PL142949B1 - Process for preparing derivatives of gamma-butyrolactone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych y" -butyrolaktonu o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -NRR oznacza grupe piperydynowa ewentualnie podstawiona 1-2 grupami metylowymi; n jest równe 2, R, oznacza atom wodoru a Rg i R*," wziete razem, oznaczaja grupe (CH?)^ gdzie p jest równe 4; pierscien butyrolaktonu podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lub 4'. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciw arytmii serca.Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami mineralnymi lub organicznymi rozpuszczalne sole* Zwiazki o wzorze 1 posiadaja zawsze jeden asymetryczny atom wegla, mianowicie atom w pozy¬ cji 3 pierscienia ¥ -butyrolaktonu. Jesli podstawniki R. i Rg sa rózne, niosacy je atom wegla w pozycji 5 jest równiez atomem asymetrycznym. W zwiazku z tym, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci diastereoizomerów i izomerów optycznych. Izomery te oraz ich mie¬ szaniny wchodza w zakres wynalazku. Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie z pirydyloacetonitry- lu wedlug zalaczonego schematu. Otwarcie epoksydu o wzorze 3 za pomoca anionu pirydyloace- tonitrylu o wzorze 2 prowadzi do hydroksynitrylu o wzorze 4.Anion pirydyloacetonitrylu otrzymuje sie z diizopropyloamidku litu, sporzadzonego in situ dzialaniem diizopropyloaminy na butylolit, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze od -60 do -80°C. Z hydroksynitrylu o wzorze 4 przechodzi sie do laktonu o wzorze 5 przez hydrolize w srodowisku kwasnym. Sto¬ suje sie stezony kwas mineralny, taki jak 85tf kwas fosforowy. I wreszcie, zwiazek o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru Rj i R, oznaczaja razem grupe (d^)p otrzymuje sie przez podstawienie zwiazku o wzorze 5 pochodna Hal - (CH2)n NRR w obecnosci srodka sodujacego takiego jak wodorek sodu i w srodowisku rozpuszczalnika takiego Jak tetrahydrofuran.2 142 949 Sole zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie znanymi sposobami wytwarzania soli. Sposób wedlug wynalazku prowadzi do mieszaniny diastereoizomerów. Mieszanina taka moze byó stosowana w postaci niezmienionej lub moze byc rozdzielona na skladniki znanymi metodamif a zwlaszcza przez chromatografie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku zostaly poddane badaniom farmakolo¬ gicznym, zwlaszcza w celu wykazania ich wlasnosci przeciwarytmicznych.Zdolnosc przeciwarytmiczna zwiazków wedlug wynalazku okreslono na modelu zwierze¬ cym z arytmia komorowa.Psy mieszance uspione, po czym umieszczono w ich lozu wiencowym zwój metalowy droga cewnikowania wstecznego, W tym samym czasie do pleców zwierzecia przylaczono mikroemiter - modulator czestotliwosci i polaczono go z dwiema elektrodami przedsercowymi. Wstawione do klatki zwierze wykazywalo objawy postepujacej zakrzepicy tetnicy sródkomorowej przedniej, W ten sposób wystapil zawal miesnia sercowego umiejscowiony sródsciennie, bedacy generatorem aktywnosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskurczu komorowego, W tym stanie, po 24 godzinach od umieszczenia zwoju, podano doustnie leki a uklad teleme¬ tryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym momencie ewolucji dysrytmii czuwajacego psa.Obliczenie zespolów skurczowych sinusoidalnych i patologicznych bylo zapewnione w sposób ciagly metodami elektronicznymi, W ten sposób mozna bylo okreslic ilosciowo jakosc i czas dzialania produktu. Obserwowano zachowanie zwierzecia, Z drugiej strony, zwiazki te sa stosunkowo malo toksyczne a w szczególnosci nie wywoluja zadnych objawów toksycznych w dawkach powodujacych ich dzialanie przeciwarytmiczne, W zwiazku z tym produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w leczeniu ludzi w charakterze srodka zabezpieczajacego miasien sercowy, korygujacego zaburzenia rytmu komorowego pochodzace z niedokrwienia, Irodukty o wzorze 1 mozna sporzadzac w postaciach galenowych nadajacych sie do podawania doustnego jak tabletki, kapsulki zelatynowe, itp, oraz do podawania pozajeli¬ towego jak ampulki do iniekcji. Dawka potrzebna do przywrócenia rytmu sinusoidalnego u czlo¬ wieka wynosi 5^150 mg/dobe droga dozylna i 40-800 mg/dobe droga doustna, Rmizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu, Przykl ad, 3-/2-/cis-2,6-dimetylopiper^dyno/-etylo/-3-/pirydylo-2/-heksa¬ nydro-trans-benzofuranon-2/3H/,/SR 42455/ R /wzór 1 Rj=H; Rg + R, = /d^/^i - N^ » wzór 6 R a)oC -2-/trans-2-hydroksy-cykloheksylo/pirydylo-acetonitryl/, Do mieszaniny 45,45 g diizopropyloaminy i 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziebionego do temperatury -20°C do¬ dano w atmosferze azotu, przy mieszaniu, 300 ml 1,6 m roztworu butylolitu w heksanie. Nastep¬ nie oziebiono do temperatury -70°C, po czym dodano roztwór 53,1 g 2-pirydyloedetonitrylu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze nizszej lub równej -70°C, po czym dodano w tej samej temperaturze roztwór 48,5 g epoksycykloheksanu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, Ebzostawiono, az temperatura wzrosla do okolo 20°C i mie¬ szano w tej temperaturze w ciagu 15 godzin. Oziebiono w lazni lodowej i dodano 300 ml wody, Zdekantowano warstwe organiczna a warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Warstwy organiczne polaczono, przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono roztwór nad siarczanem sodu. Rozpuszczalniki odparowano do sucha, Ibzostalosc przekrysta- lizowano w izopropanolu otrzymujac 74,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 110-112°C, b) 3-/pirydylo-2/heksahydro-trans-benzafuranon-2/3H/, Mieszanine 32,4 g produktu otrzymanego powyzej i 160 ml 8596 kwasu fosforowego ogrzewano w temperaturze 90°C w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wylano na lód, po czym zalkalizowano przez dodanie 3096 roz¬ tworu wodorotlenku sodu utrzymujac temperature ponizej 25 C, Ekstrahowano octanem etylu, routwór osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Stala pozostalosc rozpuszczono w eterze izopropylowym. Odsaczono osad otrzymujac 31 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 124-125°C,142 949 3 c) SR 42455. Do kolby wprowadzono w atmosferze azotu 100 ml bezwodnego tetrahydro- furanu i 2,5 g 55% olejowej zawiesiny wodorku sodu. Ogrzano do wrzenia, po czym wkroplono roztwór 10f85 g produktu otrzymanego powyzej i 917 g 1-/2-chloroetylo/-cis-2,6-dimetylopi- perydyny w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Fa zakonczeniu wkraplania mieszanine otrzy¬ mywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowano tetrahydrofuran. Kzostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano eterem, Roztwór osuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc chromatografo- wano na kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu. R wyeluowaniu mieszanina pentan-octan etylu 95-5 (obj./obj.) otrzymano 6,7 g oleju. Dodano pentan i pozostawiono do powolnej krystali¬ zacji w temperaturze 0°C. Odsaczono osad i przemyto niewielka iloscia pentanu o temperaturze 0°C. Ostatecznie otrzymano 3,5 g krysztalów o temperaturze topnienia 81-82°C« Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych £ -butyroiaktonu o wzorze ogólnym 1, w którym grupa NRR oznacza grupe piperydynowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami metylowymi \ n jest równe 2; R, oznacza atom wodoru a Rp i Rt tworza razem grupe (ClO , w której p Jest równe 4; przy czym pierscien butyrolaktonu jest przylaczony do pierscienia pirydylowego w pozycji 2'f 3* lub 4' jak równiez soli, izomerów i mieszanin izomerów wymienionych produktów, znamienny tym, ze Jako produkt wyjsciowy stosuje sie anion pirydyloacetoni- trylu, który poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku i w niskiej temperaturze z epoksydem o wzorze 3, w którym p Jest równe 4, po czym prowadzi sie hydrolize kwasna otrzymanego produktu, a nastepnie uzyskany produkt poddaje sie reakcji w roztworze i w obecnosci czynnika sodujacego takiego Jak wodorek sodu, z reagentem o wzorze Hal (CHg^-NRR, w którym Hal oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól.142 949 ,(CHz)n-N< CH, CH, "3 Wzór 6 Q-CH2CN,C@— Q~CH-CN Wzór 2 Wzór 3 ÓH-CH-OH X(CH2)p Wzór 4 i0 CH-CH "" N(CH^p (CH2jN\ R Wzór 5 Nzórl RrH Schemat Pracowna Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.