HU194537B - Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives - Google Patents

Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194537B
HU194537B HU852828A HU282885A HU194537B HU 194537 B HU194537 B HU 194537B HU 852828 A HU852828 A HU 852828A HU 282885 A HU282885 A HU 282885A HU 194537 B HU194537 B HU 194537B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
carbamoyl
fluorene
propyl
mixture
Prior art date
Application number
HU852828A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40998A (en
Inventor
William B Lacefield
William Pfeifer
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US06/519,166 priority Critical patent/US4552982A/en
Priority to US06/685,924 priority patent/US4658061A/en
Priority to DK332585A priority patent/DK332585A/da
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to HU852828A priority patent/HU194537B/hu
Priority to AT0221185A priority patent/AT383116B/de
Priority to CN198585106400A priority patent/CN85106400A/zh
Priority to JP60289085A priority patent/JPS61158944A/ja
Priority to EP85309313A priority patent/EP0187509A3/en
Publication of HUT40998A publication Critical patent/HUT40998A/hu
Publication of HU194537B publication Critical patent/HU194537B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A közelmúltban felfedezték, hogy a 9 - (amino alkil) - fluorének antiarritmiás hatással rendelkeznek; lásd például a 4,197,313 számú és a 4,277,495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. Az egyik legértékesebb molekulacsoportot a 9 - karbamoil - 9 - (amino - alkil) - fluorének alkotják, ezek közül az egyik vegyület a 9 - karbamoil -9-(3[izopropil - amino] - propil) - fluorén általános néven indecainidként ismert.
A 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a 9 - karbamoil - 9 - (3 - amino - propil) - fluorén szintézisét, amely az indecainid szintézisének közbenső terméke és amelyet a 9 karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorén hidrogénezésével állítottak elő. A hidrogénezési reakciót legelőnyösebben savas közegben, előnyösen jégecetben hajtják végre, habár kívánt esetben szerves oldószer, például etanol is alkalmazható.
Kimutattuk, hogy a 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hidrogénezési eljárásban észlelhető mennyiségű (II) és (III) képletű fluorén dimer és trimer tennék is keletkezik. Ezeknek a termékeknek az eltávolítása rendkívül nehéz, és általában a további reakcióban isjelen vannak, valamint a végtermékben is megtalálhatók.
A találmány tárgya javított eljárás a 9 - karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorén hidrogénezésére. A találmány szerinti javított eljárásban kisebb mennyiségű fenti fluorén dimer és trimer melléktermék keletkezik és így lehetővé teszi tisztább gyógyszerészeti anyag készítését.
A találmány tárgya javított eljárás (ciano - etil) fluorén (amino - propil) - fin —énné történő átalakítására. A találmány tárgya részletesebben, javított eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R hidrogénalom vagy izopropilcsoport, melynek során a (IV) képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd adóit esetben aikiiezzük, oly módon, hogy a reakciót a jégecetnél erősebb savas közegben végezzük.
A találmány szerinti előnyös eljárásban a hidrogénezést trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük. Más, előnyös foganatosítási mód szerint a hidrogénezést ásványi sav, például sósav jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárásban 9 - karbamoil - 9 (2 - ciano - etil) - fluorént jégecetnél erősebb savas közegben katalitikusán hidrogénezzük. Mint ezt a 4.282.170 számú amerikai szabadalmi leírásban leírták, a (ciano - etil) - fluorén ciano-csoporljának hidrogénezését bármely szokásosan alkalmazott hidrogénezési katalizátor, például platina, palládium, nikkel, ródium és ruténium alkalmazásával végre lehet hajtani. Az eljárást általában körülbelül 0,1 — 0,4 MPa hidrogénnyomás alatt, és körülbelül 20-70’C hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti hidrogénezési eljárást lényegében bármely szerves oldószerben elvégezhetjük; az egyetlen feltétel, hogy körülbelül I mól vagy több ekvivalens jégecetné! erősebb sav legyen jelen a reakcióelegyben. Az eljárásban alkalmazható szerves oldószerek például alkoholok, éterek, aromás vegyületek, amidok, szerves és szervetlen savak és savak keverékei lehetnek. Például a találmány szerinti eljárás megfelelően végrehajtható alkoholban, mint pél2 dául metanolban vagy etanolban, a (ciano - etil) fluorénre vonatkoztatva legalább egy mól ekvivalens erős sav, mint például 12 n sósav jelenlétében.
A találmány szerinti eljárásban bármely a jégecetnél erősebb sav alkalmazható. Ezek azok a savak, amelyek 25 ’C-on a jégecet pKa értékénél, azaz 4,75nél kisebb pKa értékkel rendelkeznek. Előnyösen azok a savak alkalmazhatók, amelyek pKa értéke 2,0 értéknél kisebb, legelőnyösebben pedig az 1,0 értéknél kisebb pKa értékű savakat használhatjuk.
Ilyen alkalmazható erős savak, például a benzolszulfonsav, bármely amino - benzolszulfonsav, ovagy m - bróm - benzoesav, triklór - ecetsav, klór benzoesav, (2 - klór - fenoxi) - ecetsav. (3 - klór fenoxi)
- ecetsav, dimetil - malonsav, dinikotinsav, difenil ecetsav, fluor - benzoesav, hangyasav, fluor - ecetsav, glikv.lsav, hippiírsav, 2 - hidroxi - benzoesav, 2 - jód
- benzoesav, itakonsav, lutidinsav, maleinsav, malonsav, mezakonsav, metil - malonsav, naftolszulfonsav, a - naftoinsav, oxálsav, o - ftálsav, kinolinsav, szulfanilsav, a - borostyánkősav, triklór - ecetsav, trifluor
- ecetsav, 2,4,6 - tríhidroxi - benzoesav, és más hasonló szerves sav. Szervetlen savakat ugyancsak alkalmazhatunk, ilyen savak például az arzensav, a krómsav, a hídrogénfiuerid, a sósav, a hidrogénjodid, a salétromsav, a perjódsav, a foszforsav, a pirofoszforsav, a szelénsav, a kénssv, és hasonlóan erős szervetlen savak.
Ugyan a találmány szerinti eljárás mechanizmusa nem teljesen felderített, feltehetően az erős sav, amelynek alkalmazása megkívánt, elsődlegesen a 9 - (3 amino - propil) - fluorén aminocsoportjával reagál, és azzal savaddiciós sót képez. Amikor az elsőrendű aminocsoport savaddiciós sóként protonálódott, ez nem képes további reakcióra más közbenső reakció termékekkel és így rém képes dimer és trimer melléktermékek képzésére.
A találmány szerinti hidrogénezési eljárás, amenynyiben szobahőméi sékleten és körülbelül 0,1-0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával hajtjuk végre, általában körülbelül 2 — 24 óra alatt befejeződik. A találmány szerinti eljárásban keletkezett 9 - karbamoil -9-(3- amino - propil) - fluorén a szokásos eljárásokkal könnyen izolálható. Például a reakcióclcgyből a katalizátort leszűrhetjük cs vákuumban bcpárolhatjuk. így az oldószert eltávolíthatjuk. Az (amino - propil) - fluorén terméket izolálhatjuk és savaddíciós sóként kristályosíthatjuk, vagy kívánt esetben a sót bázis, mint például nátrium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid segítségével semlegesíthetjük és elsőrendű amint kaphatunk. Az amint vagy a savaddíciós sót szokásos eljárással, például a 4,197,313 számú vagy a 4,282,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárásával alkilezhetjük.
A találmány szerinti előnyös eljárásban a 9 - karbamoil -9-(3- amino - propil) - fluorént nem izoláljuk, hanem in situ tovább reagáltatjuk és N-alkil származékot, így 9 - karbamoil -9-(3- [izopropil - amino]
- propil) - fluorént állítunk elő. Az alküezést úgy hajtjuk végre, hogy először a felesleg savat semlegesítjük például bázis, mint például nátrium - hidrogén karbonát hozzáadással, majd a hidrogénezési reakcióclcgyhez aldehidet vagy ketont adunk, és a rcakcióclcgyet további hidrogénezésnek vetjük alá. Az aldehid vagy keton a 9 - karbamoil -9-(3- amino - propil)
194 537
- fluorén aminocsoportjával reagál és a megfelelő Schiff-bázis keletkezik, amely a további hidrogénezés során N-alkil származékká redukálódik. Például a 9
- karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorént a találmány szerinti eljárással hidrogénezzük hidrogéngáz alkalmazásával, katalizátor, mint például platinaoxid és erős sav, mint például trifluor-ecetsav jelenlétében, és így lényegében dimertől és trimertől mentes 9 - karbamoil -9-(3- amino - propil) - fluorént kapunk termékként. A reakcióelegyet ezután bázis, mint például egy mól ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott nátrium - hidroxid vagy hasonlók hozzáadással semlegesítjük. Ketont, mint például acetont adhatunk a semlegesített reakcióelegyhez, és ezt tovább hidrogénezhetjük, és 9 - karbamoil -9-(3[izopropil - amino] - propil) - fluorént állítunk elő. A kapott termék lényegében mentes a nem kívánt melléktermékektől, és szokásos eljárásokkal izolálható és tisztítható.
A találmány szerinti javított eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
/. példa
100 g 9 - karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorén és 20 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium 560 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében készített keverékét 24 óráig 100 °C-on keverjük 0,69 MPa hidrogénnyomás alkalmazása mellett. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 93,5 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely lényegében dimer és trimer termék. A szilárd anyagot 500 ml acetonban szuszpendáljuk és a keveréket 25 ’C-on egy óráig keverjük, majd leszűrjük. 34 g fehér szilárd anyagot kapunk. A szürletet bepároljuk és 50 g fehér szilárd anyagot kapunk. A fehér szilárd anyagokat egyesítjük és 675 ml forró tetrahidrofuránnal eldolgozzuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. 69,9 g fehér szilárd anyagot kapunk.
O.p.: 162,5-165’C. A szilárd anyagot szilikagélen, tetrahidrofurán eluenst alkalmazva kromatografáljuk és tiszta (V) képletű vegyületet kapunk.
Elcmanalizis a C34H33N3O2 képlet alapján Számított: C 79,19; H 6,45; N 8,15;
Mért: C 77,17; H 6,33; N 7,39.
A fenti dimer 8 g-ját 200 ml etil-acetát és 150 ml metanol 1,8 g maleinsavat tartalmazó elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet egy óráig 100 ’C-ra melegítjük, majd lehűtjük. A kristályos csapadékot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. 9,8 g (VI) képletű 9,9’ - (imino - di - 3,1 - propán - di - il) - bisz - [9H - fluorén - 9 karboxamid] - (Z) - 2 - butén - dionátot (1 : 1) kapunk.
O.p.: 185-187’C.
Elemanalizís a C38H37N3O6 képlet alapján: Számított: C 72,25; H 5,90; C 6,65;
Mért: C 71,97; H 6,00; N 6,40.
2. példa
15,02 g (57,2 mmól) 9 - karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorént és 4,0 g platina-oxidot 200 ml jégecetben 25 ’C-on 0,4 MPa hidrogén nyomás alkalmazásával három órán át keverünk. A reakcióelegyet 5,0 g (86 mmól) acetonnal hígítjuk, és a hidrogénezést további 17 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
32,0 g barna viszkózus olajat kapunk. Az olajat 200 ml etil-acetát és 200 ml jeges víz elegyéhez adjuk, majd 400 ml 6n sósavat adunk hozzá.
A vizes savas réteget elválasztjuk, majd 110 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatta! semlegesítjük. A vizes lúgos oldatot többször dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extratumot egyesítjük, vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk. 13,4 g (76,1 % termelés) terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék 83,4 % 9 karbamoil - 9 - [3 - (izopropil - amino) - propil] fluorént és 8,2 % dimert, N,N - bisz - (3 - (9 - karbamoil - fluorén - 9 - il) - propil] - amint tartalmaz, amely megegyezik az 1. példában előállított és jellemzett anyaggal.
3. példa
10,1 g (38 mmól) 9 - karbamoil -9-(2- ciano - etil)
- fluorén, 190 ml jégecet és 3,3 ml 12 n sósav 2,0 g platinaoxidot tartalmazó elegyét 0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával f óráig 25 ’C-on Parr hidrogénezőben keverjük. A reakcióelegyet 3,1 g (38 mmól) nátrium-acetát hozzáadásával semlegesítjük, majd 8,34 ml acetont adunk hozzá. Az elegyet ezután további 16 óráig 0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával keverjük. A reakcióelegyhez további 2,75 ml acetont adunk, és további 2 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. 36 g viszkózus folyadékot kapunk. A folyadékot 200 ml vízben oldjuk és az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 50(súly/ térf.)%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet többször dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és
9.6 g (82 % termelés) barnás, szilárd anyagot kapunk. 94 g szilárd anyag 110 ml acetonban készült oldatát
0-5 ’C-ra hűtjük és 3 ml 12 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át, 0-5 °C-on keverjük, miközben fehér csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük, levegőn megszárítjuk és 7,6 g terméket kapunk.
O.p.: 191-194’C.
A kapott terméket 90 m l forró (80 °C-os) izopropanolból kristályosítjuk és 4,8 g 9 - karbamoil - 9 - (3
- izopropil - amino/ - propil) - fluorén hidrokloridot kapunk. O.p.: 205-207’C. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék legalább
97.6 % tisztaságú és kevesebb mint 1 % mennyiségű dimert tartalmaz.
194 537
Elcmanalizis u C20ll25ClN2O képlet alapján: Számított: C 69,65; H7,3l; N 8,12;
Mért: C 69,84; H 7,47; N 7,92.
NMR(DMSO-d6) δ 1,1 (d, 6H), 2,1-3,3 (m, 6H), 3,42 (s, IH), 6,3 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H), 8,6-9,0 (széles s, 2H).
Elctnanalízis a 02(ΐΗ25ΟΝ2ϋ képlet alapján: Számított: C 69,65; H7,31; N 8,12;
Mért: C 69,90; H 7,44; N 8,03.
NMR(DMSO-d6): δ 1,1 (d, 6H), 2,1-4,3 (m, 5H), 6,22 (s, IH), 7,0 (s, 1H), 7,4-8,2 (m, 7H), 8,5-9,1 (széles s, 2H).
4. példa
10.1 g 8 - karbamoil -9-(2- ciano - etil) - fluorén,
193 ml jégecet, 8,66 g trifluor-ecetsav és 2,0 g platinaoxid elegyét 6 órán át Parr hidrogénezőben, 0,4 MPa hidrogennyomás alkalmazása mellett keverjük.
A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk.
28,6 g viszkózus folyadékot kapunk, amelyet 200 ml jeges vízhez adunk és az elegyet diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist 50(súly/térf.)%-os vizes nátriumhidroxid segítségével meglúgosítjuk, majd többször diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 9,9 g (97 % termelés), barnás, szilárd anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint 9 - karbamoil -9-(3- amino - propil)
- fluorén.
9.1 g termék, i 90 ml etanoi, 8,34 ml (6,66 g, 114 mmól) aceton és 2,0 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium elegyét 20 órán át 25 °C-on 0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával rázzuk. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. 13,3 g viszkózus folyadékot kapunk, amit 200 mi víz és 200 ml dietiléter elegyéhez adunk. A vizes fázist elválasztjuk, %-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és többször dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 300 ml 6 π sósavval, majd 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes savas extraktumokat egyesítjük, meglúgosítjuk, és friss dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítjük, 9,9 g (84,6 %) fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 100 ml hideg, 40 0—5 °C-os, acctonban oldjuk és az oldatot sósavval telítjük. Az elegyet 45 percig keverjük, leszűrjük. 8 g (77,8 %) 9 - karbamoil -9-(3- [izopropil - amino] propil) - fluorén hidrokloridot kapunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és 4,7 g (58,7 %) hidroklorid sót kapunk.
O.p.: 206-208’C
Nagynyomású folyadékromatográfiás analízis szerint a termék csaknem 100 %-os 9 - karbamoil - 9 - (3 gg
- [izopropil - amino] - propil) - fluorén hidroklorid, amely nem tartalmaz kimutatható mennyiségben diniért vagy trimert.
5, példa
10,0 g (38 mmól) 9 - karbamoil -9-(2- ciano - etil)
- fluorén, 190 ml etanoi, 8,66 g (76 mmól) trifluorecetsav, 2,0 g p’aíina-oxid elegyét 1,5 órán át 25 °C-on keverjük 0,4 MPa hidregennyomás alkalmazása mcl15 lett. A reakcióelegyet 2,0 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium, 20 ml etanoi, 8,34 ml aceton és 6,3 g nátrium-acetát elegyéhez adjuk. Ezt a keveréket 20 órán át 25 ’C-on 0,4 MPa hidrogénnyomás alkalmazásával keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet belö20 ményítjük és 32,2 g viszkózus folyadékot kapunk. Az olajat 200 ml jeges vízhez adjuk, és az elegyet 50(súly/ térf.)%-os nátriumhidrcxiddal meglúgosítjuk, majd többször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és 300 ml 6 n sósavval, majd 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és friss nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és szárazra pároljuk, 11,1 g (94,8 %) terméket kapunk.
A terméket 80 ml aeel onban oldjuk, és az oldatot sósavval telítjük, hogy 10,2 g (91,8 %) fehér, szilárd anyagot kapunk. A terméket 105 ml izopropanolból átkristályosítjuk, és 6,8 g (66,5 %) 9 - karbamoil - 9
- (3 - [izopropil - amino] - propil) - fluorén hidrokloridot kapunk.
O.p.: 205-208’C.
Nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint a termék nem tartalmaz kimutatható mennyiségű dimert vagy trimert. Az elcmanalizis és az NMR analízis megegyezik a 3. és 4. példában kapott termékével.

Claims (1)

  1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, melynek során a (IV) képletű vegyületet hidrogénezzük, majd a kapott (1) általános képletű vegyületet, melyben R hidrogénatom, adott esetben alkilezzük, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyület hidrogénezését jégecetnél erősebb sav jelenlétében végezzük.
HU852828A 1983-08-01 1985-07-25 Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives HU194537B (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/519,166 US4552982A (en) 1983-08-01 1983-08-01 Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US06/685,924 US4658061A (en) 1983-08-01 1984-12-24 9-aminoalkylfluorenes
DK332585A DK332585A (da) 1983-08-01 1985-07-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorener
HU852828A HU194537B (en) 1983-08-01 1985-07-25 Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives
AT0221185A AT383116B (de) 1983-08-01 1985-07-25 Verfahren zur herstellung von 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenen
CN198585106400A CN85106400A (zh) 1983-08-01 1985-08-26 改进了的9-氨基甲酰-9-(3-氨丙基)芴之合成方法
JP60289085A JPS61158944A (ja) 1983-08-01 1985-12-20 ９‐アミノアルキルフルオレン類
EP85309313A EP0187509A3 (en) 1983-08-01 1985-12-20 9-aminoalkylfluorenes

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/519,166 US4552982A (en) 1983-08-01 1983-08-01 Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US06/685,924 US4658061A (en) 1983-08-01 1984-12-24 9-aminoalkylfluorenes
DK332585A DK332585A (da) 1983-08-01 1985-07-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorener
HU852828A HU194537B (en) 1983-08-01 1985-07-25 Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives
AT0221185A AT383116B (de) 1983-08-01 1985-07-25 Verfahren zur herstellung von 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenen
CN198585106400A CN85106400A (zh) 1983-08-01 1985-08-26 改进了的9-氨基甲酰-9-(3-氨丙基)芴之合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40998A HUT40998A (en) 1987-03-30
HU194537B true HU194537B (en) 1988-02-29

Family

ID=39577870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852828A HU194537B (en) 1983-08-01 1985-07-25 Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4552982A (hu)
EP (1) EP0187509A3 (hu)
JP (1) JPS61158944A (hu)
CN (1) CN85106400A (hu)
AT (1) AT383116B (hu)
DK (1) DK332585A (hu)
HU (1) HU194537B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2085000T3 (es) * 1990-12-27 1996-05-16 Exxon Chemical Patents Inc Un compuesto de amido-metal de transicion y un sistema catalitico para la produccion de polipropileno isotactico.
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2499557C (en) * 2005-03-07 2013-01-08 Canplas Industries Ltd. Ridge vent apparatus
US8128830B2 (en) 2009-09-17 2012-03-06 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands, B.V. Labeling an imprint lithography template

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
FR88478E (fr) * 1965-07-08 1967-02-10 Electrochimie Soc Procédé de fabrication des méthylamines
BE700877A (hu) * 1966-07-04 1967-12-18
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides
MA18763A1 (fr) * 1979-03-12 1980-10-01 Lilly Co Eli Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes
US4277471A (en) * 1979-03-12 1981-07-07 Eli Lilly And Company 1,1-Biphenyl-2-yl alkylamines, formulations and antiarrhythmic treatment
US4197313A (en) * 1979-03-12 1980-04-08 Eli Lilly And Company Antiarrhythmic method
US4382093A (en) * 1980-04-17 1983-05-03 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4282170A (en) * 1980-04-17 1981-08-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT383116B (de) 1987-05-25
US4658061A (en) 1987-04-14
HUT40998A (en) 1987-03-30
US4552982A (en) 1985-11-12
EP0187509A2 (en) 1986-07-16
CN85106400A (zh) 1987-03-18
DK332585D0 (da) 1985-07-22
ATA221185A (de) 1986-10-15
DK332585A (da) 1987-01-23
JPS61158944A (ja) 1986-07-18
EP0187509A3 (en) 1987-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Henry et al. 1, 3-and 1, 4-Dialkyl-5-iminotetrazoles
KR19990013522A (ko) 치환된 퍼히드로이소인돌의 제조 방법
HU194537B (en) Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives
US3947405A (en) Process for making neohesperidine dihydrochalcone
US5744648A (en) Process for the manufacture of 1, 3-cyclohexanedione
JPH0556334B2 (hu)
US4868314A (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
US6124504A (en) Process for preparing 4-hydroxyanilines
US4092314A (en) Preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidines and adenine compounds
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US5808086A (en) Process for preparing bis (2-hydroxyphenyl-3-benztriazole) methanes
US5498715A (en) Process for preparing imidazopyridine derivatives
US3948919A (en) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds
US4950765A (en) Process
KR870002018B1 (ko) 9-카바모일-9-(3-아미노프로필)플루오렌의 제조방법
US5099067A (en) Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration
US4980505A (en) Organic synthesis
EP0143333B1 (en) [Bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1241018A (en) Synthesis of 9-carbamoyl 9-(3-aminopropyl)fluorenes
US6958418B2 (en) Process for preparing vanillylamine hydrochloride
US6121492A (en) Method for preparing 2-trifluoro-methoxy-aniline
EP0598383B1 (en) Process for the preparation of 5,6-diacetoxyindole
JPH09509427A (ja) ビスアゾアリールレゾルシノール中間体を介した４，６−ジアミノレゾルシノールの製造方法
US4585894A (en) Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
IE41740B1 (en) Preperation of a sulphur-containing pyridine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee