CS215053B2 - Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů - Google Patents
Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS215053B2 CS215053B2 CS81821A CS82181A CS215053B2 CS 215053 B2 CS215053 B2 CS 215053B2 CS 81821 A CS81821 A CS 81821A CS 82181 A CS82181 A CS 82181A CS 215053 B2 CS215053 B2 CS 215053B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- alkyl
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 biphenylyl ring Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- MRCAAFFMZODJBP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-phenylbenzene Chemical group FC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MRCAAFFMZODJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KOUJWSKHBMHJBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-phenylphenyl)ethyl]oxirane Chemical compound C1OC1CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KOUJWSKHBMHJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMWSKOLWZZWHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UETXACJZEUHMGL-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yl)amino]-4-(2-phenylphenyl)butan-2-ol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC(O)CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UETXACJZEUHMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOTSUPCKXFUGPA-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-enyl-2-phenylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IOTSUPCKXFUGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRSCZDYKRLEMTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-4-(propan-2-ylamino)butanamide Chemical compound CC(C)NCCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRSCZDYKRLEMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAWBVFHAOQTAC-UHFFFAOYSA-M 4-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)-1-(2-phenylphenyl)butan-1-ol;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCC[N+]1(C)CCCC1 KBAWBVFHAOQTAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDZIAOZYPWAXEM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(2-phenylphenyl)but-3-en-1-amine Chemical compound CN(C)CCC=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FDZIAOZYPWAXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIJATPJSBCAIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylphenyl)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(O)CCCN1CCCC1 FIIJATPJSBCAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQFVNREPOXBGB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(2-phenylphenyl)butan-2-ol Chemical class NCC(O)CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OFQFVNREPOXBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEXBDRUCFODAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)CBr WZEXBDRUCFODAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHLPWNZCJEPJB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCCl CZHLPWNZCJEPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZPJOZHLGBGQIGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)-5-(propan-2-ylamino)pentanamide Chemical compound CC(C)NCCCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPJOZHLGBGQIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRAIJFILIIWPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-phenylphenyl)-5-(propan-2-ylamino)pentanenitrile Chemical compound CC(C)NCCCC(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 SFRAIJFILIIWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCKJSPKMTWLLX-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropylbenzene Chemical compound ICCCC1=CC=CC=C1 RGCKJSPKMTWLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYGMFAJCYPITI-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(propan-2-yl)amino]-2-(2-phenylphenyl)butanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)C)CCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PMYGMFAJCYPITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDGONCLNBINAC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-phenylbenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 GBDGONCLNBINAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYILECLPVCEFT-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(propan-2-yl)amino]-2-(4-chloro-2-phenylphenyl)pentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)C)CCCC(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 UIYILECLPVCEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZNWKCNDBNWIM-UHFFFAOYSA-N 5-iodopent-2-ene Chemical compound CC=CCCI BTZNWKCNDBNWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QCRSZDFJYURUJK-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-4-(2-phenylphenyl)butyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CCCC(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCRSZDFJYURUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTYOHUVVXEVAW-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-4-(2-phenylphenyl)pentyl]-propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CCCC(C)(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 VOTYOHUVVXEVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBTWBRMNLYLB-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C1(=C(C=CC=C1)[NH2+]CCCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].C1(=C(C=CC=C1)[NH2+]CCCC)C1=CC=CC=C1 CQYBTWBRMNLYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVCZTJBSHINNA-UHFFFAOYSA-N [Cl-].CC(C)[NH2+]CCCC(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CCCC(O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JAVCZTJBSHINNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQTVOPDCQJGSW-UHFFFAOYSA-N [Cl-].CC[NH+](CC)CCCC(C(N)=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CCCC(C(N)=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1 SPQTVOPDCQJGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- TWDGDSPUFZAHPR-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCC1=CC=CC=C1 TWDGDSPUFZAHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- MVYQJCPZZBFMLF-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-1-amine;bromide Chemical compound [Br-].CCC[NH3+] MVYQJCPZZBFMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- NASMNXASIVRYHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(2-phenylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NASMNXASIVRYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nové skupiny 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů, které jsou užitečné při chemoterapii kardiovaskulárních poruch.
Kardiovaskulární poruchy jsou odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmie jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, žé jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě vzniku srdečních impulsů, nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor.
K léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain, a digitalis. Velký zájem byl v poslední době zaměřen na nové antiarytmikum, jímž je aprindin (2-aminoindanový derivát - viz americký patent č. 3 923 313). 0 několika difenylakylaminech bylo rovněž v poslední době uváděno, že vykazují užitečnou antiarytmickou účinnost (viz americké patenty č. 4 001 328,
034 011 a 3 987 201).
