させると、加水分解して対応する２級アミン、
即ち９−（４−Ｎ−シクロプロピルアミ／ブチル）−９
−シアｌフルオレンが得られる。該化合物は有効な抗不
整脈剤であり、更に他の抗不整脈剤の製造における中間
体として利用することができる。例えば、３−フェニル
プロピルプロミドのようなアルキル化試薬で一般的アル
キル化を行なうと９− （４−Ｎ−（３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−シクロプロピルアミノブチル〕−９−シア
／フルオレンが得られる。
前記式に詔いて、Ｒ８かＣ１−Ｃ，アルキルである化合
物群はオキソアルキルフルオレン、例えばＢが−５−Ｒ
８である化合物を還元的アミノ化することにより製造す
るのが好ましい。ＢがＣ−Ｒ８である化合物は塩基の存
在Ｆで９−置換フルオレン（例えばＲ１はンアノまたは
カルボキサミド）をアルキルビニルケトンと反応させる
ことによって製造さ物群の別の製造方法は、９−シアノ
フルオレンのような９−置換フルオレンを式： ％式％ 〔式中、Ｘはクロロまたはヨードのような）１０ゲンで
ある〕 で示されるアミ／アルキルハライドと反応させることか
らなる。この反応はナトリウムアミド等のような強塩基
の存在下で行なわれ、通常、約ｏＱ約１００℃で行なわ
れる場合には実質上約２〜２０時間後に終了する。
物群はオキソアルキルフルオレン、例えばＢが−５−Ｒ
８である化合物を還元的アミノ化することにより製造す
るのが好ましい。ＢがＣ−Ｒ８である化合物は塩基の存
在Ｆで９−置換フルオレン（例えばＲ１はンアノまたは
カルボキサミド）をアルキルビニルケトンと反応させる
ことによって製造さ物群の別の製造方法は、９−シアノ
フルオレンのような９−置換フルオレンを式： ％式％ 〔式中、Ｘはクロロまたはヨードのような）１０ゲンで
ある〕 で示されるアミ／アルキルハライドと反応させることか
らなる。この反応はナトリウムアミド等のような強塩基
の存在下で行なわれ、通常、約ｏＱ約１００℃で行なわ
れる場合には実質上約２〜２０時間後に終了する。
本発明に従って得られる化合物群は、９−アミノアルキ
ル置換分の窒素原子のため瘉こ塩基性である。従って、
この化合物群は多くの酸類と反応して塩を生成する。本
発明は、更に前記の一般式で示される化合物群の塩、特
に薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものであり、
これらは誘導された遊離塩基に実質的な毒性を付与しな
い酸付加塩である。このような薬学的番こ許容し得る酸
付加塩ハ、本発明の９−アミ／アルキルフルオレンを多
数の酸類のいずれかと反応させることにより製造される
。通常、使用される無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の酸が含まれる。薬学的に
許容し得る酸付加塩を生成するためにしばしば使用され
る有機酸には酢酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、クエ同様の有機酸が含まれる。
ル置換分の窒素原子のため瘉こ塩基性である。従って、
この化合物群は多くの酸類と反応して塩を生成する。本
発明は、更に前記の一般式で示される化合物群の塩、特
に薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものであり、
これらは誘導された遊離塩基に実質的な毒性を付与しな
い酸付加塩である。このような薬学的番こ許容し得る酸
付加塩ハ、本発明の９−アミ／アルキルフルオレンを多
数の酸類のいずれかと反応させることにより製造される
。通常、使用される無機酸には塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の酸が含まれる。薬学的に
許容し得る酸付加塩を生成するためにしばしば使用され
る有機酸には酢酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、クエ同様の有機酸が含まれる。
本発明は更に、前記一般式中、Ｒ２およびＲ３が共に水
素以外である場合に製造し得る低級アルキルの４級アン
モニウム塩を提供するものである。例えば、９−（３−
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピル）−９
−アミ７カルボニルフルオレンのような３級アミンを塩
化メチル、エチルプロミド、ｎ−ブチルヨーシト、イン
へキンルブロミド等の低級ＣＩ Ｃｓアルキル化試薬と
反応させて一般的アルキル化を行ない、対応する４級ア
ンモニウム塩を得る。これらの塩は特色として非常に結
晶質な固体であり、エタノール、水等の溶媒より再結晶
して精製することができる。
素以外である場合に製造し得る低級アルキルの４級アン
モニウム塩を提供するものである。例えば、９−（３−
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノプロピル）−９
−アミ７カルボニルフルオレンのような３級アミンを塩
化メチル、エチルプロミド、ｎ−ブチルヨーシト、イン
へキンルブロミド等の低級ＣＩ Ｃｓアルキル化試薬と
反応させて一般的アルキル化を行ない、対応する４級ア
ンモニウム塩を得る。これらの塩は特色として非常に結
晶質な固体であり、エタノール、水等の溶媒より再結晶
して精製することができる。
本発明により得られた９−アミノアルキルフルオレン類
は抗不整脈剤として有用である。この有用性は本発明の
代表的な化合物群を、抗不整脈活性を測定すべく計画さ
れた生物検定法で評価することによって判定された。こ
の検定法の一つは、実験的に惹起された心臓不整脈に罹
患している犬に生物活性未知の化合物を投与し、この化
合物が不整脈を正常な洞律動に変換する効果があるかど
うかを、および効果がある場合はその変調がどれくらい
持続するかを観察することである。
は抗不整脈剤として有用である。この有用性は本発明の
代表的な化合物群を、抗不整脈活性を測定すべく計画さ
れた生物検定法で評価することによって判定された。こ
の検定法の一つは、実験的に惹起された心臓不整脈に罹
患している犬に生物活性未知の化合物を投与し、この化
合物が不整脈を正常な洞律動に変換する効果があるかど
うかを、および効果がある場合はその変調がどれくらい
持続するかを観察することである。
本発明の化合物群の活性を求めるための代表的な実験番
こおいては、１匹またはそれ以上の雌雄両性の雑種太番
こベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけた。不整
脈を惹起するのに十分な量のウアバインを犬に投与する
ため、および被験化合物を犬に投与するために撓骨静脈
に２３ゲージの翼状注入針を取り寸けた。それぞれの犬
を、実験の間ずつと心電図でモニターした。ウアバイン
で惹起された心臓不整脈が３０分間持続した後、本発明
の化合物を翼状注入針より犬の体重１ ｋｇ当たり、２
００μｙ／分の速度で投与した。不整脈が被験化合物の
最初の投与より１０分以内に正常な洞律動に変換されな
かったことか心電図よりわかった場合には、被験化合物
の注入速度を５００μｇ ／ｋＱ・分まで速めた。不整
脈を正常な律動に変換するの（こ要した被験化合物の量
を「変換用量」として記録した。犬に被験化合物を投与
し終えた後、犬の心臓に不整脈が再発する時間または２
時間の内の大きい方の時間まで心電図で犬の心臓をモニ
ターし、この時点で実験を終了した。正常な律動の持続
は分で記録した。
こおいては、１匹またはそれ以上の雌雄両性の雑種太番
こベントパルビタールナトリウムで麻酔をかけた。不整
脈を惹起するのに十分な量のウアバインを犬に投与する
ため、および被験化合物を犬に投与するために撓骨静脈
に２３ゲージの翼状注入針を取り寸けた。それぞれの犬
を、実験の間ずつと心電図でモニターした。ウアバイン
で惹起された心臓不整脈が３０分間持続した後、本発明
の化合物を翼状注入針より犬の体重１ ｋｇ当たり、２
００μｙ／分の速度で投与した。不整脈が被験化合物の
最初の投与より１０分以内に正常な洞律動に変換されな
かったことか心電図よりわかった場合には、被験化合物
の注入速度を５００μｇ ／ｋＱ・分まで速めた。不整
脈を正常な律動に変換するの（こ要した被験化合物の量
を「変換用量」として記録した。犬に被験化合物を投与
し終えた後、犬の心臓に不整脈が再発する時間または２
時間の内の大きい方の時間まで心電図で犬の心臓をモニ
ターし、この時点で実験を終了した。正常な律動の持続
は分で記録した。
数種の実験結果を以下の表に示す。平均変換用量を動物
の体重（＃）当たりの■で、平均変換持続時間を分で表
す。
の体重（＃）当たりの■で、平均変換持続時間を分で表
す。
本発明のアミノアルキルフルオレン化合物群は、動物に
その１またはそれ以上の化合物の抗不整脈有効量を投与
することによって、動物の心臓不整脈を治療するために
使用することができる。本化合物群は、この化合物を動
物の心臓血管系に導入するように動物の体内に投与した
場合、抗不整脈剤としての効力を発揮する。本化合物群
の非経口投与は、腹腔内、皮下または静脈内注射によっ
て汀うことができる。また、本化合物群は錠剤、カプセ
ル剤、エリキノル剤、ンロツプ剤、バッカルンール等の
形で経口投与することもできる。本発明のアミ／アルキ
ルフルオレン類は、予防オ、、Ｊ：ひ治療の両店性を有
し、例えば不整脈に罹患しており治療が必要な動物（こ
投与された場合には治療的ｌこ、不整脈を発病すると思
われる動物に投与された場合には予防的（こ作用し、そ
のため不整脈の発病または再発から動物を保護するもの
である。
その１またはそれ以上の化合物の抗不整脈有効量を投与
することによって、動物の心臓不整脈を治療するために
使用することができる。本化合物群は、この化合物を動
物の心臓血管系に導入するように動物の体内に投与した
場合、抗不整脈剤としての効力を発揮する。本化合物群
の非経口投与は、腹腔内、皮下または静脈内注射によっ
て汀うことができる。また、本化合物群は錠剤、カプセ
ル剤、エリキノル剤、ンロツプ剤、バッカルンール等の
形で経口投与することもできる。本発明のアミ／アルキ
ルフルオレン類は、予防オ、、Ｊ：ひ治療の両店性を有
し、例えば不整脈に罹患しており治療が必要な動物（こ
投与された場合には治療的ｌこ、不整脈を発病すると思
われる動物に投与された場合には予防的（こ作用し、そ
のため不整脈の発病または再発から動物を保護するもの
である。
本発明において得られた化合物群は、医薬製剤の形で使
用されるのが好ましい。従って、本発明はまた、適当な
薬学的担体、希釈剤または賦形剤を本発明のフルオレン
抗不整脈剤と混合してなる医薬製剤を提供するものであ
る。
用されるのが好ましい。従って、本発明はまた、適当な
薬学的担体、希釈剤または賦形剤を本発明のフルオレン
抗不整脈剤と混合してなる医薬製剤を提供するものであ
る。
好ましい医薬製剤は、前記式中、Ｒ１がヒドロキシ、シ
ア／またはＣ０ＮＲ４Ｒ５であり、ｎが２であす、艮が
水素であり、ｐＬ３がアルキルまたはシクロアルキルで
あり、ＲおよびＲ７が共に水素であり、−が水素、メチ
ルまたはエチルである化合物を使用したものである。
ア／またはＣ０ＮＲ４Ｒ５であり、ｎが２であす、艮が
水素であり、ｐＬ３がアルキルまたはシクロアルキルで
あり、ＲおよびＲ７が共に水素であり、−が水素、メチ
ルまたはエチルである化合物を使用したものである。
本発明に係る製剤は、約１〜約５０％（重量）のアミノ
アルキルフルオレンを、適当な希釈剤、賦形剤または担
体と共に含有するのが好ましい。
アルキルフルオレンを、適当な希釈剤、賦形剤または担
体と共に含有するのが好ましい。
本化合物群を経口投与に適した固状の製剤にするために
通常使用される希釈剤には、デンプン、乳糖、ゼラチン
、シリカゲル、米粉、カルボ牛ンメチルセルロース等が
含まれる。静脈内、筋肉内または皮下経路による非経口
投与に適した液体製剤に使用される担体には、水、生理
食塩液、グルコースンロツプ、エタ／−ル、コーン油等
が含まれる。
通常使用される希釈剤には、デンプン、乳糖、ゼラチン
、シリカゲル、米粉、カルボ牛ンメチルセルロース等が
含まれる。静脈内、筋肉内または皮下経路による非経口
投与に適した液体製剤に使用される担体には、水、生理
食塩液、グルコースンロツプ、エタ／−ル、コーン油等
が含まれる。
本発明の９−アミノアルキルフルオレン類は、不整脈番
こ罹患し、治療が必要な患者または不整脈を発病すると
思われ、予防的な治療が必要な患者（こ投与することが
できる。生命にかかる不整脈に罹患している患者には非
経口投与が好ましいであろう。一般に経口投与は維持ま
たは予防的治療に適している。本化合物群は、９−アミ
ノアルキルフルオレンの有効用量が不整脈の治療に十分
な量であるように製剤されるのが理想的である。このよ
うな用量は通常約０．０５〜約２５Ｑ／に９となるであ
ろう。不整脈に罹患している患者の治療のための通常の
経口投与量は、例えば約３．５〜約４００ｍｇ、好まし
くは約１．０〜約２００■の例えは９−（３−シクロプ
ロピルアミノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオ
レン、好ましくは塩酸塩のような薬学的に許容し得るｅ
付加塩として好適に製剤されたアミ／アルキルフルオレ
ンとなろう。
こ罹患し、治療が必要な患者または不整脈を発病すると
思われ、予防的な治療が必要な患者（こ投与することが
できる。生命にかかる不整脈に罹患している患者には非
経口投与が好ましいであろう。一般に経口投与は維持ま
たは予防的治療に適している。本化合物群は、９−アミ
ノアルキルフルオレンの有効用量が不整脈の治療に十分
な量であるように製剤されるのが理想的である。このよ
うな用量は通常約０．０５〜約２５Ｑ／に９となるであ
ろう。不整脈に罹患している患者の治療のための通常の
経口投与量は、例えば約３．５〜約４００ｍｇ、好まし
くは約１．０〜約２００■の例えは９−（３−シクロプ
ロピルアミノプロピル）−９−アミノカルボニルフルオ
レン、好ましくは塩酸塩のような薬学的に許容し得るｅ
付加塩として好適に製剤されたアミ／アルキルフルオレ
ンとなろう。
このような経口投与は、１日当たり１〜約４回行なわれ
るが、個々の患者において指示された回数および治療さ
れる条件（こよる指示回数によってかわる。この化合物
は、もちろん、例えは静脈内注射による非経口投与（こ
適するように製剤することができる。この製剤は上記の
化合物約５００〜を、５％グルコース１０００ ａｔの
ような適当な希釈剤に溶解して調製してもよい。この溶
液を不整脈に罹患している患者に約１ｄ／分の速度で注
入してもよい。
るが、個々の患者において指示された回数および治療さ
れる条件（こよる指示回数によってかわる。この化合物
は、もちろん、例えは静脈内注射による非経口投与（こ
適するように製剤することができる。この製剤は上記の
化合物約５００〜を、５％グルコース１０００ ａｔの
ような適当な希釈剤に溶解して調製してもよい。この溶
液を不整脈に罹患している患者に約１ｄ／分の速度で注
入してもよい。
本発明のアミノアルキルフルオレン類の製造方法を以下
の詳細な実施例に、より詳細に記載する。しかしながら
、この実施例は本発明に包含される化合物群の例示であ
って、本発明をこれらの特定の化合物群または特定の記
載方法に限定するものと理解すべきものではないことは
理解されるであろう。
の詳細な実施例に、より詳細に記載する。しかしながら
、この実施例は本発明に包含される化合物群の例示であ
って、本発明をこれらの特定の化合物群または特定の記
載方法に限定するものと理解すべきものではないことは
理解されるであろう。
実施例１９−カルバモイル−９−（３−７クロプロピル
アミノプロピル）フルオレン５％パラジウム炭素２．３
ｙおよびシクロプロピルアミン１０．０ｇを含んでいる
エタ／−ル２００ｄに９−カルバモイル−９−（２−ノ
ア／エチル）フルオレン４．６ｙを入れた溶液を、５
Ｑ ｐｓｉの水素中、９０℃で１６時間撹拌した。反応
混合物を２５℃に冷却して濾過しだ後２９ｄ容量に濃縮
した。得られた油状物を５０％酢酸エチル−ジエチルエ
ーテル２００ｄＧこ溶解し、この溶液を６Ｎ塩酸で抽出
した。酸の層を冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
を添加してアルカリ性にした。
アミノプロピル）フルオレン５％パラジウム炭素２．３
ｙおよびシクロプロピルアミン１０．０ｇを含んでいる
エタ／−ル２００ｄに９−カルバモイル−９−（２−ノ
ア／エチル）フルオレン４．６ｙを入れた溶液を、５
Ｑ ｐｓｉの水素中、９０℃で１６時間撹拌した。反応
混合物を２５℃に冷却して濾過しだ後２９ｄ容量に濃縮
した。得られた油状物を５０％酢酸エチル−ジエチルエ
ーテル２００ｄＧこ溶解し、この溶液を６Ｎ塩酸で抽出
した。酸の層を冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
を添加してアルカリ性にした。
このアルカリ性の溶液を、ジエチルエーテル−酢酸エチ
ルで数回抽出した。有機抽出物を合して水洗し、乾燥後
、溶媒を留去して表題の化合物３．７ｇを油状物として
得た。この油状物にマレイン酸１．４ｙを加えて希釈し
、混合物に酢酸エチル５０ｄを加えて型番こ希釈した。
ルで数回抽出した。有機抽出物を合して水洗し、乾燥後
、溶媒を留去して表題の化合物３．７ｇを油状物として
得た。この油状物にマレイン酸１．４ｙを加えて希釈し
、混合物に酢酸エチル５０ｄを加えて型番こ希釈した。
沈殿した結晶を戸数しｒ乾’ｌＪｌ、９−カルバモイル
−９−Ｃ３−ン９０プロピルアミ／プロピル）フルオレ
ンマレイン酸塩１．５ｇを得た： ｍ、ｐ、 １６３
〜１６５℃。
−９−Ｃ３−ン９０プロピルアミ／プロピル）フルオレ
ンマレイン酸塩１．５ｇを得た： ｍ、ｐ、 １６３
〜１６５℃。
元素分析（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２０５として）ＣＨＮ
理論値 ６８．２３ ６．２０ ６．６３実測値
６８．１４ ６．３５ ６．５４実施例２９−カル
バモイル−９−（３−オキソブチル）フルオレン テトラヒドロフラン７ＱＯｄ中に９−カルバモイルフル
オレン６２．７ 、＠ （０，３モル）’ｉ入れ−Ｃ撹
拌した温溶液（４５℃）に４０％ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液３Ｑａｌを１度に加えた
。反応混合物を４５℃で１５分間撹拌し、次いで、メチ
ルビニルケトン２４．５ ｇ（０，３５モル）を滴下し
て希釈した。滴下終了後、反応混合物を３時間加熱還流
し、次いで、約３０℃に冷却してから氷５００Ｉｉ中に
加えた。この水性の反応混合物を酢酸エチル中の５０％
ジエチルエーテルで数回抽出し、抽出物を合して水、次
いて１０％水酸化ナトリウム水溶液、再ひ水、で洗浄し
た後乾燥した。溶媒を減圧留去して固形物を得、これを
酢酸エチルより結晶化して９−カルバモイル−９−（３
−オキツブチル）フルオレンと碓認された化合物４６．
１ｇを得た： ｍ、ｐ、 １２５〜１２８℃、 実測値 ７７．２９ ６．３０ ４．９６ト マススペクトル Ｍ ２７９、 ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉ３）： δ１．８−２．１ （ｍ
、 ２Ｈ） ｉｌ、８８（ｓ、 ３ｔ（） ；２．６−
２．９５（ｍ、２Ｈ） 、 ５．０−５．８（ブロード
２重線、ＩＨ）；７．３−８．０（ｍ、３Ｈ）、Ｉ艮（
ＫＢｒ）： １７２０ｆｆ ’、１６６ＱＣｍ−’。
６８．１４ ６．３５ ６．５４実施例２９−カル
バモイル−９−（３−オキソブチル）フルオレン テトラヒドロフラン７ＱＯｄ中に９−カルバモイルフル
オレン６２．７ 、＠ （０，３モル）’ｉ入れ−Ｃ撹
拌した温溶液（４５℃）に４０％ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド水溶液３Ｑａｌを１度に加えた
。反応混合物を４５℃で１５分間撹拌し、次いで、メチ
ルビニルケトン２４．５ ｇ（０，３５モル）を滴下し
て希釈した。滴下終了後、反応混合物を３時間加熱還流
し、次いで、約３０℃に冷却してから氷５００Ｉｉ中に
加えた。この水性の反応混合物を酢酸エチル中の５０％
ジエチルエーテルで数回抽出し、抽出物を合して水、次
いて１０％水酸化ナトリウム水溶液、再ひ水、で洗浄し
た後乾燥した。溶媒を減圧留去して固形物を得、これを
酢酸エチルより結晶化して９−カルバモイル−９−（３
−オキツブチル）フルオレンと碓認された化合物４６．
１ｇを得た： ｍ、ｐ、 １２５〜１２８℃、 実測値 ７７．２９ ６．３０ ４．９６ト マススペクトル Ｍ ２７９、 ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉ３）： δ１．８−２．１ （ｍ
、 ２Ｈ） ｉｌ、８８（ｓ、 ３ｔ（） ；２．６−
２．９５（ｍ、２Ｈ） 、 ５．０−５．８（ブロード
２重線、ＩＨ）；７．３−８．０（ｍ、３Ｈ）、Ｉ艮（
ＫＢｒ）： １７２０ｆｆ ’、１６６ＱＣｍ−’。
実施例３９−カルバモイル−９−（３−エチルアミノブ
チル）フルオレン エチルアミン３５ｍ／および５％パラジウム炭素５、Ｏ
Ｉを含んでいるエタ／−ル４００ｄ中に実施例２で得ら
れた９−カルバモイル−９−（３−、？キソブチル）フ
ルオレン８．５ｇを加えた溶液を１０００ｐＳｉの水素
圧下、１５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し
て濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル１００
ｍｌおよびジエチルエーテル１００ ｄに溶解し、この
溶液を６Ｎ塩酸で数回抽出した。酸性抽出液を合して水
浴中で冷却し、１０％水酸化ナトリウムを添加してアル
カリ性番こした。このアルカリ性溶液を、酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗して乾
燥し、ａ縮乾固して表題の生成物８．２ｐを得た。生成
物をンリカゲルクロマトグラフイーにかけた（Ｉ％（Ｖ
／Ｖ）ジエチルアミン／メタノールで溶離する）。クロ
マトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテ
ルに溶解した。この溶液に、撹拌しながら塩化水素を添
加した。沈殿した結晶を戸数し、次いで、エタノールお
よび酢酸エチルより再結晶して９−カルバモイル−９−
（３−エチルアミノブチル）フルオレン塩酸塩５゜１ｙ
を得た：ｍ、ｐ、１８０〜１８２℃、元素分析（Ｃ２ｏ
Ｈ２５Ｎ２０Ｃｇとして）理論値 ６９．６５ ７．
３１ ８．１２実測値 ６９．８１ ？、５７
７．９０実施例４ ９−カルバモイル−９−（３−イ
ソプロピルアミ／ブチル）フルオレン イソプロピルアミン５９．０．ｐおよび５％パラジウム
炭素２．Ｏｙを含んでいるエタノール２００ｄ中に実施
例２で得た９−カルバモイル−９−（３−オキソブチル
）フルオレン２．３５．ｐを加えた溶液を、５ Ｑ ｐ
ｓｉの水素圧下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、ｐ液を約５ＱａＪ容量にａｍした。この混
合物をジエチルエーテル２００ｄ中に加えた後６Ｎ塩酸
で抽出した。水性酸抽出液を冷却し、１０％水酸化す）
ＩＪウム水溶液を添加してアルカリ性にした後このア
ルカリ性溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。エー
テル抽出物を合して水洗し、乾燥後溶媒を減圧留去して
固形物を得た。次いで、この固形物をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液に塩化水素を吹き込んだ。生成した
、沈殿した結晶を戸数して乾燥し、９−カルバモイル−
９−（３−イソプロピルアミノブチル）フルオレン塩酸
塩と確認された化合物８２９〜を得た： ｍ、ｐ、２０
４〜２０６℃、元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２０Ｃｅトシ
テ）理論値 ７０．２８ ７．５８ ７．８１実測
値 ７０．０１ ７．６９ ７．９７実施例５９−
ンア／−９−（３−ジメチルアミ／ブチル）フルオレン 乾燥トルエン５００ ｄ中にナトリウムアミド３．９１
を入れて撹拌した溶液に９−シアノフルオレン１９．１
．ｐを加えた。反応混合物を還流下に１時間撹拌し、次
いで、乾燥トルエン５００ｄ中の２−ジメチルアミノブ
チルクロリド１８．９．ｐの溶液を滴下して希釈した。
チル）フルオレン エチルアミン３５ｍ／および５％パラジウム炭素５、Ｏ
Ｉを含んでいるエタ／−ル４００ｄ中に実施例２で得ら
れた９−カルバモイル−９−（３−、？キソブチル）フ
ルオレン８．５ｇを加えた溶液を１０００ｐＳｉの水素
圧下、１５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し
て濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル１００
ｍｌおよびジエチルエーテル１００ ｄに溶解し、この
溶液を６Ｎ塩酸で数回抽出した。酸性抽出液を合して水
浴中で冷却し、１０％水酸化ナトリウムを添加してアル
カリ性番こした。このアルカリ性溶液を、酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗して乾
燥し、ａ縮乾固して表題の生成物８．２ｐを得た。生成
物をンリカゲルクロマトグラフイーにかけた（Ｉ％（Ｖ
／Ｖ）ジエチルアミン／メタノールで溶離する）。クロ
マトグラフィーにより得られた生成物をジエチルエーテ
ルに溶解した。この溶液に、撹拌しながら塩化水素を添
加した。沈殿した結晶を戸数し、次いで、エタノールお
よび酢酸エチルより再結晶して９−カルバモイル−９−
（３−エチルアミノブチル）フルオレン塩酸塩５゜１ｙ
を得た：ｍ、ｐ、１８０〜１８２℃、元素分析（Ｃ２ｏ
Ｈ２５Ｎ２０Ｃｇとして）理論値 ６９．６５ ７．
３１ ８．１２実測値 ６９．８１ ？、５７
７．９０実施例４ ９−カルバモイル−９−（３−イ
ソプロピルアミ／ブチル）フルオレン イソプロピルアミン５９．０．ｐおよび５％パラジウム
炭素２．Ｏｙを含んでいるエタノール２００ｄ中に実施
例２で得た９−カルバモイル−９−（３−オキソブチル
）フルオレン２．３５．ｐを加えた溶液を、５ Ｑ ｐ
ｓｉの水素圧下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合
物を濾過し、ｐ液を約５ＱａＪ容量にａｍした。この混
合物をジエチルエーテル２００ｄ中に加えた後６Ｎ塩酸
で抽出した。水性酸抽出液を冷却し、１０％水酸化す）
ＩＪウム水溶液を添加してアルカリ性にした後このア
ルカリ性溶液をジエチルエーテルで数回抽出した。エー
テル抽出物を合して水洗し、乾燥後溶媒を減圧留去して
固形物を得た。次いで、この固形物をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液に塩化水素を吹き込んだ。生成した
、沈殿した結晶を戸数して乾燥し、９−カルバモイル−
９−（３−イソプロピルアミノブチル）フルオレン塩酸
塩と確認された化合物８２９〜を得た： ｍ、ｐ、２０
４〜２０６℃、元素分析（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２０Ｃｅトシ
テ）理論値 ７０．２８ ７．５８ ７．８１実測
値 ７０．０１ ７．６９ ７．９７実施例５９−
ンア／−９−（３−ジメチルアミ／ブチル）フルオレン 乾燥トルエン５００ ｄ中にナトリウムアミド３．９１
を入れて撹拌した溶液に９−シアノフルオレン１９．１
．ｐを加えた。反応混合物を還流下に１時間撹拌し、次
いで、乾燥トルエン５００ｄ中の２−ジメチルアミノブ
チルクロリド１８．９．ｐの溶液を滴下して希釈した。
反応混合物を１６時間加熱還流した後、水１５０ｄを徐
々に加えて希釈した。
々に加えて希釈した。
反応混合物を氷２００Ｉｉに加え、水性の混合物をジエ
チルエーテルで数回抽出した。エーテル抽出液を合して
水洗し、乾燥して濃縮すると油状物が得られた。この油
状物を蒸留して９−シア／−９−（３−ジメチルアミ／
ブチル）フルオレン１７．４ｙを得た：ｂ、ｐ、１８０
〜１９０℃、（ｉｌＯ，０６気圧。
チルエーテルで数回抽出した。エーテル抽出液を合して
水洗し、乾燥して濃縮すると油状物が得られた。この油
状物を蒸留して９−シア／−９−（３−ジメチルアミ／
ブチル）フルオレン１７．４ｙを得た：ｂ、ｐ、１８０
〜１９０℃、（ｉｌＯ，０６気圧。
実施例６ ９−カルバモイル−９−（３−ジメチルアミ
ノブチル）フルオレン 実施例５で得られた９−シア／−９−（３−ジメチルア
ミノブチル）フルオレン１０．０ｇおよび水２．Ｏｇを
含む濃硫酸１８．０Ｉｉの混合物を９５℃で６０分間加
熱した。この混合物を氷２００ｇに加え、５０％水酸化
ナトリウムを添加してアルカリ性にした。アルカリ性溶
液を５０％ジエチルエ−チルー酢酸エチルで数回抽出し
た。有機抽出液を含して水洗し、次いで、乾燥してａｗ
３すると油状物が得られた。この油状物を石油エーテル
より結晶化して９−カルバモイル−９−（３−ジメ＋ル
アミ／ブチル）フルオレン１．７ｙを得た：ｍ、ｐ。
ノブチル）フルオレン 実施例５で得られた９−シア／−９−（３−ジメチルア
ミノブチル）フルオレン１０．０ｇおよび水２．Ｏｇを
含む濃硫酸１８．０Ｉｉの混合物を９５℃で６０分間加
熱した。この混合物を氷２００ｇに加え、５０％水酸化
ナトリウムを添加してアルカリ性にした。アルカリ性溶
液を５０％ジエチルエ−チルー酢酸エチルで数回抽出し
た。有機抽出液を含して水洗し、次いで、乾燥してａｗ
３すると油状物が得られた。この油状物を石油エーテル
より結晶化して９−カルバモイル−９−（３−ジメ＋ル
アミ／ブチル）フルオレン１．７ｙを得た：ｍ、ｐ。
１０４〜１０６℃、
元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２０として）理論値 ７７．
８９ ７．８４ ９．０８実測値 ７７．８６
７．７４ ９．０１実施例７９−カルバモイル−９−
（３−ｆ−ｔ−ソペンチル）フルオレン テトラヒドロフラン７００ｄ中に９−カルバモイルフル
オレン５２．３ｇおよびペンジルトリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド１０ｍ１を加えた溶液を４５℃で３０分
間加熱し、次いて２５℃に冷却シタ。反応混合物にエチ
ルビニルケ）ン２５．２ｇを１度に加えて希釈した。こ
の反応混合物を２５℃で１６時間、還流下で３時間撹拌
した。混合物を冷却した後、氷２００．ｐ中に入れて５
０％酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出した。有機抽
出液を水、次に１０％水酸化すｌ−ＩＪウムで洗浄して
乾燥し、溶媒を減圧留去した。固形残留物を酢酸エチル
および石油エーテルより結晶化して９−カルバモイル−
９−（３−オキソペンチル）フルオレン４２．６．ｐを
得た１１３３〜１３５℃、元素分析（Ｃ１５Ｈ□９ Ｎ
Ｏｚとして）理論値 ７７．７９ ６．５３ ４．
７７実測値 ７７．６９ ６．７０ ４．６６実施
例８９−カルバモイル−９−（３−４７プロピルアミノ
ペンチル）フルオレン ５％パラジウム炭素３．７ｉを含むメタノール１００ｄ
に、実施例７で得た９−カルバモイル−９−（３−オキ
ソペンチル）フルオレン１４．６．ｐおよびイソプロピ
ルアミン１４．８．９を入れた混合物を、７５０ ｐｓ
ｉの水素圧下、８０’Ｃで８時間加熱した。反応混合物
を冷却して濾過し、約２５ｍ１容量に濃縮した。生成物
を酢酸エチルおよびジエチルエーテル中に入れた。この
有機溶液を６Ｎ塩酸で抽出した。酸性抽出液を合して水
中で冷却し、１０％水酸化ナトリウムを添加してアルカ
リ性にした。このアルカリ性溶液をジエチルエーテル中
の５０％酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
洗し、乾燥した後濃縮乾固して表題の化合物４．０ｇを
得た。生成物を酢酸エチル５０ａｇに溶解して撹拌下に
マレイン酸１．３８ｇを加えた。
８９ ７．８４ ９．０８実測値 ７７．８６
７．７４ ９．０１実施例７９−カルバモイル−９−
（３−ｆ−ｔ−ソペンチル）フルオレン テトラヒドロフラン７００ｄ中に９−カルバモイルフル
オレン５２．３ｇおよびペンジルトリエチルアンモニウ
ムヒドロキシド１０ｍ１を加えた溶液を４５℃で３０分
間加熱し、次いて２５℃に冷却シタ。反応混合物にエチ
ルビニルケ）ン２５．２ｇを１度に加えて希釈した。こ
の反応混合物を２５℃で１６時間、還流下で３時間撹拌
した。混合物を冷却した後、氷２００．ｐ中に入れて５
０％酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出した。有機抽
出液を水、次に１０％水酸化すｌ−ＩＪウムで洗浄して
乾燥し、溶媒を減圧留去した。固形残留物を酢酸エチル
および石油エーテルより結晶化して９−カルバモイル−
９−（３−オキソペンチル）フルオレン４２．６．ｐを
得た１１３３〜１３５℃、元素分析（Ｃ１５Ｈ□９ Ｎ
Ｏｚとして）理論値 ７７．７９ ６．５３ ４．
７７実測値 ７７．６９ ６．７０ ４．６６実施
例８９−カルバモイル−９−（３−４７プロピルアミノ
ペンチル）フルオレン ５％パラジウム炭素３．７ｉを含むメタノール１００ｄ
に、実施例７で得た９−カルバモイル−９−（３−オキ
ソペンチル）フルオレン１４．６．ｐおよびイソプロピ
ルアミン１４．８．９を入れた混合物を、７５０ ｐｓ
ｉの水素圧下、８０’Ｃで８時間加熱した。反応混合物
を冷却して濾過し、約２５ｍ１容量に濃縮した。生成物
を酢酸エチルおよびジエチルエーテル中に入れた。この
有機溶液を６Ｎ塩酸で抽出した。酸性抽出液を合して水
中で冷却し、１０％水酸化ナトリウムを添加してアルカ
リ性にした。このアルカリ性溶液をジエチルエーテル中
の５０％酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合して水
洗し、乾燥した後濃縮乾固して表題の化合物４．０ｇを
得た。生成物を酢酸エチル５０ａｇに溶解して撹拌下に
マレイン酸１．３８ｇを加えた。
沈殿した固形物を戸数して乾燥し、９−カルバモイル−
９−（３−イソプロピルアミ／ペンチル）フルオレンマ
レイン酸塩４．０ｇを得た：ｍ、ｐ、１６１〜１６３℃
、 元素分析（Ｃ２６Ｈ３゜Ｎ２Ｏ５として）理論値 ６９
．０１ ７．１３ ６．１９実測値 ６８．７４
７．０５ ６．３２実施例９９−カルバモイル−９
−（３−メチルアミ／フチル）フルオレン
９−（３−イソプロピルアミ／ペンチル）フルオレンマ
レイン酸塩４．０ｇを得た：ｍ、ｐ、１６１〜１６３℃
、 元素分析（Ｃ２６Ｈ３゜Ｎ２Ｏ５として）理論値 ６９
．０１ ７．１３ ６．１９実測値 ６８．７４
７．０５ ６．３２実施例９９−カルバモイル−９
−（３−メチルアミ／フチル）フルオレン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、シアノ、ＣＯＯＲ＾４ま
たはＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５であり、Ｒ＾４およびＲ＾５は
個別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、Ｂは
▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は個
別に水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ＣＨ＿２Ｃ＿２−
Ｃ＿５アルケニル、フエニル−Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル
あるいは▲数式、化学式、表等があります▼であるか、
またはこれらが結合する窒素と合して式：▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される環状基を形成していてもよく、Ｒ＾８および
Ｒ＾９は個別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであ
り、ＡはＣＨ＿２、ＯまたはＮＨであり、ｙは０または
１であり、ｍおよびｎは個別に２、３、４または５であ
り、Ｒ＾６およびＲ＾７は個別に水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキルまたはハロゲンである。ただし、Ｒ＾２および
Ｒ＾３が共に▲数式、化学式、表等があります▼以外で
ある場合、Ｒ＾８はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである。〕 で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシ、シアノまたはＣＯＮＲ＾４Ｒ
＾５であり（式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は個別に水素ま
たはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである）、ｎが２または３
であり、Ｒ＾２およびＲ＾３が個別に水素、Ｃ＿１−Ｃ
＿６アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、ＣＨ＿
２Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニルあるいはフエニル−Ｃ＿１
−Ｃ＿３アルキルであるか、または合してＣ＿４−Ｃ＿
５アルキレンまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２
ＣＨ＿２−であり、Ｒ＾６およびＲ＾７が水素である第
１項に記載の化合物またはその塩。 ３、Ｒ＾１がヒドロキシであり、Ｒ＾２が水素であり、
Ｒ＾３がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿６
シクロアルキルである第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がＣＯＮＨ＿２である第１項〜第３項のいず
れかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿３アルキルまたはシクロプロ
ピルである第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ６、第１項〜第５項のいずれかに記載の式（ I ）で示
されるフルオレンまたはその塩を、担体または希釈剤と
混合してなる医薬製剤。 ７、ＢがＣＨＲ＾８ＮＲ＾２Ｒ＾３である第１項〜第５
項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物またはその塩
の製造方法であつて、 （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式： ＨＮＲ＾２Ｒ＾３ で示されるアミンで還元的にアミノ化するか、（Ｂ）式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるニトリルを加水分解してＲ＾１がＣＯＮＨ＿
２である式（ I ）の化合物を製造するか、または（Ｃ
）Ｂが−ＣＯＲ＾８である式（ I ）で示されるオキシ
アルキルフルオレンを式： ＨＮＲ＾２Ｒ＾３ で示されるアミンで還元的にアミノ化することを特徴と
する方法。
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