DD207712A5 - Verfahren zur herstellung von diestern - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BETRIFFT HERSTELLUNGSVERFAHREN NEUARTIGER ESTER VON 4-(1-HYDROXY-2-((AZYLAMINO)ALKYLAMINO)ETHYL)-PHENOLEN. ZIEL DER ERFINDUNG IST DIE BEREITSTELLUNG NEUER ENTZUENDUNGSHEMMENDER MITTEL AUF BASIS VON KATECHINDERIVATEN, DIE KEINEN ZEITLICHEN WIRKUNGSABFALL AUFWEISEN. ERFINDUNGSAUFGABE IST ES, HERSTELLUNGSVERFAHREN NEUER PHENOLESTER ZU ENTWICKELN. DIE NEUEN ESTER ENTSPRECHEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I UND DEREN SALZE, WOBEI R HOCH 1 UND R HOCH 2 (3-5C-)ALKYL, R HOCH 3 UND R HOCH 4 WASSERSTOFF ODER METHYL, A EINE DIREKTBINDUNG ODER METHYLEN UND Q VERSCHIEDENE HETEROAROMATENHALTIGE GRUPPEN SIND. DIE ESTER HABEN LOKALE ENTZUENDUNGSHEMMENDE EIGENSCHAFTEN, UND SIND ZU PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN ZU VERARBEITEN.
Description
O 4 /4 τ ν ~ - 61 756 12
6.4.83
Verfahren zur Herstellung von Diestem Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neuartige Phenolester und insbesondere neuartige Ester von verschiedenen 4-(1-Hydroxy-2-^Tazylamino)-alkylamiiio/ethyl)phenolen, welche entzündungshemmende Eigene schäften haben, wenn sie örtlich auf einen Entzündungsherd
^-N angewendet werden, d· h·, sie haben lokale, entzündungshem-
w mende Eigenschaften· >
Aus früheren Patentveröffentfcichungen ist bekannt, daß Ester von bestimmten ^(1-Hydroxy-2-./Jazylamino)alkylamino7ethyl)-phenolen, bei denen das Azyl eine aromatische Gruppe enthält, lokale,, entzündungshemmende Eigenschaften haben (GB-PS 1 591 618). Diese Ester werden typisiert durch die bekannte Verbindung 4-(1^ydro^-2-£5-methyl-2--(phenoxy~azetamido)·- propylamino7ethyl)katechindipivaloylester, die starke lokale, entzündungshemmende Eigenschaften haben· Leider weist diese Q Verbindung wie so viele andere starke lokale, entzündungshemmende Diester von Katechinderivaten eine erhebliche Minderung der lokalen, entzündungshemmenden Eigenschaften nach zwei oder mehreren lokalen Anwendungen des Diesters über einen Zeitraum: von einigen lagen auf, wie aus dem nachstehend genannten Laborstandardversuch hervorgeht. Es ist daher zu erwarten; daß diese Diester therapeutisch nur in sehr kleinen Anwendungsraten bei der Behandlung von Im allgemeinen kleineren, nicht-chronischen, entzündlichen Hautkrankheiten und Hautzuständen eingesetzt werden·
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24 6 48 2 7 -2~ 6175612
JLH V H U Ä. / 6.^.83'.
Ss ist das Ziel der Erfindung, neue wirksame Diester bereitzustellen, die nicht mit diesem Hacateil des Wirkungsabbaus behaftet sind·
'. " .' ." .)
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Her^- stellung neuer Diester zu entwickeln·
Es wurde nun eine verhältnismäßig kleine Zahl von neuartigen 4-(1-Hydrosy-2-£X>azylamino) alkylamino7ethyl)phenolestern gefunden, die strukturell den bisherigen Diestern ähnlich sind, bei denen aber das Azyl einen begrenzten Umfang von heteroaromatischen Gruppen enthält, und welche keine erhebliche Minderung der lokalen, entzündungshemmenden Eigenschaften nach mehreren lokalen Anwendungen bei verhältnismäßig hoher Konzentration über einen Zeitraum von mehreren Tagen im nachstehend genannten Laborstandardversuch aufweisen», .. ' -. ' ...' ' . " '
Irfindungsgemäß wird ein Diester der Formel I hergestellt,
1 2 ' worin E und R unabhängig voneinander (3 - 5 C-)Alkyl sind; und- .. ' ..'.. .:' . ...;. ' ' . . ; ' ·
(a) A eine Direktbindung, E^ und E^ Wasserstoff und Q 2-Thienyl, 2-Benzo^b7thienyl, 2-Thienylmethyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Pyridy!methyl sind}
(b) A eine Direktbindung, E^ und S4 Methyl und Q 2-Furyl,
2-Pyridylmethyl, 2-Benzo£"V7furyl oder 2-Benzo/~b7thienyl sind; oder
- 3 - 61 756 12
6.4.83
(c) A Methylen, E^ und E^ Methyl und Q 2-Benzo£^b7furyl oder v 2-Benzoi/""b7thienyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sind·
Die Verbindungen der Formel I weisen wenigstens· ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, das Benzy!kohlenstoffatom, welches den Hydroxysubstituenten trägt· Die Verbindungen der Formel I können folglich in razemischer und optisch aktiver Form auftreten· Die Erfindung betrifft die razemische Form einer Verbindung der Formel I und jede optisch aktive Form,, die^brauchbare lokale, entzündungshemmende Eigenschaften hat, wobei allgemein bekannt ist ^ wie optisch aktive Formen durch Auflösung einer razemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden können und wie die lokalen, entzündungshemmenden Eigenschaften durch später zu beschreibende Standardversuche zu bestimmen sind.
' ' ' 1 2 Besondere Bedeutungen für E oder E sind beispielsweise Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, t-Butyl, η-Butyl oder 2,2-Dimethylpropyl, von denen im allgemeinen t-Butyl bevorzugt wird; S und E können vorteilhaft die gleiche Bedeutung haben·
Besondere Gruppen von erfindungsgemäßen Estern sind beispielsweise die Verbindungen der Formel I, bei denen E und
2 '' ''
E eine der oben genannten Bedeutungen haben und außerdem
(a) A eine Direktbindung; E^ und E4 Wasserstoff und Q enyl, 2-Thieny!methyl oder 2-Benzo/~V7thienyl sind;
61756 12 6.4,83 .
(b) A eine Di^ekfcbindung, B? und R Methyl und Q 2-1 2-Benzo£~V7furyl oder 2-Benzo£""b7thienyl sind;
(c) A eine Direktbindung, R^ und R beide Wasserstoff und Q 3~Pyridyl, 4-Pyridyl oder 2-Pyridylmethyl sind;
(d) A eine Direktbindung, R^ und R beide Methyl und Q 3-Pyridyl oder 2-Pyridylmethyl sind, oder
(e) A Methylen, R^ und R^ Methyl und Q 2-Eenzo/Po/turyl oder 2~Benzo/7"b7thienyl sind; zusammen mit den,' in jeder Gruppe, pharmazeutisch annehmbaren'Säureadditionssalzen davon»
Eine bevorzugte Gruppe von Estern besteht aus den Verbindungen mit der Formel I, bei denen R und R eine der oben gegebenen Bedeutungen haben, A eine Direktbindung ist, R^ und R beide Methyl sind und Q 2-Furyl, 2-Benzo£~"b7ftt2?yl oder 2-Benzo^Hb/thienyl sind; zusammen mit den jeweils annehmbaren Säureadditionssalzen·
Ein besonderes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz eines Esters mit der Formel I ist beispielsweise ein Säure- · additionssalz mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoff saure, Bromwasser stoff säure, Phosphor- oder Schwefelsäure oder mit einer organischen Säure wie Oxalsäure, Adipinsäure, Weinsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Salizylsäure, Benzoesäure, ÜTaphthoesäure oder Methansulfonsäure#. . ..' . ' ' "' - ' :
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!Repräsentative Ester der Erfindung werden in den beigefügten Beispielen beschrieben, von denen aber vor allem die folgenden von Interesse sind:
4- (1 -Hydr oxy-2-^2"- ( 2-f urylcarboxamido )-1,1 -d imethyl-ethylami n£7ethylkatechindipivaloylester, 4~-(1-Hydros:y-2-/2-(2-benzo-2f"bJ7f urylcarboxamido)-1 ,idipivaloylester, 4-(1-Hyd boxamido)-1,1-dimethylethylamino7etiiyl)3s:ateGhindipivaloylester, vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz. ;
Die folgenden chemischen Verfahren sind eine Veranschauli-
ι w -
chung für die Verfahren, die zur Herstellung der neuartigen Verbindungen der Formel I angewendet werden können, und sie
12 V' sind als ein Merkmal der Erfindung zu verstehen, H , E , E-%
Il · ' ' · .. λ
E und Q haben die oben genannte Bedeutung· Herstellungsvarianten -
CA) Sin Grlyoxal mit der Formel II oder ein-Hydrat davon wird mit einem Amin der Formel HI unter Eeduktionsbedingungen reagiert· ^- ' . ; .. . ' . '; ...
Besonders geeignete Eedulcbionsbedingungen werden geschaffen dunßh die Verwendung von beispielsweise einem Alkalimet allborhydrid oder Zyanborhydrid, ζ· Β· Hatriumborhydrid oder -zyanoborhydrid, vorteilhaft in einem tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Azetonitril, Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, und bei einer !Temperatur im Bereich
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von beispielsweise -20 0C bis 30 0G, Wenn NatriumzyanobolJhydrid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4 oder annähernd 4 durchgeführt, beispielsweise bei Vorhandensein von Essigsäure» Andere Reduktionsstandardbedingungen können geeignet sein, soweit sie mit den anderen Bestandteilen in den Ausgangsmaterialien vereinbar sind.
Verfahren des oben genannten allgemeinen Typs sind als reduktive Alkylierungen bekannt und laufen zumindest teilweise über ein Zwischenprodukt der Formel-IV ab, worin U. Hydroxymethylen, und/oder der Formel IV, worin TJ Karbonyl ist* Bin solches Zwischenprodukt der Formel IV, bei dem U Hydrosymethylen oder Karbonyl (oder ein Gemisch dieser Zwischenprodukte) ist, kann, wenn das gewünscht wird, hergestellt und dann im Verfahren (a) in zwei getrennten Schritten reduziert werden· ' .;. ·.' ' '.: . ' . . ' . . .' ·
Die Glyoxale der Formel II können beispielsweise durch Selendioxidoxydation eines Azetöphenons mit der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wäßrigem Dioxan, bei einer !Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis / ,1'50.0C hergestellt werden, woran sich wahlweise die Hydratbildung anschließt.
Als Alternative dazu können die Glyoxale mit der Formel II in geeigneter Weise durch Dimethylsulfoxidoxydation des entsprechenden Phenazylbromids bereitgestellt werden, wobei letzteres durch Bromieren des entsprechenden Azetöphenons mit der Formel V hergestellt wurde.
4 6 4 8 2 7 - 7 -' 61
' 6.4.83
Die -Amine der Formel III können beispielsweise durch .Reaktion'eines Diamins der Formel TI mit einem ^zylierungsmittel hergestellt werden» das von einer Säure mit der Formel TII abgeleitet wurde, beispielsweise dem Ohlorid- oder Bromidderivat einer solchen Säure, Als Alternative dazu kann ein Ethyl- oder Methylester einer solchen Säure als Azylierungs-, mittel verwendet werden· Die Azylierung erfolgt dann im allgemeinen unter Wärmeeinfluß, beispielsweise bei 40 bis 100 0O.
Die Diamine der Formel ITI Und die Säuren der Formel YII können nach den allgemeinen Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden»
(B) Ss wird ein Keton der Formel Till reduziert·
Die !Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alka— limetallborhydrids wie Natrium- oder Kaligmborhydrid oder -zyanoborhydrid, vorzugsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Azetonitril, Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, und bei einer lemperatur von beispielsweise -20 0G bis 30 0G durchgeführt· Ss können aber auch andere bekannten Eeduktionsbedingungen angewendet werden, soweit sie mit den anderen im Ausgangsmaterial vorhandenen Bestandteilen vereinbar sindV ' ' .· >
Das Ausgangsketqn der Formel Till kann beispielsweise durch Reaktion eines Phenazylhalids der Formel IX, worin Hai eine Halogengruppe (z· B. Chlor- oder. Bromgruppe) ist, mit einem , Amin mit der Formel III hergestellt werden, vorzugsweise in einem, inerten Terdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise
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. > 6.4.83
Ethanol, Dioxan, Chloroform oder Azetonitril, und bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 30 0C Vorzugsweise kann ein säurebindendes Mittel, wie Pyridin, Triethylamin oder ein Alkalimetallkarbonat oder Wasserstoffkarbonat, oder ein Überschuß des Amins der Former III vorhanden sein.
Die Phenazylhalide der Formel IX können nach Standardverfahren der organischen Chemie hergestellt werden.
(C) Bin Benzylderivat der Formel X1 bei der U Karbonyl oder Hydrozymethylen und W Benzyl oder substituiertes Benzyl sind, wird hydrogenolysiert. .
Sine hervorzuhebende Bedeutung für W, wenn dieses für substituiertes Benzyl steht, ist beispielsweise 4—Methylbenzyl·
Die Hydrogenolyse muß notwendigerweise unter Bedingungen ausgeführt werden, welche die anderen Bestandteile nicht beeinträchtigen. Sie wird daher vorzugsweise durch katalytisches Hydrieren, beispielsweise mit Wasserstoff bei Vorhandensein eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z· B, 2-Propanol, Ethanol oder Wasser oder einem Gemisch daraus, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15 bis 30 0C und wahlweise unter einem Druck von bis zu 5 bar durchgeführt.
Wenn im Ausgangsmaterial der Formel X ü Karbonyl ist, muß die Hydrogenolyse im allgemeinen unter einem höheren Wasserstoffdruck als dem atmosphärischen Druck Ndurchgeführt werden,
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damit auch die daran gekoppelte Beduktion des Karbonyls folgt. .' !
Die Ausgangsmaterialien der FormelX, bei'denen U Hydroxymethylen ist, können beispielsweise durch Ifatriumborhydridreduktion des entsprechenden Ketons der Formel XI gewonnen werden, bei denen W die oben genannte Bedeutung hat, wobei ähnliche. Lösungsmittel und Temperaturen anzuwenden sind, wie sie oben für die Herstellungsbariante (B) beschrieben wurden. Diese Ausgangsmaterialien können im Verfahren -(G) in situ hergestellt und verwendet werden.
Die Ketone der !Formel XI (das auch Ausgangsmaterial der Formel X ist, wenn U Carbonyl ist) können selbst durch Eeaktion des entsprechenden Phenazylhalogenids der Formel IX mit einer Aminoverbindung der Formel XII hergestellt werden, wobei W die oben definierte Bedeutung hat:und die Reaktionsbedingungen denen des Verfahrens (B) bei der Herstellung der. Ausgangsmaterialien der Formel VIII analog sind·
Die Aminoverbindungen der Formel XII können in geeigneter Weise durch reduktive Alkylierung der entsprechenden Aminoverbindung der Formel III unter Verwendung des entsprechenden Benzaldehyds und eines !Reduktionsmittels wie Batriurnzyanborhydrid und Anwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie oben für das Verfahren (A) beschrieben wurden, hergestellt werden»
Eine Verbindung der Formel I iii Form der freien Base kann in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt werden durch Reaktion mit einer geeigneten Säure, wie bereits
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614.93
ausgeführt, wobei die herkömmlichen Mittel anzuwenden sind., um die Hydrolyse der Estergruppen zu vermeiden. Als Alternative dazu kann dieser Vorgang, wenn ein Chlorid- oder Bromidsalz gebraucht -wird, in herkömmlicher Weise ausgeführt werden. Dies erfolgt durch Herstellung einer stöchiometrischen Menge des· Wasserstoffhalogenids in situ durch katalytisches Hydrieren des entsprechenden Benzylhalogenids, vorzugsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Ethanol, und bei Zimmertemperatur oder nahe dieser Temperatur.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise als ihre Säureadditionssalze isoliert.
Optisch aktive Formen einer Verbindung mit der Formel I können gewonnen werden durch herkömmliches Auflösen der entsprechenden razemischen Form einer Verbindung mit der Formel I. So kann die razemische Form einer-Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt /werden, woran sich die fraktionelle Kristallisation des diastereomeren Gemisches der so gewonnenen Salze aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, anschließt, worauf die optisch aktive/Form der Verbindung der Formel I durch Behandlung unter Bedingungen freigesetzt werden kann, bei denen der Verlust empfindlicher Estergruppen vermieden wird, beispielsweise durch Anwendung der Anionenaustauschchromatographie. Sine besonders geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-0,0-Di-2-toluoylweinsäure oder (-)-2,3,4·,5~Di-Q-i3opropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
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6.4.83
Wie oben ausgeführt, besitzen die Ister der Formel I entzündungshemmende Sigensohaf ten, wenn sie lokal auf einen Entzündungsherd aufgebracht werden. Diese entzündungshemmenden Eigenschaften können beispielsweise duroh einen Standardversuch nachgewiesen werden, bei dem die durch Krotonöl induzierte Entzündung des Mäuseohres behandelt wird. Die Aktivität der einzelnen Ester hängt bei diesem Versuch von der besonderen chemischen Struktur ab, im allgemeinen aber bewirken Ester der Formel I eine erhebliche Hemmung der Entzündung bei einer lokal aufgebrachten Dosis von 0,30"mg je Ohr oder weniger.
Die Wirkung der wiederholten Anwendung einer Versuchsverbindung auf die entzündungshemmenden Eigenschaften kann bei diesem Versuch routinemäßig eingeschätzt werden durch tägliche Anwendung der Versuchsverbindung mit einer Konzentration, die um das Vierfache größer als IG1-O ist (Konzentration, die notwendig ist, um eine 50 %ige Verringerung der durch Krotonöl induzierten Entzündung zu bewirken), über einen Zeitraum von wenigstens 2 bis A- Tagen. Ein Vergleich der prozentualen Verringerung der Entzündung beispielsweise am Sag 1 und 4-ist ein Maß für die Abnahme der entzündungshemmenden Eigenschaften bei wiederholter Anwendung einer Versuchsverbindung.
Die hier genannten Ester der Formel I weisen im allgemeinen keine signifikante Minderung der entzündungshemmenden Wirkung beim Sntzündungsversuch an erkrankten Mäuseohren, die durch Krotonöl entzündet wurden, nach zwei oder mehreren lokalen Anwendungen im Abstand von einigen Tagen auf» -
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Ein anderer Ständardversuch, mit dem die entzündungshemmenden !Eigenschaften eines Esters mit der Formel I nachgewiesen werden können, sieht die Bekämpfung der oxazoloninduzierten Kontaktempfindlichkeit beispielsweise an Mäuseohren oder Schweinerücken vor. Im allgemeinen lösen Ester mit der Formel I eine starke Hemmung der Entzündung beim Oxazolonversuch an Mäuseöhren bei einer lokal aufgebrachten Dosis von 0,25 ^g je Ohr oder weniger aus. .
Bei den aktiven Dosen in beiden Versuchen konnten mit Istern der Formel.I, wie sie vorstehend beschriebenwurden, keine offenkundigen toxischen Wirkungen festgestellt werden.
Ss wird davon^ausgegangen, daß die Ester der Erfindung von Bedeutung bei der Behandlung von akuten und chronischen entzündlichen Krankheiten oder entzündlichen Zuständen sind, welche die Haut von warmblütigen: fieren (einschließlich des Menschen) betreffen, beispielsweise für Psoriasis, Ekzeme, Urticaris, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, entzündliche Dermatosen, Sonnenbrand und Insektenstiche,-was ein Ergebnis ihrer besonderen Kombination von lokalen, entzündungshemmenden Eigenschaften ist.
Im allgemeinen, können die Ester der Erfindung bei der Behandlung entzündlicher Krankheiten oder entzündlicher Zustände der Haut in der gleichen Weise eingesetzt werden, wie die bekannten lokal aktiven, entzündungshemmenden Mittel, beispielsweise die lokal aktiven Steroide.
Wird ein Ester für die lokale Behandlung eines Sntzündungsabschnittes der Haut eines Warmblüters, beispielsweise eines
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- 6.4.33
Menschen, eingesetzt, dann kann er lokal mit einer Dosis von
10 /Ug bis 10 mg/cm oder mit einer gleichwertigen Dosis eines pharmazeutisch annehmbaren, daraus abgeleiteten Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Eine Dosis dieser Größenordnung kann im Bedarfsfall in Abständen von beispielsweise 4 bis 12 Stunden wiederholt werden. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die verabreichte tägliche Gesamtdosis des Isters mit der Formel Ί notwendigerweise vom Ausmaß und der Schwere der entzündlichen Krankheit oder des· entzündlichen. ·. Zustandes,,die behandelt werden, abhängig ist. . ·
Die Ester der Formel I können in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden· Eine pharmazeutische Zusammensetzung besteht aus einem Ister der Formel I oder ,einem daraus abgeleiteten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes in Form einer für die topische Anwendung geeigneten Form, beispielsweise liegt sie in Form einer Salbe, eines Gels, einer wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, einer Smulsion oder eines Aerosols vor. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise 0,05 bis 5 Gew.-% eines Isters der Formel I oder eine -gleichwertige Menge eines daraus abgeleiteten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes enthalten, die nachstehend1 als aktiver Bestandteil bezeichnet wird. '
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Methoden hergestellt werden, wie sie auf dem Gebiet der Herstellung lokaler Präparate allgemein bekannt sind, wobei herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe zu verwenden sind·- ,
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δ.4.83
Beispielsweise kann ein. Salbenpräparat hergestellt werden durch Dispersion eines aktiven Bestandteils, τ»ie er oben definiert wurde, in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, beispielsweise weichem Paraffin,^wahlweise bei Vorhandensein eines emuigierenden und/oder andickenden Mittels, beispielsweise Sorbitanmonostearat.
Ein bestimmtes Gelpräparat kann hergestellt werden durch den Zusatz eines Gelierungsmittels, beispielsweise Karbosypolymethylen, zu einer Lösung eines aktiven Bestandteils, wie er oben definiert wurde, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise 2-Propanol·
Ein bestimmtes Smulsionspräparat, beispielsweise ein Crem oder eine Lotion, kann hergestellt werden durch Mischen eines aktiven Bestandteils, wie er oben definiert wurde, mit einem geeigneten herkömmlichen Emulgiersystem und Wasser.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere andere Arzneimittelträger enthalten, beispielsweise ein solubilisierendes mittel wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykolmonomethyl oder Monoethylether oder Benzylalkohol und/oder ein Durchdringungsverstärkungsmittel wie Dimethylsulfosid, li-Methylpyrrolidinon-2 oder 1-Dodekylhe2:ahydro-2H-aezpinon-2 und/oder herkömmliche Stäbilisierungs- und Antioxydationsmittel, um eine stabile Zusammensetzung zur lokalen Anwendung zu schaffen, die zu einer erheblichen Absorption des aktiven Bestandteils durch
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6,4.33
die Haut führt. .Andere ^herkömmliche Träger wie Färbemittel, Dispergiermittel oder Konservierungsmittel können auch vorhanden sein·
Außerdem.· kann eine pharmazeutische Zusammensetzung nach der Erfindung vorteilhaft neben den oben definierten aktiven Bestandteil wenigstens ein bekanntes pharmazeutisches Mittel, beispielsweise ein .Korticosteroid, einen Phosp'hodiesteraseinhibitor, ein antibakterielles Mittel, ein antifungizides-Mittel, Antihistamin, lokales Anaestetikum oder ein erwei- ' chendes Mittel enthalten.
Die Brfindung wird veranschaulicht, aber nicht eingeschränkt durch die folgenden Beispiele, bei denen
1. Alle Verfahren, soweit niGhts anderes angegeben wird, bei Zimmertemperatur (im Bereich von 18 bis 26 0G) durchgeführt werden und bei Luftdruck; und bei denen alle Verdampfungen UmlaufVerdampfungen unter'verringertem Druck sind} . "
2. Kernmagnetische Resonanzdaten (HME-Daten), soweit sie gegeben werden, in der Form der chemischen Verschiebung (Delta-Werte) für charakteristische Protonen im Verhält-
- nis zu Tetramethylsilan als Standard gegeben werden, bestimmt in dgDMSO'als Lösungsmittel und bei 100 MHz;
7 ' - 16- - · 61 756 12
6.4.33
3. Säulenchromatografie auf Kieselgel (Kieselgel 60; AEE 9385) durchgeführt wurde ι '
11
4. Ausbeuten, soweit sie angegeben werden,, nur der. Yeranschaulichung dienen und nicht als die maximal erreichbaren zu betrachten sind} und
5*-Alle kristallinen Endprodukte eine zufriedenstellende
Mikroanalyse auf wamsen. , .„.
Beispiel 1 , ' ' .
Pulverisiertes 2-Brom-3',4I-di-(pival07loxy)-azetophenon (3 g) wurde auf einmal einer gerührten Lösung von H-(2-lminoethyl)thiophen-2-karbosamid (2,56 g) in trockenem Dioxan (20 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 min lang gerührt und dann durch Diatomeener.de gefiltert, um einen öligen niederschlag zu entfernen. Das Filtrat, das 4^(2-/2-(2-Thienylkarbosamido) ethylamino7azetyl) katechindipivaloylester enthielt, wurde sofort eisgekühltem Ethanol (30 ml) zugesetzt, das ITatriumborhydrid (0,57 g) enthielt. Der JTilterrückstand wurde mit Ither (15 ml) gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden dem Sthanol/Borhydrid-Eeaktionsgemisch zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 30 min lang bei 0 0C gerührt, dann mit gesättigter Salzlösung (50 ml) verdünnt und; mit Ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Sxtrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (3SiIgSO1,) und verdampft und ergaben ein braunes öl, das auf einer Kieselgel-60 (30 g) chromatografiert wurde, zuerst mit Chloro-
24 6 4 8 2 ' 7 -17 - · 61
' ' , β-,4.83
form und dann mit 10 % (Vol/Vol) Methanol in Chloroform eluiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 4-(1^yäröxy~2-^2"~ (2-thienylkarboxamido) ethylamino/ethyl) katechindipivaloylester (A) (0,60 g) als ölige freie Base, Diese wurde in der Mindestmenge an Ether, das einige Tropfen Ethanol enthielt, aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde mit einem geringen Überschuß an etherischem Wasserstoffbromid. behandelt, und das Gemisch wurde verdampft. Der Rückstand-wurde mit Ether gewaschen und dann unter einem hohen Vakuum getrocknet und ergab das Hydrobromidsala von (A) (0,53 g) in Form eines Schaums; NMR: 7,64 - 7,81 (2H, komplex, ihiophen H); 7,02 7,26 (4H, komplex, Ph +Thiophen H); 5,0 (1H, komplex, CH*OH); 2,91 - 3*7.0 (6H, komplex, 3 χ GH2M); Ϊ ,20 (18H, Singulett, (Cgo)oG)5 Mikroanalyse, ermittelt: G 51,4; H 6,0; N ,4,6%; O23H34JJ2O6S · HBr · 0 · 5HgO bedingt G 51,7; /H 6,2; I 4,8 %. ~
Das Ausgangskarboxamid wurde folgendermaßen hergestellte
Ein Gemisch aus Sthylthiophen-2-karboxylat (12,0 g) und Ethylendiamin (15*4 ml) wurde 48 Stunden lang auf §5 100 0C erhitzt, überschüssiges Ethylendiamin wurde.·unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgelöst. Das;unlösliche Material, bis(Earboxamid)derivat, wurde durch Filtern entfernt· Die Verdampfung des Filtrats ergab einen Bückstand, der damr in Toluol (50 ml) aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde verdampft und ergab Ii-(2-Aminoethyl)thiophen~2-karboxamid als ein öl · (12,0g), das nach TLG im wesentlichen rein war (Sf'0,90;
46482-7 - ^8 -
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C.
ί 10 % ν/ν Methanol in Chloroform als Sluierungsmittel),
das ohne Beinigen verwendet wurde· Beispiele 2 bis 4 ..' . .
Unter Anwendung desselben Verfahrens wie. im. Beispiel 1, aber ausgehend von dem entsprechenden Amin der Formel III und unter Bildung des Zwischenproduktes des entsprechenden Eetons mit der Formel VIII als Hydrobromidsalz, können die folgenden Verbindungen der Formel I (R =: E s t-Butyl; H^- = H4 = Hj A - Direktbindung) mit einer Ausbeute von 20 bis 25 % gewonnen werden: .
Schmelzpunkt Isolierte 0C Form
2 / 2-OJhienylmethyl .... HBr-SaIz Schaum
, \ +2,5 H2O 7,1 - 7,3
" (2H, kompl.); Γ ' . 6,8 (1H, d)j
Thiopen)
3 2-Benzo^"^b7thienyl freie Base 7,2-8,3
(5H, kompl.)
4-Pyridyl
70-77 + 0,5 CGCio
HBr-SaIz 138 - 122
8,8 (2H, dd)i 7,99 (2H, dd)
Anmerkung;
Die. folgenden SMR-Signale waren allen Verbindungen gemeinsam: . /'· ' ' .; ' . . . : ;..
7 -
6175612
6,4.83
7,0 - 7,4 (3Η, komplex, aromatischer H); 4,7 - 5»0 (1Η, komplex, GHOH)5 2,6 - 3,8 (6Η, komplex, 3 x GH2M); 1,20 (18H, s, (CH3)3 . G)V . · ; ;
Die notwendigen Ausgangsamine der formel III erhielt man unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das für das Analogamin in Beispiel 1, ausgehend aber von dem entsprechenden Ester der formel Q»G02B, wobei R Methyl oder Ethyl ist. Die Amine der Formel III wurden so als die öligen freien Basen gewonnen, die im wesentlichen nach Dünnschichtchromatografie (TLG) (SiO2: 10 - 20 % v/v Biethanoi in Chloroform) rein sind und ohne weiteres Beinigen verwendet wurden»
line Lösung von 4-(2-£St-Benzyl-2-(3-pyridylkarboxyamido)-ethylamino7a2etyl)katechindipivaloylester (2,28 g) in Ethanol (30 ml) wurde 90 min lang bei 80 0G in. einer Wasserstoffatmosphäre bei Vorhandensein von 10 % (Gew./Gew.) Palladium auf Kohle (0,75" §) gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, gefiltert und das ]?iltrat verdampft. Der gewonnene braune Gummi wurde durch Chromatografie auf einer Kie^elgelsäule 60 (50 g) unter Verwendung von Chloroform, das 2-10 % Vol/Vol Methanol als Sluierungsmittel enthielt, gereinigt und ergab 4— (1-rHydroxy-2-/2"- (3-pyr idylkarboxamido ) ethylamino/ethyl) katechindipivaloylester (B) (1,18 g) als Gummi. Dieser wurde in der Mindestmenge Sther aufgelöst, die einige Tropfen Ethanol enthielt. Die gewonnene Lösung wurde mit einem leichten Überschuß- an etherischem Wasserstoffbromid behandelt und verdampft. Der Bückstand wurde mit Sther verrieben und ergab
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6.4.83
in Form des Dihydrobromidsalzes (1,15 g)» Schmelzpunkt 135 - 136 0C (Hemihydrat) mit HME: 9,40 (1H, s, Pyridin-2H; 90 (1H-',. d,Pyridin-6H) ; 8,90 (1H, d, Pyridin-4H) ; 8,05 (1H, dd, Pyridin-5H); 7,12-7,45 (3H, komplex, PhenylH); 5,05 (1H, d, GHOH); 3,00 - 3,85 (6H, komplex, 3 ζ CH2M); 12,5 (18H, s, (CHo)3O); Mikroanalyse, ermittelt: C, 47»3i ®-5i5\ Έ 6,4 %; 026Η35ΪΤ3°6 * 2i^Br * ° * ^2° ^heorie: C 47,5} Ξ 5,8; Ή 6,4 %.
Das Ausgangsazetophenderivat wurde folgendermaßen hergestellt1: . .
Bin Gemisch aus Ethylnikotinat (21 ,.9 g) und Ethylendiamin (30 ml) ν)urde für 16 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 100 0C erhitzt♦ Überschussiges Ethylendiamin wrde durch Destillation im Vakuum entfernt, und der Rückstand ^urde in Wasser (100 ml) gelöst. Das unlösliche Material, bis(Karboxamido)derivat, wurde durch Filtern entfernt» Das 7erdampfen des Filtrats, der Zusatz von Toluol (50 ml), gefolgt von einer erneuten Verdampfung, ergab Hoh-Iiir-(2-Aminoethyl)-pyrazin-3-karboxamid, (26,5 g) als ölige freie Base, die durch iLC (SiO2: 10 % MeOH/CHCl3) im wesentlichen rein war und ohne weitere Reinigung verwendet murde..
Sine Lösung von l·T-(2-Aminoethyl}pyridin-3-karboxamid (26,5 g) und Benzaldehyd (16,35 ml) in Ethanol (220 ml) wurde 48 Stunden stehen gelassen· Eine geringe Feststoffmenge wurde durch Filtern entfernt. Dann wurde dem Filtrat Natriumborhydrid (5,1 g) zugesetzt und eine Stunde lang gerührt. Anschließend wurde ,vorsichtig Eisessig zugegeben bis die Lösung neutral
4 8 2 7 ~'21 - . .'61 756 12
- ' 6.4.83 .
war. Die Losung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit 2M-Natriumhydroxid basisch eingestellt· Das Gemisch wurde mit Ethylazetat (3 2 200 ml) extrahiert ,^ und die Extrakte mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Ha2SO^) und verdampft» Der'Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer l*lorisilsäule (200 g) gereinigt, mit Ethylazetat eluiert und ergab F-/2"-(Benzylamino)ethyl7pyridin-3-karbo2:amid (29i5 §) als blaßbraunes Öl·
Sine Lösung von 2-Bromo-3f , 4l-di(pivaloyloxy)Bzetophenon (>»99 s) und N-^-Benzylamino)ethyl7pyridin-3-karbo2:amid (5»10 s) ^ trockenem Dioxan (30 ml) wurde 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (150 ml) verdünnt, und der fein verteilte Niederschlag wurde durch filtern abgetrennt. Das Filtrat wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (ETsujSO^) und verdampft und ergab 4-(2-^2"-(lT-Benzyl-2-^3-pyridylkarbosamido7) ethylaminä7azetyl)katechindipivaloylester (0) als ein braunes öl, das ohne Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung von (C) (5,7 g) in 2-Propanol (50 ml) wurde bei -10 0C unter Zusatz von Hatriumborhydrid (0,57 g) gerührt· Dann wurde Methanol (15 ml) zugesetzt, gefolgt von einer weiteren Portion ITatriumborhydrid (0,57 g)· Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 nda lang bei -10 0C gerührt und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit, Ether (2 χ 100 ml) extrahiert· Die kombinierte Etherschicht und die Extrakte-würden mit Wasser,'dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (NapSO^,) und verdampft. Das resultierende öl wurde
- 22 - - ,61 756 12
6.4.83
durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäüle 60 (40 g) gereinigt, eluiert mit 49 : 1 Yol/Yol Chloroform/Methanol, Man erhielt 4-(i-Hydroxy-2--/l'-benzyl-2-(3-pyridylkarboxamido)-ethylamino7ethyl)katechindipivaloylester (2,28 g) als einen goldgelben Gummi, der durch !ELC (SiO2; 10 % Vol/Yol Methanol in Chloroform) im wesentlichen rein war und ohne vollständige Bestimmung wieder eingesetzt wurde. -',· .
Beispiel 6 . .
Das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, dabei bildete das analoge I-Benzylderivat der Formel. X (IJ = Hydroxymethylen, Q = 2-Pyridy!methyl) den Ausgangspunkt* Auf diese Weise erhielt man 4-(1-Hydroxy-2r-^2"-(2-pyridylazetamido) ethylamin£7ethyl)katechindipivaioylester als Hydrobromidsalz, isoliert in Form von Schaum mit einer Ausbeute von 22 %, HMR:. 8,80 (1H, d), 8,30, (IH, t) , 7,80 (1H, d) , 7,0 bis 7,4 (4H, komplex, aromatischer H + Paridin-^t), '4,7 - 5t0 (1H, komplex, CHOH), 3,5 (2H, s, CH2-Pyridin),2,6 - 4,0 (6H, komplex, 3 χ CH2NH), 1,2 (18H, s, (CH3)3C).
Das notwendige Ausgangsmaterial mit der Formel % erhie-lt man auf die gleiche Art und Weise wie im Beispiel/5» ausgehend vom Ithylester der 2-Pyridylessigsäare. Das Ausgangsmaterial der Formel X wurde so als ölige freie Base gewonnen, die nach TIC (SiO2: 10 % Yol/Yol Methanol in Chloroform) im wesentlichenrein war/und ohne Reinigung verwendet wurde·
Eine Lösung von 31,4'-Di-(pivaloy!oxy)pheny!glyoxal (3,67 g), H-(2-Amino-2-methylpropyl)furan-2-karboxamid (2,0 g) und Sisessig (8,0 ml) wurde 30 min lang gerührt. Ss wurde Natri-
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- " - , 6.4,83
uinzyanoborhydrid (1,39 g). zugegeben und über ITacht weiter gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die'wäßrige Schicht -wurde mit Sthylazetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Sthylazetatlösungen wurden nacheinander mit 10 % v/v wäßriger Essigsäure, Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO^) und verdampft. Das gewonnene braune öl wurde durch Ohromatografie auf einer Säule von Kieselgel 60 (70 g) gereinigt, wobei 10 % v/v Methanol in Chloroform als Bluierungsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise erhielt man 4-(1-Hydroxy-2-/i2"-(2-furylkarbosyamido)-1,1-diniethylethylamino7ethyl)katechindipivaloyles'ter (0,70 g) als einen weißen Schaum. NMR: 7,70 (IH, breites s, -UHOO); 6,90 - 7,65' (5H, .komplex, Phenyl-H + Furan-}, 5-H2)? 6,45 (1H, breites s, 2uran-4H); 4,80 (1H, d,'.(HQH); 3,2 bis 3,6 (2H, komplex, GH2IiHCO); 2,70 - 3,30 (2H, komplex, CH2HH); 1,25 (24H, (CHo)3C- und (CHo)2C); Mikroanalyse, ermittelt: >'O 57,7iH 6,6; IT 4,8 %\ C27H33N2O7 0,6 CHCl3 Theorie C 57,7; H 5,8; Έ 4,9 %.' :'
Das Ausgängsmaterial ?mrde folgendermaßen hergestellt:
Sine Lösung von 2-Puroylchlorid (12,0 g) in trockenem Ether (1,50 ml) wurde 30 min lang unter tropfenweisem Zusatz einer Lösung von 1,2-Diamino-2-methy!propan (9,63 ml) in trockenem Zither C58 ml) gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und mit Ether gewaschene Das als Bückstand bleibende öl wurde in heißem Wasser (250 ml) zur Suspension gebracht und mit pulverisiertem Natriumkarbonat auf einen
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pH-Wert 10 basisch gestellt. Das geJmhlte Gemisch wurde mit Chloroform (3 "Σ ,100 ml) extrahiert. Die kombinierten Bxtrakte wurden getrocknet (MgSO21-) und verdampft und ergaben N-(2-Amino-2-methylpropyl)f,uran-2-karboxamid (10,68 g) als ein Öl, das ohne Beinigen verwendet wurde.
Beispiele 8 bis 10 :
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 7j ausgehend aber von der entsprechenden Aminoverbindung mit der Formel III, können die folgenden Ester mit der Formel I (B1 = H2's t-Butyl} E3 = H4 = Methylj A = Direktbindung) mit einem Ertrag von 15 bis 25 % gewonnen werden· Soweit das ' notwendig war, wurde der.Ester in freier Base - in der Mindestmenge Ether,.die einige Tropfen Ethanol enthielt, aufgelöst und die so gewonnene Lösung mit etherischem Wasserstoffbromid angesäuert. Die Terdämpfung des Gemischs ergab dann den Sster mit der Formel I als Hydrobromidsalz: - ' ·
| Beispiel Q | Isolierte | j | Schmelz | HUE; ... | -7,9 | - 8,2 | (1H, S)5 |
| Form | freie Base | punkt (0G) | kompl·, | kompl ·; | (2H, d)i | ||
| 8 2-3enzo^~b_7f uryl | HBr-SaIz | (+0,5 | 172-174 | 7,2 - | Benzof uran-B) | 3en2othiophen-H) | :ih, dd) '.: |
| (+1,5 H2O) | CHCIo) | (5H, | 7,1 - | 9,15 | |||
| -(5H-. | . 8,85 | ||||||
| 9 Benzo £~ti7thienyl | HBr-SaIz. | Schaum | 8,1 1 | ||||
| (+ H2O) | |||||||
| 0 3-pyridyl, | Schaum | ||||||
£4Ö4öZ ''-"25-... 61756 12
6.4.83
Anmerkung: Λ Außerdem waren dem Spektrum-der einzelnen Verbindungen die folgenden HMR-Signale gemeinsam:
7,0 - 7,4 (3H, komplex, Phenyl-H); 4,8— 5,1 (1H, komplex, GHOH)5 2,8 - 3,9.(4H, komplex); 2 χ OH2SH); 1,20 - 1,25 (24H, s (CH3)3C +(GH3)2G).
Die Ausgangsstoffe der Formel III können nach, denselben Verfahren wie beim Beispiel 1 hergestellt werden, d/ h., durch Reaktion des entsprechenden Isters mit der Formel Q · GO2H (wobei H Methyl oder Ethyl ist) mit einer äquimolaren Menge an 1,2-Diamino-2-methylpropan). Sie wurden als öle gewonnen, die nach TLC( SiO2? 10 - 2 % v/v Methanol in Chloroform) im < wesentlichen rein waren, und wurden ohne Reinigung verwendet.
Pulveris iertes 2-Brdm-31,4'-di(pivaloyloxy)azetophenon (3»37 g) '^urde in einer Portion einer gerührten Lösung von F-(2-Amino-2-methylpropyl)pyridin-2-azetamidi (3»50 g) in ,, trockenem Dioxan (35 ml) zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde I5 min lang gerührt und dann durch Diatomeenerde gefiltert, um einen öligen Niederschlag zu entfernen· Das IiI-' trat, das 4~(2-^2-Methyl-2-(2-pyridylazetamido)propylamino7-azetyl)katechindipivaloylester enthielt, wurde sofort eiskaltem Ethanol zugesetzt (30 ml), der Uätriumborhydrid enthielt (0,64 g). Der Filterrückstand wurde mit Bther (15 ml) gewaschen und die Waschflüssigkeiten dem Sthanol/Borhydridreaktionsgemisch zugesetzt· Dieses Gemisch wurde 45 min lang bei
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0 0G gerührt, dann mit gesättigter Salzlösung (50, ml) verdünnt und mit Ether (2. χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft und ergaben ein braunes Öl, das auf einer Kieselgelsäule 60 (30 g) chromatografiert wurde, anfangs mit Ghlorof orm und dann mit 10 % Vol/Vol Methanol in Chloroform eluiert wurde. Auf diese Weise erhielt man ^(I-Hydroxy^-ZT^- dimethyl-2-(2-pyridylazetamido) ethylaminojethyl) katechindipivaloylester (0,57 g) als Schaum. Es wurde in das entsprechende Wasserstoffbromidsalz umgewandelt (wozu etherisches Wasserstoffbromid und. das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren eingesetzt wurden). Das Salz wurde als gelber feststoff (0,28 g) isoliert, Schmelzpunkt 120-125 0G; IWRi 7,10 8,80 (7H, komplex, aromatisch + Pyridin-H) , 4·,80 . (1H, d, CHOH) , 3»0 - 4·,5 (8H, komplex, 2 χ CH2NH + CH2-Pyridin + OH + NH), 1,25 (24H, (CH3)^C und (CH3)2C). ,
Das Ausgangsamin, F-(2-Amino-2-methylpropyl)pyridin-2-azetamid, wurde unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens gewonnen, wie es für das analoge Amin im Beispiel 1 beschrieben wurde. Als Ausgangsmaterialien wurden aber Sthyl-2-pyridylazetat und 1,2-Diamino-2-methy!propan verwendet. Man erhielt es auf diese Weise als ölige freie Base, die nach 1TLC (SiO2: 10,% v/v Methanol in Chloroform) im wesentlichen, rein war und ohne Reinigen verwendet wurde.
Sine Lösung von 4-Valeryloxy-3-(valeryloxymethyl)phenylglyoxal (1,67 g) , lT-(2-Amino-2-methylpropyl)benzoi/"~b7furan-2-
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karboramid. (1,1 g) und Eisessig (29 ml) in Azetonitril (15 ml) wurde 30 min lang gerührt. Ss wurde dann Natriumzy-. anborhydrid (0,6 g) zugesetzt und über Nacht weiter gerührt. Das fieaktionsgemisch würde mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die vwäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylaaetat (3 χ 100 ml) extrahiert«, Die kombinierten Ethylazetatlösungen wurden nacheinander mit 10 % Yol/Yol wäßriger Essigsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO^) und verdampft,. Der gewonnene Ölige Rückstand (2,65 g) wurde, durch Chromatografie auf Kieselgel 60 (80 g) gereinigt, · wobei eine allmählich zunehmende·Konzentration von Methanol (1 - 5 % Vol/Yol) in Chloroform als Bluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt 'man 4-(1-Hydroxy-2-/2"-(2-benzo/_~b7furylcarboxamido)-1 ,i-dimethyl-ethylamin£7ethyl)-2-(valeryloxymethyl)phenylvalerat als ölige freie Base. Dieses Material wurde in das entsprechende Hydrobromidsalz umgewandelt (wobei etherisches Wasserstoffbromid und das im Beispiel 1 beschriebene Terfahren eingesetzt wurden), das als Schaum (0,8 g) isoliert wurde? Klvffi: 8,9 bis 8,2 (4H, breiter Komplex, IHCO, Oh + IH2)» 7»9 " 7>° C8H» komplex, aromatischer H), 5,05 + 4,95 (3H, s + d, CH2O . CO V CHOH), 3,6 3,0 (komplex, CH2N), 2,59 (2H, t, COCH2), 2,30 (2H, t, COCH2), 1,8 - 1,2 (14H, komplex, CH2CH2 +(CHo)2C . N) und 0,92 (6H, t, J = 6,6 Hz),, GH3CH2). -
Das Aüsgangsglyoxal wurde folgendermaßen hergestellt:
Sine Lösung von Brom (2,32 ml) in Chloroform (40 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von A—Yaleryloxy-O-Valeroloxymethylazetophenon.(15 g) und t-Butylazetat (6 ml)
23 - 61 756 12
- 6.4.83
in Chloroform.(100 ml), die eine katalytisch^ Menge an wasserfreiem Aluminiumchlorid'.enthielt, zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde 10 minweitergerührt, Ss wurde dann Kieselgel 60 (55 g) zugesetzt und das Gemisch unter Unterdruck: verdampft. Der Bückstand wurde oben in eine trockene Kiesel— gelsäule 60 (1000' g, vorher durch den Zusatz von 10 % Masse/ Masse Wasser entaktiviert, dann mit 10 % ?ol/Masse einer 5 % Vol/Vol Lösung von Äthylazetat in !Toluol ins Gleichgewicht gebracht) in ein Polyethylenrohr gegeben. Die Säule wurde ^ dann durch Eluieren mit einer Lösung (1,5 1), die 5 % Yol/Yol Sthylazetat in Toluol enthielt, entwickelt. Das entsprechende Segment der Säule (beobachtet durch Dünnschichtchromatografie) wurde dann herausgenommen und mit Sthylazetat (2 χ 500 ml) extrahiert. Die Gesamtextrakte wurden verdampft und ergaben 2-Brom-4f-valer7loX7-3-valeryloxymethylazetophenon (A) als einen Sirup (14,8 g) \ MB: 8,1 (1H, d J = 2,7, H, aromatischer H) ,8,02 (IH, dd, aromatischer H), 7,28 (1H, d (J -a 80 Hz), aromatischer H), 5,1 (2Ξ, s, OH2O) 4,4 (2H, s, COGH2Br), 2,2-2,8 (4H, komplex CH2CO .0) 1,9 -1,0 (8H, komplex, CH3CH2CH2) 0,98 (6H, Triplett, CH3CH2CH2).
Eine Lösung von: A (14,0 g) in Dimethylsulfoxid wurde drei lage lang gerührt»
Das Beaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und · dann mit Sthylazetat (3 χ 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit :Wasser, gesättigter Hatriumbikarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO2,). Das "Verdampfen des Lösungsmittels
/ - 29 - " 61.756
. * ' · 6,4.83
ergab '4-Valeryloxyl-3-(valeryloxymethyl)phenylslyoxal (8,8 g), das direkt zur Kondensation mit dem Amin verwendet wurde.
Beispiel 13 ..'·-' .
(Alle Teile sind Gericht steile.) .
ι
(Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von zwei Präparaten nach der Erfindung).
(a) Sin Gemisch von fein verteiltem 4-(1-Hydrosy-2-/2-(2-furylkarboxamido)-1 ,i-dimethylethylamino/ethylOkatechin-. •dipivaloylester-Hydrobromid (0,5 Teile) in Propylenglykol (3,0: Teile) und Diethylenglykolmonoethylether (2,0 Teile) wurde einem gerührten Gemisch von Lanolin (4,0 Teile) und geschmolzenem, weißen Weichparaffin (90,5 Teile) zugesetzt. Man ließ das entstandene Gemisch unter,schnel-' lern Hühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bis eine gleichförmige Salbe entstanden war, die 0,5 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthielt und zur örtlichen Behandlung bei Menschen eingesetzt werden konnte.
(b) Sine Lösung von 4-(1-Hydro2y-2-^2"-(2-furylkarbo2:amido)-1,1-dimethylethylamin£7®thyl)katechindipivaloylester--Hydrobromid (1,0 Teile) in Ethanol (20 Teile) und Diethylenglykolmonoethylether (27 Teile) wurde hergestellt. Der schnell gerührten Lösung wurde gereinigtes Wasser (50 Teile) zugesetzt, gefolgt von einem Karboxypropylr· methylen-Gelierungsmittel (1OABBOPOL1V940) (2,0 Teile). 3s wurde weiter gerührt, bis ein fein dispergiertes Gel
- 30 - . . 61 756 12
6.4,83 ,
entstanden war, das für die lokale Behandlung bei Menschen geeignet war« .
Der aktive Bestandteil kann durch einen anderen Ester/der Formel I ersetzt werden, wie er oben beschrieben wurde, vorzugsweise in Form des Hydrobromid- oder Hydrochloridsalzes·.
Ίη einigen Fällen, beispielsweise bei der Verwendung einer .verhältnismäßig schwachen Säure, kann es vorteilhaft sein, das Salz in situ während des Herstellungsprozesses durch Verwendung des Esters der Formel I in Form der freien Base und Zusatz eines molekularen Äquivalents der entsprechenden Säure zum. Präparatgemisch herzustellen·
(Anmerkung: Dieses Beispiel veranschaulicht die lokalen, entzündungshemmenden Bigenschaften der repräsentativen Ester der Formel I und insbesondere die Wirkung einer wiederholten Anwendung auf die entzündungshemmenden Eigenschaften beim Versuch mit einer durch Krotonöl induzierten Entzündung bei Mäusen·)
(a) Die lokale, entzündungshemmende Aktivität einer Versuchsverbindung wurde folgendermaßen nachgewiesen:
Ein© 4 %ige Vol/Vol-Lösung von ZrotonoT in Azeton wurde -hergestellt, Ein leil dieser Lösung (10 /Ul) wurde auf das rechte Ohr einer weißen Maus (Alderley Park-Stamm,
δ 4 8 2 7' *31 " ν 6^756
. ' . 6U.83
frei von spezifischen Pathogenen) aufgebracht. Unmittelbar danach wurde' eine Portion (10 /Ul) einer Lösung der. Versuchsverbindung in Ethanol auf dasselbe Ohr der Maus aufgebracht. Dieses Verfahren wurde bei insgesamt 10 Mäusen wiederholt.·
NachΛ Stunden wurden die Mäuse getötet, und beide Ohren jeder Maus wurden entfernt und gewogen. Bs wurde dann die Gewichtszunahme des richten Ohres jeder Maus gegenüber dem linken bestimmt und ein Mittelwert für die Gruppe als Ganzes bestimmt, dieser wurde dann mit der Gewichtszunahme des rechten Ohres gegenüber dem linken Ohr in einer Kontrollgruppe von 10 Mäusen verglichen, die mit Krotonöl und Ethanol, aber ohne Versuchsverbindung behandelt worden waren. Bs wurde dann .die prozentuale Bekämpfung der krotonölinduzierten Entzündung für die Versuchsverbindung berechnet.
ν Dieses Verfahren wurde dann unter Anwendung unterschiedlicher Konzentrationen der Versuchs verbindung in Ethanol wiederholt, um die Menge der Versuchsverbindung je Ohr zu bestimmen, welche die Entzündung um 50 % (ICcq) unterdrückte,· .
(b) Ein Hinweis auf die Wirkung der wiederholten lokalen Anwendung einer Versuchsverbindung auf die Entzündungshemmungseigenschaften wurde folgendermaßen ermittelt:
- "32 - . 61 756 12
6.4.8-3
Bas Verfahren (a) wurde wiederholt, wobei aber jedes Tier in der Versuchsgruppe insgesamt vier Mal mit der Versuchsverbindung behandelt wurde, wobei die Konzentration das Vierfache von ICcQ dieser Versuehsverbindung betrug. Dabei wurde nach folgendem Schema gearbeitet:
erste Anwendung 3 Tage vor dem Krotonöl;1 , zweite Anwendung 2 Tage vor dem Krotonöl; . , dritte Anwendung 1 Tag vor dem Krotonöl; vierte Anwendung unmittelbar nach dem Erotonöl.
Ss wurde dann die prozentuale Abnahme der Entzündung im Vergleich 'zu einer Kontrollgruppe und einer Gruppe von Tieren verglichen, die nur eine einzige Anwendung der Versuchsver-.bindung unmittelbar nach, dem; Krotonöl erhalten.hatten·
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt für:
(a) drei neuartige, repräsentative Ester nach der Formel, I und dieser Erfindung; '
(b) drei neuartige Ester der Formel I, die strukturell den'en, in (a) gleich waren> aber nicht durch den Hahmen der
-.Erfindung erfaßt sind; und , '
(c) einen bekannten Katechindiester mit der Formel I, wie er in der GB-PS 1.591 618 beschrieben wird. '
24 6 48 2!7
61 756 12 6.4.. 83
Kategorie
' Anwend.- Sinzel- Vierf,-
anwendg <
'5O (/Ug/0hr) rate anwdg«
(,ug/Ohr) .(SS)=0
| i | 2-S1UTyI | 13 | 50 | 60' | 64 |
| i | 2-Benzo/l^b7furyl ' | 11 | 50 | ι 61 | 59 |
| i | 2-Benzo/"^7thienyl | 23 | 90 | 64 | 665 |
| ii | 3-Furyl ' | 2 | 10 | 65. | 45 |
| ii | 4-Ghioro-2-pyridyl ·.. | 7 | 30 | 68 | .. 33 |
| ii | , 2-Thienyl | 7. | , 30 | 71 | . 33 |
| iii | Phenoxymethyl | 2,5 | 10 | 60 | 23 |
S1 = R2 3 t-Butylj R3 3 B4.s Methyl; A 3 Direktblndun^ · Prozentuale Verringerung deir durch Krotonöl induzierten Entzündung nach 1 oder 4 Anwendungen der Versuchsverbladung;.:,. > - :
Die oben genannten Srgebnisse demonstrieren eine beachtliche Verringerung der entzündungshemmenden Wirkung bei den Verbindungen (b) und (c) nach vier lokalen Anwendungen bei einer Konzentration, die etwa um das Vierfache größer als IGc0 ist. Im Gegensatz dazu wurde bei den Estern (a) nach der Erfindung keine wesentliche Minderung der entzündungshemmenden Wirkung beobachtet· .
24 6 48 2 61 756 12. 6.4.33
Formelblatt B2.CO2A
CH. CH2 .HH. C. GH2.11Ki. CO · Q
^
E2.CO2A
CO.CHO
•HH.CO.(
II III
B2.CO2A
U.CH=N.C.CH2 .Mi .CO.Q
>- ;
E2.CO0A E1. COo —C V—CO.CH, . C CH
TL
CO2H TII
si?
61 756 12 6.4.83
Formelblatt
E2.002A
€0.OH2.HH.G.OH2-HH.00.Q
•ε1, σο
00.-OH2 .Hol
IT ' '
U, OH2. N. O. OH2 .3SIH·. OO ο Q 1λ
Ii
00 . OH2 »Ή, 0. OH2 .NH* OO XL
XII
Claims (6)
- - 34 - , 51 756 126.4.83Erfindungsanspruch .1„ Verfahren zur Herstellung eines Diesters der allgemeinen Formel ,(I)worin R und R unabhängig voneinander (3 - 5C-)Alkyl . sind und A entweder eine Direktbindung ist, R^ und S , 7<!ass er stoff' sind und Q"2-Thienyl, Z-Benzo^/fb/thienjl, 2-Thienylmethyl,:3-Py2?idyl, 4-Pyridyl oder.2-Pyridylmethyl istj oder A eine Direktbindung ist, Ή/ und R Methyl sind und Q S-furyl, 3-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 2-Benzo/~*b_7-. . %furyl oder 2-Benzo£^Qji;hienjl ist, oder A Methylen ist, R^ und R4 Methyl sind und Q 2-Benzo£"^7furyl oder 2-Ben- ;zo/"*b7thienyl ist, sowie gegebenenfalls daraus abgeleitete, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daßä) ein Glyoxal der allgemeinen Formel IICO.CHO . ; (II)oder ein Hydrat.davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III , -- 35 - , 61 756 12
- 6.4.33O.CH2.HH.CO*Q · (III)unter Heduktionsbedingungen umgesetzt wird; oder (b) ein Keton der allgemeinen FormelCO. CH2NH. G. GH2 .MH. GO» Qreduziert wird; .oder ~ - , (o) ein Benzylderivat der allgemeinen Formel X(X)worin U Earbonyl oder Hydroxymetnylen ist und Έ Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, hydrogenolysiert wirdj worauf ein Ester der Formel I in razemischer Form der freien Base duroh Eeakb lon mit einer optisch, aktiven ' Säure gelöst werden kann, und ein Ester der Formel I in Form der freien Base mit einer Säure umgesetzt werden kann, 1WOdUrGb. ein pharmazeutisch annehmbares Anion entsteht, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz des,genannten Esters zu bilden. V- 36 - 61 756 126,4.83
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß H und B unabhängig voneinander Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, t-Butyl, η-Butyl oder 2,2-Dimethylpropyl sind.3« Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,12daß E und B dieselben Werte haben.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß E2 ·und R beide t-Butyl und A eine Direktbindung sind.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß A eine Direktbindung ist, H^ und E beide Methyl sind und Q 2-Furyl, 2-3enzoj/~b7furyl oder 2-Benzoj/""b_7thienyl ist.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5> gekennzeichnet dadurch, daß das pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalz ausgewählt -«/ird aus den Additionssaizen mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Adipin-, Wein-, Fumar-, Zitronen-, Sssig-, Salizyl-, Benzoe-, üaphthoe- und Methansulfonsäure» ,Hierzu 2 Blatt Formeln
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