Naneštěstí však většina, pokud ne všechny stávající léčiva, mají nežádoucí vedlejší účinky a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě arytmií a jejichž aplikace by byla provázena sníženým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
V souladu s tím popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku nebo halogenový substltuent v kterékoli poloze fenylového kruhu,
5 6
R představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu C=K, skupinu CONR R , kde R*’ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu
O o s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo představuje zbytek COgR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Z představuje skupinu “(C&j),,··» kde R de ííslo o hodnotS 2 až 4, nebo skupinu
OH
-CHgCHCHg- a
R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu C^-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek obsahující v kruhu 5 až 7 atomů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, nevázaný v poloze 5 bifenylylového kruhu, r' představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu CONHg nebo COOH,
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z představuje skupinu ® ^o<3nol,u 2 nebo 3, nebo představuje skupinu -CHgCHťOHJCHg- v případě, že R1 znamená atom vodíku, a
R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 ator my uhlíku, skupinu CHg-elkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku fenylal kýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek ze skupiny zahrnující pyrrolidinový a piperidinový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo kvartérní amoniové soli.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo několika následujícím požadavkům:
1) X znamená atom vodíku nebo fluoru,
2) r' představuje hydroxyskupinu,
3) R1 znamená skupinu C=N,
4) R1 představuje skupinu CONHg,
5) R^ znamená atom vodíku,
6) R^ má jiný význam než atom vodíku,
7) R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména skupinu isopropylovou,
8) R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
9) Z znamená skupinu -CHgCHgC^-,
10) Z představuje skupinu -CH^-CHCHg-,
OH
11) jedná se o farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami,
12) jedná se o farmaceuticky upotřebitelné kvartérní amoniové soli.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Bifenylylalkylaminy vyráběné způsobem podle vynálezu jsou zásaditými látkami, které snadno reagují s organickými nebo anorganickými kyselinami za vzniku solí. Ty adiční soli s kyselinami, které jsou v podstatě stejně netoxické jako volné aminy, od nichž jsou odvozeny, se označují jako farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Takovéto soli se připravují za použití obvyklých anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny chloristé. Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami lze rovněž připravit reakcí aminů s organickými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou p-toluensulfonovou nebo methansulfonovou, a s kyselinou citrónovou.
Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí rovněž kvartérní amoniové soli aminových bází obecného vzorce I. Takovéto soli je možno připravit reakcí terciárního bifenylylalkylaminu podle vynálezu s alkylačním činidlem, jako s alkylhalogenidem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfátem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylbenzensulfétem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. Mezi typická alkylační činidla běžně používaná k přípravě upotřebitelných kvartérních amoniových soli náležejí methylbromid, n-butyljodid, isopentylchlorid, dimethylsulfát, ethylbenzensulfát a diisopropylsulfát.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I epoxid obecného vzorce XX se podle vynálezu připravují tak, že se
CH,
-CH
-CH, (II) ve kterém 2
X a R mají shora uvedený význam a fi' má shora uvedený význam nebo představuje chráněnou hydroxylovou skupinu, kondenzuje s aminem obecného vzorce
HHR3R4 ve kterém
R^ a R4 mají shora uvedený význam, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí chránící skupina, načež se popřípadě získaná báze obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2-hydroxy-4-bifenylylbutylaminy podle vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z
OH znamená zbytek -Ci^CH-Cí^-, je možno připravit reakcí aminu obecného vzorce
HNR^R4 s 4-bifenylyl-1,2-epoxybutanem. Epoxybutan lze získat oxidací 4-bifenylyl-l-butenu perkyselinou. Potřebný 4-bifenylyl-1-buten je možno připravit reakcí allylhalogenidu s bifenylyl-methylhalogenidem. Celkový průběh reakce znázorňuje reakění schéma:
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly X, a R^ shora uvedený význam a Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
Výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce III
X OH
Λ—CH—CH2—CH=CH2 (III)
Sloučeniny obecného vzorce III se připravují reakcí aldehydu obecného vzorce
s Grignardovýnt činidlem vzorce CI^CH-CHg-MgBr (viz Org. Syn. J, 121).
