DD231567A5 - Verfahren zur herstellung von gamma-butyrolacton-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhythmische wirkung aufweisen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von gamma-butyrolacton-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhythmische wirkung aufweisen Download PDFInfo
- Publication number
- DD231567A5 DD231567A5 DD83270122A DD27012283A DD231567A5 DD 231567 A5 DD231567 A5 DD 231567A5 DD 83270122 A DD83270122 A DD 83270122A DD 27012283 A DD27012283 A DD 27012283A DD 231567 A5 DD231567 A5 DD 231567A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- preparation
- protection
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 methyl-substituted piperidino group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFMDOABESEOHU-DTORHVGOSA-N (2s,6r)-1-(2-chloroethyl)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCl ARFMDOABESEOHU-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101000588924 Anthopleura elegantissima Delta-actitoxin-Ael1a Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von g-Butyrolacton-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung, die als Myocard-Schutz angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ihergestellt,in der - die Gruppe -N R- die Gruppe -N eine gegebenenfalls durchR1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidino-Gruppe darstellt,- n gleich 2 ist,-R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R3 zusammengenommen eine Gruppe (CH2p) darstellen, worin p gleich 4 ist,-der Butyrolacton-Ring die Pyridyl-Gruppe in Stellung 2, 3 oder 4 substituiert.
Description
a _ Berlin, den 15. 06. 1985 AP C 07 D/ 270 122.1 64 454 11
Verfahren zur Herstellung von V'-Butyrolacton-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ]T-Butyrolacton-Derivaten mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, insbesondere mit antiarrhythmischer Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Myocardschutz. Sie können vorteilhaft angewandt werden für die Korrektion von ventriculären Rhythmus-Störungen ischämischen Ursprungs.
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit antiarrhythmischer Mrkung bisher als Myocard3chutz angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben bekannt-über Verfahren zur Herstellung von Y'-Butyrolacton-Derivaten.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiarrhythmischer Wirkung, die als Myocardschutz angewandt werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
— λ Λ Γ
o c ·3 λ ft Ί
mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Pormel I
31
(D
hergestellt, in der - die Gruppe -
eine gegebenenfalls durch
1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidino-Gruppe darstellt,
- η gleich 2 ist,
-R1 V7asserstoff bedeutet und Rp und R-, zusammengenommen eine Gruppe (CHo)- darstellen, worin ρ gleich 4 ist,
- der Butyrolacton-Ring die Pyridyl-Gruppe in Stellung 21, 3f oder 4' substituiert.
Die Verbindungen der Formel I liefern mit Mneralsäuren oder organischen Säuren lösliche Salze, Diese Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I besitzen immer zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom 3 des ^-Butyrolacton-Ringes und ebenfalls das Kohlenstoffatom 5, das die Radikale R1 und Rp trägt. Deshalb können die Verbindungen der Formell in Form von Diästereoisomeren und optischen Isomeren existieren. Diese Isomeren sowie ihre Mischungen gehören ebenfalls zur Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
H2ClT + (GH 2)pl J3 *T -g~CH-GU
^-^ * CH—CI
(GH2) .(6)
O R
H® ^^ ^C v Hal (GHp) -uCp
,CH O ' a-S £+
I I
GH ^GH R2 + R3 = (CH2)
(7)
Die Öffnung des Bpoxids (5) durch das Pyridylacetonitril-Anion (1) fuhrt zum Hydrosynitril (6).
Um das Pyridylacetonitrol_Anion zu erhalten, ist es empfehlens* wert, das Lithium-diisopropylainid (hergestellt in situ durch Umse-tzung von Diisopropylamin mit Butyllithium) zu verwenden, wobei man in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei niedriger Temperatur (-60 ° bis -80 0G) arbeitet. Ausgehend von Hydrosynitril (6) gelangt man mittels Hydrolyse
im saaren Medium zum Lacton (7)· Jüan verwendet eine konzentrierte Mineralsäure wie Phosphorsäure (85%ig)· Schließlich erhält man die Verbindung der Formel I, in der R.. = H und Rg und Ro = (GH2)^ sind, durch Substitution der Verbindung (7) mit einem Derivat
Hai - (p)7
in Anwesenheit eines Natrium-Mittels wie Natriumhydrid- und in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Die?-:'SaIze der Verbindungen der Pormel I ergeben sich gemäß üblicher. Methoden der Salzbildungsreaktionen. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer Mischung der Diastereoisomeren. Diese Mischung kann so, wie sie ist, verwendet werden oder in.ihre Bestandteile nach üblichen Methoden aufgetrennt werden, insbesondere durch Chromatographie.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert.
Das keineswegs einschränkende, folgende Beispiel wird zur Veranschaulichung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.
3-/2-(2,6-cis-Dimethyl-piperidino)-ethyl/-3-£-pyridyl)-hexahydro-2-trans-benzofuranon (3H) (SR 42455)
lormel I -R1=H; R2 + R3 = ,(CH2J4; -H' = -Έ \ eis
GH/
-3a-'-
a)OC-(trans-2-Hydroxy-cyclohezyl)-2--pyridyl-acetonitril
Zu einer Mischung von 45,45 g Diisopropylamin und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -20 0C, fügt man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 300 ml einer 1,6M-Lösung
- 4 - 64 454/11
von Buty !lithium, in Hexan. Man kühlt dann auf -70 0C und gibt anschließend die Lösung von 53,1 g 2-Pyridyl-acetonitril in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.' Man rührt noch 15 Minuten lang bei -70 0G oder unterhalb dieser Temperatur und fügt dann bei der gleichen Temperatur die Lösung von 48,5 S Spoxycyclohexan in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt die Temperatur ?jieder bis auf Umgebungstemperatur (ungefähr 20 0C) ansteigen und rührt die Mischung noch 15 Stunden lang bei dieser Temperatur.
Dann kühlt man mittels lisbad und gibt 300 ml Wasser zu. Man dekantiert die organische Phase und extrahiert anschließend die wäßrige Phase zweimal mit Ether0
Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie zweimal mit gesättigter !Tatriuinchlarid-Lösung und trocknet die Lösung anschließend über Natriumsulfat. Dann verdampft man die Lösungsmittel bis zur Trockne und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol·
Man erhält 74,6 g des erwarteten Produkts. Fp= 110 ° bis 112 0C
b) 3-(2-Pyridyl)-hexahrydro-trans~2-benzof uranon (3Ξ)
Man erhitzt die Mischung von 32,4 g des oben erhaltenen Produkts und 160 ml Phosphorsäure (85%ig) 30 Minuten lang auf 90 0C, Dann gießt man die Beaktionsmischung auf Sis und stellt durch Zugabe einer 30%igen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch, wobei die Temperatur unterhalb 25 G gehalten "wird.
Man extrahiert mit Sthylacetat und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel bis zur Trockne und nimmt den festen Rückstand'in Isopropylether auf. Man zentrifugiert den Feststoff und erhält das erwartete Produkt C31 g). Fp: 124 ° bis 125 0C.
- 5 - 64 454/11
c) SR 42 455
In einen Glaskolben trägt man unter Stickst offatmosphäre 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 2,5 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl ein. Man erhitzt unter Rückfluß und gibt anschließend tropfenweise die.Lösung von 10,85 g des oben erhaltenen Produkts und 917 g 1-(2-Chlor~ ethyl)-2,6-cis-dimethylpiperidin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Zugabe hält man noch 1 Stunde lang unter Rückfluß und verdampft anschließend das Tetrahydrofuran. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Ether. Dann trocknet man die Lösung über Natriumsulfat, verdampft anschließend das Lösungsmittel und chromatographiert den öligen Rückstand über eine Aluminiumoxid-Kolonne. Man eluniert mit einer Pentan-Ethylacetat-Mischung (95/5j volo/vol.) und erhält ein Öl (6,7 g)· Man fügt Pentan hinzu und läßt langsam bei 0 0C kristallisieren. Dann zentrifugiert man den Feststoff und wäscht mit wenig auf 0 0G gekühltem Pentan. Man erhält schließlich Kristalle (3,5 g). Ερ:81 ° bis 82 0G.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in pharmakologischer Hinsicht untersucht, insbesondere, um ihre antiarrhythmischen Eigenschaften hervorzuheben.
Die antiarrhythmische Wirksamkeit dieser Moleküle wurde an einem Tiermodell der ventriculären Arrhythmie beurteilt. Bastardhunde werden anaesthesiert und mittels Metallspirale in die Herzschicht retrograd kathetisiet. Zur gleichen Zeit wird ein frequenz~modulierender Mikrosender am. Rücken des Tieres befestigt und mit zwei precordialen Elektroden verbunden. . .
Das in seine Box zurückgebrachte' Tier läßt dann eine progressive Thrombose der vorderen interventriculären Arterie erkennen. Es bildet sich daher ein lokalisierter und transmuraler Myokard-Infarkt heraus, der eine anormale elektrische,
-6 - . -64
"aber wiederholbare Wirkung verursacht: die ventriculäre Tachy· .kardie.
In diesem Stadium, 24 Standen nach, dem Setzen der Spirale, werden die Drogen per os verabreicht and das telemetrische System, ermöglicht es, den reellen Zeitverlauf der Ausbildung einer Dysrhythmie am wachen Hund zu verfolgen.
Es wird standig eine Zählung der systolischen sinusalen und der pathologischen Komplexe mittels des elektronischen Verfahrens vorgenommen. Auf diese Art und Weise kann man Qualität und Dauer der Wirkung der Produkte bestimmen. Das Verhalten der Tiere -wird beobachtet«
Außerdem sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, relativ wenig toxisch und zeigen insbesondere keine Anzeichen von-Toxizität bei den Dosismengen, wo sie ihre antiarrhythmische Wirkung offenbaren.
Infolgedessen können die Produkte der Formel I in der Human-Therapeutik als. Myokard-Schutz für die Korrektion von ventriculären Hhythmus-Störungen ischämischen Ursprungs verwendet werden. Die Produkte können in entsprechenden galenischen Formen für eine Verabreichung auf oralem Weg (z. B. Tabletten, Gele) und parenteralem Weg (Injektions-Ampullen) vorliegen. '.' .'
Die für eine Wiederherstellung des sinusalen Ehythmus erforderliche Dosis beträgt beim Menschen ungefähr zwischen 5 und 150 mg auf intravenösem Weg und ungefähr zwischen 40 und 800 mg pro Tag auf oralem Weg»
Claims (2)
1 oder
2 Methylgruppen substituierte Piperidino-Gruppe darstellt,
- η gleich 2 ist,
- R1 Wasserstoff bedeutet und R2 und R-, zusammen, eine Gruppe (GH2) bilden, worin ρ gleich 4 ist,
- der Butyrolacton-Ring an den Pyridyl-Ring in Stellung 2', 3' oder 4' gebunden ist,
und der isomeren Salze oder Mischungen der Isomeren der genannten Produkte, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukte das Pyridylacetonitril-Anion verwendet, das man in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und bei niedriger Temperatur, zwischen -60 0G und -80 0C, mit einem iipoxyd der iOrmel
(GH2)p
umsetzt und man anschließend die saure Hydrolyse des erhaltenen Hydroxyl-Produkts durchführt und man schließlich das
erhaltene Produkt in Lösung und in Anwesenheit eines Natrium-Mittels wie Hatrium-Hydrid mit einer Verbindung der Formel
Hai - (CH2Xn - N '
in der Hai ein Halogen bedeutet, zur Reaktion bringt, und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in eines seiner Salze überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218705A FR2535722B1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD231567A5 true DD231567A5 (de) | 1986-01-02 |
Family
ID=9278999
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83256412A DD220313A5 (de) | 1982-11-08 | 1983-11-07 | Verfahren zur herstellung von x-butyrolacton-derivaten |
| DD83270122A DD231567A5 (de) | 1982-11-08 | 1983-11-07 | Verfahren zur herstellung von gamma-butyrolacton-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhythmische wirkung aufweisen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD83256412A DD220313A5 (de) | 1982-11-08 | 1983-11-07 | Verfahren zur herstellung von x-butyrolacton-derivaten |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542134A (de) |
| EP (1) | EP0113600B1 (de) |
| JP (1) | JPS59161379A (de) |
| KR (1) | KR900006723B1 (de) |
| AT (1) | ATE28644T1 (de) |
| AU (1) | AU560032B2 (de) |
| CA (1) | CA1224467A (de) |
| CS (1) | CS244680B2 (de) |
| DD (2) | DD220313A5 (de) |
| DE (1) | DE3372767D1 (de) |
| DK (1) | DK503683A (de) |
| ES (1) | ES527092A0 (de) |
| FI (1) | FI79538C (de) |
| FR (1) | FR2535722B1 (de) |
| GR (1) | GR78746B (de) |
| HU (1) | HU192825B (de) |
| IE (1) | IE56208B1 (de) |
| IL (1) | IL70062A (de) |
| MA (1) | MA19947A1 (de) |
| NO (1) | NO159853C (de) |
| NZ (1) | NZ206176A (de) |
| OA (1) | OA07581A (de) |
| PH (1) | PH19547A (de) |
| PL (2) | PL139945B1 (de) |
| PT (1) | PT77606B (de) |
| SG (1) | SG2389G (de) |
| SU (1) | SU1279529A3 (de) |
| YU (2) | YU220483A (de) |
| ZA (1) | ZA837935B (de) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714173A (en) * | 1971-07-06 | 1973-01-30 | Smith Kline French Lab | Pyridyl ketipate lactones and derivatives |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218705A patent/FR2535722B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-10-20 US US06/543,898 patent/US4542134A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-25 ZA ZA837935A patent/ZA837935B/xx unknown
- 1983-10-26 IL IL70062A patent/IL70062A/xx unknown
- 1983-10-27 AU AU20639/83A patent/AU560032B2/en not_active Ceased
- 1983-11-03 DK DK503683A patent/DK503683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-04 EP EP83402141A patent/EP0113600B1/de not_active Expired
- 1983-11-04 DE DE8383402141T patent/DE3372767D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 AT AT83402141T patent/ATE28644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72873A patent/GR78746B/el unknown
- 1983-11-04 IE IE2580/83A patent/IE56208B1/xx unknown
- 1983-11-04 PT PT77606A patent/PT77606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-05 SU SU3661802A patent/SU1279529A3/ru active
- 1983-11-07 MA MA20167A patent/MA19947A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83256412A patent/DD220313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834053A patent/NO159853C/no unknown
- 1983-11-07 YU YU02204/83A patent/YU220483A/xx unknown
- 1983-11-07 CA CA000440588A patent/CA1224467A/en not_active Expired
- 1983-11-07 NZ NZ206176A patent/NZ206176A/en unknown
- 1983-11-07 FI FI834069A patent/FI79538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 KR KR1019830005270A patent/KR900006723B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-07 DD DD83270122A patent/DD231567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 CS CS838219A patent/CS244680B2/cs unknown
- 1983-11-08 OA OA58152A patent/OA07581A/xx unknown
- 1983-11-08 PH PH29801A patent/PH19547A/en unknown
- 1983-11-08 JP JP58209771A patent/JPS59161379A/ja active Pending
- 1983-11-08 PL PL1983244461A patent/PL139945B1/pl unknown
- 1983-11-08 PL PL1983249775A patent/PL142949B1/pl unknown
- 1983-11-08 ES ES527092A patent/ES527092A0/es active Granted
- 1983-11-08 HU HU833826A patent/HU192825B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-09-12 YU YU01435/85A patent/YU143585A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-11 SG SG23/89A patent/SG2389G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3783988T2 (de) | Zyklische enolderivate, herstellung und anwendung. | |
| DE29724281U1 (de) | 4-Phenylpiperidin-Verbindungen | |
| DE2845499A1 (de) | Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung | |
| DD229402A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidinion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet ausweisen | |
| DE3027168C2 (de) | ||
| DD207712A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diestern | |
| EP0033156A2 (de) | 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3332162A1 (de) | Benzofuran- und benzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE68912252T2 (de) | Imidazolantiarrythmische Mittel. | |
| EP0381661B1 (de) | 1-E3-(2-Hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanone und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DD231567A5 (de) | Verfahren zur herstellung von gamma-butyrolacton-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhythmische wirkung aufweisen | |
| DE2359816C2 (de) | ||
| DE2802306A1 (de) | Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate | |
| EP0266336B1 (de) | Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1242619B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotionsaeureestern | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| DE2508251C2 (de) | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD153549A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten | |
| DE3040085C2 (de) | ||
| EP0056617A2 (de) | Cycloheptenderivate, Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620222A1 (de) | Verfahren zur Herstellung haterocyclisch substituierter Derivate der Essigsaeure | |
| EP0042054B1 (de) | 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und diese Indole enthaltende Arzneimittel | |
| DE3109532C2 (de) | Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2109855C3 (de) | l,6-Di-O-alkylsulfonyl-2,3-4,5dianhydro-idit-derivate und diese enthaltende Mittel | |
| DE2404924A1 (de) | Ergolinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |