FI79538C - Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. Download PDF

Info

Publication number
FI79538C
FI79538C FI834069A FI834069A FI79538C FI 79538 C FI79538 C FI 79538C FI 834069 A FI834069 A FI 834069A FI 834069 A FI834069 A FI 834069A FI 79538 C FI79538 C FI 79538C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
formula
hal
alkyl group
Prior art date
Application number
FI834069A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI834069A (fi
FI79538B (fi
FI834069A0 (fi
Inventor
Claude Bernhart
Werner Cautreels
Patrick Gautier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI834069A0 publication Critical patent/FI834069A0/fi
Publication of FI834069A publication Critical patent/FI834069A/fi
Publication of FI79538B publication Critical patent/FI79538B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79538C publication Critical patent/FI79538C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 79538
Menetelmä sydänlihasta suojäävien -butyrolaktonijohdan naisten valmistamiseksi, joilla on rytmihäiriöltä poistavia vaikutuksia 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten Ϋ-butyronilaktonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
41 R
i° rjf' /(CH2,n’N\R
N R3-^X^3sSk^'° ::.- --°
:V: 15 R1 ^ R
jossa R on 2-5 hiiliatomia sisältävä suojaketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, tai -N -ryhmä on morfoli- no- tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 20 metyyliryhmällä; n * 2 tai 3; Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpikin vetyatomia tai alempaa alkyy-liryhmää (1-4 hiiliatomia); tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä (CH2)a-ryhmän, jossa m = 4 tai 5, näissä kummassakin tapauksessa R3 on H tai Rx on H ja R2 ja R3 muodostavat 25 yhdessä (CH2)p-ryhmän, jossa p on 3 tai 4? butyrolaktoni-rengas on pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa liukoisia suoloja. Nämä suolat, jotka ovat muodostuneet hyväksyttävien hap-30 pojen kanssa, ovat osa keksintöä.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on aina asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin Ϋ-butyrolaktonirenkaan atomi 3. Jos substituentit R3 ja R2 ovat erilaisia, hiiliatomi 5, johon ne ovat sitoutuneet, on myös asymmetrinen. Sen 35 takia kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla diastereo- 2 79538 isomeerien tai optisten isomeerien muodossa. Nämä isomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
EP-patentista 27412 tunnetaan pyridiinejä, jotka on substituoitu amido- tai aminoryhmällä substituoidulla 5 alkyyliryhmällä. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat pyridiinejä, joissa on aminoalkyyliryhmillä substituoitu butyrolaktonirengas. EP-patentin 27412 taulukosta II ilmenee, että tunnetuilla yhdisteillä sydänkam-mion takykardian estovaikutuksen kesto ei milloinkaan ole 10 yli 6 h, kun taas uusilla yhdisteillä se on yli 24 h.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, saadaan käyttämällä lähtöaineena pyridyyliasetonitriiliä alla olevan reaktiokaavion mukaisesti:
15 /R
Hal(CH ) -N^ ri^Ti *
T CH^C=N --> I —fj-CH-CSS
, 1 2 ** n R
20 H+
r C-C = N -(I) R = R - H
0y V ™2ch2oa 25 $y/ 3 3
.: / Muunnelma A
: \ % * V 'o'* 30 \\ rx CHR2 H+ " L Λ—* -* «> \ - -ch2-r,2 N' <CH2>n<R a3 . „ 35 i
Muunnelma B
3 79538
Pyridyyliasetonitriili 1 alkyloidaan ensin yhdisteellä, jonka kaava on
Hai-(CH-) -N & n n.
5 R
(Hai esittää halogeenia) orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste 2. Käyttämällä lähtöaineena tätä on kaksi mahdollista muunnelmaa : 10 Muunnelma A:
Yhdiste 2 substituoidaan uudelleen yhdisteellä Hal-CH2CH2OA, jossa Hai esittää halogeenia ja A esittää helposti happamassa ympäristössä irtoavaa hydroksyyliryh-mää suo jaavaa ryhmää ja etenkin tetrahydropyranyyliryh-•· 15 mää.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa kuten : bentseenissä natriumhydridin läsnäollessa 80-120°C:een lämpötilassa.
Näin saatua yhdistettä 3 käsitellään väkevällä 20 epäorgaanisella hapolla kuten 85 % fosforihapolla, jolloin saadaan yhdiste (I), jossa = R2 = H.
Muunnelma B;
Yhdiste 2 substituoidaan uudestaan tyydyttymättö-:' mällä johdannaisella Y: 25 R2
Hal-CH2-C=CH-R2', jossa Hai esittää halogeenia ja R'„ esittää vetyatomia
^ I
ja (C^-C^)-alkyylirvhmää tai sitten R^ + Rj esittää (CH„) '-ryhmää, jossa n' = 3 tai 4.
2» m 30 Reaktio suotitetaan liuottimessa kuten dimetyyli- formamidissa natriumamidin läsnäollessa 20-80°C:een lämpötilassa.
Näin saatua yhdistettä 4 käsitellään väkevällä epäorgaanisella hapolla, jolloin saadaan yhdiste (I), jos-35 sa substituentti R2 esittää CH2R'2:ta.
4 79538
Kun esittää vetyä ja kun R2 + R3 esittävät yhdessä (CH~) -ryhmää, yhdisteet (I) voidaan valmistaa a p seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 5 /"Λ
L n + (CH,) 0 4i-CH-CN
‘ K / k y · \ / (5) (ClVp (6) 10 0 \ Hai (CH,) -K<“ —^ 4-« > -(I)
^ ' 1 Ci - CH
\ / «*Λ (7)
Epoksidin (5) aukeaminen pyridyyliasetonitriili-anionin (1) avulla johtaa hydroksinitriilin (6) muodos-20 tumiseen.
Pyridyyliasetonitriilianionin saamiseksi on sopivaa käyttää litium-di-isopropyyliamidia (joka on valmistettu saattamalla di-isopropyyliamiini reagoimaan butyyli-; litiumin kanssa) inertissä liuottimessa kuten tetrahydro- 25 furaanissa ja alhaisessa lämpötilassa (-60(-80)°C:ssa). Käyttämällä lähtöaineena hydroksinitriiliä (6) päästään laktoniin (7) hydrolysoimalla happamassa ympäristössä. Siihen käytetään väkevää epäorgaanista happoa kuten 85 % fosforihappoa. Lopuksi yhdiste (I) saadaan substatuoimalla 30 yhdiste 7 kaavan
xR
Hal-(CH-) -N
tn \
\R
mukaisella johdannaisella (jossa Hai on halogeeni) nat-35 riumia tuovan aineen, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
5 79538
Yhdisteen (I) suoloja saadaan tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä.
Kun ja Rj ovat erilaisia, yhdisteet (I) ovat diastereoisomeereinä. Keksinnön mukainen menetelmä joh-5 taa diastereoisomeerien seokseen. Tätä seosta voidaan käyttää sellaisenaan tai erottaa ainaosikseen tavanomaisilla menetelmillä ja erityisesti kromatografiällä.
Seuraavat esimerkit annetaan valaisevina esimerkkeinä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
10 Esimerkki 1 3-(2-di-isopropyyliamino)-etyyli-3-(2-pyridyyli)- V'-butyrolaktonifosfaatti; (SR 41340) CH3 ;.· - (I) R = ~CHC » Ri = r2 = r3 = H; n = 2 15 CK3 a) 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butyro-nitriili
Sekoitetaan 8 g 2-pyridyyliasetonitriiliä, 8,8 g ! l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaania ja 0,27 g bentsyyli- 20 trimetyyliammoniumkloridia, sitten lisätään pitämällä lämpötila 35°C:een alapuolella 35 ml 50 % natriumhydrok-sidia. Seosta lämmitetään 35°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä.
: Orgaaninen faasi erotetaan ja se kuivataan natriumsulfaa- :: 25 tiliä, liuotin haihdutetaan sitten kuiviin.
·.·' Tislaamalla jäännös saadaan keltaista öljyä (9,36 g); E/0,06: 132-134°C.
b) 2-(2-di-isopropyyliamino)-etyyli-2-(2-pyridyyli) -4- (2-tetrahydropyranyylioksi)-butyronitriili 30 Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 18 tuntia seosta, jossa on 9,3 g edellä saatua nitriiliä, 7,5 g l-kloori-2-(2-tetrahydropyranyylioksi)-etaania ja 1,75 g natriumhyd-ridiä 200 ml:ssa tolueenia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä, sitten dekantoidaan orgaaninen faasi. Liuo-35 tin kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin.
6 79538
Saadaan öljyä (14 g), jota käytetään sellaisenaan seuraavaan toimenpiteeseen.
c) SR 41340 (b)-kohdassa saatu yhdiste liuotetaan 70 ml: 5 aan 85 % typpihappoa ja seosta lämmitetään 90-100°C:ssa 1 tunti. Seos kaadetaan jäihin ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaattiliuoksella. Uutetaan uudestaan eetterillä ja orgaaniset uutokset yhdistetään. Kuivataan 10 natriumsulfaatin päällä, sitten liuotin haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan alennetussa paineessa.
Saadaan öljy (7,5 g); E/0,1 mm Hg: 149-152°C.
Fosfaatti:
Liuotetaan 5,5 g edellä saatua yhdistettä 50 ml: 15 aan etanolia ja lisätään 2,18 g 85 % fosforihappoliuosta. Haihdutetaan, jäännös liuotetaan eetteriin ja annetaan kiteytyä. Kiinteä aines kuivataan sentrifugoimalla ja pestään eetterillä. Paino: 5,95 g; sp. 107-109°C.
• Esimerkki 2 20 5-sykloheksanspiro-3-(2-di-isopropyyliamino)-etyy- li-3-(2-pyridyyli) - "^-butyrolaktoni * (SR 41412) CH-,
(I) R = -CH ; n = 2; + R2 = (CH2)5; R^HH
VCH3 25 a) 2-(1-sykloheksenyyli)-metyyli-4-di-isopropyyli- amino-2-(e-pyrldyyli)-butyronitriili
Pannaan kolmikaulakolviin typpiatmosfäärissä 1,45 g natriumhydridiä ja 20 ml dimetyyliformamidia. Lisätään tipoittain liuosta, jossa on 12,25 g 4-di-isoprop-30 yyliamino-2-(2-pyridyyli)-butyronitriiliä (esim. la) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, sitten lisäyksen loputtua sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa.
Sitten lisätään 9,6 g 1-bromimetyylisyklohekseeniä, joka on liuotettu 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoi-35 tetaan uudestaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin 7 79538 haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen ja eetteriin. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan uudestaan eetterillä. Eetteriuutok-set yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja 5 liuotin haihdutetaan kuiviin.
Näin saadaan 18 g raakatuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.
b) SR 41412
Edellä saatu yhdiste liuotetaan 150 ml:aan 85 % 10 fosforihappoa ja sitä kuumennetaan 3 tuntia 130°C:ssa.
Reaktioseos kaadetaan jäihin ja lisätään eetteriä, vesifaasi tehdään sitten emäksiseksi 40 %:lla NaOH-liuok-sella jäähdyttämällä samalla niin, että lämpötila pysyy alle 20°C:ssa.
15 Eetterifaasi erotetaan ja jäännös uutetaan uudes taan eetterillä. Eetteriuutokset kuivataan natriumsulfaa-tiliä ja liuotin haihdutetaan kuiviin.
Jäännös (8,7 g) kromatografoidaan alumiinioksidi-pylväässä. Eluanttina käytetään pentaani-etyyliasetaatti-20 seosta (97-3 vol/vol), jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä, joka kiteytyy. Sp. 42-44°C.
Esimerkki 3 3-(2-di-isopropyyli)-amino-5-metyyli-3-(2-pyri-: dyyli-’#’:-butyrolaktoni, fosfaatti (SR 41653) 25 / CH3
(I) R = -CH^ ; n = 2; ^ = CH3; R[ =R3=H
ch3
Diastereoisomeerien seos
Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtö-30 aineena samaa yhdistettä, mutta korvaamalla vaiheessa (a) 1-bromimetyylisyklohekseeni vastaavalla määrällä allyyli-bromidia. Renkaanmuodostus suoritetaan kuten esimerkissä 2b) kuumentamalla 150°C:ssa 6 tuntia. Näin saatu raaka-tuote tislataan alennetussa paineessa.
35 E/0,15 mm Hg: 120-124°C
β 79538
Fosfaatti valmistetaan kuten esimerkissä le). Sp.
157-159°C.
Esimerkki 4 5,5-dimetyyli-3-(2-di-sek-butyyliamino)-etyyli-5 3-(2-pyridyyli)-V^-butyrolaktoni (SR 41652) CH3
(I) R = -CH-CH2CH3; n = 2; = R2=CH3; R3 = H
Lähtöaine valmistetaan kuten esimerkissä la) korvaamalla l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaani vastaavalla 10 määrällä l-kloori-2-di-sek-butyyliaminoetaania. E/0,1 mm Hg: 120-125°C.
Käyttämällä lähtöaineena tätä yhdistettä, tehdään kuten esimerkissä 2a) korvaamalla 1-bromimetyylisyklohek-saani vastaavalla määrällä 3—kloori-2-metyylipropeenia.
15 Näin saadusta raakatuotteesta tehdään rengasraken- teinen kuten esimerkissä 2b). Alumiinioksidipylväskromato-grafian jälkeen käytettäessä eluanttina pentaani-etyyli-asetaatti-seosta (95-5 vol/vol) saadaan haluttu yhdiste.
Sp. 67-68°C.
20 Esimerkki 5 3- (2-di-isopropyyliamino) -etyyli-5,5-dimetyyli-.* 3-(2-pyridyyli) - ^"-butyrolaktoni (SR 41098) *' CH-,
(I) R = -CH ; n = 2; R][=R2=CH3; R3 = H
;.· 25 Xxch3 Käyttämällä lähtöaineena esimerkin la) yhdistettä, tehdään kuten esimerkissä 4 käytettäessä 3-kloori-2-metyy-lipropeenia. Näin saadusta raakatuotteesta tehdään rengas-rakenteinen lämmittämällä 50°C:ssa 30 minuuttia väkevän 30 rikkihapon kanssa (d:l,83). Tehdään kuten esimerkissä 2b) ja alumiinioksidikromatografian jälkeen käytettäessä elu-: anttina pentaani-etyyliasetaatin seosta 90-10 vol/vol saa daan haluttu yhdiste. Sp. 58-59°C.
Esimerkit 6-21 ; 35 Tekemällä kuten esimerkissä la) mutta muuntele malla käytettyä halogenoitua johdannaista, saadaan erilai- 9 79538 siä substituoituja nitriileitä (2). Antamalla näiden reagoida sopivasti valitun tyydyttymättömän johdannaisen kanssa ja tekemällä kuten esimerkeissä 2, 4 ja 5 valmistetaan vastaavia kaavan (4) mukaisia yhdisteitä, joista 5 muodostetaan rengasrakenne kaavan (I) mukaisesti joko fosforihapolla esimerkin 4 mukaisesti tai rikkihapolla esimerkin 5 mukaisesti. Näin valmistetuista yhdisteistä (I) on koottu jäljempänä oleva taulukko 1.
10 79538 - --——--— ~ 3 3 •5 g O g id -u _ 9 — c\iro — ^
Q O & -A 35 & -H -H
Q 3 c\ip d ma c H
“3 3 fr I o* ! | 3# o\ il g 3 1 1
m -rl -A A
W * I MO M (N M (N m o :m _· oo O so O O O ^ -H o -A ro
S a m rHi-H '—I CN H H 4-1 iH 4-> ι—I
w w x ι χ ι ι -ti * -B * ·· Ό oo οή oo rj m m oo
Cu Mm Mo M *** <o o ro cm
Ό I—I -σίΝ ΌΗ HH H «H
2 & >i <5 <5 i ^ ά 5 a li ä S Q to a CO a tn 3w öw 3 ~ ; :-- G m f'· CM CO CS f".
3 g *_ X E X I E
ö rn -Λ* <T < C C
Έο 9 9 o pop jjjx ΙΛ 00 C/J S tO £
cr> XX r XXX
X _________ _ mi _T» m ro m n x S jc X XX CN; „ - »r · v · V V V' V ------ Z m|
1 o ro n ro ro X
c X X x X X es r-s , V-) O CJ CJ O C_> ". CM «P 11 I ill X O « i )£u i “ * :· /=^ V f] S jfl
L ff K “ Js r -V0^0 " « “ S
:: V 5* l s £ l ) \ / \ / g. .
? ·* SS Z Z Z X
, · υ ι ι ι ι ι
^ ro CM CM CM CM
d______
^ CM CM CM CM CM CM
: ; ti--_j----
A Ό Ό ro -J- -M CM
: rA · ~ ^ <-· sT <r 73 jj 'O » σ' co co σ> 2 to ·Η ^ —ι —I >~l fu lfj h <r >i <r sj·
^ 3 H 2£ ö£ ^ CiOiOS
>JJ2 w to co co to to .¾ Ό rs oo OS O —· s___~ 11 79538 .______ — — — -- - — f- «**> — — =1 § o f H i -J I <*3 ti i K «Ä eq 1 is s u d s j, ^ ä ρϊ λ ΐϋ ^ a $ •s0, ϊχ b? °°^ a Ss JU |§ h| £q sa I 3i || ^ H® Sen I Jä* j>c ό ro co ro ei n ro ro g Q x x x x xx x Äg 2 2 2 g ggg
oT* X X x X XX X
*Ö rv. vo
O ro ro ro X ro E
M (N XX x ro X cm jjojuu υ υ cj u
« » in I II I
·...--rv . . - — w * , ro ro U ro e* ro oo
·“* X X ^ X XXX
υ υ U ro O rv il i o i υ
o t I
. ·: *. X h - · X Pi 3 . . ‘. »H ____ *.:.· o ... rt t ; 0 Q JQ. SO i" a : : : v o w υ ro roes:·*
- . 1 x x ,_, cj « CJ
u s ·Ί i o - ' ."— -—- — - , - — —» fi cv cv es cv cv cv cv ’ *H jfl cv cv f'· cv cv ro cv *;': iv tn .ro rt r-. O m Ό ao --- £ . 'T <r o oo O O σ'
.. o *□ C ¢1 ^ r CV Cl CM
. . Z3 Ώ >v —4 ci rv cv ci ci ;; ·Μ X vj <r <J vt VT vt <r
X X X X X XX X
00 OO CO to OO to to M-----—------ ä f-J O s^ ΙΛ vO rs. ςθ ** r-4 «—* «-4 ·—· 12 79538
3 -H
I I
λ| I § 8| 3d - . rl ^ o r- m d Q co vo 43 (0 ,, H H -r) H til «Α 5a s W M QO m vo *= |ά |H. .a 5i Bo. e q w h co a - S ΐ co <n cm gw i 3: 3: [4 Q <r <f sr
^ ^ p p O
___ C Q c~ t. to
O
4J οΓ ϊ * X
cd n ________ x n tn
rf* ϊ X
K u U U
O III
.* ---- -¾ d X en cn en x x 2 ftT1 <-> u υ
- flj K III
Eh _ «« jcx = s°-0-s" \ / _<d Z t*'. 1 \ / X I X cn ' ' u m υ c Z ·Η <0 • u u, : . ____________ u_ CN CO C\l 3+1 ^ ^ ™ gl - g---- sr a co m cn [Jj κ O cn ¢0
.53 iw cn CN CN
Λ λ 'τ <r <r g H t; oi a: ·" ·* 10 to to w C' 0 *-·
^ CN <N
13 79538
Esimerkki 22 3-/2-(cis-2,6-dimetyylipiperidino)-etyyli7-3- (2-pyridyyli)-2(3H)-heksahydro-trans-bentso- furanoni) (SR 42455) L-fl * 5 ' \ (I) R2 = H; R2+ R3 = (CH2)4; -N = -N \ cis
Xr I
CH3 a) o(- (2-trans-hydroksi)-sykloheksyyli-2- 10 pyridyyliasetonitriili
Seokseen, jossa on 45,45 g di-isopropyyliamiinia ja 200 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, jota on jäähdytetty -20°C:een, lisätään typpiatmosfäärissä sekoittaen 300 ml liuosta, jossa on 1,6M butyylilitiumia heksaanis-15 sa. Seos jäähdytetään sitten -70°C:seen, sitten lisätään liuos, jossa on 53,1 g 2-pyridyyliasetonitriiliä 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 15 min -70°C:ssa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, sitten lisätään samassa lämpötilassa liuos, jos-20 sa on 48,5 g epoksisykloheksaania 200 ml:ssa vedetöntä • ; - tetrahydrofuraania. Lämpötilan annetaan nousta huoneen : : lämpötilaan (noin 20°C:seen) ja seosta sekoitetaan 15 • J tuntia tässä lämpötilassa.
Jäähdytetään jäähauteella ja lisätään 300 ml . 25 vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uute taan sitten kaksi kertaa eetterillä.
Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, liuos kuivataan sitten natriumsulfaatin päällä. Liuottimet haihdu-30 tetaan kuiviin ja jäämös kiteytetään isopropanolista.
Näin saadaan 74,6 g haluttua yhdistettä. Sp. 110-112°C.
b) 3-(2-pyridyyli)-2(3H)-heksahydro-trans-bentso-furanoni 35 Kuumennetaan 90°C:ssa 30 minuutin ajan seosta, jossa on 32,4 g edellä saatua yhdistettä ja 160 ml 85 % 14 79538 fosforihappoa. Reaktioseos kaadetaan jäihin, seos tehdään emäksiseksi lisäämällä 30 % natriumhydroksidi-liuosta ja pitämällä lämpötila 25°C:sen alapuolella.
Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja liuos kuiva-5 taan natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin. Kiinteä aine kuivataan sentrifugoimalla, jolloin saadaan haluttu yhdiste (31 g). Sp. 124-125°C.
c) SR 42455 10 Kolviin pannaan typpiatmosfäärissä 100 ml vede töntä tetrahydrofuraania ja 2,5 g 55 % natriumhydridin Öljysuspensiota. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla, lisätään sitten tipoittain liuos, jossa on 10,85 g edellä saatua yhdistettä ja 917 g 1-(2-kloorietyyli)-cis-2,6-15 dimetyylipiperidiiniä 250 mlrssa vedetöntä tetrahydrofu-raania. Lisäyksen loputtua seosta pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti, sitten tetrahydrofuraani haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Liuos :·. kuivataan natriumsulfaatin päällä, sitten liuotin haihdu- 20 tetaan ja öljymäinen jäännös kromatografoidaan alumiini-oksidipy1väässä.
Eluoidaan pentaani-etyyliasetaatti-seoksella 95-5 ; (tilavuus/tilavuus). Näin saadaan öljy (6,7 g).
Lisätään pentaania ja annetaan kiteytyä hitaasti 25 0°C:ssa. Kiinteä aine kuivataan sentrifugoimalla ja pestään pienellä määrällä 0:seen jäähdytettyä pentaani. Lopulta saadaan kiteitä (3,5 g). Sp. 81-82°C.
Keksinnön yhdisteitä on tutkittu farmakologisesti, erityisesti niiden rytmihäiriöitä poistavien ominaisuuk-30 sien todistamiseksi.
Työsuunnitelma: Näiden molekyylien rytmihäiriöitä estävä teho on osoitettu kammiorytmihäiriöissä eläimellä.
Sekarotuiset koirat nukutetaan, sidotaan paikal-35 leen, katetroidaan taaksepäin suuntautuen metallijousella is 79538 sepelvaltimoon. Samanaikaisesti kiinnitetään taajuus-modulaattorin mikrolähetin eläimen selkään ja yhdistetään se kahteen elektrodiin, jotka sijaitsevat ennen sydäntä.
5 Eläimelle aiheutuu häkkiin sidottuna vähitellen veritulppa etummaisen kammioon tulevaan valtimoon. Näin muodostuu sydäninfarkti, joka on paikallinen ja muuttuva ja josta aiheutuu epänormaali, mutta toistuva sähköinen toiminta: kammiovärinä.
10 Tässä tilanteessa 24 tuntia jousen asentamisen jälkeen annetaan lääkkeitä suun kautta ja etäisyysmitta-rin avulla seurataan todellista rytmihäiriön kehittymis-aikaa valveilla olevalla koiralla.
Sinussystolisten ja patologisten sykäysten laske-15 minen varmistetaan jatkuvasti elektronisilla menetelmillä. Näin voidaan laskea yhdisteen vaikutustapa ja -aika. Eläinten käyttäytymistä tarkkaillaan.
Tulokset: ... Yhdisteellä katsotaan olevan vaikutusta, jos se 20 estää ainakin 60 % epänormaaleista sykkeistä tai jos se aiheuttaa sinusrytmin.
Keksinnön eri yhdisteillä saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta 2.
: Taulukko 2 25 Yhdisteen Annos mg/kg Eläinten Sydänkammion takykardian koodi-nro_suun kautta lukumäärä estovaikutuksen kesto 41098 50 2 3 h 41412 50 1 1 h 41652 50 1 1 h 50 min 30 41653 50 1 1 h 25 min : 41696 20 1 yli 24 h 5 1 3 h 30 min 3 1 2 h 41816 50 2 yli 24 h 35 41913 50 1 yli 24 h :···: 41942 50 1 yli 24 h 42180 50 1 8 h 16 79538
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdisteen Annos mg/kg Eläinten Sydänkannnion takykardian koodi-nro suun kautta lukumäärä estovaikutuksen kesto 5 41944 50 1 7 h 42167 50 1 yli 24 h 42206 50 2 yli 24 h 42408 30 2 yli 24 h 42455 50 1 yli 24 h 10 42483 50 1 7 h
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus rytmihäiriöihin.
Toisaalta keksinnön mukaiset yhdisteet ovat suh-15 teellisen vähän toksisia ja erityisesti niillä ei ole mitään merkkejä toksisuudesta annoksilla, joilla ne vaikuttavat rytmihäiriöitä estävästi.
:* Tämän takia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti ihmisillä sydänlihaksen suojaamiseksi iskeemistä alkuperää olevien kammion ryt-20 mihäiriöiden poistamisessa.
Yhdisteet voivat olla kaikissa galeenisissa muodoissa, jotka soveltuvat suun kautta annosteltaviksi (tabletteina, kapseleina, ...) ja parenteraalisesti (injektoitavina ampulleina).
25 Sinusrytmin palauttamiseksi tarvittava annos ih- ; misellä on noin 5:stä 150 mg:aan suonensisäisesti ja 40:stä 800 mg:aan suun kautta päivässä.
Esimerkkinä annetaan seuraava galeeninen valmiste:
Tabletit: 30 SR 41969 0,200 g
Mikrokiteistä selluloosaa 0,140 g
Laktoosia 0,140 g
Magnesiumstearaattia 0,020 g 0,500 g

Claims (4)

17 79538
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten V*“bu-tyrolaktonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 /R 10 3 2Γ (I) R1-V° R2 jossa R on 2 - 5 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai 15 haarautunut alkyyliryhmä; tai /* '···* -N -ryhmä on morfolino- tai piperidinoryhmä, joka voi k : olla substituoitu 1 - 4:llä metyyliryhmällä; n = 2 tai 3; - 20 R^ ja r2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää; tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä (CH2)m-ryhmän, jossa m = 4 tai 5, ja R^ on H tai Rj on H ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä (CH2)p-ryhmän, jossa p on 3 tai 4; butyrolaktonirengas * - 25 on pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'; ja näiden suo- V. lojen, isomeerien ja isomeeriseosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ...· a) pyridyyliasetonitriili saatetaan reagoimaan yh- ·.-* disteen kanssa, jonka kaava on
30 R Hal-(CH2)n-N^ r jossa Hai on halogeeniatomi ja n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH2-CH2-OA, jossa Hai on halogeeniatomi ja A on hydro- is 79538 ksyyliryhmän suojaryhmä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-CH0-C=CH-R' L· | Δ R1 5 jossa Hai on halogeeniatomi, on H tai -alkyyli- ryhmä, R^ on H tai (C^-C^)-alkyyliryhmä tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän “(CH2)m,, 3ossa m' on 8 tai 4, minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan väkevällä mineraalihapolla, tai 10 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R^ on H ja Rj ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän (CH9) , jossa p on 3 tai 4 saatetaan pyridyyliaseto-z p nitriilianioni reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on =:= 15 <CHiTD> jossa p tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuotti-messa ja alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen näin saa-; tu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 20 kaava on /R Hal-(CH2)n-N Ή : jossa Hai on halogeeniatomi ja R tarkoittaa samaa kuin 25 edellä, liuoksena natriumia liittävän aineen kuten nat-riumhydridin läsnäollessa, ; ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa \ muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen mene-30 telmä, jossa toisen vaiheen reaktiokomponentti on Hal-CH2-CH2-OA, tunnettu siitä, että tämä toinen vaihe suoritetaan inertissä liuottimessa olevana liuoksena natriumhydridin läsnäollessa lämpötilassa 80 - 120°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen mene-35 telmä, jossa toisen vaiheen reaktiokomponentti on 19 79538 Hal-CH9-C=CH-Ri, tunnettu siitä, että tämä toinen Δ I Δ R1 vaihe suoritetaan liuottimessa olevana liuoksena natrium-amidin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan dimetyyliform-amidiliuoksessa. 20 79538
FI834069A 1982-11-08 1983-11-07 Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. FI79538C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8218705A FR2535722B1 (fr) 1982-11-08 1982-11-08 Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant
FR8218705 1982-11-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834069A0 FI834069A0 (fi) 1983-11-07
FI834069A FI834069A (fi) 1984-05-09
FI79538B FI79538B (fi) 1989-09-29
FI79538C true FI79538C (fi) 1990-01-10

Family

ID=9278999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834069A FI79538C (fi) 1982-11-08 1983-11-07 Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4542134A (fi)
EP (1) EP0113600B1 (fi)
JP (1) JPS59161379A (fi)
KR (1) KR900006723B1 (fi)
AT (1) ATE28644T1 (fi)
AU (1) AU560032B2 (fi)
CA (1) CA1224467A (fi)
CS (1) CS244680B2 (fi)
DD (2) DD220313A5 (fi)
DE (1) DE3372767D1 (fi)
DK (1) DK503683A (fi)
ES (1) ES527092A0 (fi)
FI (1) FI79538C (fi)
FR (1) FR2535722B1 (fi)
GR (1) GR78746B (fi)
HU (1) HU192825B (fi)
IE (1) IE56208B1 (fi)
IL (1) IL70062A (fi)
MA (1) MA19947A1 (fi)
NO (1) NO159853C (fi)
NZ (1) NZ206176A (fi)
OA (1) OA07581A (fi)
PH (1) PH19547A (fi)
PL (2) PL139945B1 (fi)
PT (1) PT77606B (fi)
SG (1) SG2389G (fi)
SU (1) SU1279529A3 (fi)
YU (2) YU220483A (fi)
ZA (1) ZA837935B (fi)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714173A (en) * 1971-07-06 1973-01-30 Smith Kline French Lab Pyridyl ketipate lactones and derivatives
FR2467200A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Clin Midy Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire

Also Published As

Publication number Publication date
HU192825B (en) 1987-07-28
CS821983A2 (en) 1985-10-16
YU143585A (en) 1986-04-30
DK503683D0 (da) 1983-11-03
NO834053L (no) 1984-05-09
IE832580L (en) 1984-05-08
FI834069A (fi) 1984-05-09
SU1279529A1 (ru) 1986-12-23
CS244680B2 (en) 1986-08-14
ES8406071A1 (es) 1984-07-01
US4542134A (en) 1985-09-17
YU220483A (en) 1986-04-30
JPS59161379A (ja) 1984-09-12
FR2535722A1 (fr) 1984-05-11
ATE28644T1 (de) 1987-08-15
IE56208B1 (en) 1991-05-22
IL70062A (en) 1987-02-27
PL142949B1 (en) 1987-12-31
DD220313A5 (de) 1985-03-27
GR78746B (fi) 1984-10-02
DK503683A (da) 1984-05-09
FI79538B (fi) 1989-09-29
NZ206176A (en) 1985-12-13
FR2535722B1 (fr) 1985-06-28
KR900006723B1 (ko) 1990-09-20
SG2389G (en) 1991-01-04
PT77606B (fr) 1986-03-18
SU1279529A3 (ru) 1986-12-23
AU2063983A (en) 1984-05-17
PL244461A1 (en) 1985-01-30
AU560032B2 (en) 1987-03-26
OA07581A (fr) 1985-03-31
ZA837935B (en) 1984-06-27
KR840006646A (ko) 1984-12-01
IL70062A0 (en) 1984-01-31
PH19547A (en) 1986-05-20
EP0113600A1 (fr) 1984-07-18
CA1224467A (en) 1987-07-21
DD231567A5 (de) 1986-01-02
PT77606A (fr) 1983-12-01
DE3372767D1 (en) 1987-09-03
FI834069A0 (fi) 1983-11-07
ES527092A0 (es) 1984-07-01
MA19947A1 (fr) 1984-07-01
NO159853B (no) 1988-11-07
PL139945B1 (en) 1987-03-31
PL249775A1 (en) 1985-05-07
NO159853C (no) 1989-02-15
EP0113600B1 (fr) 1987-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
EP1315709A1 (fr) Aminoalkykbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
JPH0433794B2 (fi)
FI79536B (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan.
CZ20032145A3 (cs) 4-Aminobenzopyranové deriváty
OA12360A (fr) Aminoalkoxybenzoyl-benzofuranes ou benzothiophènes, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
DD149511A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen
FI79538C (fi) Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan.
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
JPH0841006A (ja) ジウレア誘導体
EP0032856B1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
HU201006B (en) Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4814330A (en) 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias
CS215052B2 (en) Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives
US4042584A (en) Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines
JPH05170725A (ja) 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物
JPH04230379A (ja) ５−イソチアゾールアミン誘導体
FI71128C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-pyrrolyl)-4-aminobutan(eller 5-aminopentan) amidderivat vilka foerstaerker hjae rtuskeln samt foerhindrar rytmstoerningar och trombosytkoag ultion
CS246205B1 (cs) Způsob přípravy N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů
HU183292B (en) Process for producing pyrrol-derivatives of myocardium-protecting, antiarrhythmic and thromaocite-aggregation-inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH01272578A (ja) クマラン誘導体およびその製造法
JPS61140549A (ja) １０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタジエン誘導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤
CS244695B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu
CH634050A5 (en) 3-Aminopropoxyindoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI