DE2002840B2 - Neue 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane - Google Patents

Neue 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane

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DE2002840B2
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Description

Das am meisten verbreitete Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung ist immer noch Morphin. Dieser Wirkstoff zeigt jedoch starke Nebenwirkungen. Die längere Verwendung von Morphin führt im allgemeinen zu einer physiologischen und psychologischen Abhängigkeit Außerdem übt es eine depressive Wirkung auf die Atmung aus. Man hat beständig und mit großem Kostenaufwand nach einem Analgetikum gesucht das ebenso wirksam wie Morphin ist aber dessen schädliche Nebenwirkungen nicht aufweist Viele Analgetika, die dem Morphinnnodell verwandt sind, wurden synthetisiert und beschrieben. Am bekanntesten ist Pethidin. Im Gegensatz zu ursprünglichen Annahmen stellte es sich heraus, daß Pethidin eine gefährliche Suchtbereitschaft hervorruft. Eine weitere Gruppe von synthetischen Analgetika sind die Benzomorphane. Das bekannteste Mitglied dieser Gruppe ist Phenazocin, das aber ähnlich wie Morphin ebenfalls in gefährlicher Weise süchtig macht.
Aufgabe der Erfindung ist es, schmerzstillend wirkende Arzneistoffe mit möglichst geringen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert
Bevorzugte Niedrigalkylreste für R sind Methyl, Äthyl, Propyl und IsopropyL Besonders bevorzugt sind Methyl und Äthyl. Beispiele für Cycloniedrigalkyl sind Cyclopropyl und Cyclobutyl. Besonders bevorzugt ist Cyclopropyl. Beispiele für Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl sind Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl und 3-Vinylcyclopentyl. Besonders bevorzugt ist Methylencyclopropyl.
Bevorzugte Reste für R3 sind Methyl und Äthyl.
Bevorzugte Niedrigalkylreste für R5 sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.
Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch die geometrischen Isomeren, in denen die beiden Substituenten R3 und II5 entweder in eis- oder trans-Beziehung zueinander stehen.
Jedes der beiden vorgenannten Isomeren kann in seine optischen Isomeren [dextro (+) und lävo (-)] weiter aufgetrennt werden, indem die diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren [d (+) oder 1 (—) ] hergestellt werden. Diese Salze lassen sich nach herkömmlichen Verfahren, wie durch fraktionierte Kristallisation, trennen. Somit sind auch die einzelnen ODtischen Isomeren, d. h. die rechtsdrehenden ( + ) wie auch die linksdrehenden (—) Isomeren, Gegenstand der Erfindung.
Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der
:!5 Verbindungen der Erfindung anhand des im Anspruch 2 angegebenen Reaktionsschemas, in dem X vorzugsweise Bromid oder Jodid bedeutet näher erläutert:
Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird das 2,4-disubstituierte Pyridin vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Äther oder Äthanol, mit einem Methylhalogenid, vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid, behandelt Die Umsetzung des 2,4-disubstituierten 1-Methylpyridiniumhalogenids der allgemeinen Formel IV mit dem p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid in einem ätherischen Medium kann bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen, vorgenommen werden. Die Reduktion des dabei erhaltenen Dihydropyridinderivats der allgemeinen Formel V wird
<to vorzugsweise in wäßrigem Methanol bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 35° C, durchgeführt
Gemäß der zweiten Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel VI hydriert die wiederum in das quaternäre p-Methoxybenzylchlorid der allgemeinen Formel VII umgewandelt wird. Dieses quaternäre Salz wird mit Phenyllithium einer Stevens-Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, unterzogen.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, zum gewünschten 2-Methyl-3,5-disubstit-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel III cyclisiert
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III besteht darin, daß man
(1) das 2,4-disubstituierte Pyridin der allgemeinen Formel IX mit Methylchlorid oder Methyljodid behandelt,
(2) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid reduziert,
(3) die gebildete quaternäre Verbindung der allgemeinen Formel VI mit p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid umsetzt,
(4) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
VII mit Phenyüithium umlagert und
(5) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
VIII mit 48prozentiger Bromwssserstoffsäure behandelt
Zur Herstellung eines 24-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II wird das 3,5-disubstit-2'-Hydroxy-2-methyI-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel III mit Essigsäureanhydrid in ι ο der 2'-Stellung acyliert und die acylierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, auf erhöhte Temperatur erhitzt, wodurch die 2-MethyIgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt is wird. Dann werden die Cyano- und Acetylgruppen durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt
Zur Herstellung der 23,5-trisubst>t-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I wird ein 3,5-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II vorzugsweise mit 2 Äquivalenten eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel RCOX, wobei X Chlorid oder Bromid bedeutet und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Pyridin oder Triäthylamin, zum entsprechenden 3,5-di substit-2'-Acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan umgesetzt Die Reduktion dieses Derivats, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Isolation der gewünschten Endprodukte aus den entsprechenden Reaktionslösungen oder Reaktionsgemischen wird nach üblichen Verfahren vorgenommen.
Als Salze der Verbindungen der Erfindung kommen insbesondere nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren in Frage. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Chlorwasserstoff- und Schwefelsäure und für organische Säuren Essigsäure und Maleinsäure. Die Salze werden hergestellt, indem man die entsprechende Base mit etwa 1 Äquivalent der Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Alkohol, oder in wäßriger Lösung umsetzt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2,4-disubstituierten Pyridine sind bekannt.
Gemäß den einzelnen Verfahrensweisen lassen sich jeweils die rechtsdrehenden ( + ) und linksdrehenden (—), optisch isomeren Formen herstellen. Beispielsweise so können die isomeren Formen des 3,5-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden. Diese isomeren Verbindungen können nach bekannten Methoden unter Verwendung eines Spaltungsmittels, wie Kampfersulfonsäure, Weinsäure und Dibenzoylweinsäure, hergestellt werden, um die (-) lävo- und (+) dextro-Isomeren zu bilden. Jedes optische Isomere des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans kann als Ausgangspro- dukt in den einzelnen Beispielen verwendet werden und führt zu (+) dextro- oder (-) lävo-23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen. Andererseits können auch die racemischen 2,3,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeits- weise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, gespalten werden.
Die Verbindungen der Erfindung erweisen sich bei
einem modifizierten Randall Selitto-Test, der auf eine wertvolle analgetische Aktivität schließen läßt als gut wirksam. Die Verbindungen der Erfindung zeigen keine oder nur geringe narkotische Antagonisten-Wirksamkeit Dies ist von Vorteil, da im aligemeinen eine hohe Antagonisten-Wirksamkeit von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder subkutan, vorzugsweise als wäßrige Lösung des Hydrochlorids, in Dosen von 0,001 bis etwa 18 mg/kg pro Tag verabreicht
Nachstehend sind die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung im Vergleich mit dem bekannten Analgetikum Morphin zusammengestellt
Zur Untersuchung der schmerzstillenden Wirkung wird der Rattenpfotenödemtest herangezogen. Außerdem werden auch die bei schmerzstillenden Mitteln häufig auftretenden hypnotischen und depressiven Nebenwirkungen festgestellt
Schmerzstillende Wirkung
Der Rattenpfotenödemtest wird auf übliche Weise durchgeführt Es werden Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Körpergewicht von 60 bis 90 g verwendet Ein eine Entzündung hervorrufendes Mittel wird in den Fußballen der Tiere injiziert Nach 2 Stunden werden die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosen subkutan verabfolgt. Der Schmerzversuch wird 30 Minuten nach dieser Verabfolgung durchgeführt Unmittelbar vor dem Versuch werden die Tiere auf eine flache Oberfläche gebracht und auf Anzeichen von Retropulsion und Kreisbewegung untersucht Sodann wird die Schmerzschwelle bestimmt indem man Druck an die entzündete Pfote anlegt und an einem Quecksilbermanometer den Druck abliest, bei dem die Tiere erstmals hörbare Schmerzlaute von sich geben. Dabei wird der Druck mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg pro Sekunde gesteigert Für jeden Versuch wird der Mittelwert aus 6 Ratten bestimmt
Vorher wird die Tauglichkeit der Tiere jeweils mit einem Kontrollversuch festgestellt
Hypnotische und depressive Nebenwirkungen
Die Tiere werden auf Anzeichen von Hypnose untersucht Dabei werden die Einzeltiere jeweils mit 0,1 oder 2 bewertet 0 bedeutet keine Hypnoseerscheinungen. Die Bewertung 1 bedeutet daß das Tier mindestens 5 Sekunden ohne Bewegung auf der Hand bleibt sich aber bei einsetzendem Lärm bewegt. Tiere mit der Bewertung 2 behalten auch bei einsetzendem Lärm ihre Stellung bei. Die Bewertung für die Hypnose wird jeweils für eine ganze Versuchsgruppe angegeben, so daß die stärkste Hypnoseerscheinung den Wert 12 erhält.
Bei der Untersuchung auf depressive Nebenwirkungen werden die Tiere beobachtet und mit 0 oder 1 bewertet Der größtmögliche Depressionszustand einer Gruppe von Versuchstieren beträgt somit 6. Ein depressiver Zustand bei der Ratte macht sich durch eine unnormal langsame Atmung, blasse Färbung der Ohren, entzündete Pfoten und eine verminderte lokomotorische Aktivität (mangelnde Neugier, wenn man die Tiere auf den Käfig setzt) bemerkbar.
Ergebnisse:
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
C3H7
CH3
CH3
CH,
CH3
Morphin
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
-CH2J-CH2 CH3 -CH2J CH3
CH3
C2H5
C3H7
C4H9
Dosis
mg/kg
Schmerzschwelle bei
mm Hg
Hypnose Depression
Methyl
Äthyl
Propyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
18 2
18 2
18 2
18
18 2
18 2
18
18 2
18 2
18 2
18 2
18 2
18 2
2,6 1.3
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
6 3
0 0
6 6 4 6
4 4
Die vorstehenden Versuche lassen nach allgemeiner Praxis Rückschlüsse auf die analgetische Wirkung beim Menschen zu.
Es zeigt sich, daß die Verbindungen der Erfindung eine im Durchschnitt mindestens mit Morphin gleichwertige analgetische Wirkung aufweisen, wobei aber die hypnotischen und/oder depressiven Nebenwirkungen wesentlich geringer als bei Morphin sind.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei den untersuchten Dosen keinerlei toxische Wirkungen. Angesichts der Tatsache, daß die Verbindungen bereits in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht eine erhebliche schmerzstillende Wirkung zeigen und bei einer Verabfolgung der fast zehnmal so hohen Dosis von 18 mg/kg noch keine Anzeichen von Toxizität festzustellen ist, ist ein sicherer Dosisspielraum gegeben, ohne daß toxische Wirkungen zu besorgen sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
2,5-Dimethyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6,7-benzomorphan
a)l,4-Dimethyl-2-äthylpyridiniumjodid
In 200 ml Aceton werden 65 g 2-Äthyl-4-methylpyridin vom Kp. 102 bis 108°C/85 Torr und 85 g Methyljodid gelöst. Beim Stehenlassen bei 10°C setzt eine spontane Reaktion ein. Das kristalline Salz trennt sich im Verlauf von 2 Stunden ab. 105 g Salz werden durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 350 ml Isopropanol erhält man 97 g Salz vom F. 144 bis 146° C.
b) l,4-Dimethyl-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid
95 g l,4-Dimethyl-2-äthylpyridiniumjodid werden in 300 ml Wasser gelöst Die Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 16 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert. Man erhält 23 g eines Gemisches aus isomeren Tetrahydropyridinen vom Kp. 105 bis 118°C/125 Torr, das in 150 ml Aceton gelöst und mit 25 g p-Methoxybenzylchlorid versetzt wird. Die sich beim Stehenlassen der Lösung abscheidenden Kristalle werden abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Man erhält 37,5 g l,4-DimethyI-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1,4-DimethyI-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyi)-
1,23,6-tetrahydropyridin
35 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-
l^J.e-tetrahydropyridintumchlorid werden mit 400 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und unter Stickstoff möglichst rasch mit 170 ml einer 2,07 Ti-PhenyJüthium-Lösung versetzt Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und Anal mit je 200 ml 25prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden fiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin-
35
40
45
50 dertem Druck eingeengt. Man erhält 29 g eines öligen Produktes. Durch Destillation des Konzentrats erhält man 24 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin als hellgelbes öl vom Kp. 135 bis 140° C/0,06 Torr.
d) 2,5-Dimethyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6,7-benzomorphan
23 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 180 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und 24 Stunden auf 142°C erhitzt Diese Lösung wird auf eine Mischung aus Eis und 180 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak gegossen und 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man erhält 6,5 g einer kristallinen Verbindung, die aus 70 ml heißem Äthanol umkristallisiert wird. Aus der eiskalten Äthanollösung erhält man 3,7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan vom F. 199 bis 201°C.
Beispiel 2
2,3-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
a)l,2-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 40 g Natriumamid in 650 ml flüssigem Ammoniak werden rasch 93 g (1 Mol) y-Picolin zugetropft. Das Rühren wird 20 Minuten lang fortgesetzt. Anschließend werden 78,5 g (1 Mol) 1-Chlorpropan mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, daß ein leichtes Sieden unter Rückfluß aufrechterhalten wird. Man läßt das Ammoniak verdampfen und behandelt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Das wäßrige Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSCU getrocknet und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Durch Destillation erhält man 83 g 4-Butylpyridin vom Kp. 110 bisl30°C/35Torr.
Eine gerührte Lösung von 1 Mol Methyllithium in 300 ml Diäthyläther und 500 ml Hexan wird durch rasches Zutropfen mit 135 g (1 Mol) 4-n-ButyIpyridin, gelöst in 100 ml Hexan, versetzt Der Diäthyläther wird abdestilliert Die Hexanlösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSCu getrocknet und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Nach Destillation mit einer 50,8-cm-Vigreux-Kolonne erhält man 52 g 2-Methyl-4-n-butylpyridin vom Kp. 136°C/93 Torr.
Eine Lösung von 30,2 g (0,202 Mol) 2-Methyl-4-n-butylpyridin und 32 g Methyljodid (lOprozentiger Ober schuß) in 150 ml Aceton wird mehrere Stunden in einem Eisbad gekühlt, bis die Kristallisation des Methyljodids vollständig zu sein scheint Die Kristalle werden abgenutscht, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und sodann aus heißem Aceton umkristaTlisiert Man erhält 46 g l^-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid vom F. 3
b) l^-Dimethyl-4-n-butyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,23,6-tetrahydropvridiniumchlorid
Eine gerührte, eiskalte Lösung von 35,4 g (0,122 Mol) l,2-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid in 200 ml 50pro-
zentigem wäßrigem Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 75 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Sodann wird das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und 4mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSC>4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Destillation des Konzentrats erhält man 13,1 g l,2-Dimethyl-4-n-butyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin vom Kp. 91 bis 94°C/10 Torr.
Eine Lösung von 14 g (0,08 Mol) l,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 12,9 g (0,08 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 150 ml Aceton wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampfL Man erhält l,2-Dimethyl-4-n-butyl-l-(pmethoxybenzyl)-l,23,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1 ^-Dimethyl^-n-butyl-ö-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
0,08 MoI l,2-Dimethyl-4-n-butyI-l-(p-methoxybenzyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid werden in 500 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgeschlämmt und sodann mit 137 ml 2,18 η einer Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Diäthyläther (70 :30) versetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert Der Säureextrakt wird mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 2mai mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSOt getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt Das Konzentrat wird destilliert Man erhält 19 g l,2-Dimethyl-4-n-butyl-6-pmethoxybenzyM ,2,3,6-tetrahydropyridin vom Kp. 145 bisl53°C/0,4Torr.
d)23-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 18 g (0,063 Mol) l,2-Dimethyl-4-nbutyl-6-p-methoxybenzyl-1,23,6-tetrahydropyridin in 200 ml 48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf 145° C erwärmt, abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Sodann wird konzentriertes wäßriges Ammoniak so lange zugesetzt, bis die Lösung basisch reagiert Das Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSOt getrocknet. Das Trocknungsmitte! wird abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Aus einer Acetonlösung des Rückstandes scheidet sich beim Abkühlen ein Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,7 g 23-Diinethyl-5-n-butyl-2-hydroxy-6,7-benzomorphan vom F. 230 bis 231 °C
Beispiel 3
23-Dimeto^-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
a) l^-Dimethyl-4-n-propylpyridiniumjodid
Eine Lösung von 1 Mol Methyllithium in 500 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise rasch mit einer Lösung von 121 g (1 Mol) 1-Propylpyridin in 100 ml Diäthyläther versetzt. Der Äther wird unter gleichzeitiger Zugabe von Benzol abdestilliert. Die erhaltene Benzollösung wird 8 Stunden gerührt und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation des Konzentrats erhält man 71 g 2-Methyl-4-n-propylpyridin vom Kp. 126 bis 127° C/100 Torr.
Eine Lösung von 67,5 g (0,5 MoI) 2-Methyl-4-n-propylpyridin und 85 g (0,05 Mol) Methyljodid in 200 ml Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in einem Eisbad abgekühlt, bis Kristallisation eintritt. Das Salz wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 138 g des gewünschten Pyridiniummethjodids vom F. 84 bis 86°C.
b) l,2-Dimethyl-4-n-propyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid
Eine Lösung von 20 g NaBH4 in 100 ml 0,01-m NaOH wird tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von 76 g (0,5 Mol) l^-Dimethyl-4-n-propylpyridiniumjodid in 400 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird mit 200 ml 15prozentigern wäßrigem K2CO3 verdünnt und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem MgSOt getrocknet und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation erhält man 26g l,2-Dimethyl-4-npropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Kp. 132 bis 135°C/80Torr.
Eine Lösung von 200 ml Aceton und 30,6 g (0,2 Mol) l,2-Dimethyl-4-n-propyi-l,2,3,6-tetrahydropyridin und 31,2 g (0,2 Mol) p-Methoxybenzylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält l,2-Dimethyl-4-n-propyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1 ^-Dimethyl-^n-propyl-e-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Aufschlämmung von 0,2 MoI l,2-Dimethyl-4-npropyl-1 -p-methoxybenzyl-1,23,6-tetrahydropyridiniumchlorid in 200 ml Diäthyläther wird zu 200 ml einer 2,18-m-Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus Benzol und Diäthyläther (70 :30) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt sodann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit wäßriger Säure extrahiert Der saure Extrakt wird mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über MgSOt getrocknet, filtriert und eingedampft Man erhält einen flüssigen Rückstand. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23 g 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-6-p-me&oxybenzyl-l,23,6-tetrahydro- pyridin vom Kp. 130 bis 135°C/0,l Torr.
d)23-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 17 g l^-DimethyM-n-propyl-e-pmethoxybenzyl-l,23,6-tetrahydropyridin in 170 ml 48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf 145° C erhitzt, sodann abgekühlt und auf Eis
gegossen. Die Lösung wird mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 2mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSQ« getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst. Beim Abkühlen der Acetonlösung scheiden sich 2,8 g Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,9 g 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan vom F. 208 bis 2100C.
Beispiel 4
S-Äthyl-S-methyl^'-hydroxy-ej-benzomorphan
Eine Lösung von 7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in 7 ml Essigsäureanhydrid wird 40 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird die Lösung abgekühlt, auf Eis gegossen, 5 Minuten stehengelassen und hierauf mit 50prozentigem, eiskaltem, wäßrigem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wird rasch 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g Bromcyan in 30 ml Chloroform getropft. Die Lösung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 6prozentiger Chlorwasserstoffsäure gelöst und 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, filtriert und mehrere Stunden abgekühlt Aus dem Filtrat scheiden sich 2,5 g kristallines 3-ÄthyI-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanvomF.240°Cab.
Beispiel 5
2-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Ein Gemisch aus 1,5 g (0,0067 Mol) 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 1,67 g (0,016 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid, 1,62 g (0,016 Mol) Triethylamin und 65 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 250 ml Diäthyläther aufgenommen und jeweils mit 50 ml 5prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5prozentigem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst, tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diäthyläther gegeben. Die organische Aufschlämmung wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt und hierauf abgekühlt und tropfenweise mit 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert Der Rückstand wird gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst Das nach dem
ίο Filtrieren der Lösung erhaltene Filtrat wird gekühlt. Es scheiden sich 510 mg Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton (1:1) erhält man 380 mg Produkt vom F. 189 bis 192° C.
Beispiele
(— )-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 2,0 g (—)-3,5-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 2,4 g Methylencyclopropancarbonsäurechlorid und 2,4 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml 5prozentiger wäßriger Chlorwasserstoff säure, 100 ml Wasser, 100 ml 5prozentigem wäßrigem Ammoniak und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Diäthyläther gegeben. Nach 6stündigem Rühren und Erhitzen auf die Rückflußtemperatur werden 2,2 m! Wasser tropfenweise zugegeben.
Die organischen Salze werden abgenutscht und gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 100 ml eingeengt und 2mal mit je 25 ml eines Gemisches aus 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 143 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 48prozentiger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 1,6 g Produkt das in 10 ml heißem Isopropanol gelöst und sodann mit 25 ml Essigsäureäthylester versetzt wird. Beim Abkühlen erhält man 1,2 g kristallines Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester erhält man 1,0 g kristallines (—)-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan vomF.235bis251°C

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel
N—R,
HO
in der bedeuten:
R2 Wasserstoff oder -CH2R, wobei R Wasserstoff,
10 Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder Niedrigal-
kenyl-cycloniedrigalkyl ist,
R3 Niedrigalkyl und
Rs Niedrigalkyl
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Reaktionsschema, in dem X Halogenid bedeutet und R, R2, R3 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
HO
(VI)
(VIl)
(VIII)
(D
(II) (III)
ein 2,4-disubstituiertes Pyridin der allgemeinen Formel IX in einem Lösungsmittel mit einem Methylhalogenid behandelt,
das erhaltene 2,4-disubstituierte 1-Methylpyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel IV mit p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid in einem ätherischen Medium umsetzt,
das gebildete Dihydropyridinderivat der allgemeinen Formel V in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium bei niedrigen Temperaturen mit Natrium-
borhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel VIII reduziert oder
die Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert,
das gebildete quaternäre Derivat der allgemeinen Formel VI mit einem p-Methoxybenzylhalogenid behandelt
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIl mit Phenyllithium zur Verbindung der allgemeinen Formel VIII umlagert, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Bromwasserstoffsäure behandelt,
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid acyliert, die erhaltene Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel erhitzt und anschließend die Cyano- und Acetylgruppen hydrolysiert und
gegebenenfalls das gebildete 3,5-disubstituierte 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem Säurehalogenid umsetzt und das gebildete 2-Acyl-2'-acyloxyderivat reduziert.
3. Arzneipräparate mit analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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