DE2027077A1 - 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2027077A1
DE2027077A1 DE19702027077 DE2027077A DE2027077A1 DE 2027077 A1 DE2027077 A1 DE 2027077A1 DE 19702027077 DE19702027077 DE 19702027077 DE 2027077 A DE2027077 A DE 2027077A DE 2027077 A1 DE2027077 A1 DE 2027077A1
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Description

" 6,7-Benzoinorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "
Priorität: 4. Juni 1969, Niederlande, Hr. 69.0852?
Nr. 69.08528 und Nr. 69.08529
Die Erfindung betrifft neue 6,7-Benzomorphane und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung der 6,7-Benzomorphane.
Die Herstellung von 6,7-Benzomorphanen ist erst in neuerer Zeit gelungen; vergl. E.L. May und J.G. Murphy, J. Org. Chem. 20, 257 (1955). Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften hat diese Verbindungsklasse besondere Aufmerksamkeit auf sich
gezogen. Die 6,7-Benzomorphane zeigen, .Ie nach der Art des
Substituenten am ringständigen Stickstoffatom, nicht nur eine'
starke
analgetische Wirkung, sondern Verbindungen dieses Typs können auch eine Wirkung entfalten, die als Morphinantagonismus be-" zeichnet werden kann. Die Kombination derartiger Elgen-
009851/2237
AD'ORIGINAL
:■(
schäften kann zu analgetiach wirksamen Arzneistoffen führen j denen die üblichen Nebenwirkungen der klassischen starken Analgetika fehlen, wie Atmungshemmung, Gewöhnung und Suchterzeugung.
6,7-Benzomorphane und ihre Herstellung sind ferner in.den USA.-Patentscnriften Nr. 2 924 603, 3 033 867 und 3 138 603 beschrieben. Ferner sind seit kurzem neue Arzneistoffe dieser Verbindungsklasse im Handel, z.B. Phejnazocine und Pentazocine sowie Cyclazocine. Alternativverfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen sind z.B. in den USA.-Patentschriften Nr. 3 073 837
sowie 3 093 650 beschrieben. Eine Übersicht über die Chemie und die Pharmakologie der 6,7-Benzonorphane wurde von Ii.B. Eddy und E.L. May in International Series auf Monographs in Organic Chemistry, Vol. 8 Part II (B), Pergamon Press (1966) veröffentlicht.
Wie sich aus der einschlägigen Literatur entnehmen lässt, müssen die 6,7-Benzomorphane ein quartäres Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Hingsysteias besitzen, während in der 9-Stellung fc das Kohlenstoffatom vorzugsweise mindestens tertiär sein soll, wenn die Qualifikation "quartäres Kohlenstoffatom" auf diejenigen C-Atome beschränkt ist, die ausschliesslich an andere Kohlenstoff atome gebunden sind, die nicht zu funktioneilen Gruppen gehören, damit die Verbindungen eine hohe Aktivität besitzen. Es ist bisher keine Veröffentlichung über 6,7-Benzomorphane mit einem quartären Kohlenstoffatom in der 9-Stellung bekannt. Die zur Herstellung der Benzomorphane üblicherweise angewendeten Methoden sind nämlich zur Herstellung von Verbindungen dieses
Typs ungeeignet. —__
.-....,...* BAD ORIGINAL
009851/2237
Aufgabe der Erfindung war es, neue 6,7—Benzomorphane und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen, die ein quartäres Kohlenstoffatom in der 9-Stelluiig aufweisen, und die interessante analytische una bzw. oder morphinantagonistische Wirkungen entfalten bzw, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit diesen Eigenschaften dienen können.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue 6,7-Benzomorphane der
(D
in der R niedere Alkylreste bedeuten od^r zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen cyeloaliphatisehen liest bilceii, und die Stellungen 2, 21 und 5 weitere Substituenten tragen können, inre optisch aktiven Enantioneren und pharmakologisch verträglichen Salze,
Besonaers bevo^sugte 6,7-Ben2omorp3iane der Erfindung haben die allgemeine Formel Il
(H)
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BAD ORiGlMAL
in der E die obige Bedeutung besitzt, Rn ein Wasserstoffatom oder" ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Halogenalkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl=-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylidenalkylrest, Rg ein Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest und R, ein \iass er stoff atom oder eine Hydroxylgx-u^e, ein Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Acyloxy—
Di e Erfindung umfaßt auch die
rest ist. / . optisch aktiven Enantiomeren und pharmakologiscli
verträglichen Salze.
Vorzugsweise bedeutet .der Rest R in den Verbindungen der -allgemeinen Formel I und 11 eine Methylgruppe. Der Rest R-, bedeutet vorzugsvfeis© eine Methyl-, Allyl-, 3-Methyl-2-butenyl—, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder PJienäthy!gruppe. Der Rest Rp bedeutet vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe und der Rest R, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe.
Die Säureadditionssalze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Jodwasserst off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, -Essig- k ßäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure» Citronensäure, Äpfelsäure, Picrinsäure und Benzoesäure*
Die 6,7-Benzomorphane der Erfindung können in die optischen Enantiomeren aufgespalten werden. Die pharmakologieehe Untersuchung der Enantiomeren hat ergeben, dass die links drehenden Enantiomeren eine besonders hohe Aktivität aufweisen· Die neuen Verbindungen der Erfindung können als solche oder in Form ihrer phartiakologisch verträglichen Salze als Arzneistoffe , appliziert werden. -
-009-851/2237 BAD ORIGfNAL
Wie bereits erwähnt, Scannen die Verbindungen der Erfindung nicht nach den üblichen Verfahren in der Benzomorphan-Chemie hergestellt werden. Deshalb mussten neue Verfahren zu ihrer Herstellung entwickelt werden.
Somit betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Benzyl-4-piperidinol der allgemeinen .Formel IV,
(IV)
in der R und Rp &ie obige Bedeutung haben und R-," ein Alkyl- oder Aralkylrest und R,1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist, mit einer stark sauer reagierenden Verbindung behandelt und gegebenenfalls in das erhaltene 6,7-Benzomorphan neue Substituenten einführt und bzw. oder bereits vorhandene Substituenten ersetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optisch aktiven Enantiomeren aufspaltet und bzw. oder durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
BAD ORiGaN-AL 009851/22 37
Vermutlich verläuft der Mechanismus dieser CyclisationsreakUtqn nach einem Carboniumionenmechanismus, und es bildet, sich mediär ein Carboniumion der allgemeinen Formel V
Prinzipiell sollte es möglich sein, dieses Carbonlumion auch z.B. au3 dem entsprechenden 4,5-Dßhydropiperidln zu bilden. In diesem Fall ,
BAD- ORIGINAL -
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ist das 2-Benzyl~4-piperidinol der allgemeinen Formel IV die * Ausgangsverbiiidung. Daher ist diese Variante keine tatsächliche Verbesserung.
Die Cyclisation von 2-Benzyl-4-piperidinolen unter Bildung von Benzomorphanderivaten ist in der britischen Patentschrift Kr. 1 079 489 beBcnrieoen· Bei diesem bekannten Verfahren besitzen jedoch die verfahrensgemäss eingesetzten 2-Benzyl-4-piperidinole nur einen Substituenten in der 3-Stellung.
Die Cyclisation von 4-Piperidinolen, die in der 3- und 4-Stellung keine Substitutjitei,- tragen, ist nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung von H. Takeda et al. in J. Gr^. Chem. 34» 4154 (1969) beschrieben. Aus der nachveröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 69«C0081 ist die Herstellung von K-Acylbenzoiaorphanen aus ii-Acyl-2-ben2yl-4-piperidinolen bekaJint, In dieser Patentanmeldung ist jedoch nicht beschrieben, wie diese Piperidinole hergestellt werden können. Der Vollständigkeit halber soll noch auf die Veröffentlichung von Teotino, J. Org· Chem. 27 <1962\ 11,8-1906, verwiesen werden, in der die Herstellung von l~Siethyl-2~benzyl~4-piperidinol als ein potentieller Vorläufer von 2—Methylbenzomorphan beschrieben ist, die Cyclisation jedoch nicht erläutert wurde.
Das erfindungsgejnässe Verfahren zur Cyclisation der 2-Benzyl-4-piperidiiiole der allgemeinen Porael IV wird vorzugsweise !bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure als Katalysator durchgeführt. Während der Umsetzung wird ein am Ben-
* Eolkern stehender Alkoxyrest unter Bildung der Hydroxylgruppe ge-
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: BAD ORiSi^Al
Spalten.
Aus den 2-Methylbenzomorphanen der allgemeinen lOrmel II, in der R-, eine Methylgruppe bedeutet, können die entsprechenden De sme thy !verbindungen (R-, « H) nach von Braun hergestellt werden. Die 2-Kethylderivate werden mit Bromcyan behandelt und die gebildeten 2-Cyanbenzomorphane verseift und anschliessend
breiterem Anwendungsbereich
decarboxyliert. Eine Methode mit / zur Herstellung von in der 2-Stellung unsubstituierten Benzomorphanen besteht in der katalytischen Hydrogenolyse der entsprechenden 2-Benzylderivate.
In die in der 2-Stellung unsubstituierten Benzomorphane können nach üblicheii Verfahren andere Substituenten eingeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Alky!halogeniden oder Acy!halogeniden. In letztgenannten Fall werden Amide erhalten, .die mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumalugiiniumhydrid, zu den entsprechenden tertiären Aminen reduziert werden können.
Wenn beide Substituenten in der 9-Stellung gleich sind oder Teil eines Cycloalkanringes bilden, dann besitzen die neuen Benzomorphane im Gegensatz zu den bekannten Derivaten mit einem Substituenten in der 9-3tellung anstelle von drei asymmetriGehen Kohlenstoffatomen nur zwei asymmetrische Köhlenstoffatome, nämlich C1 und Cc· Da weiterhin der Piperidinring im Benzomorphanrin&systec nur in der cis-Stellung aUm Tetaial^nrest des Moleküls stehen kann, können die neufn 6,7-Benzomorphane nur in einer razeaiischen Form vorkoauaen. Zur Herstellung der optisch aktiven Enantiomeren wird die Aufspaltung vorzugsweise mit Verbindungen aer allgemeinen Formel II durchgeführt, in der R, ein
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BAD
Wasserstoffatom bedeutet. Die erhaltenen optisch aktiven Verbindungen können anschliessend am Stickstoffatom nach den vorstehend beschriebenen Verfahren substituiert werden. Zur Aufspaltung kann vorzugsweise (-) und (+■) j5-Bromkampfer-8~sulfon3äure verwendet werden.
Die vorgenannten 2-Benzyl-4-piperidinole der allgemeinen Formel IV sowie auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III
in denen R^' und R2'-auch Wasserstoffatome bedeuten können, sind neue Verbindungen. Wie bereits vorstehend erwähnt, sind verwandte Verbindungen mit nur einem Alkylrest in der ^-Stellung des Piperidinringes in der britischen Patentschrift 1 078 286 beschrieben worden. Ihre Herstellung erfolgte jedoch nach einem anderen Verfahren, als in der vorliegenden Anmeldung beschrieben ist.
BAD ORIGINAL 009851/2237
- Aa -40
III bzw.
Die neuen 2-Benzyl-4-piperidinole der allgemeinen Forrael/lV können durch Reduktion der entsprechenden 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Formel VI
(VI)
hergestellt werden, in der R und R, die obige Bedeutung haben und R·^1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Aralkylrest ist. Hierbei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel HI, in denen R21 ein Wasserstoffatom bedeutet. Zur Herstellung dersVerbin-
Rp bzv/. " ...
düngen, in denen/^' ein Alkyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, wird das 2-Benzyl-4-piperidon der allgemeinen Formel VI mit der entsprechenden metallorganischen Verbindung kondensiert. Vor-
BAD ORIGINAL
009851 /2237
zugeweiee werden ale metallorganisch© Verbindungen die lithiumorganischen Verbindungen verwendet.
Die 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Formel VI sind ebenfalls neu. 1/as Gleiche trifft für das Verfahren ssur Herstellung
III bzw. der Piperidinole der allgemeinen Forme1/1V aus den Piperidonen
der allgemeinen Formel Vl zu.
Zur Herstellung der neuen 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Formel VI wurden zwei verschiedene neue Verfahren entwickelt.
Diese werden nachstehend als Methode 1 und Methode 2 beschrieben. '
Methode 1
Nach dieser Methode werden ß-Aminoester der allgemeinen Formel
Alkyl (VIl)
in der R," ein Wasserstoffatob oder ein Alkoxyrest ist, Bit Acrylsäui-ealkylestemoder nit ß-Halogenpropionsaureestern kondensiert. Anschliessend können die erhaltenen Produkte an Stick stoffatoQ substituiert werden* Man erhält Ester der 3t3'-dipropionsaure der allgemeinfn Formel VIII
- CH - C - COC
CH2 (VIII)
COO Alkyl
COO Alkyl 009851/2237
BAD ORiGJHAL
in der R-,1 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Aralkylrest ist, Diese Iminoeeter werden nach Dieckmann cyclisiert. Man erhält 4-Oxo-5-piperidirjcarbonsäurealkyleater dor allgemeinen Formel IX
XCOü Alkyl (IX)
die arischliesjenu verseift unu zu den 4-1'iperidonen der
ωοine η *y srruol X .
de-ctroo^yliert werden.
^ Die verfahrensgeniiioG eingesetzten.ß-Aiainoester der allgemeinen
Formel VII können aub ii-Ketocarbon^aureeatern der allgemeinen Formel XI ' .
OH
CHo - C - C - COO Alkyl (XI)
c ι
nach Lapin et al., Gazz. ^him. Ital. 95-f 451 (1963). durch Umsetzung mit Benzylsniin in die entsprechenden BenzyliminQester der allgemeinen Formel XlI
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. BAD ORlGiNAL
-CH9
NB
(XIl)
R » (/· \) CH2 - C - C - COO Alkyl
und ansehliessende Hydrierung an der -C=N-Bindung unter Bildung der entsprechenden Benzylaminoester der allgemeinen Formel XIII
-CH-C- COO'Alkyl t
und Abspaltung der N-Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse hergestellt werden.
Die Umwandlung der ß-Ketocarl)onsäureester der allgemeinen Formel XI in die ß-Benzylirainoester der allgemeinen Forrael XII kann in üblicher Weise durchgeführt werden, d.h. durch Umsetzung mit Benzylainin in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid-diäthylätherat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, das die Abtrennung des bei der Umsetzung gebildeten Reaktionswassers durch azeotrope Destillation ermöglicht. Vorzugsweise wird das Verfahren von H. l/eingarten et al., J. Org. Cheiiu 32, 3246 (1967) angewandt, das bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel," wie Toluol, in Gegenwart von Titantetrachlorid als Kondensationsmittel durchgeführt wird» -
009851/2 23 7
BAD ORIGINAL
Die Reduktion der ß-Benzyliminoester zu den entsprechenden ß-Benzylaminoestern der allgemeinen Formel XIII wird jait Platinoxid als Katalysator durchgeführt. Zur Abspaltung der K-Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse wird vorzugsweise Palladium verwendet, das z.B. auf aktivierter Holzkohle aufgebracht ist. Die Hydrierung sowie die Hydrogenolyse werden vorzugsweise' in saurem Medium durchgeführt. Essigsäure, die gegebe nenfalls mit Äthanol verdünnt ist,"ist das bevorzugte Lösungsmittel. Diese Hydrierungen können bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Umwandlung der ß-Aminoester der allgemeinen Formel VlI in die 3»3'-Iminodipropionsäuree8ter der allgemeinen Formel VIII erfolgt durch Umsetzung mit ß-Halogenprojjionsäureestern oder vorzugsweise mit Acrylsäurealkylestern bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Essigsäure als Katalysator. Die erhaltenen iminoester können mit dera vorgenannten Substituenten R-^1 ain Stickstoffatom versehen werden. Die Einführung einer Metnylgruppe wird in an sich bekannter Weise nach Clarke und Eschweiler durch Erhitzen der Iminoester mit einem Gemisch aus Ameisensäure und wässriger Formaldehydlösung durchgeführt.
Die 3,3I-Iminodipropionsäüreester können unter dem Einfluss eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriummethylat oder Natrium-
durch ■ .j
hydrid, und/Kochen der in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethyl formamid, suspendierten oder gelösten Reaktionsteilnehmer cyclisiert werden. Der bei der Umsetzung gebildete Alkohol wird aus dem Heaktionsgemisch gleichzeitig abdestilliert. Die Produkte dieser DiecKmann-Cyclisation Bind die 2—Benzyl
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BAD
4-oxo-^-piperidinoarbonsäureester der allgemeinen Formel IX.
Hydrolyse unu Decarboxylierung der Ketocarbonsäureester der allgemeinen Forrawl IX zu den entsprechenden 4-Fiperidonen der allgemeinen Formel X wird durch jfirhitaen einer Lösung dieser Verbindungen in einer wässrigen, starken anorganischen Säure bewirkt. Die i.ei,.\.rig zur bildung von neutralen Zersetiunt.sprod.ukten kau: durch Kort;faltige V.uhl der HeaktioncDedingungen eingeschränkt v/erden, Die Keaktlonsbedin0ung«n so] lon nicht' au energisch sein. IJi bn Falzräure ist die tJniKc-tiiun^ inneriialL '30 bi ο ·χ' Kinutfcn bt endet, in cn Salzsäure inru-rlialb 5 t "L und en. in Ιϊι Sulr.üiurt. betraft die Heaktions^cit Ii-! 3tui.ut?ii. Das letztgenannte Verfahren ist bevorzugt.
Kethoc.u V- ■'"'■'
-ester
13ei dicfii 1> tnoiie werdeii I'ropioriBiiure/ die eine sekui. lui'e Arai nocruij:»-· dor■ fc-Stcllun^ tragen, rait dein oäureciuoriu car.cn eaters entwicer einer iialkylaalcn^aure oder einer 1,1-vjcloalkanaicnrbonsäure unter Bildung uer Auiduaicarbonaäurcecter der allgemeinen Formt 1 XlV
E R rl
R-OOC - G - CO - N - CH9 - CH0 - COÜR„ (XIV)
acyliert. Die beiden Keste R bedeuten niedere Alkylreste oder ■zusanmen mit dem Oi'-ständigen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanrest, die Reste IL sind gleiche oder verschiedene Alkylreste und R^" ist ein Alkyl- oder Aralkylrest. Die Verbindungen tier allgemeinen Formel aIV werden hierauf einer Dieckmann-Cyclisation ,unter Biluung der 2,4-Piperidiiidion-5-carbonsäureester der allge-
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meinen Formel XV
(XV)
COOHi
unterworfen, worauf diese Verbindungen durch Hydrolyse und anschliessende Decarboxylierung in die 2,4-Hperidinüione der allgemeinen iWfliel XVl
umgewandelt werden
An*ehlie»S4Ad wird die 4-Oxogruppe der 2,4-Plperidindione der allgemtir.en formel XVX durch Ketalißier^ng blockiert. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XVIl
(XVlI)
in der X die geschützte Cxogruppe bedeutet. Die 2-Piperidone eier allgemeinen Formel XVII werden hierauf uit Benzyllithium umgesetzt. Mari erhält 2-Benzylidenpij-eridirie der allgemeinen Forcel
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% -ff* i./. „■
CH
(XVIII)
In der R," ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxyrest ist. Anschliessend wird die Benzylidengruppe zur -Benzylgruppe hydriert und die 4-Oxogruppe regeneriert. Man erhält die entsprechenden 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Formel XIX
(XIX)
Die 3,3-Dialkyl-2,4-piperidindione der allgemeinen Formel XVI gehören zu einer Verbindungsklasse, die von Schnider et al. beschrieben wurde; vergl. z.B. Festschrift Emil Barell 1936, 195J deutsche Patentschrift Nr. 634 284 und Schweizer Patentschrift flr. 256 347. Diese Verbindungen wurden durch katalytische Reduktion der entsprechenden 2,4(1H,3H)-Pyridindione hergestellt, die nach einem 4-stufigen Verfahren aus 2,2-Dialkylacetessigsäureestern erhalten wurden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI ist ein neues Verfahren, das vorteilhafter ist, als das von Schnider beschriebene Verfahren. Dieses neue Verfahren besteht in einer Cyclisation nach.Dieckmann der Amidodicarbonsäureester der allgemeinen Formel XIV und an-
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schlieatender Hydrolyse und Decarboxylierung der gebildeten 4,6-l)ioxopiperidin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel XV. Dieses Verfanren erinnert an das Verfahren zur Herstellung bestimmter l-Aralkyl-2,4-piperidindione, die keine weiteren Substituenten am Piperidinring tragen oder eine iietnyl- oder Äthylgruppe in der 5-Stellung aufweisen; vergl. Y. Ban, Pharm. Bull. (Japan) 3, 53 (1955); M. Barash, J,K-. Oebond und J.C. Wickens, J. Chem. Soc. 1959, Seite 3530 und A.R. Battersby und J.C. Turner, J. Chem. Soc. I960, Seite 717.
Die Dieckmann-Cyclisation wird in üblicher V/eise durchgeführt, nämlich durch Erhitzen einer Lösung des Amidodicarbonsäureesters in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines baeiscnen Koriaensationsmittels, wie Natriummethylat, liatriumhydrid ouer liatriumainid. Der bei der Umsetzung entstehende Alkohol wird kontinuierlich aus dem Realctianssyetem abdestilliert.
Die Verseifung und Decarboxylierung des Cyclisationsproduktes erfolgt in wässrig saurem Medium, z.B; 6-n Salzsäure, bei der Siedetemperatur. Hierbei ist die Umsetzung innerhalb 30 bis 50 Minuten beendet. Bei Verwendung weniger konzentrierter Säure sind längere Reaktionszeiten erforderlich. Allzu kräftige Reaktionsbedingungen müssen vermieden werden, da andernfalls die Säureamidgruppe ebenfalls angegriffen wird.
Die verfahrensgenäss eingesetzten Amidodicarbonsäur,eesj;er der allgemeinen Formel XIV werden durch Umsetzung von 2,2-Dialkylmalonsäuremonoesterchloriden oder l-Chlorformyl-l-cycloalkancarbonsäureeatern mit ß-Alkylamino- oder ß-Aralkylaminopropion-
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Säureestern in Gegenwart einer Base, z.B. in einer Ätherlösung und in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin oder in Pyridin als einzigem Lösungsmittel hercestellt.
Zur Einführung einer Benzylgruppe in die 2-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI muse die Carbonylgruppe in der 4-Stellung vorher eeschützt werden. Zu diesem Zweck wird die Carbonylgruppe in eine Ketalgruppe verwandelt, vorzugeweise eine Xthylenkeialgruppe. Kiese Ketale der allgemeinen Formel XVlZ, in der X die Gruppe - O - CH2 *· CH2 - Ö - iet» werden eit Benzyllithiura oder einem p*>Alkoxybenssyllithiuia zur Umsetzung gebracht. Diese Lithiumverbindungen sind n*ch der Methode von Gilman durch Umsetzung von Lithium sit Benzylathylather erhältlich; vergl. H. &il«*n et al., J. Crg. Chem. 23, Seite 2044 (195Θ)und 26, Seite 3723 (1961). Nach dem Verfahren der Krfindung wird Lithiufi vorzugiwti·· mit p-Methojtybtn*yläthylather ua^eeetat. Das bevorzugt· LUaungsnittel bei dieser Uaseteung 1st ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthylather. Kan erhält 2*Benzylidenpiperidine der allecn*einen Formel XVIII, in aer X die gleiche Bedeutung hat, wie in der allgemeinen Formel XVII. Durch katalytische Hydrierung wird die Benzylidengruppe zur Benzylgruppe hydriert. Danach wird die Ketalgruppe hydrolytisch abgespalten und die 4-Oxogruppe regeneriert. Die Hydrolyse wird in wässrig saurem Mediura, z.B. salzsaureia Kedium,und unter vorsichtigen Bedingungen durchgeführt, da die 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Porciel XIX nur begrenzt stabil sina.
Die Umwandlung der Z-Benzyl-4-piperidone der allgemeiner» Forael VI, X oder XIX in die entsprechenden 2-Bensyl-4-piperidiiiole kann
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durch katalytische Hydrierung sowie nach anderen üblichen Verfahren durchgeführt werden, bei denen eine Carbony!verbindung zum entsprechenden Alkohol reduziert wird. In erster Linie kommen hierfür komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in Präge. Man erhalt hierbei 2^-Benzyl-
III bzw. R2 1 bzw.
4-piperidinole der allgemeinen Formel/IV, in denen/hu ein Wasserstoff ätom bedeutet. Zur Herstellung der 2-Benzyl-4-piperidi-
bzw· R2'
nole, in denen K2 einen Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkyl-
rest bedeutet, werden die 2-Benzyl-4-piperidone mit metallorgah nischen Verbindungen, vorzugsweise Organolithiumverbindungen umgesetzt. So erhält man bei der Umsetzung mit Methyllithium, Phenyllithium oder 2-Pyridyllithium glatt die entsprechenden
bzw. Rp' 2-Benzyl-4-piperidinole, in denen R2 eine Methyl-, Phenyl- bzw. 2-Pyridylgruppe bedeutet. Bei Verwendung von Äthyllithium und insbesondere Propyllithium verläuft die Umsetzung weniger vollständig, * .
Vorzugsweise wird daher die Umsetzung wiederholt, um das Produkt in höheren Ausbeuten zu erhalten.
Die 4-Äthyl-4-piperidinole können in ausgezeichneter Ausbeute aus den 4- Äthinyl-4-piperidinolen hergestellt werden, die bei der Umsetzung der 2-Benzyl-4-piperidone mit einem Monoalkalimetallsalz von Acetylen unter geeigneten Reaktionsbedingungen erhalten werden. So verwendet man z.B. Äthinyllithium in flüssigem
Ammoniak, Athinylkalium in tert.-Butanol bei Temperaturen untereinen
halb O C oder / Komplex von Äthinyllithium und Äthylendiamin in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen O0C und Räumtem- ~. peratur· Die 4-Athinylgruppe kann durch katalytische Hydrierung
«ur 4-Äthylgruppe hydriert werden* Auf diese Weise lassen sich ; *
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die 4-Äthyl-4-piperidinole in besseren Ausbeuten herstellen, als nach dem-einstufigen Verfahren mit Ithyllithium.
Da bei der Herstellung der 4—Piperidinole aus den 4—Piperidinonen ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet wird, können die 4-Piperidinole in zwei verschiedenen razemischen Formen entstehen, die beide zur Umwandlung in die gleichen 6,7-Benzomorphane geeignet sind. Infolgedessen ist eine Trennung der Razemate nicht erforderlich.
Die 2-Benzyl-4-piperidinole der allgemeinen Formeln III und IV, in denen R,1 eine Hydroxylgruppe ist und die entsprechenden 2-Benzyl-4-piperidinone der allgemeinen Formel VI sind ebenso wie die Derivate, in denen R,1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet, Bestandteil der Erfindung. Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für die neuen 6,7-Benzomorphane ist es jedoch belanglos, die Verbindungen gesondert herzustellen, in denen R^1 eine Hydroxylgruppe bedeutet. Sowohl die 2-Benzyl-4-piperidinole, in denen H,' eine Hydroxylgruppe bedeutet, als .. auch diejenigen Verbindungen, in denen R*1 ein Alkoxyrest ist, führen nämlich zu den gleichen 6,7-Benzomorphanen, da unter den angewandten Reaktionsbedingungen Alkoxyreste gewöhnlich in Hydroxylgruppen verwandelt werdenβ
Es ist ersichtlich, dass bei Verwendung eines Säurechlorids eines Monoesters einer Monoalkylmalonsäure als Ausgangsverbindung das erfindungsgemässe Verfahren (Methode 2) zu 3-monoalkylsubstituierten 2-Benzyl-4-piperidinolen führt» Verbindungen dieser Art sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 078 286 beschrieben. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung be-
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kannter 6,7-Benzomorphane dienen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2,2-Dimeth.yl-4-(p-methoxyphenyl )-»acetessi/?,aäuremethylester Einegelinde unter Rückfluss kochende Suspension von 227 g granuliertem Zink, aktiviert durch Zusatz von 1 g Jod, in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise mit einer Lösung von 700 g 2-Bromisobuttersäuremethylester und 540 g p-Methoxyphenylessigsäureinethylester in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sobald die Reaktion einsetzt, was sich durch Bildung einer Trübung und stärkerem Rückflusskochen zeigt, wird die Zugabe in solcher Geschwindigkeit fortgesetzt, dass das Reaktionsgemisch unter möglichst geringer Wärmezufuhr gelinde unter Rückfluss kocht. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 1500 ml 4-n Schwefelsäure versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt, von gegebenenfalls vorhandenen Peststoffen abfiltriert, und die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und mit wässriger Na- t triumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der rohe Ester, der durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird, Ausbeute -60 bis 65 j£. Kp. 1450C / 1 Torr; n£° = 1,5140.
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Beispiel 2
212-l>imetJ':yl--4~plien.ylacetessigsäureiaethylester Die Verbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird als Ausgangsverbindung Phenylessigsäuremethylester verwendet.
Ausbeute 71 # Kp. 112°C/1 Torr; n*8 s 1,5043. '
Beispiel 3 3~Beii2.vlaii»ino-Pt2--üimethyl-4-(p-fflethox.vphen.vl)~buttersäure- methylester
114 g ^itantetrachlorid werden innerhalb. 2 Stunden in ein Gemisch aus 250 6 2l2-l)imethyl-4-(p-methoxyphenyl)-acetessigsäuremethylester, 384 g Benzylamin und 1000 ml wasserfreies Toluol eingetropft. 1/as Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas kräftig gerührt una mit Eis gekühlt, um die Temperatur bei 5 bis 100C zu halten. Zu Beginn färbt sich das Gemisch bräunlich schwarz, nach 5-tägigem Stehen bei Bäumtemperatur hat es jedoch eine helle gelblichbraune Farbe angenommen. Bas gebildete Titandioxid und Benzylamin-hydrochlorid werden abfiltriert und mit Toluol gründlich ausgewaschen. Nach dem Eindampfen der vereinigten Filtrate hinterbleiben 268 g rohes Ketimin mit 90 #-iger Reinheit. Pies entspricht einer Ausbeute von etwa 70 f>, Anschliessend wird die rohe Schiff-Base (920 g) in 1250 ml Essigsäure gelöst und mit 5 g Platinoxid als Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist zunächst rasch, nach Absorption von * 55 Liter verlangsamt sie sich jedoch beträchtlich· Zu diesem · . Zeitpunkt wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die erhaltene wäss-. ,rige Lösung mit 4-n Natronlauge alkalisch gemacht. Die sich ab-
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scheidende Base wird in Äther aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand» der in 700 ml Äthanol gelöst wird. Wach lij-stündigera Kuhlen im Kühlschrank haben sich 440 g grobe Kristalle abgeschieden. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das .Reinprodukt bei 58 bis 600C. ■
Beispiel 4
3-Benz'ylamino-2,2-dinie thy 1-4-phenyl-butt er säureme thy !ester Ein Gemisch aus 440 g 2,2-üimethyl-4-phenylaeetessigsäuremethyl-
ester, 214 g Benzylamin, 500 ml Toluol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird unter Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser kontinuierlich durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Nach 16 stündiger Umsetzung, und sobald sich etwa die Hälfte der theoretisch zu erwartenden V/assermenge abgetrennt hat, werden 90 g Benzylamin und 2 ml einer 45 j£-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wird weitere 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach ist die Wasserabspaltung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wässrigen Lö-) sung von llatriumbicarbonat geschüttelt, über Magnesiumsulfat ge-' trocknet und unter vermindertem Druck destilliert» Die Fraktion vom Siedebereich 147 bis 170°C/0,2 Torr besteht hauptsächlich, aus dem Ketimin, das ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt werden kann. Ausbeute 500 g. Durch fraktionierte Destil lation erhält man das reine Ketimin vom Siedebereich 149 bis 152°C/0,25 Torr; n£° = 1,5532.
500 g rohes Ketimin in 500 ml Essigsäure gelöst werden bei At- ' mοsphärendruck und Raumtemperatur mit 2 g Platinoxid als Kataly?- sator hydriert. Sobald 24 Liter Wasserstoff aufgenommen sind,
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hört die Wasserstoffaufnähme auf. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig abgedampft. Her ölige .Rückstand wird in etwa 250 ml Äthanol gelöst. Aus dieser Lösung scheidet sich das Produkt in groben Kristallen aus. Ausbeute 220 g; P. 92 bis 940CU
Beispiel 5'
3~Amino~2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-buttersäuremethylester 440 g des gemäss Beispiel 3 erhaltenen Benzylaminosäureesters werden in 1250 ml Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 20 g eines 5 $ Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Atmosphärendruck debenzyliert. Nach 2 stündiger Hydrierung sind 31 Liter Wasserstoff aufgenommen, und die Wasserstoffaufnahme hört auf. Das ßeaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält das Produkt in einer Gesamtausbeute von 35 #> bezogen auf den eingesetzten Ketoester. P. 46 bis 490C.
Beispiel 6
3-Amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-buttersäuremethylester Gemäss Beispiel 5 wird der 3-Benzylamino-2,2-dimethyl-4-phenyl-
buttersäuremethylester debenzyliert. Man erhält ein Öl, das sich beim Stehen verfestigt. F. 37 bis 390C. Ausbeute 34 lJ>, bezogen auf eingesetzten 2,2-Dimethyl-4~phenylacetessigsäuremethylester.
Beispiel 7
3-(p-Methoxybenzyl)-2>2tU-trimethyl-3,3>-iminodipropionsäuredimethylester .
Ein Gemiscn aus 351 g 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-buttersäuremethylester, 205 g Acrylsäuremethylester und 3 ml ilssigsäure wird in einem Autoklaven 18 Stunden auf 130 C erhitzt.
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Danach wird der Autoklaveninhalt in Äther aufgenommen, und flüchtige Stoffe werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird tropfenweise zunächst mit 280 ml 95 Jö-iger Ameisensäure und anschliessend mit 280 ml 35 '/-iger wässriger Pormaldehydlösung versetzt. Während dieser Massnahmen, die etwa 90 Minuten erfordern, wird das Gemisch gerührt und mit Wasser gekühlt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 40 C erwärmt, hierauf 16 Stunaen bei Raumtemperatur stehengelassen und schliesslich eine weitere Stunde auf 600C erwärmt. Nach dem Abtrennen von niedrigsiedenden Stoffen durch Destillation unter vermindertem Druck wird das hinterbleibende Öl mit Chloroform und einer konzentrierten wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt. Die organische lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand. Weder dieses Produkt noch sein methylfreier Vorläufer können durch Destillation gereinigt werden, da bei erhöhter Temperatur starke Zersetzung erfolgt. Die erste Stufe der in diesem Beispiel beschriebenen Synthese kann auch bei niedriger Temperatur ohne
. Verwendung eines Autoklaven durchgeführt werden. In diesem Fall wird ein Gemisch aus 450 g 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-buttersäuremethylester und 180 ml Acrylsäuremethylester bei 500C gerührt und ziemlich rasch mit 45 ml Essigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch auf 900C erhitzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, wodurch die Temperatur spontan auf 1000C ansteigt. Nach 1 Stunde ist die Umsetzung beendet.- Nicht umgesetzter Acrylsäuremethylester und Essigsäure werden unter vermindertem Druck bei 50 C abdestilliert»
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Beispiel 8
2-(p-HetJiJX.vbenzyl)~4~oxo-l*3«3-trimethyl-5-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid
Der gemäss Beispiel 7 hergestellte rohe Methyliminodipropionsäureester wird in 3 Liter wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 157 g l.atriuinmethylat wird das Gemisch in einem Ölbad auf 100 bis 11O0G erhitzt und gerührt. Das bei der Umsetzung gebildete Methanol wird durch azeotrope Destillation abdestilliert. Nach etwa 3 Stunden ist die Methanolbildung beendet, und es destilliert nur noch Toluol über. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende rohe Ketoester wird mit einer Alkohollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Hierbei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die Ausbeute beträgt 268 g (54 #, "bezogen auf den eingesetzten Aminoester, der in Beispiel 5 beschrieben ist). P. 163 bis 164°C (Zersetzung).
Beispiel 9
2-(p-Hethoxybenzyl )-4-oxo-lt 3»3-trimethyl-5-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 19,0 g des geiaäss Beispiel 7 hergestellten rohen Methyliminodipropionsäureesters in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 4,8 g Natriumhydrid (50 #-ige Dispersion in .Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird gerührt und allmählich ■ ' erhitzt, bis bei etwa 700C kräftige Wasserstoffentwieklung erfolgt. Die Umsetzung wird durch 3-stündigee Erhitzen des Gemisches auf 110 bis 1200C vervollständigt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 30 g Ammoniumchlorid
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in 300 ml Wasser versetzt, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit l-n Salzsäure und Benzol durchgeschüttelt. Die saure wässrige Lösung wird abgetrennt, mit überschüssiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert'. Die orgänische Lösung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das Produkt in Form des Hydrochloride isoliert. Die Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 8 hergestellten Verbindung identisch. Nach Umkristallisation" beträgt die Ausbeute 49 #.
Beispiel 10
?,3-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-5-piperidincarbonsäureäthylefcter-hydrochlorid
Gemäse Beispiel 8, jedoch unter Verwendung des Umsetzungsproduktes von Acrylsäureäthylester und 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(pmethoxyphenyl)-buttersäuremethylester (hergestellt gemäss Beispiel 7) wird die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 33 $ erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 177 bis 1800C.
Beispiel 11
2-Benzy1-4-oxo-l , 3 * 3-trimethyl-^-piperidincarbonsäureäthylesterhydrochlorid
Ein Gemisch aus 240 g 3-Araino-2,2-dimethyl-4~phenylbuttersäuremethylester, 171 g Acrylsäureäthylester und 1,5 ml Essigsäure wird 18 Stunden auf 1300C erhitzt. Das rohe Additionsprodukt (365 g) wird nach der Methode von Clarke-Eschweiler gemäss Beispiel 7 methyliert. Man erhält 325 g eines Aminodipropionsäüremischeeters als Öl. 325 g dieser Verbindung werden der Dieckmann-Cyclisation in Toluol mittels 90 g Natriummethylat gemäee
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Beispiel 8 unterworfen. Nach dem Aufarbeiten wird das. Reaktionsgemisch, durch Zusatz von Essigsäure unter Kühlung neutralisiert, anschliessend mit Wasser gewaschen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute an Hydrochlorid beträgt 52 #. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Aceton schmilzt die Verbindung bei 180 bis 1820C unter Zersetzung.
Beispiel 12
2-(p-Methox.ybenz.yl)-lt3»3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid Eine Lösung von 80 g des Hydrochloride von 2-(p-Methoxybenzyl)-4-oxo-l,3,3-trimethyl-5-piperidincarbonsäuremethylester in 450 ml 1-n Salzsäure wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden geringe Mengen harzartiger Stoffe durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Piperidon wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff gelöst. Nach dem Abdampfen des Äthanols hinterbleibt ein sirupöser Rückstand der in Aceton gelöst wird. Aus dieser Lösung scheidet sich das kristalline Hydroehlorid ab. Ausbeute 87 $>· P. 168 bis 1700C unter Zersetzung.
Beispiel 13
2-Benzyl-l, 313-trimeth.yl-4~piperidon-hydrochlorid Eine Lösung von 270 g des Hydrochloride von 2-Benzyl-4-oxo-l,3,3-trimethyl-3-piperidinearbonsäureäthylester in 6-n-Salzsäure wird 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Piperidon wird in Porm des Hydrochloride gemäss Beispiel 12 isoliert. Ausbeute 75 $»
P. 177 bis 1790C unter Zersetzung.
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Beispiel 14
313-Dimethyl-2-( p-meth oxy benzyl )-4-piperidon-hydrochlorid Gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von 2-(p-Methoxybenzyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-3-piperidincarbonsäureäthylester, erhält man das Produkt in 75 $-iger Ausbeute. Nach bmkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther schmilzt die Verbindung bei 212 bis 213°C unter Zersetzung.
Beispiel 15
313-Dimethyl-2-( p-methoxybenzyl )-4-piperidon-hydrochlorid 19,1 g roher 3-(p-fcethoxybenzyl)-2,2-dimethyl-3,3'-iminodipropionsäuredimethylester (hergestellt durch Umsetzung von Acrylsäuremethylester mit 3-Amino-2,2-dimethyl-4-(p-metnoxyphenyl)-buttersäuremethylester) gelöst in 150 ml wasserfreiem .Dimethy 1 formamid werden gemäss Beispiel 9 in Gegenwart von 7,2 g Natriümhydrid (50 $-ige Dispersion in Mineralöl) der Dieckmann-Kondensation unterworfen. Das rohe Kondensationsprodukt wird geBeispiel
mäss/12 verseift und decarboxyliert. Man erhält das Produkt in einer Gesamtausbeute von 44 $·
Beispiel 16
1-Benzy1-3,3-dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydrochlo rid
Ein Gemisch aus 24,5 g rohem 2,2-Dimethyl-3-(p-methoxybenzyl)-3,3'-iminodipropionsäuredimethylester, 27 g Benzylehlorid, 23 g Kaliumjodid, 40 g Kaliumcarbonat und 300 ml Methyläthylketon.
wird 35 Stunaen unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und unter verminderteil Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, anorganische Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
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eingedampft. Es hinterbieibt ein Rückstand, der mit 300 ml 4-n Salzsäure und 100 ßl Petroläther durchgeschüttelt wird, um neutrale Produkte abzutrennen. Mach dem Alkalischmachen mit wässriger Ammoniaklösung wird der K-Benzyl-2,2-dimethyl-3-(pmethoxybenzyl)-3,3f-iminodipropionsäuredimethylester aus dem Gemisch mit Chloroform extrahiert. Er wird in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten und ohne weitere Reinigung der Dieckmann-Cyclisation unter Verwendung von 5»2 g Natriumhydrid (50 ?£-ige Dispersion in Mineralöl) in 200 ml Dimethylformamid unterworfen. Die weitere Verarbeitung wird auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise durchgeführt. Kacn Uiakristallisation aus einer Kischling von Äthanol und Äther erhält man das Produkt vom F. 161 bis 162°C (Zersetzung). Ausbeute 35 #.
Beispiel 17
3-Oxo-2,2tK-triraethYl-5,3t-irainodiproplonsäurediäthylester Eine Lösung von 61 g K-Methyl-ß-alaninäthylester in 600 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit 82 g 2-Chlorforiayl-2-iaethylpropionsäureäthyle8ter versetzt. Während der Zugabe wird das Gemisch gerührt und mit Eis gekühlt. Danach wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 100C und anschliessend 1 Stunde bei 30 bis 400C gerührt. Hierauf wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer geringen Menge Wasser versetzt. Anschliessend wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt, das eine Flüssigkeit ist, die durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird. Ausbeute 97 g (75 &)'·■ Kp. 134 bis 136°C/1 ϊογγ; n£2 * 1,4565.
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Beispiel 18
2t2»Diäthyl-K-methyl-3-oxo-3«3'-iminodipropionsäuredimethylester Eine Lösung von 19,2 g 2-Chlorformyl~2-äthylbuttersäuremethylester und 20 g Tliäthylamin in 100 ml wasserfreiem Äther wird bei -1O0C tropfenweise innerhalb 30 Minuten und unter Rühren mit 12,8 g N-Methyl-ß-alaninmethylester in 50 ml wasserfreiem Äther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt als Öl, das bei 118°C/0,2 Torr siedet. Ausbeute 93 $. n*9 = 1,4646.
Beispiel 19 M-He tnyl-3-oxo-2.2-te trame thylen-3,3'-iminodipropionsäuredi-
äthylester
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 83,9 g 1-Chlorformyl-l-cyclopentancarbonsäureäthylester, 59 g N-Methyl-ßalaninäthylester und 83 g Triäthylamin, wird das Produkt in 81 56-iger Ausbeute erhalten. Kp. 129 bis 133°C/O,3 Torr.
Beispiel 20 K-Methyl-3~oxo-2,2-pentametnylen-3«3'-JmJnQdJpropionsäuredi-
äthylester
Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 39,6 g 1-Chlor-
formyl-l-cyclohexancarbonsäureäthylester, 24 g H-Methyl-ßalaninäthylester und 36 g Triäthylamin wird das Produkt in 84 #-iger Ausbeute erhalten. Kp. 166 bis 169°C/1 bis 1,5 Torr.
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£02707?
λ;
Beispiel 21
N-Benzyl—2,2-dimethyl-3-oxo-3t3'-iminodipropionsäurediäthylester Gemäss Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von N-Benzyl-flalaninäthylester, wird das Produkt in 76 S^-iger Ausbeute erhalten. Kp. 184 bis 19.0°C/0>3 bis 0,4 Torr.
Beispiel-22
l,3,3-Trimethyl-2t4-piperidindion
fön Gemisch aus 97 g 3-Oxo-2,2,N-trimethyl-3,3'-iminodipropionsäurediäthylester, 450 ml Toluol und 42 g Natriumine thy lat wird gerührt und unter kontinuierlichem Abtrennen des gebildeten Äthanols durch azeotrope Destillation gekocht. Nach 3 Stunden ist der Siedepunkt des Toluols erreicht, das Gemisch wird abgekühlt und mit 4-n Salzsäure schwach sauer gemacht. Die Toluollösung wird mit Wasser ge\^aschen, und die wässrigen Lösungen werden dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das im Rückstand verbleibende rohe ölige Kondensationsprodukt wird mit 300 ml heisser 6-n Salzsäure versetzt und 40 Minuten unter .Rückfluss gekocht. Nach raschem Abkühlen wird das Gemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem· Druck eingedampft. Das zurückbleibende Produkt wird durch Destillation gereinigt. Ausbeute 64 ?». Kp. 93 bis 98ÖC/1 Torr. Das Produkt verfestigt sich beim Stehen und schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther.bei 39 bis 420C.
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Beiapiel 23
3,3-Diäthyl-l-methyl-2,4-piperidindion Gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von 2,2-Diäthyl-N-methy1-3-0X0-3,3'-iminodipropionsäuredimethylester, wird das Produkt in 75 #-iger Ausbeute erhalten. Kp. 102 bis 1'040C/0,2
bis 0,3 Torr, n*7 = 1,4850.
Beispiel 24
l-Benzyl-3»3-dimethyl-2f4-piperidindion Gemäss Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von N-Benzy1-2,2-dimethyl-3-oxo-3,3 '-iininodipropionsäurediäthyleater, wird das Produkt in 44 $-iger Ausbeute erhalten. P. 68 bis 700C nach Umkristallisation aus Petroläther.
Beispiel 25
7-Methyl-7-azaspiro /*4·57 ciecan-6t10-dion Ein Gemisch aus 700 ml Toluol, 94,4 g K-Methyl-3-oxo-2,2-tetramethylen-3,3'-iminodipropionsäurediäthyle3ter und 40 g Watriummethylat wird gekocht und gerührt. Das bei der Umsetzung gebildete Äthanol wird durch azeotrope Destillation abgetrennt. Nach 3 Stunden ist der Siedepunkt des Toluols erreicht. Es werden 300 ml Destillat aufgefangen. Nach Zusatz von 60 g Ammoniumchlorid wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, danach abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (77 g) wird mit 300 ml 1-n Salzsäure 18 Stunden auf 95°C erhitzt und hierbei verseift und decarboxyliert. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 22 erhält man das Produkt in 48 #-iger Ausbeute. Kp. 138 bis 145°C/1,5 bis 2 Torr.
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Beispiel 26
/*5.57 undecan-l,5-dion
Gemäss Beispiel 25 werden 43,2 g N-Methyl-3-oxo-2,2-pentamethylen-3,3'-irainoQipropionsäurediäthyle8ter in 250 ml Toluol in Gegenwart von 17 g Natriummethylat der Dieckmann-Cyclisation unterworfen. Das erhaltene Kondensationsprodukt (34 g) wird gemäss Beispiel 25 verseift unu decarboxyliert. Das Produkt wird in 45 ^iger Ausbeute erhalten. Kp. 110 bis 13O°C/O,7 Torr.
Beispiel 27
G,6,fa-Trii.-.ethyl-l,4—diosa-8-azaspiro /*4.57 decan-7-on Dieses Ketal wird durch Rückflusskochen einer Lösung von 6,5 g 1,3»3-Trimethyl-2,4-piperidindion, 5 g Äthylenglykol und 3C mg p-Toluolsulfonsäure in 45 ml Benzol währena 19 Stunden hergestellt. Das bei der Umsetzung gebildete Wasser wird mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 5 g. P. 69 bis 720C. Aus der Mutterlauge können weitere 1,7 g Kristalle vom F. 66 bis 71 C gewonnen werden.
Beispiel 28
G^-Diäthyl-e-nethyl-l^-dioxa-e-azaspiro /4«5-7 decan-7-on Gemäss Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 3,.3-Diäthyl-lmethyl-2,4-piperidindion, wird das Ketal in 82 #-iger Ausbeute erhalten. Die Reaktionszeit beträgt 120 Stunden. Kp. 99 bis. 0C/ C,1 Torr, nj9 =1,4972.
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Beispiel 29
8-Benzyl-6,6-*dimethyl-l,4-dioxa-6-azaspirQ /4.5^7 decan-7-on Gemäss Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von l-Benzyl-3,3-dimethyl-2>4-piperidindian, wird das Ketal in 86 ?£-iger Ausbeute erhalten. Nach Umkristallisation aus Petrolätlier schmilzt die Verbindung bei 77 bis 79°C.
Beispiel 30
12-Methyl-l,4-dioxa-12-azadispiro Z4.0.4.47 tetgadecan»ll~Qni Eine Lösung von 26 g 7-Hethyl-7-azaspiro /4*5/ decan-6,10-dioR in 150 ml Äthylenglykol, das 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis HQ ml Destillat aufgefangen sind. Danach wird der Destillationsrückstand mit Äther und verdünnter wässriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. P. 84 bis 85°C. Ausbeute 56 #.
Beispiel 31
13-Hethy1-1.4-dioxa-13-azadispiro fA. 0.5.47 pentadecan-12-on Gemäss Beispiel 30 wird das Ketal aus 12,9 g 8-Methyl-8-azaspiro /5.5/ undecan-l,ij-dion hergestellt, Ausbeute 50 #. P. 91 fcis 92 C nach Umkristallisation aus Äther,
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Beispiel 32
2-(p-Methoxybenzyl)-l,3»3~trimethyl-4-piperidon-hydrQchlorid Eine lösung von p-Methoxybenzyllithium wird nach der von Gilman et al. gegebenen Vorschrift für Benzyllithium hergestellt. Zu diesem Zweck werden 1,4 g Lithiumdraht in kleinen Stücken in 20 ml wasserfreiem und peroxidfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Kühlung auf -10 C, mechanischem Rühren und unter Stickstoff werden 0,5 ml einer Lösung von p-Methoxybenzyläthyläther in wasserfreiem Äther (5 g in 15 ml Äther) zugegeben. Nach 60 bis 90 Minuten setzt die Umsetzung ein, was sich an der Entwicklung einer gelborangen Parbe zeigt. Danach wird der Rest der Ätherlösung tropfenweise und unter Kühlung (-10 C) innerhalb 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird der Gehalt an p-Methoxybenzyllithium in der braunroten Lösung durch Titration nach Gilman bestimmt.
40 ml einer 0,2 molaren Lösung von p-Methoxybenzyllithium werden tropfenweise und unter Rühren und Eiskühlung zu 15 ml einer Ätherlösung gegeben, die 1,5 g o^e-Triinethyl-lj^-dioxa-ö-azäspiro /4.5.7 decan-7-on enthält. Die Umsetzung wird unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt. Die Zugabe dauert 1 Stunde. Danach wird das Geraisch innerhalb 16 Stunden allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dabei fortwährend gerührt. Anschliessend wird das Gemisch unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die organische Lösung dreimal mit Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,5 g eines gelben Öls erhalten. Das IR-Absorptionsspektrum in Tetrachlorkohlenstoff zeigt die Abwesenheit von Ausgangsmaterial
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an. Es fehlt die Amidcarbonylbanae bei 6,08ji und die Gegenwart des Reaktionsproduktes zeigt sich an einer starken Bande bei 6,2 μ (konjugierte C = C-Gruppe). Das Öl wird in 75 ml' Äthanol gelöst und mit Platinoxid als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert* Nachdem 130 ml Wasserstoff aufgenommen sina hört die Wasserstoffaufnahme auf. Danach wird die Lösung abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende farblose Öl wird in 30 ml 2-ti Salzsäure gelöst, und die lösung wird zur Hydrolyse der Ketalgruppe 2Q Minuten auf dem ' Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch alkalisch gemacht und 3 mal mit Äther extrahiert, l>ie vereinigten Ätherextrakte werden in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird in Form des Hydrochlorids isoliert, das aus einer Mischung von Äthanol und Aceton umkristallisiert wird. Ausbeute 31 #. P. 173 bis 175°G (Zersetzung). Aufgrund des IR-Absorptionsspektrums ist dieses Produkt identisch mit dem gemäss Beispiel 12 hergestellten Produkt.
Beispiel 33 . , .
l-Benzyl-3.3-diro8.thyl-2- (p-methoxybenzyl )-4-piperidon-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 32, -jedoch unter Verwendung von 8-Benzyl-6,6-dimethyl-l,4-dioxo-8-azaspiro /4.5/ decan-7-on, wird das Produkt in 14 ^-iger Ausbeute erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Miscnung von Äthanol und Äther schmilzt die Verbindung bei 156 bis 157°C unter Zersetzung. Aufgrund des IR-Absorptionsspektrums ist dieses Produkt identisch mit dem gemäss Beispiel 16 hergestellten Produkt.
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Beispiel 34
2-Benpyl-l, 3,3-triinethyl-4-piperidon-hydrochlorid Gemäss Beispiel 32, jedoch unter Verwendung einer Lösung von Benzyllithium anstelle von p-Ilethoxybenzyllithium, wird das Produkt in 88 5»-iger Ausbeute erhalten. F. 176 bis 1790C (Zersetzung).
Beispiel 35
2-Ben2.vl-3.3-diäthyl^l«>B;eth.vl-47Piperidon-hydrochlorid Gemäes Beispiel 32, jedocu unter Verwendung von Benzyllithium und 6,6-Diäthyl-b-cethyl-l,4-dioxa-ö-azaspiro /4.5/ decan-7-on, erhält man das Produkt in 63 £-iger Ausbeute. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von .Äthanol und Äther schmilzt das Produkt bei 163 bis 164°C unter Zersetzung.
Beispiel 3b
6-(p-Hethoxybenzyl)-7-methyl-7-azaspiro /4. b] decan-lQ-onhydrochlorid
Gemäss Beispiel 32» jedoch unter Verwendung von 12-Methyl-1,4-dioxa-12-azadispiro /4.0.4.47 tetradecan-11-cn, erhält man das Produkt in Form der freienBase. Es wird als Picrat isoliert. F. 180 bis 1810C. Ausbeute 90 #. Aus dem Picrat wird über die frei Base das Hydrochlorid hergestellt, F. 166 bis 1670C (Zersetzung),
Beispiel 37
6-Benzyl~7-methyl-7-azaspiro A.57 decan-lO-on-hydrochlorid Gemäss Beispiel 32, jedoch unter Verwendung von 12-Methyl-l,4-dioxa-12-azadispiro /4.0.4.47 tetradecan-11-on und Benzyllithium, wird das Produkt in 59 }^-iger Ausbeute hergestellt. Kach Um-
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- bad
kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Aceton schmilzt die Verbindung bei 156 bis 157°C.
Beispiel 38
l-Benzyl-^-nietnyl-g-azaspirO /5»57 unüecan-5-on-hydrobromid
p.
Gernäss Beispiel 32, jedoch unter Verwendung von 13-Methy1-1,4-dioxa-13razadispiro /4.0.5.4J7 pentadecan-12-ση und Benzyllithiura, erhält man das Produkt in Form der freien Base. Das Produkt wird als Hydrobromid vom F. 155 bis 1560C isoliert. Ausbeute 41 ?».
Beispiel 39
2-(p-Hethoxybenzyl )-l, 3 , 3 ,4-tetramethyl-4-piperidinol 200 ml einer Ätherlösung von Methyllithium (hergestellt aus 43 g Methyljodid und 4,8 g Lithium) werden unter Stickstoff und unter Rühren innerhalb 90 Minuten mit insgesamt 9 g 2-(p-Methoxybenzyl )-l,3,3-tΓiraethyl-4-piperidon-hydrochlorid' versetzt. Während der Zugabe wird das Gemisch mit Wasser gekühlt. Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sehliesslich 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, Anschliessend werden die Lithiumverbindungen durch vorsichtige Zugabe von Wasser unter xaskühlung hydrolysiert, und die basischen Stoffe werden mit 4-n Salzsäure extrahiert. Die wässrige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die A'therlÖeung wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden Kristalle erhalten, die ' nach Umkristallisation aus Petroläther bei 55 bis 650C schmelzen. Ausbeute 64 J». Offensichtlich hat sich ein Gemisch von epimeren Piperidinolen gebildet.
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φι
Beispiel 40
2-(p-Methoxybenzyl)-3»3,4-trimethyl-4-piperidiiiol-hydrochlorid Gemäss Beispiel 39$ ;}edoch unter Verwendung von 3t3-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydroehlorid erhält man das Produkt, das in i?orm des Hydrochloride isoliert wird. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Äthanol schmilzt die Verbindung bei 211 Ms 2130C unter Zersetzung. Ausbeute 5 #«
Beispiel 41
4-Äthyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinolhydrochlorid
18 g des Hydrochloride von 2-(p-Methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon werden durch Schütteln mit Äther und Natronlauge in die freie Base verwandelt. Anschliessend wird die Ätherlösung eingedampft. Die ölige Base wird in 30 ml wasserfreiem Äther gelöst und anschliessend mit 3,6 g Äthyllithium in 300 ml Benzol gemäss Beispiel 39 umgesetzt. Aufgrund der gaschromatographischen Untersuchung erfolgt die Umwandlung zum entsprechenden Piperidinol nur zu 25 ?£. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 39 aufgearbeitet und die rohe Mischung aus dem Piperidon und den Piperidinol erneut mit 2,7g Äthyllithium in 250 ml Benzol behandelt. Dieses Verfahren wird nochmals wiederholt, worauf immer noch 20 j£ des Piperidone im Eeaktionsgemisch vorhanden sind. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise werden 19 g einer öligen Base erhalten, die mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach Zusatz von Aceton und Äther scheiden sich 9 g kristallines Produkt aus. Ausbeute 45 $» F. 232 bis 2340C
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(Zersetzung).
Beispiel 42
2-(p-Me thoxybenzyl)-4-propyl-l f 3 » 3-trimethyl-4-piperidinol Gemäss Beispiel 41, jedoch unter Verwendung von n-Prppyllithium anstelle von Äthyllithium, wird das Produkt in 31 #-iger Ausbeute erhalten. Nach Umkristallisation aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 85 bis 1020C.
Beispiel 43
2-Benzyl-l,3»3.4-tetramethyl-4-piperidinol Gemäss Beispiel 39, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid, wird das Produkt in 69 zeiger Ausbeute erhalten. Nach Umkristallisation aus niedrigsiedendem Petroläther schmilzt die Verbindung bei 95 bis 1030C
Beispiel 44
2-Benz.yl-4-äthyl-ly3,3-trimethyl-4-piperidinol-h.ydrochlorid Gemäss Beispiel 41, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid, wird das genannte Produkt in 45 #-iger Ausbeute erhalten. P. 238 bis 24O0C (Zersetzung).
Beispiel 45
2-Benzyl-4-äthyl-l,313-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid Eine Lösung von 4,4 g 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon in 30 ml wasserfreiem Äther wird bei Raumtemperatur innerhalb 1 Stunde zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 1,1 g Magnesium, 5,5 g Äthylbromid und 35 ml wasserfreiem Äther hergestellt wurde. Nach 48-stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird getrocknet und mit einer
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Äthanollösung von Chlorwasserstoff angesäuert. Das Hydrochloric! scheidet sich kristallin aus. Ausbeute 13 #.. P. 220 bis 2300C (Zersetzung).
Beispiel 46
2-Bonzyl-l, 3»3-trimetnyl~4-piperidinol~.nydrochlorid Eine Lösung von 9 g S-Benzyl-l^^-trimethyl-A-piperidon-hydrochlorid in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,4 g Platinoxid katalytisch hydriert.
Das Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 9Ö £. F. 213 bis 2220C.
Beispiel 47
4-Äthin.yl-2-(p~methoxybenz.vl)-l,3t3-trimethyl-4-piperidinol Ein Strom von Acetylen, der mit Yfasser gewaschen, auf -800C abgekühlt und mit Calciumchlorid getrocknet wurde wird in eine gerührte Lösung von 7 g Lithium in 750 :1 wasserfreies flüssiges Ammoniak eingeleitet, das auf etwa -500C gekühlt wird. Nach etwa 5 Stunden ist die blaue Farbe verschwunden. Die erhaltene Lösung von Aeetylenlithium wird tropfenweise mit einer Lösung von 6C g 2-(p-Methoxybenzyl)-l,3,3-trimethy1-4-piperidon in 250 ml wasserfreiem Äther versetzt. Während der Zugabe wird Acetylen in schwachem Strom in die Lösung eingeleitet. Nach beendeter Zugabe wird die Aeetylenzufuhr abgebrochen und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt. Hierbei lässt man das Ammoniak allmählich verdampfen. Die erhaltene Suspension wird mit 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt und weitere 2 Stunden bei 300C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 54 g Ammoniumchlorid und Wasser zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise isoliert und aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Aus-
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beute 88 j6. P. 105 bis 11O0G.
Beispiel 48
4-Äthinyl-2-(p-niet'noxybenzyl)-l,3,3--trimeth.yl-4--piperidinol 23,8 g Kalium werden in 500 ml wasserfreiem tert.-Butanol gelöst. Danach werden 500 ml wasserfreies Äther zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit Eis abgekühlt und mit wasserfreiem Acetylen, das gemäss Beispiel 47 vorbehandelt war, gesättigt. Anschliessend werden innerhalb 45 Minuten 59,5 g 2-(p-Methoxybenzyl)-ll3,3-trimethyl-4-piperidon in 250 ml wasserfreiem Äther eingetropft. Das Gemisch wird auf -10 bis -15°C gekühlt und gerührt. Während der Zugabe wird in das Reaktionsgemisch bei -1O0G 3 Stunden Acetylen eingeleitet. Danach lässt man das Reaktionsgemisch innerhalb 16 Stunden auf -ttaumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 53,5 g Ammonium chi or id wird das lieaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschliessend mit 500 ml eiskaltem V/asser versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und
eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt als kristalliner Rücki
stand vom P. 103 bis HO0C. Ausbeute 98
Beispiel 49 · .
4-Äthyl-2-(p-methoxybenzyl)-l.3.3-trimethyl-4-piperidinol Eine Lösung von 56 g 4-Äthinyl-2-(,p-iaethoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol in 350 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5 g 5 $-igem Palladium-auf-Holzkohle katalytisch hydriert. Innerhalb Z Stunden sind 8,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es" * hinterbleiben 55 g eines Öls, das sich vollständig verfestigt, „ Ausbeute 98 jfc. P. 90 bis 95°G.
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Beispiel 50
2-(p-Methoxybenzyl)-4-phenyl-l,3,3-trimethyl--4-piperidinol Gemäss Beispiel 41» jedoch unter Verwendung von Phenyllithium anstelle von Äthyllithium wird die Verbindung in 88 $6-iger Ausbeute hergestellt. Mach Umkristallisation aus Petrolather schmilzt die Verbindung bei 122 bis 124°C.
Beispiel 51 .
l-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)—3 > 3 t4~trimethyl-4-piperidinol~ hydrochlorid
Gemäss Beispiel 39, jedoch unter Verwendung von l-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3>3-dimethyl-4-piperidon-hydrochlorid wird das Produkt in 43 $-iger Ausbeute hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther schmilzt die Verbindung bei 213 bis 214°C (Zersetzung).
Beispiel 52
2-Benzyl-3»3-diäthyl-l-methyl-4-piperidinol
Eine Lösung von 6,4 g 2-Benzyl-3,3-diäthyl-l-methyl-4-piperidon in 100 ml Äther wird innerhalb weniger Minuten mit 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 5 g Ammoniumchlorid versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit 100 ml V/asser gewaschen. Die Ätherlösung wird unter vermindertem' Druck eingedampft una der Rückstand auf Aluminiumoxid chromato- .· graphisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Benzol und Äthanol (98 : 2) verwendet. Das Produkt, das keine Neigung zur Kristallisation zeigt, ist ein Geraiscn aus zwei Stereoisomeren, die sich leicht über die Picrate voneinander trennen lassen. Durch fraktionierte Kristallisation von 6,5 g eines Ge-
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BAD ORlGiMAL
mischeB der Picrate erhält man 2,7 g eines Picrats vom P, 2O6 bis 2080C, das in Äthanol kaum löslich ist, sowie 2,7 g eines leicht löslichen Picrats vom P. 162 bis 1640C. Aue den Picraten können die beiden isomeren Basen als Öle erhalten werden. Wenn man die beiden Basen der in Beispiel 58 beschriebenen' Cyclisation unterwirft, erhält man in beiden Fällen.das gleiche Produkt.
Beispiel 53
2-(p-Hethoxybenz.yl)-4-(2~pyrid.Yl)-lt3,3-trimethyl-4-piperidinol-P dihydrochlorid
Gemäss Beispiel 41» jedoch unter Verwendung von 2-Pyridyllithium anstelle von Äthyllithium, erhält man das Produkt in 68 %-iger Ausbeute. Das hygroskopische Dihydrochlorid schmilzt bei 193 bis 196 C unter Zersetzung.
Beispiel 54
10-Äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-7-methyl-7-azaspiro /"4.57 decan-4-ol-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 47 werden 4,5 g 6-(p-Methoxybenzyl)-7-methyl- * 7-azaspiro /A»5j decan-10-on (hergestellt aus 8 g des in Beispiel 36 beschriebenen Picrats)· mit Acetylenlithium umgesetzt, das durch Auflös'en von 1,1 g lithium in 200 ml mit Acetylen gesättigtem flüssigem Ammoniak hergestellt wurde. Das erhaltene 10-Äthinyl-6-(p-methoxybenzyl)-7-methyl-7-azaspiro /4.5,/ decan-4-ol wird ohne weitere Reinigung in üblicher Weise katalytisch hydriert. Man erhält die Verbindung in 76 Jo-iger Ausbeute. Das Hydrochlorid schmilzt bei 217 bis 2200G unter Zersetzung.
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Beispiel 55
G-Benzyl-lO-äthyl^-methyl^-azaspiro /*4.57 decan-4-ol-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 47 werden 2 g 6-Benzyl-7-methyl-7-azaspiro /4.57 decan-10-on-hydrochlorid in 100 ml flüssigem Ammoniak' mit Acetylenlithium (aus 0,5 g Lithium) zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene 6-3enzyl-lO-äthinyl-7-methyl-7-azaspiro /4.£7 decan-4-ol (2,0 g) wird katalytisch reduziert. Ausbeute 1,8 g. Das Produkt wird in das Hyarochlorid umgewandelt, das bei 228 bis 23O0C schmilzt. Ausbeute 55 %·
Beispiel 56
l-Benzyl-2-methyl-2-azaspiro /5.57 undecan-5~ol-picrat Eine Lösung von 0,28 g l-Benzyl-2-methyl-2-azaspiro /5.57 undecan-5-on in 20 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren und bei Raumtemperatur mit 0»04 g Lithiumalurainiumhydrid versetzt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Ammoniumchlorid und Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand kann nicht zur Kristallisation gebracht werden. Er wird in das Picrat verwandelt, das bei 205 "bis 206°C schmilzt. Ausbeute 94 #.
Beispiel 57
l-Benzyl-3,3-dimethyl-4-äthyl-2-( p-methoxy benzyl )-4-piperidinolhydrochlorid
Gemäss Beispiel 47 werden 5 g l-Benzyl-3,3-dimethyl-2-(p-methoxy-■ benzyl)-4-piperidon mit Acetylenlithium umgesetzt. Das Acetylenlithrium wird aus 1 g Lithium in 75 ml flüssigem Ammoniak hergestellt· Die rohe Äthinylverbindüng wird auf die vorstehend be-,schriebene Weise katalytisch hydriert und das Produkt in das Hy-
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drochlorid verwandelt. Ausbeute 55 >. F. 171 bis 1720C (Zersetzung).
Beispiel 58
2'~Hydroxy-2 , 5.9,9-tetrametny1-6,7-benzomorpban Ein Gemisch aus 7 g 2-(p-Hetnoxybenzyl)-]r,3f5,4-te-tramethyl-4-piperidinol und 70 ml 89 $-ige Phosphorsäure wird 16 Stunden auf 160 bis lö5°C erhitzt,. Nach dem Abkühlen wird" das Heaktionsgemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert« Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet una eingedampft, Ks hinterbleibt ein fester Rückstand, der aus Kethyläthy!keton umkristallisiert wird. P. 157 bis 1610C. Das Produkt sintert bei 1530C Ausbeute 48 fi.
Das Hydrochloric schiailzt bei 180 bis 183°C unter Zersetzung.
Beispiel 59
5-Äthyl-2 ' -hyürpxy-jg Λ 9A9-trimethyl-'6, 7-benzomorphan Gernäss Beispiel 56, jedoch unter Verwendung von 4-Äthyl-2~(piaethoxybenzyl)-l,5,3-trini!5thyl-4-piperidinol, erhält man das Pro dukt in 46 jS-iger Ausbeute, liach Umkri stall isation aus Me thy 1-P äthylketor. schmilzt die Verbindung bei 177 bis 181 C
Beispiel 60
j3-Atnyl-2 ' -hydr Jxy-2 , », 9-trimethyl-6,7-benzomorphan Eine Lösung von 65 -g 4-Äthyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3»3-trime~ thyl-4-piperidinol in 700 ml 4-8 jo~iger Bromwasserstoffsäure wird 48 StuiiGcn unter Hickfluse gekocht. Danach wird das Gemiscn mit 500 ml Y.&sser verdünnt, filtriert und anschliessend unter verminderter. Druck eingedampft, lier zurückbleibende Sirup wird mit < überschüssiger warmer wässriger Ammoniaklösung behandelte- Beim
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BAD .OR!Q/fML
Abkühlen bildet sich eine Fällung, die abfiltriert, einmal mit Wasser und dreimal mit kaltem Aceton gewaschen wird. Ausbeute 40 $>* F. 173 bis 1770C.
Beispiel 61
2'-Hydroxy-5~propyl-2,9 > 9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Gemäss Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 2-(p-Methoxybenziyl)-4-propyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol, erhält man das Produkt in 24 jS-iger Ausbeute. F. 235 bis 2450C (Zersetzung).
Beispiel 62
2* -Hydroxy -5-pheny 1-2 f 9 > 9-trimethyl--6,7-benzomorphan (Jemäss Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 2-(p-Methoxybenzyl)-4-pheny1-1,3,3-trimethyl-4-piperidinol, erhält man das Produkt in 49 5^-iger Aus Deute. F. 223 bis 2300C.
Beispiel 63
2 t»-Hydroxy-5~(2-pyridyl)-2>9t9~trimethyl-6,7-benzomorphan-dih.y drobromid
Gemäss Beispiel 59» jedoch unter Verwendung von 2-(p-Methoxyben~ zyl)-4-(2-pyridyl)-l,3,3-trimethyl-4~piperidinol-dihydrochlorid, erhält man das Produkt in 40 Jo-iger Ausbeute. Das Dihydrobromid schmilzt nach umkristallisation aus Isopropanol. von 230 bis
Beispiel 64 ■
2,5»9»9~fJetrame thyl-6,7-benzomorphati—hydrochlorid-Gemas's Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-l,3,3,4-tetramethyl-4-piperidinol, erhält man das Produkt in 45 jS-Ausbeute. F. 222 b^s 2260C.
009E5;17
Beispiel 65
5-Äthyl-2.9« 9-1rimethy1-6^-benzomorphan-hydrochlorid Gemäss Beispiel 58» jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-4-äthyl-l,3»3-trimethyl-4-piperidinol, erhält man das Produkt in 62 56-iger Ausbeute. F. 224 bis 2260C. ' . ♦ "
Beispiel 66
9t9-"Diäthyl-2-methyl-6,7-benzomorphan~hydrochlorid Gemäss Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-3,3-di äthyl-l-methyl-4-piperidinol, erhält man das Produkt in 19 ^- * Ausbeute. P. 237 bis 2380C.
Beispiel 67
5-Ä*tnyl-2'-hydroxy ~2-metny 1-919-»tetrametnylen-6 t7~benzomorphanoxalat
Gemäss Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 10-Äthyl-6-(p-methoxybenzyl)-7-methyl-7-azaspiro [K, 5.7 decan-10-ol, erhält man die vorgenannte Verbindung. Zur Reinigung wird die Verbindung durcn Kochen mit Easigsäureanhydrid in das O-Acetylderivat überführt. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockene wird der dunkle Rückstand mit Petroläther (Kp. 80 ,bis 1000C) extrahiert. Der Petrolätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand 2 Stunden mit 1-n Salzsäure gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Benzomorphan scheidet sich als Öl aus, das mit Chloroform extrahiert wird. Mach dem Eindampfen des Chloroformextraktes hinterbleibt das Benzomorphan. Jas wird mit Oxalsäure in das Oxalat überführt, das bei 206 bis 2080C schmilzt. Ausbeute 3 ^.
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202707?
Beiseiel 6ö
Gemäss Beispiel 5ö» jedoch unter Verwendung'von 6-Benzyl-lO-äthyl-7-methyl-7-azaspiro /4*57 deean-lO-ol, erhält man das Produkt in Ib $-iger Ausbeute. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxid Chromatograph!seh gereinigt. Als Laufmittel wird Benzol verwendet. Schließlich wird die Verbindung in das Hyurochloriü umgewandelt, das bei 241 bis 244°C unter Zersetzung schmilzt.-
Beispiel 69
2-Kethy 1-9, -j-pentara.u tnylen-b, 7"benzomorphan~hy cirochlori d Gemäss Beispiel $8, ^edocn unter Verwendung von l-Benzyl-2-methyl-2-azaspiro /5.5/■undecan-5-ol, wird das Produkt in 4 $-iger Ausbeute ernalten. Das Rohproaukt wird an Silikagel chroraatographisch gereinigt und danach in das Hydrochlorid verwandelt t das bei 200 C unter Zersetzung schmilzt·
Beispiel IQ · ' .
2 '~Hydroxy-2, 5. 9, 9-tetrametnyl~6,7-beEsomorphaii Diese Verbindung, für die in Beispiel 58 bereits ein Verfanren zur Herstellung angegeben wurde, kann auch auf eineLi anaeren 'Wege hergestellt werden, der für.9-monosubstituierte Benzoraorphane von Eddy et al., <J. Org. Chem. 22, Seite 1370 (1957) angegeben wurde. Das Verfahren wird folgendermassen durchgeführt. Eine Lösung von 2,5,9,9-£etramethyl-6,7-benzomorphan in 15 ml Essigsäure wird '_-tropfanweise innerhalb 90 Minuten zu einem eisgekühlten gerührten Gemisch aus 31 ml 100 ji-iger Salpetersäure und 18 ml Essigsäure gegeben. Danach wird das Gemisch 15 Stunden gerührt, anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt und hierauf bei 550C unter vermindertem
, Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Eiä gegeben, die erhal-
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— SO" —
tene Lösung rait Ammoniak alkalisch gemacht und rait Chloroform extrahiert. Kach dem Eindampfen des Chloroformextraktes erhält man eine amorphe lUtroverbindung, die in das kristalline Hydrochlorid. von 2'-Nitro-2,5,9»9-tetramethyl-6,7-benzomorphan verwandelt wird. F. 230 bis 2320C (Zersetzung) .Ausbeute 66 0Jo,
1,8 g dor erhaltenen Nitroverbindung werden in 50 ml Methanol gelöst und bei Atmosphärendruck mit 0,7 g 5 $-igem Palladiumauf-Bariun:sulfat katalytisch hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der .Rückstand wird in 13 ml 3~n Schwefelsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Kuhren und iiiskühlung mit 0,45 g Natriumnitrat in 3 ml V/asser versetzt. Ansciuliessend wird das .Keaktionsgernisch auf 600C erwärmt, worauf wässrige Schwefelsäure (erhalten durch Mischen von 7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 7,5 ml Wasser) innerhalb 30 Minuten eingetropft wird.. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt unu hierbei allmählich auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen durcxi Zugabe von Eis wird das Gemisch mit Ammoniak alkalisch gemacnt uni anschliescend mit Chloroform extrahiert. Aus dem Ohio-, roformextrakt kann das Hydroxybenzomorphanderivat gemäss Beispiel 58 erhalten werden. I.'ach Umkristallisation aus einer Miscnun^ von Äthanol, A-eton und Äther werden 0,7 g erhalten. Ausbeute 33 /ί. F. 185 bis 1880C unter Zersetzung. Beim Vermischen, mit dem ge-
Beispiel 5S erhaltenen Produkt erfolgt keine Schmelzpunktserniedriguug.
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Beispiel 71
9 i 9-Dimethyl-5-äthyl-»2' -hydroxy-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 13,5 g 5-Äthyl-21-hydroxy-2,9,9-trimethy1-6,7-benzomorphan und 52 ml Essigsäureanhydrid wird 45 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die lösung auf Eis gegossen und mit 50 j£-iger Kalilauge vorsichtig alkalisch gemacht. Das O-Acetylderivat wird mit Äther extrahiert. Das Produkt wird in 75 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8 g Bromcyan in 50 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird 18 Stunden mit einer Mischung aus 16>0 ml 4-n. Salzsäure, 160 ώΐ Wasser und 80 ml Essigsäure unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Chloroform aufgenommen, das eine geringe Menge Butanol enthält. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Beim Verrühren des Rückstandes mit Methanol erfolgt Kristallisation. Ausbeute 59 J». F. 170 bis 1740C.
Beispiel 72
9.9-Dimethy1-5-äthy1-2!-hydroxy-6,7-benzomorphan 1 g 2-Benzyl-5-äthyl-2'-hydroxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrobromid in 75 ml Methanol wird bei 750C und einem Wasserstoffdruck von 30 at. in Gegenwart von 1 g 5 5^-igem Palladium-auf-Bariumsulfat katalytisch hydriert. Nach 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand
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wird in Wasser gelöst und die Lösung mit überschüssigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt scheidet sich kristallin aus und . ist mit dem in Beispiel 71 erhaltenen Produkt identisch. Ausbeute 74 56.
Beispiel 73 ■
51919-Trioethyl-6 , 7-benzomorphan
Eine Lösung von 16 g 2,5,9|9-Tetramethy1-6,7-benzomorphan in 75 ml wasserfreiem Chloroform wird gemäss Beispiel 71 mit 1,5 g ^ Bromcyan in 75 ml wasserfreiem Chloroform umgesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 71· Das Produkt wird in 53 #-iger Ausbeute erhalten. P. 134 bis 137°C.
Beispiel 74
2'-Hydroxy-5» 919-trinethyl-6,7-benzomorphan
Gemäss Beispiel 71» jedoch unter Verwendung von 2f-Hydroxy-2,5,9,9/
/ -tetramethyl-6,7-benzomorphan, erhält man das Produkt in
42 50-iger Ausbeute. P. 110 bis 12O0C.
Beispiel 75
9,9-Dimethyl-5-äthyl-2>-hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-6,7-benzomorphan-hydrobromid
Ein Gemisch aus 400 mg 9,9-Dimethy 1-5^-äthy 1-2 f-hydroxy-6, 7-benzomorphan, 300 mg 3-Methyl-2-butenylbromid, 250 mg Natriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird 3 1/2 Stunden auf 1200C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der basische Rückstand wird in das Hydrobromid verwandelt, das nach Umkristallisation aus einer Mi-
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6-Ghuijg von Äthanol und Ät.uer bei 213 Ws 2150C schmilzt. Aus beute 5.0 fi* " ■
Beispiel 76
bromid
Geinäus Beispiel 75, jedoch unter Verwendung yon Allylbroinid, wird das Iroüukt in 35 Ji-iger Ausbeute c-rnalten. F. 207 bis 2120C
Beinpiel. 77
2-Allyl ~ί ' -nyar-o:y*-3, 9,9-triruetJ.yj -t-, 7-beni>ci:i^r[.han~h.viirobroaici Genuißs Beispiel Ib, jeaocii unter Vt.rwendung von 2'-Hyaroxy-5i9i9-trinvetliyl-b, 7-buii2Oiuorj)iian und Ailyibromid, erhalt man das Produkt in bb ii'-i£.;er Ausbeute. l,ach UiuKri stall ic ation s.us einer iH.: von Ätnanol una Atj:er scluailzt die Verbinaun^ bei 220
bis 225 G unter Zersetzung.
Bejgpiol 78
2-Cycl,-)propylinetj:yl-9t9-dlir-ethyl-!?-ätnyj-2 '-hydroxy-l· , 7-benzo morphan-hy dr o.br oni d
Gemäss Beispiel 75, jedoch unter Verwendung von Cycloprcpylmethylbromid, erhäl.t man das Produkt in 65 '/o-iger Ausbeute. Kach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 28ü bis 283 C unter Zersetzung.
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Beispiel 79
2-Cyclopropyü methy/1-9,9-d-imethyl-5--äth.yI-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid
Diese Verbindung, deren Herstellung bereits im Beispiel 78 beschrieben wurde, kann auch aus der entsprechenden Cyclopropancarbonylverbindung durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhyarid hergestellt werden. Dieses Verfahren schliesst die Bildung des isomeren K-Cyclobutylderivates aus, das im Verfanren von Beispiel 7ü als Nebenprodukt entstehen kann.
Eine Lösung von 1 g 9,9-Dimethylr5-äthyl-2 '-hydroxy-6,7-benzomorphan in 15 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise unter Rühren und Einkühlung mit 1,4 ml Gyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Die Lösung wird Ib Stunden bei Raumtemperatur und anscnliessend 1 Stunde bei 6O0C gerührt. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem L/ruck eingedampft. Der Rückstand wix^d in Äther gelöst, die Ätherlösung mit 2-n Salzsäure und gesättigter wässriger Natriuiabicarbonatlüsung gewaschen, anschliessend ge- ^ trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem OjH-Di-CeyclopropylcarbonylJ-derivat. Eine Lösung dieses Produktes in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird trojifenweise zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird gerührt und rr.it Eis gekühlt. Arischlies ε end wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml wasserhaltiger Äther und hierauf 10 ml V/asser vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert,
das Piltrat über Katriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Isopropanol aufge-
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nommen und mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt, bis das Gemisch schwach sauer (p„ 3) reagiert. Nach Zusatz von 20 ml Äther scheidet sich das Hydrobromid kristallin ab. Ausbeute 77 "f°· F. 2800C (Zersetzung). i,s zeigen sich keine Unterschiede im Verhalten bei der Gaschromatographie zwischen dieser Verbindung und der gemäss Beispiel 78 hergestellten Verbindung.
Beispiel 80
2-Cyclopropylmethyl-5»9?9~trimethyl--6t7-benzoiaorphan-hydrochlo-
Gemäss Beispiel 78, jedoch unter Verwendung von 5>9,9-Triiaethy 1-6,7-benzomorphan, erhält man das Produkt in 59 '/S-iger Ausbeute.
P. 222 bis 2270C (Zersetzung).
Beispiel 81- ·
2~Cycloprop.ylmetHyl-2t-hydroxy~5,9,9-trimethyl-6l7-benzomorphanhydrobromid
Das gemäss Beispiel 80 hergestellte Cyclopropylmethylderivat wird auf die in Beispiel 70 beschriebene Weise nitriert. Ausbeute 50 io» P. 85 bis 93°C Nach katalytischer Reduktion, JJiazotierung und Behandlung mit heisser verdünnter. Schwefelsäure gemäss Beispiel 70 erhält man das vorstehend genannte Produkt, das als Hydrobromid isoliert wird. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 268 bis 27O0C unter Zersetzung. Ausbeute 53 $· ·
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- 96- -
Beispiel 82
9, 9-Pimeth.yl-5-ath.Yl-·2 '-hyaroxy-2«»phenäthyl-6t 7-benzOmo-rphan-·-- hytirobronid
Zu einem gerührten Gemisch aus 490 mg 9,9-Dimethyl-5-äthyl-2·- hydroxy-6,7-benzomorphan, 8 ml Dimethylformamid und 83C mg Kaliumcarbonat werden bei Raumtemperatur innerhalb 20 Minuten 780 rag Phenacetylchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 120 C erhitzt, anschliessejid abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch aus Butanol und Benzol (2 : 1) ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure und verdünnter wässriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem O,H-Di-(phenylacetyl)-derivat der Ausgangsverbindung. Er wird in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb 45 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Äther unter Rühren versetzt. Anschliessend wird das Gemisch noch 2 Stunaen unter Rückfluss gekocht und gerührt, danach mit Eis abgekühlt und mit 5 ml V/asser und hierauf mit 5 ml 48 #-iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine wässrige Lösung, aus der sich ein halbfestes Produkt abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und in wenig Äthanol gelöst. Aus dieser Lösung scheidet sich das Produkt in Form von Kristallen ab, die 1 Mol Äthanol enthalten. Dieses kann durch Erhitzen auf 1200C/ 15 Torr abgetrennt werden. Ausbeute 29 J». Die Verbindung schmilzt teilweise bei 140 bis 1500C, verfestigt sich anschliessend und schmilzt schliesslich bei 222 bis 2250C unter Zersetzung.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 83
2-Henayl-9, 9-diirt.-thyl-H-äthyl-2 '-hydnxy-t. 7-benzonorphan-hydrobromia
Ein Gemisch aus 1,8 g 9,9-Miaethyl-5-äthyl-kl-hydroxy-*6,7-benzomorphan-hydrobroinid, 1,7 ml Benzylchloriu, 3 g Kali'umcarbjnat, 2,5 g Kaliumjodiu und 30 ml IHmethylformamid wird Ib btunden auf 9C0C erhitzt unü gerünrt. Danach wird das Keaktionsgemisuh in üblicher Weii.e aufgearbeitet. Kan erhält ein Produkt, das durcn das 0,L-diuen2ylierte Produkt verunreinigt sein kann. Zur Roini^un«™ wird day Produkt mit Ab '^-iger Bromwasserstoff säure 30 Kinuten auf 9C0C erhitzt. Nach dein Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und anschließend mit Benzol und wässriger Aftftonial.lösung behandelt werden. Die Benzollösung wird eingecianipft und der Rückstand in wenig Ketnanol au fg en oralen. l>ie LoHung wird nit einer Lösung von BromwasLcrstoff in Essigsäure angesäuert. Nach «usata von Ke'.hyläthylketon scueidet sich das Hyurobromiü kristallin ab. AuaLuute 51 /'. Lach Ijiikristallisation aus einer tiischung von Hethjläthylketon und lletnanol schmilst die Verbindung bei 234 bis 236°C unter Zerse^iung.
Beispiel 84
2-Bengyl-9,9-dic.ethyl--5--äthyl--2t^.>:ydroxy-b,7--ben2crr,orphau--hydro~
bromid ;
Gemäss Beispiel 58, jedoch unter Verwendung von 1-Ben.sy 1-3,3-dimethyl-4-äthyl-2-(p-ciethoxybensyl)-4-piperidinol-hydrochlorid (hergestellt gemäss Beispiel 5?) ^ird das vorgenannte Produkt erhalten. Die Verbindung kann über das O-Acetylderivat gemäss
Beispiel 67 gereinigt werden. Das Hydrobromid schmilat bei 232 , biß 235°C imter Zersetzung. Me Verbindung ist mit der genäss
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: BAD ORiGIMAL
Beispiel 83 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 85
( + ) und (-) 2 t-H.yarox.v-5i9,9-fcr'lmethyI-6,7-benzomorr)h'an 13,9 g der geraäss Beispiel 74 erhaltenen razemiscnen ,Verbindung werden in 1 Liter einer heissen wässrigen Lösung von 20 g des Ammoniumsalzes der d( + )-3-Bromkarapf er-ö-sulfonsüure und 15 ml 4-n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. danach kristallisiert aus der Lösung ein Salz aus, das nach !!^kristallisation aua Wasser einen Drehwert von + 0,20° (2 $ in Äthanol) aufweist. Ausbeute 4 g·
Die Mutterlauge wird auf 250 ml eingedampft. Nach 1-stündigein Stehen bei. 400C kristallisiert das sich abscheidende Öl. Das SaIa wird aus 200 ml heissem Wasser umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g einer Verbindung mit dem Drehwert U-^ = + 2,00° (2 J& in Äthanol.
Weitere Mengen beider Salze können aus den Kutterlaugen gewonnen ^ werden. Jedes der diasterioiaeren Salze wird durch Schütteln mit Chloroform und 20 ^-iger wässriger Ammoniaklösung versetzt. Aus den Chloroformextrakten können die Enantiomeren durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Die Basen werden aus einer Wischung von Methanol und Aceton (l : 3) umkristallisiert. Aus 3,75 g des Salzes mit Of1J+ 0,20° werden 0,75 g der (-) Base vom^D - 2,05° (2 $ in Äthanol) erhalten. Von 8,5 g des anderen Salzes werden 1,7 g der ( + ) Base vom üL· + 2,10° erhalten.
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fr».-«9-
Beispiel 86
( + ) und·(-) 9.9-Dimethyl-5-äthyl-2t-hydroxy-6»7-benzofflorphan 1 Liter einer heissen wässrigen Lösung, die 17,5 g des Ammoniumsalzes der d(+)-3-Bromkampfer-8-sulfonsäure, 13 ml 4-n Salzsäure und 13 g der gemäss Beispiel 71 hergestellten razemischen Verbindung enthält, wird auf Baumtemperatür abkühlen gelassen. Nach 3 Stunden werden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 16,3 g, tf^ + 1,50° (2 CJ> in Äthanol). Diesesrohe (++) Salz wird aus 1 Liter Wasser umkristallisiert. Die jLÖsung wird 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Es werden grobe Kristalle von reinem (++) Salz erhalten. Ausbeute 7f2 g (Xp + 1,80 . Nacn dem Einengen der Mutterlauge auf 350 ml kann eine zweite Ausbeute von 3,8 g eines weniger reinen Produktes mit einem Drehwert von ^n + 1,65 erhalten werden.
Es sind keine Anzeichen dafür vorhanden, dass ein diasteriomeres Salz aus den Mutterlaugen gewonnen werden kann. Deshalb werden die Mutterlaugen vereinigt und mit wässriger Ammoniaklösung stark alkalisch gemacht. Es scheidet sich ein Öl aus, das langsam kristallisiert. Ausbeute 8,5 g. 7g dieser Base werden mit 9,5 g des Ammoniumsalzes der l(-)-3-Bromkampfer-8-sulfonsäure, 7,1 ml 4-n Salzsäure und 500 ml heissem Wasser auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben, in das l(-)-3-Bromkampfer-sulfonat überführt. Bei Raumtemperatur scheidet sich ein Salz ab, das durch Umkristallisation aus Wasser und anschliessend Isopropanol gereinigt wird. Ausbeute 6 g reines (---) Salz vom Drehwert Q(D - 1,83 · Beide Enantiomeren werden aus ihren Salzen auf die In Beispiel 85 beschriebene Weise aus ihren Salzen isoliert. Ausbeute 2,1 g ; 0(^ + 1,50° (2 % in Äthanol) aua 6,5 g
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- 6β. - ■ '
des (++) Salzes; 1,4 g vom V^ = -1,50° (2 # in Äthanol) aus 5 g des (--) Salzes. Beide Enantiomeren erscheinen in zwei Kodifikationen, die ineinander umwandelbar sind, d.h. eine Modifikation kristallisiert aus Methanol in voluminösen Nadeln, die andere kristallisiert aus Methanol in gioben Kristallen. P. 190 bis 195°C. Die Schmelze ist trübe, klärt sich jedoch bei 215°C auf.
Beispiel 87
(-) 2-Allyl-9.9-dimethyl-5-ätr.yl-2 ' -hydroxy-6,7-benzomorphan hydrobromid
Gemäss Beispiel 76, jedoch unter Verwendung von (-) 9»9-Dimethyl-5-äthyl~2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, wird das vorgenannte Enantiomere in 60 5&-iger Ausbeute erhalten. Nach Umkrifitallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther schmilzt die Verbindung bei 250 bis 24O0C unter Zersetzung, [üj^f - 106° (0,9 5° in Wasser)1^.
' Die in diesem und den nachfolgenden Beispielen angegebenen spezifischen Drehwerte haben eine Genauigkeit von Hh 5°·
Beispiel 88
(+) 2-Aiivi-9,9-dimgthyl-»5-äthyl-2' -hydroxy~617-benzomorphan Gemäss Beispiel 87, jedoch unter Verwendung des rechtßdrehenden Enantiomeren von g^-Diiaethyr-S-äthyl^'-hydroxy-ejJ-lieiizomorphan, wird die vorgenannte Verbindung in 47 56-d.ger Ausbeute-, erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther schmilzt die Verbindung bei 230 bis 2400C untsr setzung. rpij^ + 109° (0,8 ^ in Wasser)»
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Beispiel 89
( + ) 2-CyclopropyInethyl-9,9-Q 3 mo thyl-'j-äthy 1-2 ' -hydroxy-6, 7-beuzoniorpnan-hyurobroraid
üeaä:;s Beispiel 7b, jedoch unter Verwendung des rechtsdrehenden Knantiomeren von 9,ii-Diinethyl-ii-äthyl^1 -hydroxy-6,7-benzomorphan, wird die vorgenannte Verbindung in 32 $-iger Ausbeute erhalten, liacn Umkristallieation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 295 bis 2970G unter Zersetzung Γ Of J^0 + 141° (0,7 $ in liiEiethylforntiiaia).
Aufijruna der gaschruaatoßraphiscnen Analyse scheint das Produkt 20 "Ji. einer Verunreinigung zu enthalten, wahrscheinlich das isomere Cyclobutylderivat.
Beispiel-90
(-.) R~c.ycloprom'lnet.'iyl--9,9-dimcthyl-5-althy 1-2 '-hydroxy-6,7- ben ζ o:r. or τ imn-hy dr j Dr osii α
Geinass Beispiel 79» jedoch unter Verwendung von (-) 9f9-Dimethyl-5-ä'thyi-2'-hydroxy-6,7-bensomorphan, wird die vorgenannte Verbindung in 72 ^-iger Ausbeute erhalten. P. 283 bis 2850C (Zersetzung). fcXj^0 - 121° (1 $ in Dimethylformamid).
Beispiel 91
(+) 2-Cyclobutylmethy1-9,9-dimethyl-5-äthy1-2'-hydroxy-6.7-benzomorphan-hydrobroiaid
Eine Lösung von 490 mg ( + ) 9,9-l>iaethy 1-5-äthy 1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in 7 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 700 mg Cyclobutancarbonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und schliesslich 10 Minuten bei 400C gerührt. Die klare,
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gelbbraune Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedämpft und der Rückstand mit Äther und Wasser durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml wasserfreiem Hydrofuran aufgenommen und in eine gerührte und gekühlte Suspension von 750 mg Lithiuinalurainiumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliesserid in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Produkt wird als Hydrobromid erhalten, das nach Umkristallisation aus einer Miscnung von Äthanol und Äther bei 2850C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute 60 56. [$]?£ + 131° (1,2 jS in Dimethylformamid).
Beispiel 92
(-) 2-Cyclobutylme thy 1-9.9-dimeth.yl-5-ath.yl-2 '-hydroxy-617-benzomorphan-hydrobromid
Diese Verbindung wird genäss Beispiel 91 hergestellt. P. 2880C (Zersetzung). Ausbeute 60 #. />7p° - 126° (1,2 $ in Dimethylformamid).
Beispiel 93
2t-Hydroxy-2-(3-niGth.yl-2-butenyl)-5,g.g-
Durch Umsetzen von 235 mg ( + ) 2 '-Hydroxy-S^^-trimethyl-o, 7-benzomorphan mit 250 mg 3-Hethyl-2-butenylbromid und 300 mg Natriumcarbonat in 50 ml Kethyläthylketon bei Raumtemperatur und unter Rühren erhält man in 40 $-iger Ausbeute die vorgenannte Verbindung, liach Umkristallisation aus Isopropanpl schmilzt die Verbindung bei 180 bis 184°C unter Zersetzung. />7?° + 125° (1,05 ej> in Viasser).
009851/2237
BAD ORIGINAL
Beispiel 94
(-) 2'-H.ydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobronid
Gemäss Beispiel 93, jedoch unter Verwendung von (-) 2*-Hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan, erhält man die vorgenannte Verbindung in 40 $-iger Ausbeute. P. 180 bis 1840C (Zersetzung). ^0 - 135° (1,1 *°k in Wasser).
Beispiel 95
( + ) 9, 9-Dimethyl-5-äthyl~2 t-hydrox.y-2--(3-meth.vl-2-buten.yl )-6,7- berijaomorphan-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1 g (+)-3-Bromkampfer-8-sulfonat von (+) 9>9-
-Dimethyl-5-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 1 g Kaliumcarbonat, 1 g 3-Methyl-2-butenylbromid und 20 ml DimethyIformaraid wird 4 Stunden auf 70 bis 800C erhitzt und gerührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit ChlorDform und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand in das Hydrochlorid verwandelt. P. 217 bis 2220C (Zersetzung). Ausbeute 61 $ ° + 150° (1,1 $> in Wasser).
Beispiel 96
(-) 9,9-Dimethyl-5-äthyl-2>~h.ydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
Gemäss Beispiel 95, jedoch unter Verwendung des entsprechenden (—) Salzes wird die vorgenannte Verbindung in 58 jsS-iger Ausbeute erhalten. P. 217 bis 2220C (Zersetzung), fofj^0 - 149° (1 CJ> in Wasser).
BAD ORIGINAL
009851/2237
-W-
Beispiel 97 :
9.9-Dimethyl-5-äthyl-2»-hydraxy-2-(2-methylallyl)~617-benzo morphan-hydrobromid ■ ; ■ r :.- „
Ein Gemisch aus 500 mg 9,9-Mmethyl-5-äthyl-2l-hydrQxy<-6,7-. benzomorphan, 500 mg Kaliumcarbonat, 0,3 al 2-Methylallylehlorid und 30 ml .Dimethylformamid wird 16 Stunden auf 500G erwärmt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert. Der Petrolätherextrakt'wird eingedampft. Es hinterbleibt die freie Base, die in das Hydrobromid verwandelt wird. Ausbeute 280 mg. P. 228 bis 2300C (Zersetzung).
Beispiel 98
2- (3-Butenyl )-9.9-dimethyl-5-äthyl-2' -hydroxy-6,7-benzomorpha.n hydrobromid
Gemäss Beispiel 97, jedoch tinter Verwendung von 4-Brom-l-buten, wird die vorgenannte Verbindung als Hydröbromid erhalten.
F. 213 bis 215°C (Zersetzung). Ausbeute 250 mg.
Beispiel 99
2-(2-Chlorallyl)-9,9-dimethyl-5-äthyl-2'-hydroxy-S 17-benzomorphan-hydrochlorid *
Ein Gemisch aus 500 mg 9,9-Dimethyl-5-äthyl-2f-hydroxy-6,7-benzomorphan, 500 mg Kaliuacarbonat, 0,3 ml 2,3-1^iChIOr-I-Propen und 30 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden bei Hauiatemperatur gerührt. Danach werden nochmals 0,2 ral 2,3-Dichlor-«l-propen züge-, geben, und das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei 400C gerührt, Anschliessend wird das Geaisch mit Wasser verdünnt und,mit Pe-
troläther extrahiert, lacii äem Eindampfen des Petroläther es trak-
009851/2237 ^bad original
tes wird der Rückstand mit 1-n Salzsäure 2 Stunaen erhitzt, um eine geringe Menge gebildetes O-Alkylierungsprodukt zu verseifen. Danach wird das Geniscn mit überschüssiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gen-acht und mit Benzol extrahiert. Durch Eindampfen ües Extraktes wird die vorgenannte Verbindung isoliert unu in das Hydrochlorid verwandelt. F. 230 bis 2320C (Zersetzung). Ausbeute. ICO mg*
Beispiel 100 *
9 i 9-lJiniethyl-!?-ät,..vI-2' -hydrv)>:y-2-pr jparc.yl-6« 7-benzoisorphan hydrochloria
Gecäss Beispiel 99, jedoch unter Verwendung von Propargylchiorid, wird die vorgenannte Verbindung hergestellt. P. 218 bis 2200C (Zersetzung). Ausbeute 160 c;g.
Beispiel 101
2-( 2-Cyclohexen-l-yl )-9, ^-dimethyl-^-äti.y 1-2 '-nydroxy-617-benzomorphaii
Durch Umsetzung von 245 lag 9,9-Dimethyl-5-äthyl-2'-liydroxy-6,7-benzpinorphan mit 2CC mg 3-Bromcyclohexen und 2CO mg Kaliumcarbonat in 500 ml Methyiäthylketon wird die vorgenannte Verbindung in 61 l/i-iger Ausbeute erhalten. Kach Unikris talli sation aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 122 bis 1250C.
Beispiel 102
2-( 2-Cyclohexylidenäthyl )-9,9-diiaethyl-5-äthyl-2 '-hydroxy-6.7- benzoraorphan-hydrobiOciid
Gemäss Beispiel 101, jedoch unter Verwendung von (2-Broaäthyliden)-cyclohexan, wird die vorgenannte Verbindung in 50 £-ig Ausbeute erhalten. F. 205 Ms 2080C (Zersetzung).
009651/2237
Beispiel 103
2-(l-Cyclohexen-l-yl-niethyl )-9,9-dimeth.yl-5-äthyl-2 '-nydroxy- 61 7-benzomorphan-hydroehlorid
Gemäss Beispiel 101, jedoch unter Verwendung von l-Chlornietnylcyclohexen, erhält man die vorgenannte Verbindung in 45 /«-iger Ausbeute. P. 230 bis 233°G (Zersetzung).
Beispiel 104
2 '-Acetoxy-5-öthyl-2, 9, 9--triniethyl-6,7-benzomorphan-oxalat Die Acetylierung des 5-A'thyl-2'-hydroxy-2,9,9-trl methy1-6,7-benzomorphans wird gemäss Beispiel 71 durchgeführt. Ua das Rohprodukt nicht kristallisieren will, wird es in das saure Oxalat umgewandelt. Ausbeute 48 ft. F. 180 bis 185°C (Zersetzung),
Beispiel 105
5-Äthyl-2 '-propioriyloxy^^^-trirtiethyl-b^-benzomorphan-oxalat Gemäss Beispiel 104 wird die vorgenannte Verbindung als saures Oxalat erhalten. Ausbeute 46 c/o. P. 168 bis 1700C (Zersetzung).
Beispiel 106 ■
P *>-A" thyl-2 ' -nicotinoyloxy-219 , 9-trimethyl-6,7-benzomorphan-oxalat Diese Verbindung wird durch Umsetzen von 518 mg 5-Äthy1-2'-hydroxy-2, 9»9-trimethyl-6,7-benzomorphan mit 425 mg Kicotinoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Pyridin während 16 Stunden bei Hauffitemperatur hergestellt, !fach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Petroläther und wässriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt. Die Petrolätherlösung wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid fraktioniert. Das Produkt wird als saures Oxalat isoliert, das' ' mit 2 Mol Wasser kristallisiert. Ausbeute 55 #. P. 202 bis
009851/2237 BADORKMWL
204°C (Zersetzung).
Beispiel 10?
5-Äthyl-2'-methoxymethoxy-2,9,9-trimethy1-6 , 7-benzomorphan-oxalat Ein Gemisch aus 2 g 5-Ä'thyl-2'-hydroxy-2,9» 9-trime thy 1-6,7-benzomorphan, 20 ml 1,2-Mmethoxyäthan und 240 mg Natriumhydrid, auf 50 Ja-ige Suspension in Mineralöl, wird 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Die klare Lösung wird mit Eis abgekühlt und mit 8',8 g Chlormethylmethyläther zersetzt. Nach 16-sfcündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch gemäss Beispiel 106 aufgearbeitet. Das saure Oxalat kristallisiert mit 2 Mol Wasser. F. 153 bis 16O0C0 (Zersetzung). Ausbeute 41 ^.
Beispiel 108
5-Ä thyl-2' -me thoxy-2,9 /9- triinethy 1-6,7-benzomorphan-oxalat Eine gerührte Lösung von 1 g 5-Äthy1-2'-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan und 2 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Methanol und 3 ml V/asser wird bei Raumtemperatur innerhalb 2 Stunden mit einer Lösung von 2,15 g N-Nitroso-N-methyl-p-toluolsulfonamid versetzt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren werden nochmals 2,15 g des Nitrosoamids in gleicher Weise zugegeben. Nach 16 Stunden wird die Suspension filtriert und das Filtrat mit 4-n Schwefelsäure auf p™ 3 eingestellt. Hierdurch wird überschüssiges Diazomethan zersetzt. Nach dem Eindampfen des Gemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Petroläther und wässriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die freie Base, die in das saure Oxalat umgewandelt wird, das 2 Mol Kristallwasser enthält, ff. 158 bis 1600C (Zersetzung).
. ■ ■ BAD ORIGINAL 009851/2 237
7©
Beispiel 109
2 '-Benzo.yloxy-^-äthyl-Z^g^g-trimethyl— 6,7-benzorr.oTphan-oxalat Gemäss Beispiel 107* jedoch unter Verwendung von Benzoyichlorid anstelle von Chlormetnylmethyläther, wird die vorgenannte Verbindung in 73 $-iger Ausbeute als saures Oxalat ernalten. F. 223 bis 225°C (Zersetzung).
Beispiel 110
(-) 2-(3-Bron-3-methylbutyl)-9,9-dimethyl~5-äthyl-2'-hydroxy-
fe 6,7-benzomorphan-hydrobromid
Ein Gemisch aus 250 mg (-)-9,9-Dimethy1-5-äthy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 30 ml Metnanol, 300 mg H-Äthyl-diisopropylarain und 0,3 ml 3-Hethyl-2-butenylbromid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Chloroform und wässriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt und die Chloroforralösung eingedampft. Es hinterbleibt eine Base, die in wenig Isopropanol gelöst und anschliessend bei 900C mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt wird. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und die festen Kristalle
™ werden aus einer Mischung von Isopropanol und Aceton umkristallisiert. P. 185 bis 1900C (Zersetzung) Ausbeute 170 mg» - 82° (1 ·£ in Methanol).
BAD ORfGIMAL
00985V2237-

Claims (1)

  1. V ate ntaneprüche
    1» 6,7-Benzoniorphane der allgemeinen Formel 1
    (D
    in der K niedere Alkylrcste bedeuten oder zusammen mit aera Kohlenstoffatom, an aas sie ^ebunaen sind, einen cycloaliphatisehen Kest bilcen, und die Stellungen 2, 21 und 5 weitere Substituenten tra^i-'n können, ihre optisch aktiven Endntiomeren und pharmakolo^isch verträglichen Salze.
    2. 6,'/-Benzomorphane nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, R-, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Haiogenalkyl-, Alkenyl-, HaIogenalkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, .Cycloalkenylalkyl- oder Cycloalkylidenalkylrest, R2 ein Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest und R, ein Wasserstoffatom odex eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Acyloxyrest ist, ihre optisch aktiven .cnantioiaeren und pharaakologisch verträglichen Salze.
    009851/2237
    BAD ORJGIi^
    3. 6,7-Benzomorphane nach Anspruch 1 und 2, in denen H eine Methylgruppe bedeutet.
    4. 6,7-Benzomorphane nach Anspruch 2 und 3, in denen R-j eine Methyl-, Allyl-,' 3~Methyl-2-butenyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Phenäthylgruppe bedeute-t.
    5. 6,7-Benzomorphane nach Anspruch'2 bis 4, in denen IU einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet.
    6. 6,7-Benzomorphane nach Anspruch 2 bis 5, in denen R, eine Hydroxyl- oder I-ietnoxy gruppe bedeutet.
    7. Verfahren zur Herstellung der 6,7-Benzomorphane nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Benzyl-4-piperidinol der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    in der R und R2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und R-^11 ein Alkyl- oder Aralkylrest und R,1 ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist, mit einer stark sauer reagierenden Verbindung behandelt und gegebenenfalls in das erhaltene 6,7-Benzomorphan neue Substituenten der in Anspruch 2 bis 6 angegebenen Art einführt und bzw. oder bereits vorhandene Substituenten ersetzt uhd gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optisch aktiven Enantiomeren aufspaltet und bzw. oder ' durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure .
    0 0 9 8 51/2237 BAD
    Ti
    in ein Salz überführt.
    8. 2-Benzyl-4-piperidinole der allgemeinen Formel III
    HO
    in.der R niedere Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Rest bilden, R-, ' ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest, R2' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R,1 ein V/asserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren. ·
    9. 2-Benzyl-4-piperidinole nacn Anspruch 8, in denen R eine Methylgruppe bedeutet.
    10. 2-Benzyl-4-piperidinole nach Anspruch 8 und 9, in denen R,1 eine Methyl-, Allyl-, 3-I'iethyl-2-butenyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylraethyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet.
    11. 2-Benzyl-4-piperidinole nach Anspruch 8 bis 10, in denen R2 1 einenniederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet.
    12. 2-Benzyl-4-piperidinole nach Anspruch 8 bis 11, in denen R,1 eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet.
    009851/22 37 bad oRSa,NAL
    202707?
    — JJT — Um
    13. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-4-piperidinolen nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen, in denen R2.1 ein Wasserst off atom bedeutet, ein 2-Beii2yl-4-piperidon der allgemeinen Forme.1 -VI
    in der R, Ii1 1 und R,1 die in Anspruch 8 bis 12 angegebene Bedeutung haben, reduziert, oder zur Herstellung der Verbindungen, in denen R2 1 ein Alkyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, das 2-Benzyl-4-piperidon der allgemeinen Formel VI mit der entsprechenden metallorganiscnen Verbindung kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    14. 2-Benzyl-4-piperidone der allgemeinen Formel VI
    C, «J /
    in der R, R^' und R^1 die in Anspruch 8 bis 12 angegebene Bedeutung besitzen,und ihre Salze mit Säuren.
    BAD ORIGINAL
    009851/2237
    202707?
    Ib* Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-4-piperidonen der allgemeinen Formel X
    U)
    in der R einen niederen Alkylrest, R^' ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylreat una R " ein Wasserstoffatom oder einen.Alkoxyrest bedeutet, und ihren Salzen, α a d u r c h gekennzei chnet, dass man einen li-Ketoester der allgemeinen Formel XI
    OR
    CH2 - C - C - COO Alkyl
    UD
    mit Benzylamin kondensiert, den erhaltenen ß-Benzyliminoester der allgeaieinen Porniel XlI
    K R
    It t
    C-C
    - COO Alkyl
    (XII)
    •zum ß-Benzylaminoester der allgemeinen Formel XIII.
    0098 51/2237
    - Vr- W-CH.
    NH R / ν ' '
    R^lLy/ \\_ CH9 - CH - C - COO Alkyl
    R (XIIl)
    katalytisch hydriert, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse abopaltet und den erhaltenen Ji-Aininoester der alleeweinen Formel VII
    (VIl)
    mit einen: Acrylsäurealkyl ester oder ß-Halogenpropionsäureeüter konaensiert, gegebenenfalls den erhaltenen 3,3'-lminoüJpropionsäureester der allgemeinen Formel VIII
    CH2 -CH-C- 000 - Alkyl
    Kl I
    (VIII)
    CCO Alkyl COO Alkyl
    \ C
    in der R-, ' ein Wasserstofiatom is.t, alkyliert, anschliessend nach Dieckmann zum 2-Benzyl-4-oxo-5-piperidincarbonsäureester der allgemeinen Formel IX
    V
    ι     scco Alkyl     R^ 0
    (IX)
    009851/2237 al
    ■ZU Z V U V 7
    ^relisiert und diese Verbindung zum 2-Benzyl-4-piperidon der stLlgesieinen Formel X verseift und decarboxyliert und gegebenen falls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure In ein Sa|z überführt.
    16· Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl~4-piperidonen der allgemeinen Formel VI
    0 (VI)
    der R. niedere Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Best Mlden, R^V ein Wassersto/fatora oder ein Alkyl- oüer Aral-, und R-.1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder
    e ist, und ihre Salze mit Säuren, dadurch £.e:k.e η n.z e i c h η e t, dass man einen ß-Aminopropionsäureeeter mit einer sekundären Aminogruppe in der ß-Stellung mit esneat Säurechlorid eines Monoesters einer Dialkyliaalonsäure oder estoer !,l-Cycloalkandicarbonsäure zum entsprechenden Amidodicar-Seasäsireester der allgemeinen Formel XIV
    R.OOG - C - CO - 'Ν - CH0 - CH0 - COOR. (XIV) ^ οι ι β ά (K ά * ■
    aeyllert, in der R, gleiche oder verschiedene Alkylreste bedeutefc und R^" ein Alkyl- oder Aralkylrest ist, diese Verbindung '
    naeii Dieckmann zum 4»6-Dioxo-3-piperidincarbonsäureester der Formel »XV
    009851/2237
    BAD ORiGJMAL
    (XV)
    cyclisiert, diese Verbindung zum 2,4-Piperidindion der allgemeinen Formel XYI
    O
    /R
    "R
    (XVI)
    verseift und decarboxyliert, die Carbony!gruppe in der 4-Stellung schützt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XVlI
    (XVII)
    in der X die geschützte CJxogruppe bedeutet, mit einer gegebenen falls substituierten Benzyllithiumverbindung kondensiert, das erhaltene 2-Benzylidenpiperidin der allgemeinen Formel XVIII
    009851/2237
    (XVIII) COPY
    BAD Qp<r,>,.,
    zum entsprechenden 2-Benzylderivat reduziert, die 4-Cxo^ruppe wieder in Freiiiei't setzt und in α sir. erhaltenen 2-Beni:y 1-4-pipe ridon der allgemeinen Funnel XIX
    (XIX)
    gegebenenfalls ac:, hest Ii-," in den heat Ii,1 und bzw. oder den Rest H," in den itest R,f u&wanueJt, uiia £cteteiienfalls die erhaltene Verbindung durcii \it:.xätzung sit eiiier anorganinchen oder or^.'iniseilen Jaure in ein Salz überführt.
    17. ■ Verwendung aer Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneipräparaten.
    BAD ORIGINAL
    009851 /2237
DE19702027077 1969-06-04 1970-06-02 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Ceased DE2027077A1 (de)

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NL6908528A NL158787B (nl) 1969-06-04 1969-06-04 Werkwijze ter bereiding van gesubstitueerde 2-benzyl-4-piperidonen en 2-benzyl-4-piperidinolen en zouten van deze verbindingen.
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