Hydroxysloučeninu obecného vzorce III je možno převést na odpovídající nitrii, amid nebo karboxylovou kyselinu, a to běžným způsobem, například bromací bromidem fosforitým a následující reakcí s kyanidem sodným, vedoucí k vzniku příslušného nitrilu, a pak případnou hydrolýzou za vzniku odpovídajícího amidu nebo karboxylové kyseliny. Tyto sloučeniny je možno působením m-ohlorperbenzoové kyseliny převést na odpovídající epoxidy. Fři konverzi sloučeniny obecného vzorce III na epoxid může být nutné nejprve chránit hydroxylovou skupinu, a to napříklsd vytvořením silyletheru (viz Syn. Comm. £, 277 /1976/), který odpovídá obecnémuWzorci v OSi x I q-ch2—ch=ch2
H
Vyrobený epoxidovaný silylether je možno přímo podrobit reakci s aminem obecného vzorce HNR3R^,za vzniku příslušné sloučeniny (r' = hydroxyl) nebo jej lze předem zbavit chránící skupiny. r
Kondenzace aminu s 4-bifenylyl-1,2-epoxybutanem se obecně provádí tak, že se epoxid smísí s cca dvou- až třímolárním nadbytkem aminu v inertním organickém rozpouštědle, jako v ethanolu. Reakci je možno uskutečnit v tlakové nádobě při teplotě od 100 do 200 °C, přičemž při této teplotě je reakce v podstatě ukončena za 8 až 16 hodin. K dané reakci je možno použít i méně drastické reakční podmínky. Produkt je možno izolovat odpařením reakčního rozpouštědla a dalěí čištění lze provádět destilací, přípravou soli apod.
Bifenylylalkylaminy odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém R1 znamená atom vodíku a Z představuje skupinu -(CH2)n-, je možno připravit z odpovídajících bifenylylalkanolaminů, v nichž R1 znamená hydroxylovou skupinu, dehydratací na odpovídající bifenylylalkenylaminy a následující redukcí olefinické dvojné vazby. Tak například bifenylyl -alkanolamin, jako N-methyl-N-(2-fenethyl)-3-hydroxy-3-(5-brom-1,1 #-bifenyl-2-yl)propylemin, je možno dehydratovat reakcí s kyselinou sírovou za vzniku N-aethyl-N-(2-fenethyl)-3-(5-brom -1,1'-bifenyl-2-yl)-2-propenylaminu. Hydrogenaci posledně zmíněné sloučeniny za použití vhodného katalyzátoru, jako paladia na uhlí, se získá příslušný bifenylylalkylamin, jmenovitě N-methyl-K-(2-fenethyl)-3-(5-brom-1,1'-bifenyl-2-yl) propylamin.
A řÝ
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu -C0NR3R , v níž jeden nebo oba symboly R^ a R^ znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lze připravit reakcí příslušného chloridu nebo esteru kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r’ představuje zbytek esteru nebo chloridu kyseliny, s nadbytkem primárního nebo sekundárního aminu obecného vzorce HNR^R^.
Bifenylylalkylaminy spadají do rozsahu vynálezu, které nesou snadno odštěpitelné skupiny na aminovém dusíku (tj. kde R3 nebo R* představuje snadno odštěpitelnou skupinu), jsou užitečné jako antiarytmika, tak jako meziprodukty. Mezi typické snadno odštšpitelné substituenty na dusíku náležejí skupina methylová a benzylová. Tak například N-benzylamin je možno debenzylovat hydrogenaci v přítomnosti kytalyzétoru, jako paladia na uhlí. N-methylaminy lze demethylovat reakcí s halogenformiátem a následující bazickou hydrolýzou.
Libovolný z výše popsaných způsobů výroby sloučenin podle vynálezu je možno provádět tak, aby vznikl příslušný N-methyl- nebo N-benzyl- bifenylylalkylamin. Tyto sloučeniny je možno demethylovat nebo debenzylovat za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, ve kterém oba symboly R^ a R^ představují atomy vodíku. Takovéto Sloučeniny lze pak podle potřeby realkylovat a získat tak libovolnou z řady dalších sloučenin podle vynálezu. Tak například N-benzyl-N-isopropyl-4-kyan-4-(5-chlor-1,1'-bifenyl-2-yl)butylamin je možno debenzylovat hydrogenaoí za vzniku odpovídajícího sekundárního aminu, tedy N-isopropyl-4-kyan-4-(5-chlor-J,1’-bifenyl-2~yl)butylaminu. Tento sekundární amin pak je možno podrobit realkylaci, například reakoí s alkylhalogenidem, jako n-pentylbromidem nebo n-propyljodidem, alkenylhalogenidem, jako allylbromidem, 3-pentenyljodidem nebo 2-methyl-2-butenylbromidem, nebo s fenylalkylhalogenidem, jako 2-fenethylbromidem nebo 3-fenylpropyljodidem. Tento alkylační postup představuje výhodnou metodu přípravy široké palety bifenylylalkylaminů z běžných výchozích látek.
Jak již bylo uvedeno výěe, mají bifenylylalkylaminy vyráběné způsobem podle vynálezu zásaditý charakter a mohou proto reagovat s kyselinami za vzniku farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami. Tyto soli se připravují jednoduchým smísením bifenylylalkylaminů s příslušnými kyselinami ve vhodných organických rozpouštědlech, jako v diethyletheru. Adiční soli s kyselinami z roztoku normálně vykrystalují a lze je odfiltrovat a popřípadě překrystalovat.
Pokud bifenylylalkylaminy spadajícími do rozsahu vynálezu jsou terciární aminy, tj. pokud R a R ve shora uvedeném obecném vzorci I mají v obou případech jiný význam než atom vodíku, snadno se z nich připraví kvartérní amoniové soli reakcí s alkylačními činidly obsahujícími nižší alkylovou skupinu. Tak například reakoí terciárního aminu, jako N,N-dimethyl-3-aminokarbonyl-3-(1,1z-bifenyl-2-yl)propylaminu s alkylačním činidlem, jako allylbromidem, ve vhodném rozpouštědle, jako v dichlormethanu, dojde ke kvarternizaci za vzniku N-allyl-N,N-dimethyl-3-ominokarbonyl-3-(1,1z-bifenyl-2-yl)propylamoniumbromidu. Tyto kvartérní soli vesměs představují vysoce krystalické pevné látky a rovněž spadají do rozsahu vynálezu jako antiarytmika.
Bifenylylalkylaminy podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antiarytmiky, byla demonstrována na psech trpících srdeční arytmií vyvolanou uabainem. Typický pokus se provádí tak, že se jeden nebo několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabein k vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje na elektrokardiografu. Jakmile srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut, začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat sloučenina podle vynálezu rychlostí 200/Ug/kg tělesné hmotnosti psa za minutu.
Pokud arytmie v průběhu 10 minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle sledováni elektrokardiografem), zvýší se rychlost infuse testované sloučeniny na 500?ug/kg za minutu. Dojde-li k zvratu arytmie, pokračuje se obecně v infusi testované sloučeniny tak dlouho, až pes dostane dvojnásobek množství účinné látky, které vyvolalo zvrat arytmie na normální sinusový rytmus. Po ukončení testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do chvíle než znovu dojde k aritmii, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí.
Výsledky několika takovýchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce. V první části tabulky jsou uvedeny testované sloučeniny, které se označují velkými písmeny, jež jsou pak ve druhé části tabulky uvedeny v prvním sloupci označeném sloučenina. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném počet psů. Množství uabsinu potřebné k vyvolání arytmie je udáváno v /ug/kg tělesné hmotnosti psa. Dávka vyvolávající zvrat arytmie a celková dávka testované sloučeniny jsou udávány v mg/kg tělesné hmotnosti pokusného zvířete. Trvání zvratu arytmie je udáváno v minutách.
| sloučenina | X | R1 | R2 | Z | R3 | R4 | počet psů |
| A | F | H | H | CHgCHgCHg | ch3 | ch3 | 2 |
| B | F | OH | H | CHgC^CHg | C2h5 | C2H5 | 3 |
| C | F | OH | H | CHgCHgCíL, | H | ϊ-οΛ | 4 |
| D | Cl | OH | H | C^CHgCHg | ch3 | CH3 | 3 |
| E | H | OH | H | ch3 | CH3 | 2 | |
| F | H | OH | H | CHgCHgCHg | □ | 2 | |
| G | H | COOH | H | C^CHgC^ | CH3 | CH 3 | 2 |
| H | H | GN | H | Cí^CHpCH? | CH3 | GH3 | 1 |
| I | H | H | H | ch2ch ch2 1 | ^3¾ | i-c3iy | 4 |
| OH | |||||||
| J | H | conh2 | H | CHgCl^C^ | CH3 | CH3 | 2 |
| sloučenina | uabain ,A2g/kg | dávka vyvolávající zvrat (mg/kg) | celková dávka (mg/kg) | trvání zvratu (minuty) |
| A | 80 | 4,0 | 8,0 | 12 |
| . 85 | 3,4 | — | — | |
| B | 85 | 2,5 | 5,0 | 32 |
| 75 | 5,8 | 11,5 | 120+ | |
| 75 | 3,5 | 7,0 | 18 | |
| C | 60 | 2,8 | 5,5 | 120+ |
| 70 | 8,0 | 9,5 | 85+ | |
| 80 | 3,0 | 6,0 | 65 | |
| 70 | 3,0 | 6,0 | 105+ | |
| D | ' 70 | 2,5 | 5,0 | 5 |
| 60 | 0,9 | 1,8 | 120+ | |
| 70 | 6,0 | 10,0 | 43+ | |
| E | 70 | 8,5 | 8,7 | 3 |
| 60 | 1,8 | 3,6 | 51 |
| sloučenina | uabain Ug/kg | dávka vyvolávající zvrat (mg/kg) | celková dávka (mg/kg) | trvání zvratu (minuty) |
| F | 60 | 2,5 | 5,0 | 93 |
| 70 | 3,0 | 6,0 | 42 | |
| G | 60 | 4,8 | 9,5 | 45 |
| 75 | 10,0 | 10,0 | — | |
| H | 70 | 6,3 | 10,5 | 13 |
| I | 60 | 1,9 | 3,8 | 83 |
| 55 | 2,0 | 4,0 | 48 | |
| 70 | 1 .5 | 3,0 | 26 | |
| 65 | 1,6 | 3,2 | 23 | |
| J | 70 | 2,6 | 5,2 | 53 |
| 60 | 1,9 | 3,8 | 120+ |
Farmaceutické prostředky normálně obsahují cca 1 až 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu. Látky podle vynálezu je možno podávat parenterálně, například ve formě kapalných injekčních roztoků nebo suspenzí, nebo orálně ve formě pevných směsí, ze kterých sě lisují tablety nebo které se plní do želatinových kapslí. Mezi farmaceutické nosiče, ředidla nebo pomocné látky, obvykle používané pro přípravu pevných prostředků, náležejí škrob, glukóza, laktóza, želatina, slad, rýžová mouka, silikagel, hydroxyethylcelulóza, uhličitan hořečnatý, benzoan sodný a podobné materiály.
Mezi nosné létky používané v kapalných prostředcích náležejí ethanol, roztok chloridu sodného, sterilní voda, glukózový sirup, arabská guma, podzemní,cový olej, olej z pšeničných klíčků, sorbitantrioleét, ethyloleét, lecithin apod. Injekční prostředky je možno upravovat pro běžnou parenterální aplikaci intramuskulární, subkuténní nebo, a to výhodně, intravenózní cestou.
Aplikované účinné množství antiarytmicky účinné látky se může měnit v závislosti na způsobu podání, na tom, zda ošetřovaný pacient trpí arytmií v době podání, na závažnosti onemocnění, na ošetřovaném pacientovi a na podobných faktorech. Pacientovi trpícímu arytmií a potřebujícímu ošetření se normálně podává dávka antiarytmika potřebná k zvratu arytmie na normální sinusový rytmus. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle upravují na prostředky k parenterálnimu podání a aplikují se intravenózní infusí v dávce schopné způsobit zvrat arytmie. Sloučeniny se pak podávají v udržovací dávce, a to buá parenterálně nebo orálně.
Dávka účinné látky, běžně používaná k vyvolání zvratu arytmie, se pohybuje zhruba od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Typická účinná dávka při intravenózní aplikaci se pohybuje zhruba od 0,5 do 20 mg/kg. Udržovací léčba se provádí podáváním účinné sloučeniny podle vynálezu v dávce zhruba od 0,1 do 35 mg/kg tělesné hmotnosti. Tableta vhodná pro orální aplikaci k udržovací léčbě nebo profylaktickému ošetření pacienta v humánní medicíně může obsahovat například zhruba od 7 do 750 mg bifenylylalkylaminu podle vynálezu v kombinaci s vhodným nosičem. Takovouto tabletu je možno podávat pacientovi k účinnému zvládnutí srdeční arytmie zhruba jednou až třikrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N,N-diisopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)-butylamin
Rpztok 4,0 g 1,2-epoxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butanu v 50 ml ethanolu obsahujícího 6,0 g diisopropylaminu se v tlakové reakční nádobě zahřeje na 160 °C a při této teplotě se 16 hodin míchá. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se zahustí na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozpustí ve 200 ml diethyletheru, roztok se promyje vodou a extrahuje se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se oddělí, promyje se čerstvým diethyletherem a zalkalizuje se přidáním 10% hydroxidu sodného. Alkalický roztok se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý produkt, který destilací poskytne 1,8 g N,N-diisopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylaminu o teplotě varu 168 až 171 °G/27 Pa.
Pro C22H3]NO vypočteno: 81,18 % G, 9,60 % H, 4,30 % Nj nalezeno: 81,42 % C, 9,82 % H, 4,26 % N.
Příklad 2
Za použití analogického postupu jako v příkladu 1 se 1,2-epoxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butan nechá reagovat s isopropylaminem za vzniku N-isopropyl-2-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylaminu. Takto vzniklý bazický amin poskytne reakci s chlorovodíkem N-isopropyl-2-hydroxy-4~(1,1'-bifenyl-2-yl)butylamoniumchlorid o teplotě téní 153 až 154 °C.
Pro C19H25C1NO vypočteno: 71,34 % C, 8,19 % H, 4,38 % N;
nalezeno: 71,21 % C, 7,95 % H, 4,36 »„N.
Příklad 3
N-terc.butyl-4-hydroxy-4- [(5-fluor-1,1'-bifenyl)-2-yl]butylamoniumchlorič
K roztoku 5,0 g N-tere.butyl-4-hydroxy-4-[(5-fluor-1,1'-bifenyl)-2-yl]butylaminu ve 200 ml diethyletheru se za míchání přidá nadbytek chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu a diethyletheru. Získá se 3,2 g N-terc.-butyl-4-hydroxy-4- C(5-fluor-1,1'-bifenyl)-2-yl] butylamoniumchloridu o teplotě tání 143 až 145 °C.
Pro C20H27C1KNO vypočteno: 68,26 % C, 7,73 % H, 3,98 % N;
nalezeno: 68,03 % C, 7,98 % H, 3,92 % N.
Příklady 4 až 9
Postupem popsaným v příkladu 3 se připraví následující adiční soli odpovídajících aminů s kyselinami:
N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4- [(5-fluor-1,1'-bifenyl)-2-yl]butylamoniumchlorid o teplotě tání 153 až 155 °C,
Pro C22H32C1PNO vypočteno: 69,$5 % C, 8,22 % H, 3,69 % Ni nalezeno: 69,34 % C, 8,19 % H, 3,61 % N.
N-isopropyl-4-hydroxy-4-methyl-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)-butylamoniumchlorid o teplotě tání 185 až 186 °C,
Pro C20H28C1NO vypočteno: 71,94 % C, 8,45 % H, 4,19 » Nj nalezeno: 71,84 % C, 8,48 % H, 4,02 % N.
N-isopropyl-4-methyl-4-(1,1,-bifenyl-2-yl)butylamonlumchlorid o teplotě tání 182 až 183 °C, Pro C20H28C1NO
| vypočteno: 75,56 % C, | 8,88 % H, | 4,41 % Nj |
| nalezeno: 75,83 % C, | 8,57 % H, | 4/20 % N. |
| N,N-diisopropyl-4-hydroxy-4-( 1,1 '· | -bifenyl-2-yl)butylamoniumchlorid o teplotě tání | |
| 172 až 174 °C, | ||
| Pro C22H32C1N0 | ||
| vypočteno: 73,00 % C, | 8,91 % H, | 3,87 % N; |
| nalezeno: 72,80 % C, | 8,61 % H, | 3,93 % N. |
N-isopropyl-N-methyl-4-hydroxy-4-(1,1,-bifenyl-2-yl)-butylanoniumchlorid o teplotě tání 130 až 133 °C,
Pro C20H28C1NO vypočteno; 71,94 % C, 8,45 % H, 4,19%N;
nalezeno: 72,08 % C, 8,22 % H, 3,92 % N.
Příklad 10
N,N-dimethyl-4-(1,1,-bifenyl-2-yl)butylamin
Roztok 4,6 g N,N-dimethyl-4-hydroxy-4-(1,1,-bifenyl-2-yl)butylamoniumchloridu ve 100 ml 4 N kyseliny sírové se zahřeje na 100 °C a 1 hodinu se míchá. Reakční směs se ochladí na 5 °C a zalkalizuje se přídavkem 10% hydroxidu sodného. Alkalický roztok se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuěí. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 3,3 g N,N-dimethyl-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)-3-butenylaminu.
Roztok 3,0 g N,N-dimethyl-4-(1,1*-bifenyl-2-yl)-3-butenylaminu ve 200 ml ethylacetátu, obsahující 2,0 g 5% paladia na uhlí, se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se zfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se rozpouští ve 100 ml diethyletheru a do roztoku se za míchání uvede nadbytek chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu a diethyletheru. Získá se 2,1 g N,N-dimethyl-4-(1,1*-bifenyl-2-yl)butylamoniumchloridu o teplotě tání 114 až 116 °C.
Pro C18H24C1NO vypočteno: 74,59 * G, 8,35 % H, 4,83 % N;
nalezeno: 74,48 % C, 8,30 % H, 4,71 % N.
Příklad 11
N-isopropyl-3-aminokarbonyl-3-(1,1 '-bifenyl-2-yl)-propylamin
Roztok 2,1 g N-benzyl-N-isopropyl-3-aminokarbonyl-3-(1,1'-bifenyl-2-yl)propylaminu ve 200 ml ethanolu, obsahující 2,0 g 5% paladia na uhlí, se za míchání 45 minut zahřívá na 40 °C ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,42 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, roztok se promyje vodou, odpaří se a odparek se krystaluje z n-hexanu. Získá se 150 mg N-isopropyl-3-aminokarbonyl-3-(1,1'-bifenyl-2-yl)propylaminu o teplotě tání 92 až 95 °C.
Pro Ο19Η24Ν2Ο vypočteno: 76,99 % C, 8,16 % H, 9,45 % N;
nalezeno: 76,78 % C, 8,14 % H, 9,57 % N.
Příklad 12
Za použití analogického postupu se hydrogenuje příslušný N-benzylamin za vzniku N-isopropyl-4-aminokarbonyl-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylaminu o teplotě táni 121 až 122 °C. Pro C2QH2gN2O vypočteno: 77,38 % C, 8,44 % H, 9,02 % Nj nalezeno: 77,19 % C, 8,16 % H, 8,91 % N.
Příklad 13 l-methyl-1- [4-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butyl]-pyrrolidiniumjodid
K roztoku 3,0 g 1-[4-hydroxy-4-( 1,1'-bif enyl-2-yl) butyl] pyrrolidinu v 10 ml ethanolu se za míchání přidá v jediné dávce 1,3 g methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Krystalizaci olejovitého zbytku z petroletheru se získá 4,2 g 1-methyl-1-[4-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butyl]pyrrolidiniumjodidu o teplotě táni 157 až 159 °C.
Pro C21H28!NO vypočteno: 57,67 % C, 6,45 % H, 3,20 % N;
nalezeno: 57,75 % C, 6,19 % H, 3,22 % N.
Příklad 14
Za použití postupu popsaného v přikladu 13 se reakci příslušného terciárního aminu s alkylačnim Činidlem získá kvarterní amoniové sůl, a to N,N-dimethyl-ll-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylamoniumjodid o teplotě tání 93 až 95 °C.
Pro Ο2)Η3θΙΝΟ vypočteno: 57,41 % C, 6,88 % H, 3,19 % N;
nalezeno: 56,93 % C, 6,69 % H, 3,19 N.
Příklad 15
N,N-dimetbyl-4-hydroxy-4- [(5-ohlor-1,1‘-bifenyl)-2-yl] butylamoniumchlorid
Do tříhrdlé třílitrové banky opatřená míchadlem a teploměrem se vnese 5,0 g (0,21 mol) hořčíku, přidá se takové množství etheru, aby byl hořčík právě pokryt a hořčík se aktivuje pomalým přidáváním malého množství ethylendibromidu. K výsledné směsi se přidá etherický roztok 31,6 g (0,2 mol) N,N-dimethyl-3-chlorpropylaminu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti až k rozpuštění prakticky všeho hořčíku.
Po přikapání etherického roztoku 48,7 g (0,23 mol) 2-fenyl-4-chlorbenzaldehydu se reakční směs přes noc míchá, příštího rána se cca 3 hodiny mírně vaří pod zpětným chladičem, načež se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a vnese se do diethyletheru.
Směs se extrahuje 6 N kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se zalkalizuje 10% hydroxidem sodným, alkalická fáze se extrahuje diethyletherem, organický extrakt se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Po zahuštění roztoku vykrystaluje pevný materiál, který se rozpustí v diethyletheru a působením chlorovodíku se převede na sloučeninu uvedenou v názvu. /*
Produkt rezultujíci ve výtěžku 13,7 g taje při 119 až 121 °C.
Přiklad 16
N,N-dimethyl-4- [(5-chlor-1,1'-bifenyl )-2-yl] -3-butenylamoniumchlorid
V baňce o objemu 250 ml se 3,0 g (0,1 mol) produktu ž příkladu 15 za míchání 6 hodin vaří pod zpětným chladičem v 80 ml 4 N kyseliny sírové. Reakční směs se ochladl, vnese se do vody s ledem, zalkalizuje se 10% hydroxidem sodným, extrahuje se diethyletherem, exjfcrakt se proqyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahůstí se. Takto získaná báze se převede na hydrochlorid (sloučenina uvedená v názvu) a pak se překrystaluje z ethanolu a diethyletheru. Získá se 1,6 g žádaného produktu o teplotě tání 149,5 až 150 °C.
Příklad 17
N,N-dimethyl-4-[(5-chU.or-t, 1 '-bifenyl)-2-yl]butylamoniumchlorid
8,4 g (0,011 mol) N,N-dimethyl-4- [(5-ohlor-l,1'-bifenyl)-2-yl]-3-butenylamoniumchloridu se ve 200 ml ethanolu hydrogenuje v přítomnosti 1,0. g 5% paladia na uhlí postupem popsaným v příkladu 10. Ve výtěžku 1,8 g se získá žádaný produkt o teplotě táni 131 až 133 °C.
Příklad 18
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného k orální aplikaci: složka
N-isopropyl-4-hydroxy-4-(1,1'-bifenyl-2-yl)butylamoniumchlorid 25 škrob sacharóza
200
275
500
Shora uvedené složky se spolu s vhodnou kluznou látkou důkladně promísí a ze směsi se vylisuje tableta.
Příklad 19
Tento příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného k intravenózní aplikaci složka
N,N-diethylT4-aminokarbonyl-4-(5-fluor-1,1*-bifenyl-2-yl)butylamoniumchlorid 250 mg isotonický roztok chloridu sodného 500 ml
10% vodná glukóza 500 ml
Smísením shora uvedených složek se připraví infusní roztok.
Claims (2)
1. Způsob výroby 1,1 -bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů obecného vzorce I d1 t>3 (I) ve kterém
X znamená atom vodíku nebo halogenový substituent v kterékoli poloze fenylového kruhu,
5 6 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu G=N, skupinu GONRR ,
5 6 kde R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu
Q Q s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo představuje zbytek COgR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje skupinu -{CH2)n-, kde fl je číslo o hodnoté 2 až 4, nebo skupinu OH
R3 a R'
-ch2chch2nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu GH2~alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoři heterocyklický zbytek obsahující v kruhu 5 až 7 atomů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných soli, vyznačující se tím, že epoxid obecného vzorce II (II)
215053 ve kterém □
X a R mají shora uvedený význam a r’ mé shora uvedený význam nebo představuje chráněnou hydroxylovou skupinu, kondenzuje s aminem obecného vzorce
HNR3r4, ve kterém r3 a R4 mají shora uvedený význam, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí chrónicí skupina, načež se popřípadě získaná báze obecného vzorce 1 převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom vodíku nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, navázaný v poloze 5 bifenylylového kruhu, r' představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu C=N, COHH^ hebo COOH, o
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z představuje skupinu kde a má hodnotu 2 nebo 3, nebo představuje skupinu -CHgCHCOlUGHg- v případě, že r' znamená atom vodíku, a
R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovoů skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CHg-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím atomem dusíku tvoří heterocyklický zbytek ze skupiny pyrrolidinu a piperidinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami nebo kvarterních amoniových solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II a aminy obecného vzorce HNR^R4, v nichž X, R^, + a R4 mají v tomto bodu uvedený význam a r' má v tomto bodu uvedený význam nebo znamená chráněnou hydroxylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS81821A CS215053B2 (cs) | 1979-03-12 | 1981-02-04 | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953479A | 1979-03-12 | 1979-03-12 | |
| CS801665A CS215052B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives |
| CS81821A CS215053B2 (cs) | 1979-03-12 | 1981-02-04 | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215053B2 true CS215053B2 (cs) | 1982-07-30 |
Family
ID=25745484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS81821A CS215053B2 (cs) | 1979-03-12 | 1981-02-04 | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS215053B2 (cs) |
-
1981
- 1981-02-04 CS CS81821A patent/CS215053B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0261465B2 (cs) | ||
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4277471A (en) | 1,1-Biphenyl-2-yl alkylamines, formulations and antiarrhythmic treatment | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5747508A (en) | Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| JPH036149B2 (cs) | ||
| CS215053B2 (cs) | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů | |
| KR840000103B1 (ko) | 1, 1'-비페닐-2-일 알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| US3985896A (en) | Benzophenalenofurans | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| US3969363A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| US4332805A (en) | Decahydroquinolinol derivatives and methods of treating cardiac arrythmias or inducing local anaesthesia with them | |
| US3527806A (en) | 10-alkyl-alkenyl- or benzyl-5-(3-aminopropylidene)-dibenzo(a,d)cycloheptenes | |
| NO131984B (cs) | ||
| JPS6026387B2 (ja) | シンナミルモラノリン誘導体 | |
| JPH0465067B2 (cs) | ||
| US4321398A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |