DE2002840B2 - Neue 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane - Google Patents
Neue 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphaneInfo
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Description
Das am meisten verbreitete Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung ist immer noch Morphin. Dieser
Wirkstoff zeigt jedoch starke Nebenwirkungen. Die längere Verwendung von Morphin führt im allgemeinen
zu einer physiologischen und psychologischen Abhängigkeit Außerdem übt es eine depressive Wirkung auf
die Atmung aus. Man hat beständig und mit großem Kostenaufwand nach einem Analgetikum gesucht das
ebenso wirksam wie Morphin ist aber dessen schädliche Nebenwirkungen nicht aufweist Viele Analgetika, die
dem Morphinnnodell verwandt sind, wurden synthetisiert und beschrieben. Am bekanntesten ist Pethidin. Im
Gegensatz zu ursprünglichen Annahmen stellte es sich heraus, daß Pethidin eine gefährliche Suchtbereitschaft
hervorruft. Eine weitere Gruppe von synthetischen Analgetika sind die Benzomorphane. Das bekannteste
Mitglied dieser Gruppe ist Phenazocin, das aber ähnlich wie Morphin ebenfalls in gefährlicher Weise süchtig
macht.
Aufgabe der Erfindung ist es, schmerzstillend wirkende Arzneistoffe mit möglichst geringen Nebenwirkungen
zur Verfügung zu stellen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert
Bevorzugte Niedrigalkylreste für R sind Methyl, Äthyl, Propyl und IsopropyL Besonders bevorzugt sind
Methyl und Äthyl. Beispiele für Cycloniedrigalkyl sind Cyclopropyl und Cyclobutyl. Besonders bevorzugt ist
Cyclopropyl. Beispiele für Niedrigalkenyl-cycloniedrigalkyl
sind Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl und 3-Vinylcyclopentyl. Besonders bevorzugt ist Methylencyclopropyl.
Bevorzugte Reste für R3 sind Methyl und Äthyl.
Bevorzugte Niedrigalkylreste für R5 sind Methyl,
Äthyl, Propyl und Butyl.
Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch die geometrischen Isomeren, in denen die beiden Substituenten
R3 und II5 entweder in eis- oder trans-Beziehung zueinander stehen.
Jedes der beiden vorgenannten Isomeren kann in seine optischen Isomeren [dextro (+) und lävo (-)]
weiter aufgetrennt werden, indem die diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren [d (+) oder 1 (—) ]
hergestellt werden. Diese Salze lassen sich nach herkömmlichen Verfahren, wie durch fraktionierte
Kristallisation, trennen. Somit sind auch die einzelnen ODtischen Isomeren, d. h. die rechtsdrehenden ( + ) wie
auch die linksdrehenden (—) Isomeren, Gegenstand der Erfindung.
Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der
Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der
:!5 Verbindungen der Erfindung anhand des im Anspruch 2
angegebenen Reaktionsschemas, in dem X vorzugsweise Bromid oder Jodid bedeutet näher erläutert:
Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel IV wird das 2,4-disubstituierte Pyridin vorzugsweise
in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, Äther oder Äthanol, mit einem Methylhalogenid,
vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid, behandelt Die Umsetzung des 2,4-disubstituierten 1-Methylpyridiniumhalogenids
der allgemeinen Formel IV mit dem p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid in einem ätherischen
Medium kann bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen, vorgenommen
werden. Die Reduktion des dabei erhaltenen Dihydropyridinderivats der allgemeinen Formel V wird
<to vorzugsweise in wäßrigem Methanol bei niedrigen
Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0 und 35° C, durchgeführt
Gemäß der zweiten Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die
Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel VI
hydriert die wiederum in das quaternäre p-Methoxybenzylchlorid der allgemeinen Formel VII umgewandelt
wird. Dieses quaternäre Salz wird mit Phenyllithium einer Stevens-Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, unterzogen.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird mit 48prozentiger Bromwasserstoffsäure,
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, zum gewünschten 2-Methyl-3,5-disubstit-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
der allgemeinen Formel III cyclisiert
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III besteht
darin, daß man
(1) das 2,4-disubstituierte Pyridin der allgemeinen Formel IX mit Methylchlorid oder Methyljodid
behandelt,
(2) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid reduziert,
(3) die gebildete quaternäre Verbindung der allgemeinen Formel VI mit p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid
umsetzt,
(4) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(5) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
VIII mit 48prozentiger Bromwssserstoffsäure behandelt
Zur Herstellung eines 24-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II wird das
3,5-disubstit-2'-Hydroxy-2-methyI-6,7-benzomorphan
der allgemeinen Formel III mit Essigsäureanhydrid in ι ο der 2'-Stellung acyliert und die acylierte Verbindung mit
Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie
Chloroform, auf erhöhte Temperatur erhitzt, wodurch die 2-MethyIgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt is
wird. Dann werden die Cyano- und Acetylgruppen durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung
entfernt
Zur Herstellung der 23,5-trisubst>t-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I wird ein
3,5-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II vorzugsweise mit 2 Äquivalenten
eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel RCOX, wobei X Chlorid oder Bromid bedeutet und R die im
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie
Pyridin oder Triäthylamin, zum entsprechenden 3,5-di substit-2'-Acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan umgesetzt Die Reduktion dieses Derivats, beispielsweise mit
Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Die Isolation der gewünschten Endprodukte aus den entsprechenden Reaktionslösungen oder Reaktionsgemischen wird nach üblichen Verfahren vorgenommen.
Als Salze der Verbindungen der Erfindung kommen insbesondere nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren in Frage. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Chlorwasserstoff- und
Schwefelsäure und für organische Säuren Essigsäure und Maleinsäure. Die Salze werden hergestellt, indem
man die entsprechende Base mit etwa 1 Äquivalent der Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Alkohol, oder in wäßriger Lösung umsetzt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2,4-disubstituierten Pyridine sind bekannt.
Gemäß den einzelnen Verfahrensweisen lassen sich jeweils die rechtsdrehenden ( + ) und linksdrehenden
(—), optisch isomeren Formen herstellen. Beispielsweise so können die isomeren Formen des 3,5-disubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans der allgemeinen Formel II
für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden. Diese isomeren Verbindungen können nach bekannten Methoden unter
Verwendung eines Spaltungsmittels, wie Kampfersulfonsäure, Weinsäure und Dibenzoylweinsäure, hergestellt werden, um die (-) lävo- und (+) dextro-Isomeren
zu bilden. Jedes optische Isomere des 3,5-disubstit.-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphans kann als Ausgangspro-
dukt in den einzelnen Beispielen verwendet werden und führt zu (+) dextro- oder (-) lävo-23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphanen. Andererseits können
auch die racemischen 2,3,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst nach einer Arbeits-
weise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, gespalten werden.
einem modifizierten Randall Selitto-Test, der auf eine
wertvolle analgetische Aktivität schließen läßt als gut
wirksam. Die Verbindungen der Erfindung zeigen keine oder nur geringe narkotische Antagonisten-Wirksamkeit Dies ist von Vorteil, da im aligemeinen eine hohe
Antagonisten-Wirksamkeit von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder subkutan, vorzugsweise als wäßrige Lösung des
Hydrochlorids, in Dosen von 0,001 bis etwa 18 mg/kg pro Tag verabreicht
Nachstehend sind die wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung im Vergleich mit dem bekannten Analgetikum Morphin
zusammengestellt
Zur Untersuchung der schmerzstillenden Wirkung wird der Rattenpfotenödemtest herangezogen. Außerdem werden auch die bei schmerzstillenden Mitteln
häufig auftretenden hypnotischen und depressiven Nebenwirkungen festgestellt
Der Rattenpfotenödemtest wird auf übliche Weise durchgeführt Es werden Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm mit einem Körpergewicht von 60 bis 90 g
verwendet Ein eine Entzündung hervorrufendes Mittel wird in den Fußballen der Tiere injiziert Nach 2
Stunden werden die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosen subkutan verabfolgt. Der
Schmerzversuch wird 30 Minuten nach dieser Verabfolgung durchgeführt Unmittelbar vor dem Versuch
werden die Tiere auf eine flache Oberfläche gebracht und auf Anzeichen von Retropulsion und Kreisbewegung untersucht Sodann wird die Schmerzschwelle
bestimmt indem man Druck an die entzündete Pfote anlegt und an einem Quecksilbermanometer den Druck
abliest, bei dem die Tiere erstmals hörbare Schmerzlaute von sich geben. Dabei wird der Druck mit einer
Geschwindigkeit von 10 mm Hg pro Sekunde gesteigert Für jeden Versuch wird der Mittelwert aus 6
Ratten bestimmt
Vorher wird die Tauglichkeit der Tiere jeweils mit einem Kontrollversuch festgestellt
Die Tiere werden auf Anzeichen von Hypnose untersucht Dabei werden die Einzeltiere jeweils mit 0,1
oder 2 bewertet 0 bedeutet keine Hypnoseerscheinungen. Die Bewertung 1 bedeutet daß das Tier mindestens
5 Sekunden ohne Bewegung auf der Hand bleibt sich aber bei einsetzendem Lärm bewegt. Tiere mit der
Bewertung 2 behalten auch bei einsetzendem Lärm ihre Stellung bei. Die Bewertung für die Hypnose wird
jeweils für eine ganze Versuchsgruppe angegeben, so daß die stärkste Hypnoseerscheinung den Wert 12
erhält.
Bei der Untersuchung auf depressive Nebenwirkungen werden die Tiere beobachtet und mit 0 oder 1
bewertet Der größtmögliche Depressionszustand einer Gruppe von Versuchstieren beträgt somit 6. Ein
depressiver Zustand bei der Ratte macht sich durch eine unnormal langsame Atmung, blasse Färbung der Ohren,
entzündete Pfoten und eine verminderte lokomotorische Aktivität (mangelnde Neugier, wenn man die Tiere
auf den Käfig setzt) bemerkbar.
Ergebnisse:
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
C3H7
CH3
CH3
CH,
CH3
Morphin
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CH3
-CH2J-CH2 CH3
-CH2J CH3
CH3
C2H5
C3H7
C4H9
Dosis
mg/kg
Schmerzschwelle bei
mm Hg
Hypnose Depression
Methyl
Äthyl
Propyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
18 2
18 2
18 2
18
18 2
18 2
18
18 2
18 2
18 2
18 2
18 2
18 2
2,6 1.3
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
6 3
0 0
6 6 4 6
4 4
Die vorstehenden Versuche lassen nach allgemeiner Praxis Rückschlüsse auf die analgetische Wirkung beim
Menschen zu.
Es zeigt sich, daß die Verbindungen der Erfindung eine im Durchschnitt mindestens mit Morphin gleichwertige
analgetische Wirkung aufweisen, wobei aber die hypnotischen und/oder depressiven Nebenwirkungen
wesentlich geringer als bei Morphin sind.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen bei den untersuchten Dosen keinerlei toxische Wirkungen.
Angesichts der Tatsache, daß die Verbindungen bereits in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht eine
erhebliche schmerzstillende Wirkung zeigen und bei einer Verabfolgung der fast zehnmal so hohen Dosis
von 18 mg/kg noch keine Anzeichen von Toxizität festzustellen ist, ist ein sicherer Dosisspielraum gegeben,
ohne daß toxische Wirkungen zu besorgen sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
2,5-Dimethyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6,7-benzomorphan
a)l,4-Dimethyl-2-äthylpyridiniumjodid
a)l,4-Dimethyl-2-äthylpyridiniumjodid
In 200 ml Aceton werden 65 g 2-Äthyl-4-methylpyridin vom Kp. 102 bis 108°C/85 Torr und 85 g
Methyljodid gelöst. Beim Stehenlassen bei 10°C setzt eine spontane Reaktion ein. Das kristalline Salz trennt
sich im Verlauf von 2 Stunden ab. 105 g Salz werden durch Saugfiltration gesammelt und mit Aceton
gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 350 ml Isopropanol
erhält man 97 g Salz vom F. 144 bis 146° C.
b) l,4-Dimethyl-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid
95 g l,4-Dimethyl-2-äthylpyridiniumjodid werden in 300 ml Wasser gelöst Die Lösung wird unter Rühren
und Kühlen mit Eis portionsweise mit 16 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3mal mit je 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und
destilliert. Man erhält 23 g eines Gemisches aus isomeren Tetrahydropyridinen vom Kp. 105 bis
118°C/125 Torr, das in 150 ml Aceton gelöst und mit 25 g p-Methoxybenzylchlorid versetzt wird. Die sich
beim Stehenlassen der Lösung abscheidenden Kristalle werden abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Man
erhält 37,5 g l,4-DimethyI-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1,4-DimethyI-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyi)-
1,23,6-tetrahydropyridin
35 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-l-(p-methoxybenzyl)-
l^J.e-tetrahydropyridintumchlorid werden mit 400 ml
Diäthyläther aufgeschlämmt und unter Stickstoff möglichst rasch mit 170 ml einer 2,07 Ti-PhenyJüthium-Lösung versetzt Das erhaltene Gemisch wird 30
Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt Das gekühlte
Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und Anal mit je 200 ml
25prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak
basisch gemacht und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden fiber
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin-
35
40
45
50 dertem Druck eingeengt. Man erhält 29 g eines öligen
Produktes. Durch Destillation des Konzentrats erhält man 24 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
als hellgelbes öl vom Kp. 135 bis 140° C/0,06 Torr.
d) 2,5-Dimethyl-2'-hydroxy-3-äthyl-6,7-benzomorphan
23 g l,4-Dimethyl-2-äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 180 ml 48prozentiger
Bromwasserstoffsäure gelöst und 24 Stunden auf 142°C erhitzt Diese Lösung wird auf eine Mischung aus
Eis und 180 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak gegossen und 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Rückstand
eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben. Man erhält 6,5 g einer kristallinen Verbindung, die aus
70 ml heißem Äthanol umkristallisiert wird. Aus der eiskalten Äthanollösung erhält man 3,7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
vom F. 199 bis 201°C.
2,3-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
a)l,2-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 40 g Natriumamid in 650 ml flüssigem Ammoniak werden
rasch 93 g (1 Mol) y-Picolin zugetropft. Das Rühren wird
20 Minuten lang fortgesetzt. Anschließend werden 78,5 g (1 Mol) 1-Chlorpropan mit solcher Geschwindigkeit
zugefügt, daß ein leichtes Sieden unter Rückfluß aufrechterhalten wird. Man läßt das Ammoniak
verdampfen und behandelt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Das wäßrige Gemisch wird 3mal mit je 200 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSCU getrocknet und filtriert Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingeengt Durch Destillation erhält man 83 g 4-Butylpyridin vom Kp. 110
bisl30°C/35Torr.
Eine gerührte Lösung von 1 Mol Methyllithium in 300 ml Diäthyläther und 500 ml Hexan wird durch
rasches Zutropfen mit 135 g (1 Mol) 4-n-ButyIpyridin, gelöst in 100 ml Hexan, versetzt Der Diäthyläther wird
abdestilliert Die Hexanlösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das abgekühlte Reaktionsgemisch
wird auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSCu getrocknet und filtriert Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt Nach Destillation mit einer 50,8-cm-Vigreux-Kolonne erhält
man 52 g 2-Methyl-4-n-butylpyridin vom Kp. 136°C/93
Torr.
Eine Lösung von 30,2 g (0,202 Mol) 2-Methyl-4-n-butylpyridin
und 32 g Methyljodid (lOprozentiger Ober schuß) in 150 ml Aceton wird mehrere Stunden in einem
Eisbad gekühlt, bis die Kristallisation des Methyljodids vollständig zu sein scheint Die Kristalle werden
abgenutscht, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und sodann aus heißem Aceton umkristaTlisiert Man erhält
46 g l^-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid vom F.
3
b) l^-Dimethyl-4-n-butyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,23,6-tetrahydropvridiniumchlorid
Eine gerührte, eiskalte Lösung von 35,4 g (0,122 Mol)
l,2-Dimethyl-4-n-butylpyridiniumjodid in 200 ml 50pro-
zentigem wäßrigem Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 6 g Natriumborhydrid in 75 ml Wasser
versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Sodann wird das Methanol durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und 4mal mit je 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSC>4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Nach Destillation des Konzentrats erhält man 13,1 g l,2-Dimethyl-4-n-butyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
vom Kp. 91 bis 94°C/10 Torr.
Eine Lösung von 14 g (0,08 Mol) l,2-Dimethyl-4-n-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und 12,9 g (0,08 Mol) p-Methoxybenzylchlorid in 150 ml Aceton wird 3
Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck
eingedampfL Man erhält l,2-Dimethyl-4-n-butyl-l-(pmethoxybenzyl)-l,23,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1 ^-Dimethyl^-n-butyl-ö-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
0,08 MoI l,2-Dimethyl-4-n-butyI-l-(p-methoxybenzyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid
werden in 500 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgeschlämmt und sodann mit 137 ml 2,18 η einer Lösung von Phenyllithium
in einem Gemisch aus Benzol und Diäthyläther (70 :30) versetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden
auf Rückflußtemperatur erwärmt, gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Phase wird
abgetrennt und mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert Der Säureextrakt wird mit wäßrigem
Ammoniak basisch gemacht und 2mai mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über MgSOt getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt Das Konzentrat wird
destilliert Man erhält 19 g l,2-Dimethyl-4-n-butyl-6-pmethoxybenzyM
,2,3,6-tetrahydropyridin vom Kp. 145 bisl53°C/0,4Torr.
d)23-Dimethyl-5-n-butyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 18 g (0,063 Mol) l,2-Dimethyl-4-nbutyl-6-p-methoxybenzyl-1,23,6-tetrahydropyridin
in 200 ml 48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf 145° C erwärmt, abgekühlt und auf 200 g
Eis gegossen. Sodann wird konzentriertes wäßriges Ammoniak so lange zugesetzt, bis die Lösung basisch
reagiert Das Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
mit Wasser gewaschen und über MgSOt getrocknet.
Das Trocknungsmitte! wird abfiltriert Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Aus einer Acetonlösung des Rückstandes scheidet sich
beim Abkühlen ein Produkt ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,7 g 23-Diinethyl-5-n-butyl-2-hydroxy-6,7-benzomorphan vom F. 230 bis 231 °C
23-Dimeto^-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
a) l^-Dimethyl-4-n-propylpyridiniumjodid
Eine Lösung von 1 Mol Methyllithium in 500 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise rasch mit
einer Lösung von 121 g (1 Mol) 1-Propylpyridin in 100 ml Diäthyläther versetzt. Der Äther wird unter
gleichzeitiger Zugabe von Benzol abdestilliert. Die erhaltene Benzollösung wird 8 Stunden gerührt und auf
Rückflußtemperatur erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Phase
wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach dem
Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation
des Konzentrats erhält man 71 g 2-Methyl-4-n-propylpyridin vom Kp. 126 bis 127° C/100 Torr.
Eine Lösung von 67,5 g (0,5 MoI) 2-Methyl-4-n-propylpyridin
und 85 g (0,05 Mol) Methyljodid in 200 ml Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und
dann in einem Eisbad abgekühlt, bis Kristallisation eintritt. Das Salz wird abfiltriert und aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 138 g des gewünschten Pyridiniummethjodids vom F. 84 bis 86°C.
b) l,2-Dimethyl-4-n-propyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid
Eine Lösung von 20 g NaBH4 in 100 ml 0,01-m NaOH
wird tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von 76 g (0,5 Mol) l^-Dimethyl-4-n-propylpyridiniumjodid
in 400 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Das
Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird mit 200 ml 15prozentigern wäßrigem
K2CO3 verdünnt und 3mal mit je 200 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem MgSOt getrocknet und filtriert Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Destillation erhält man 26g l,2-Dimethyl-4-npropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
vom Kp. 132 bis 135°C/80Torr.
Eine Lösung von 200 ml Aceton und 30,6 g (0,2 Mol) l,2-Dimethyl-4-n-propyi-l,2,3,6-tetrahydropyridin und
31,2 g (0,2 Mol) p-Methoxybenzylchlorid wird 3 Stunden
unter Rückfluß erwärmt, sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man
erhält l,2-Dimethyl-4-n-propyl-l-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniumchlorid.
c) 1 ^-Dimethyl-^n-propyl-e-p-methoxybenzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Eine Aufschlämmung von 0,2 MoI l,2-Dimethyl-4-npropyl-1
-p-methoxybenzyl-1,23,6-tetrahydropyridiniumchlorid
in 200 ml Diäthyläther wird zu 200 ml einer 2,18-m-Lösung von Phenyllithium in einem Gemisch aus
Benzol und Diäthyläther (70 :30) gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt
sodann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und mit wäßriger Säure
extrahiert Der saure Extrakt wird mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je
200 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten Extrakte werden über MgSOt getrocknet, filtriert und eingedampft
Man erhält einen flüssigen Rückstand. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 23 g 1,2-Dimethyl-4-n-propyl-6-p-me&oxybenzyl-l,23,6-tetrahydro-
pyridin vom Kp. 130 bis 135°C/0,l Torr.
d)23-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 17 g l^-DimethyM-n-propyl-e-pmethoxybenzyl-l,23,6-tetrahydropyridin in 170 ml
48prozentigem wäßrigem Bromwasserstoff wird 24 Stunden auf 145° C erhitzt, sodann abgekühlt und auf Eis
gegossen. Die Lösung wird mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und 2mal mit je
300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSQ« getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst.
Beim Abkühlen der Acetonlösung scheiden sich 2,8 g Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält
man 1,9 g 2,3-Dimethyl-5-n-propyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan vom F. 208 bis 2100C.
Beispiel 4
S-Äthyl-S-methyl^'-hydroxy-ej-benzomorphan
S-Äthyl-S-methyl^'-hydroxy-ej-benzomorphan
Eine Lösung von 7 g 2,5-Dimethyl-3-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
in 7 ml Essigsäureanhydrid wird 40 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird
die Lösung abgekühlt, auf Eis gegossen, 5 Minuten stehengelassen und hierauf mit 50prozentigem, eiskaltem,
wäßrigem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wird rasch 3mal mit je 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen und innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung
von 3,2 g Bromcyan in 30 ml Chloroform getropft. Die Lösung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und
hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 6prozentiger Chlorwasserstoffsäure gelöst
und 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht
und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, filtriert und mehrere
Stunden abgekühlt Aus dem Filtrat scheiden sich 2,5 g kristallines 3-ÄthyI-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanvomF.240°Cab.
2-Cyclopropylmethyl-3-äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Ein Gemisch aus 1,5 g (0,0067 Mol) 3-Äthyl-5-methyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
1,67 g (0,016 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid, 1,62 g (0,016 Mol) Triethylamin
und 65 ml Methylenchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 250 ml Diäthyläther aufgenommen und jeweils mit 50 ml
5prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5prozentigem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft
Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther gelöst, tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung
von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diäthyläther gegeben. Die organische Aufschlämmung wird 5
Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt und hierauf abgekühlt und tropfenweise mit 3 ml Wasser
versetzt. Das Gemisch wird filtriert Der Rückstand wird gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton gelöst Das nach dem
ίο Filtrieren der Lösung erhaltene Filtrat wird gekühlt. Es
scheiden sich 510 mg Produkt ab. Nach Umkristallisieren
aus einer Mischung von Methanol und Aceton (1:1) erhält man 380 mg Produkt vom F. 189 bis 192° C.
(— )-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
Eine Lösung von 2,0 g (—)-3,5-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan,
2,4 g Methylencyclopropancarbonsäurechlorid und 2,4 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid
wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml
Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml 5prozentiger wäßriger Chlorwasserstoff säure, 100 ml Wasser, 100 ml
5prozentigem wäßrigem Ammoniak und 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther
aufgenommen. Die Ätherlösung wird tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid
in 250 ml Diäthyläther gegeben. Nach 6stündigem Rühren und Erhitzen auf die Rückflußtemperatur
werden 2,2 m! Wasser tropfenweise zugegeben.
Die organischen Salze werden abgenutscht und gründlich mit frischem Diäthyläther gewaschen. Die
vereinigten Filtrate werden auf 100 ml eingeengt und 2mal mit je 25 ml eines Gemisches aus 7 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und 143 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit konzentriertem
Ammoniak basisch gemacht und 3mal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert Die Ätherextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit
2 ml 48prozentiger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 1,6 g Produkt das in 10 ml heißem Isopropanol
gelöst und sodann mit 25 ml Essigsäureäthylester versetzt wird. Beim Abkühlen erhält man 1,2 g
kristallines Hydrochlorid. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester
erhält man 1,0 g kristallines (—)-2-Methylencyclopropylmethyl-3,5-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan
vomF.235bis251°C
Claims (3)
1. 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane
der allgemeinen Formel
N—R,
HO
in der bedeuten:
R2 Wasserstoff oder -CH2R, wobei R Wasserstoff,
R2 Wasserstoff oder -CH2R, wobei R Wasserstoff,
10 Niedrigalkyl, Cycloniedrigalkyl oder Niedrigal-
kenyl-cycloniedrigalkyl ist,
R3 Niedrigalkyl und
Rs Niedrigalkyl
und deren Salze.
R3 Niedrigalkyl und
Rs Niedrigalkyl
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
nach folgendem Reaktionsschema, in dem X Halogenid bedeutet und R, R2, R3 und R5 die gleiche
Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
HO
(VI)
(VIl)
(VIII)
(D
(II) (III)
ein 2,4-disubstituiertes Pyridin der allgemeinen Formel IX in einem Lösungsmittel mit einem
Methylhalogenid behandelt,
das erhaltene 2,4-disubstituierte 1-Methylpyridiniumhalogenid
der allgemeinen Formel IV mit p-Methoxybenzylmagnesiumchlorid in einem ätherischen
Medium umsetzt,
das gebildete Dihydropyridinderivat der allgemeinen Formel V in einem wäßrigen oder alkoholischen
Medium bei niedrigen Temperaturen mit Natrium-
borhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel VIII reduziert oder
die Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert,
das gebildete quaternäre Derivat der allgemeinen Formel VI mit einem p-Methoxybenzylhalogenid
behandelt
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIl mit Phenyllithium zur Verbindung der allgemeinen
Formel VIII umlagert, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit
Bromwasserstoffsäure behandelt,
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid acyliert, die erhaltene Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel erhitzt und anschließend die Cyano- und Acetylgruppen hydrolysiert und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid acyliert, die erhaltene Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel erhitzt und anschließend die Cyano- und Acetylgruppen hydrolysiert und
gegebenenfalls das gebildete 3,5-disubstituierte
2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem Säurehalogenid umsetzt und das gebildete 2-Acyl-2'-acyloxyderivat
reduziert.
3. Arzneipräparate mit analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch 1.
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