SU1279529A3

SU1279529A3 - Способ получени производных @ -бутиролактона

Info

Publication number: SU1279529A3
Application number: SU3661802A
Authority: SU
Inventors: Бернар Клод; Готрельс Вернер; Готье Патрик
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1982-11-08
Filing date: 1983-11-05
Publication date: 1986-12-23
Also published as: HU192825B; CS821983A2; YU143585A; DK503683D0; NO834053L; IE832580L; FI834069A; SU1279529A1; CS244680B2; ES8406071A1; US4542134A; YU220483A; JPS59161379A; FR2535722A1; ATE28644T1; IE56208B1; IL70062A; PL142949B1; DD220313A5; GR78746B

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ у -БУТИРОЛАКТОНА общей формулы ( О - пр ма или разветвленна где алкильна группа, содержаща 2-5 атомов углерода; /R или группа -NC - морфолиноR или пиперидиногруппа, котора может быть замещена 2-4 метальными группами; п - 2 или 3; Ri - водород или алкильна группа , содержаща 1-3 атома углерода; RJ, - алкильна группа, содержаща 1-3 атома углерода; или R, и Rj, вз тые вместе - группа (СН), где , в виде изомеров или смесей изомеров, а такдсе солей указанных продуктов с фармацевтически приемлемыми кислотами , отличающийс тем, что пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .R С1-(снг)п-к В где п и R имеют указанные значени , в присутствии хлористого бeнзилтp метиламмони и натри , а полученньй продукт подвергают взаимодействию с СО соединением общей формулы Hul-CH2-C CHRo где Hal -атом брома или хлора; R -водород, метильна или этильна группа; R -имеет указанное значение или R, и R2 вз тые вместе - групNP па (CH.j) , где , ( причем процесс провод т в растворе ел ю диметилформамида в присутствии амида натри , после чего осуществл ют циклизацию полученного продукта концентрированной минеральной кислотой и при необходимости превращают этот циклизированный продукт в одну из см его солей обработкой минеральной или органической кислотой.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производньсс у -бутиролактона общей формулы jCH2) .0 R где R - линейна или разветвленна алкильна группа с 2-5 ато мами углерода или группа NC - морфолина или пиперидиногруппа , котора може быть замещена 2-4 метильны ми группами; 2 -или 3;. водород или алкильна груп па, содержаща 1-3 атома углерода; алкильна группа, содержаща -3 атома углерода; или R, и R, , вз тые вместе группа (), . Соединени общей формулы (I) пол чают в виде изомеров или смесей изо меров, а также солей с фармацевти зу1от в фармакологии в качестве анти аритмических средств. Цель изобретени - разработка способа получени новых соединений улучшающих антиаритмические свойства известных препаратов. Пример 1. 5-Циклогексанспнро-3-С2-диизопропиламино-этил )3-(2 пиридил)-у-бутиролактон (SR 41412), .хСНз п 2; R, + Rj (СН);;,. А. А-Диизопропш1амино-2-(2-пиридил )-бутиронитрил. 8 г 2-пиридил-ацетонитрила, 8,8 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 0,27 г бензйлтриметиламмонийхлорида смешивают, затем, подце жива темпе ратуру ниже 35°С, добавл ют 35 мл 50%-ного раствора гидроксида натри Смесь нагревают при 35 С в течение 5 ч. После охлаждени разбавл ют во дой и экстрагируют эфиром. Отдел ют органическую фазу и высушивают ее над сульфатом натри , затем растворитель выпаривают досуха. 9 -2 Путем перегонки остатка получают масло желтого цвета (9,36 г),т.кип. 132-134 С при 0,06 мм рт.ст. Б . 2- (1 -Циклогексил-меат л) -4-диизопропиламино-2- (2-пиридил)-бутиронитрил . В трехгорлую колбу в атмосфере азота ввод т ,45 г гидрида натри и 20 мл диметилформамида. Прикапывают раствор 12,25 г 4 диизопропиламино-2- (2-пиридил)-бутиронитрила в 20 МП диметилформамида, затем по окончании добавлени перемещивают в течение 1 ч при комнатной температуре . После зтого добавл ют 9,6 г 1бромметил-циклогексана , растворенного в 20 мл диметилформамида, и снова перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой и эфиром. Отдел ют органический слой и снова экстрагируют водную фазу эфиром. Эфирные экстракты объедин ют, сушат над сульфатом натри и растворитель выпаривают досуха . Получают 18 г продукта, который используют дл следующей стадии . В. SR 41412. Полученное соединение раствор ют в 150 мл 85%-ной фосфорной кислоты и нагревают при 130 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед и добавл ют эфир, затем водную фазу подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натри , охлажда так, чтобы, температура оставалась ниже 20 .С, Эфирный слой отдел ют и снова экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натри и растворитель выпаривают досуха. Остаток (8,7 г) хроматографируют на колонке с оксидом алюмини . Элюиру смесь пентана с этилацетатом в соотнощении 97:3 по объему получают 3,1 г целевого продукта, который. Т.гш. 42-44с. Строкристаллизуетс ение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра„ П-р и м е р 2. 3--(2-Диизопропиламино-эткл )-5-метил 3-(2-пиридил)-Абутиролактонфосфат (SR 41653), сн, 2; R, Н; Rg CHj. 3 Смесь диастереоизомеров. Соединение получают, как в приме ре 1 из того же исходного продукта, но замен в стадии Б 1-бромметилциклогексан на эквивалентное количество аллилбромида. Циклизацию осу ществл ют как в примере 1 В (путем нагревани при 150°С в течение 6 ч) Полученный сырой продукт перегон ют при пониженном давлении. Т.кип.120124 С при 0,15 мм рт.ст. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. Фосфат; 5,5 г полученного продук та раствор ют в 50 мл этанола и добавл ют 2,18 г 85%-ного раствора фо форной кислоты. Выпаривают, обрабатывают остаток эфиром и оставл ют кристаллизоватьс . Высушивают твердый остаток и эфиром. Вес 5,95 г, т.пл.107-109 С. П р и м е р 3. 5,5-Димeтил-3-(2ди-втop-бyтилaминo-этил ) -3-(2-пиридил )-у-бутиролактон (SR А1652), R СН(СН,)-СН2-СНз; , Исходный продукт получают, как в примере 1 А, замен 1-хлор-2-диизо пропиламино-этан эквивалентным коли чеством 1-хлор-2-ди-втор-бутиламино этана. Т.кип. 120-125 С при О,1 мм рт.ст. Исход из этого продукта, по при меру 1 Б, замен 1-бромметилцикло гексан эквивалентным количеством 3хлор-2-метилпропана , получают сырой продукт, который циклизуют, как в примере 1 В. После хроматографии на колонне с окислом алюмини , элюиру смесью пентана с этилацетатом 95:5 по объему, получают целевой продук Т.пл. 67-68 С. Строение целевого про дукта подтверждено данными ЯМР-спектра . П р и м е р 4. 3-(2-Диизопропиламино-этил )-5,5-диметил-3-(2-пиридил )- С-бутиролактон (SR 41098), ,СНз ( R, R СНэ. Берут исходньш продукт по примеру 1А и работают, как в примере 3, с З-хлор-2-метилпропаном. Полученный сырой продукт циклизуют путем нагревани при 50 С в течение 30 мин с концентрированной серной кислотой 29 ( ,83). Обрабатывают, как в примере В, после хроматографии на оксиде -алюмини , элюиру смесью пентана с этилацетатом 90:10 по объему, полу чают целевой продукт. Т.пл. 58-59 С. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. Примеры 5-20. Работа как в примере 1А, но измен используемое галоидсодержащее производное, получают различные замещенные нитрилы . Путем воздействи на них соответствующего ненасыщенного производного в, работа , как в примерах 1, 3 и 4, получают соответствующие соединени , которые непосредственно циклизуют в соединение общей формулы (I) или с помощью фосфорной кислоты согласно примеру 3, или с помощью серной кислоты согласно примеру 4. Продукты общей формулы (I), полученные таким образом, представлены в табл. 1 . Строение целевых продуктов подтверждено данными ЯМР-спектров. Соединени общей (I) изучали с точки зрени фармакологии дл того, чтобы подчеркнуть их антиаритмические свойства. П р и м е р 21. Антиаритмическую способность соединений оценивают на опытном животном с желудочковой аритмией . Нечистокровных собак анестезируют , затем помещают путем ретроградной катетеризации, виток металлической спирали в каронарнын слой. В то же врем микроэмиттермодул тор частоты устанавливают на спине животного и соедин ют с двум предсердечными электродами. Животное, помещенное в бокс, про вл ет прогрессирующий тромбоз передней межжелудочковой артерии. Таким образом образуетс локализованньш и чрезстенный инфаркт миокарда, производ щий анормальную, но повтор ющуюс электрическую активность: желудочковую тахикардию. В этом состо нии спуст 24 ч после помещени спирали ввод т лекарст-, ва перорально,и телеметрическа система позвол ет следить в течение реального времени за развитием аритмии у вигильной собаки. Подсчет систолических синусных и атологических комплексов непрерывно обеспечиваетс электронными способами .Таким образом, определ ют ко512795296

личество и длительность действи про-как видно из табл.2,соединени

дукта, наблюдают за состо нием живот- общей формулы (I) про вл ют лучшую .антиаритмическую активность по сравПродукт рассматривают как актив- 5 ством - дизопирамидом. Так, при дозе ный, если он ликвидирует по крайней50 мг/кг перорального введени дизомере 60% анормальных комплексов илипирамида четырем животным восстановвводит синусовый ритм.ление синусового ритмапродолжалось

Полученные с различными продукта- что значительно меньше, чем в случае ми оба1ей формулы (I) результать при- использовани соединений общей форведены в табл.2.мулы (I).

нению с известным аритмическим средв трех случа х в течение 50-60 мин,

Таблица

5SR 41696 ) снГ 2 3 (CH,)JI-C 6SR 41816 2 7SR 41913 хС2Н5 8SR 41914 СгН5 /СзНт 2 --NCT, -с 9SR 41941 ( 10SR 41942 2 -N()O 11SR 41943 2 -ТЯ 12SR 41944 2 ds--«(у 13SR 42167 . -О 14SR 42180 . . СНз сн -с XjHv СНз СНз Основание , 58-59 Дихлоргидрат,IHjO, н, so,Hj т.пл.158-160 (изопропанол ) Дихлоргидрат, т.пл.201-202 (ацетон ) Дихлорг драт,0,5 н, рр,н. т4пл.140-142 (изопроланол ) н, so.H Оксалат,. т.лл.103-105 (ацетон ) Оксалат, , Н, т.1Ш.128-130 (эфир) Охсалат, н, ро,н, т.лл.188-189 (этанол ) Оскова ие, СИ, , т.пл.55-57 (гексан) Хлоргидрат,0,75 HjO СН,),РО,Н, т.Ш1.135-137 (бута ол-2) Основа ие, сн, т.пл.87-88 (эта ол-вода ) 22SR 42205 32 SR 42206 17 SR 42298 2 2 18 SR 42408 19 SR 42435 2 20 SR 42483

Таблица 2 CH(CHi)2l94 r-CjHrPO H, Оксалат, ClS - 1Я( у -CHj-СН, , Основание (жидкое) Оксалат,0,75 HjO, ( У-л ClS-N(} .пл.121-123 (ацеШз°« Ч/ т.пл.80-82 (этипл и fанетат) CjHj. Дихлоргидрат, т.пл.189-190 (изопропанол ) -СН, -СН, , Фос|1 ат, т.пл.165-167 (нзопропанол ) СНз -СЯ) -СЯ Основание (жидкое) -к0сиГ

50 50 50 50 10 30 50 50

127952910

Продолжение табл.2

Более 24

} ч 30 мин

Более 24

5

Более 24

Более 5

7

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ J -БУТИРОЛАКТОНА общей формулы где R - прямая или разветвленная алкильная группа, содержащая 2-5 атомов углерода;

/R или группа -N - морфолиноR или пиперидиногруппа, которая может быть замещена 2-4 метильными группами;

η - 2 или 3;

R/ - водород или алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода;

R_z - алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода;

или R₄ и R_a, взятые вместе - группа (СН^)_т, где ш=5, в виде изомеров или смесей изомеров, а такдсе солей указанных продуктов с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Cl-(CHi)_n-NC

R где η и R имеют указанные значения, в присутствии хлористого бензилтрдметиламмония и натрия, а полученный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .hoi-ch₂-c-chr'₂Bl где Hal - атом брома или хлора;

R₂ - водород, метильная или этильная группа;

R< - имеет указанное значение или R, и R_z, взятые вместе - группа (СН_?)и, , где m =4, причем процесс проводят в растворе диметилформамида в присутствии амида натрия, после чего осуществляют циклизацию полученного продукта концентрированной минеральной кислотой и при необходимости превращают этот циклизированный продукт в одну из его солей обработкой минеральной или органической кислотой.

1279529 АЗ '1279529 -