DE2132810A1

DE2132810A1 - Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2132810A1
Application number: DE19712132810
Authority: DE
Inventors: Hayes Norman Frank
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1970-07-02
Filing date: 1971-07-01
Publication date: 1972-01-05
Also published as: ZA714137B; FR2100854B1; BE769303A; AT310731B; SE377117B; ES419386A1; FR2100854A1; NL7109212A; CA948206A; CH570980A5; GB1351754A; ES392848A1; IL37146A0; AT305996B; IL37146A

Description

"Indenopyrrolderivate;und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"

Priorität: 2. Juli 1970, Großbritannien, Nr. 32 120/70

Die Erfindung betrifft neue Indenopyrrolderivate der allgemeinen Formel (I)

(D

in der R. ein Wasserstoffatom, eine Carbamyl- oder Dialkylcarbamylgruppe oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylreste, Hydroxyl-, Carbonyl- oder substituierte Aminogruppen substituierten C^g-Alkyl- oder -Alkenylrest bedeutet,

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Rp und R., gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte C- g-Alkylreste oder Reste der allgemeinen !Formel OR.., in der R- die vorgenannte Bedeutung hat, OCOR₇ oder OCON(R.,),,, wobei R„ ein Alkylrest ist, darstellen, R. und R,- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C, g-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten und Rg ein Wasserstoffatom oder ein C- g-Alkylrest ist, sowie ihre Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Indenopyrrole cisr allgemeinen Formel (I) und ihrer Salse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Lactam der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R₁ bis R^ die vorgenannte Bedeutung haben, der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls die Reste R^ bis R,- in an sich be kannter Weise durch andere Reste R- bis R,- ersetzt, oder zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

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(in)

in der Rp, R~, R₁- und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß Rg kein Wasser stoff atom ist, katalytisch, hydriert und gegebenenfalls das Iminowasserstoffatom durch einen anderen Rest R- und/oder die Reste R„ und R-, durch andere Reste Rp und R, substituiert und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt.

In den vorgenannten allgemeinen Formeln (I) bis (III) enthalten die C, g-Alkyl- und-Alkenylreste vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Die Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I) besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom. Die Erfindung umfaßt alle Isomeren und Isomerengemische, einschließlich der Diastereomeren und Enantiomeren. Die Racemate lassen sich nach bekannten Verfahren trennen. Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäßen Indenopyrrole sind die Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Wein- oder Maleinsäuren. Spezielle Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I) sind in den Beispielen beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Indenopyrrole können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei den meisten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

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(IV)

in der R. bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, verwendet.«

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann die in 8-Stellung befindliche Ketogruppe, z.B. mittels katalytischer Hydrogenolyse unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, zur Methylengruppe reduziert werden. Hierbei erhält man ein Lactam der allgemeinen Formel (V)

(V)

in der R₁ bis R. die vorgenannte Bedeutung haben. Das Lactam der allgemeinen Formel (V) wird dann, z.B. mit einem Metallhydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid, mit Aluminiumhydrid oder Diboran, zu denjenigen Indenopyrrolen der allgemeinen Formel (I) reduziert, in der R₅ und Rg Y/asserstoffatome bedeuten. Das Lactam der allgemeinen Formel (V) läßt sich auch mit Triäthyloxoniumfluoroborat in den Iminoäther und anschließend, z.B. mit Natriumborhydrid, in die Verbindung der allgemeinen Formel (i) überführen.

Diejenigen Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I), in der R_r einen Alkylrest oder die Phenylgruppe bedeutet, köneh aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), z.B. durch Umsetzung mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung (RcMgX) und nachfol-

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gende katalytische Hydrogenolyse und Reduktion mit einem Metallhydridkomplex hergestellt werden.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auf verschiedene Yfeise hergestellt werden.

Nach einem dieser Verfahren wird eine Säure der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

in der R₁ bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, z.B. durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure auf erhöhte Temperaturen, z.B. 100⁰C, cyclisiert. Die Cyclisierung kann auch unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids in einem inerten lösungsmittel, z.B. bei -50 bis +2O⁰C erfolgen.

In einem zweiten Verfahren wird eine substituierte Glutarsäure der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

in der Rp bie R. die vorgenannte Bedeutung haben, oder deren Anhydrid, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden

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Indanonsäure der allgemeinen Formel (VIII)

CH₂COOH

(VIII)

in der Rp bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, cyclisiert. Diese Indanonsäuren oder ihre Alkylester lassen sich, z.B. durch Nitrosierung mit Amylnitrit und nachfolgender Reduktion, in die Aminoinüanone der allgemeinen Formel (IX)

CH₂CO

(IX)

in der R„ bis R. die vorgenannte Bedeutung haben und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, überführen. Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumauf-Holzkohle, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wenn die Aminoindanone der allgemeinen Formel (IX) direkt in die Amide der allgemeinen Formel (IV) (R₁=H) umgewandelt werden sollen.

Die Substituenten R₁, R

2 und R-, können entweder bereits in

den Ausgangsverbindungen vorhanden sein oder zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen Indenopyrrole nach bekannten präparativen. Methoden eingeführt werden.

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Zum Beispiel lassen sich diejenigen Verbindungen, in denen Rp und/oder R, eine Hydroxylgruppe darstellen, aus den entsprechenden Methoxyderivaten, z.B. durch Erhitzen mit 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, oder mit Bortribromid in Methylenchlorid, erhalten. Die Hydroxylgruppen können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in Acyloxy- oder Dialkylcarbamyloxyreste umgewandelt oder durch Alkylierung, z.B. mit Verbindungen der allgemeinen Formel R ..-Halogen in. Gegenwart basischer Katalysatoren,veräthert werden. ä

Diejenigen Indenopyrrole, in denen Rp und R^ Wasserstoffatome darstellen, lassen sich in vorgenannter Weise oder aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Rp und R^ Hydroxylgruppen darstellen, durch. Umsetzung mit Diäthylphosphit und anschliessende Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak herstellen.

Diejenigen Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I), in der R₁ kein Wasserstoffatom darstellt, können aus dem entsprechen-

den Indenopyrrol mit R^=H durch gewöhnliche Alkylierung mit ^ Verbindungen der Formel R--Halogen, gegebenenfalls unter Verwendung basischer Katalysatoren, hergestellt werden. In ähnlicher Weise erhält man die Lactame der allgemeinen Formel (V), in der R₁ kein Wasserstoffatom darstellt, aus den entsprechenden Lactamen mit R₁=H. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken B_ase, wie Natriumhydrid, vorgenommen.

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Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren ist insbesondere zur Herstellung derjenigen Verbindungen geeignet, bei denen Rg einen CLg-Alkylrest darstellt und besteht darin, daß man einen Ester der allgemeinen Formel (X)

COOAlkyl

(X)

in der R_?, R₀,, R^ und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, z.B. mit einem Alkalihydroxid, zur entsprechenden Säure verseift, diese Säure anschließend,. z.B. durch Destillation unter vermindertem Druck,decarboxyliert und das Reaktionsprodukt anschließend der katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unterwirft. Die Ester der allgemeinen Formel (X) lassen sich durch Kondensation eines Aminoindanons der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

in der Rp, R~ und R,- die vorgenannte Bedeutung haben, mit einemß-Ketoester der allgemeinen Formel RgCOCHgCOOAlkyl, in der Rg die vorgenannte Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren (Knorr-Synthese) herstellen.

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Die Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I) besitzen eine hohe analgetische Wirksamkeit, ohne die Atemtätigkeit zu unterdrücken. Einige der "bevorzugten erfindungsgemäßen Indenopyrrole besitzen einen außerordentlich niedrigen Straub-Index. Ihre analgetische Wirksamkeit wird durch Nalorphin (N-Allyl-normorphin) nicht merklich gehemmt. Diese Merkmale werden bei nicht narkotischen Analgetika für die Humanmedizin oft beobachtet.

Tabelle I enthält die nach einem pharmakologischen Standard-Verfahren zur Prüfung der analgetischen Wirksamkeit mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol (AH 6812) im Vergleich zu Codein, Morphin und Pentazocin erhaltenen Ergebnisse.

Tabelle I zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung, wie auch andere ähnliche erfindungsgemäße Verbindungen, als Analgetika und Antitussiva für die Humanmedizin geeignet sind.

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Wirkstoff

	AH 6812	23
O
«β	Codein	6
co
m ha	Morphin	1
	Pentazocin	59
CO
CO
m

Unterdrückung der durch Phenylchinon hervorgerufenen Krampfbewegungen bei der Maus

ffabelle I

Unterdrückung der durch Unterdrückοug der Straub-Index

Verbrennung hervorgeru- Empfindlichkeit j _v LD fenen Schmerzen bei der der Ρυΐρώ. cientis 50

des Hundes

Oral, EDc₀ Subkut. (mg/kg) (mg/kg) Oral, EO₅₀ Subkut.ED₅₀
(mg/kg) (mg/kg)

0,2 0,6 0,2 3,0 12

30

6,8

19

1,6
112

(mg/kg)

2,5
2,5

i.v. ED₅₀

(Straub-Schwanztest)

0,88 3,0 78,0 0,5

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die als Y/irkstoff ein Indenopyrrol der allgemeinen Formel (I) oder dessen Salz, enthalten.

Die erfindun_f:sgemäßen Arzneipräparate können in üblicher Weise unter Verwendung von Trägerstoffen und sonstigen Hilfsstoffen sowie gegebenenfalls zusätslichen medizinischen Wirkstoffen formuliert werden.

Für die orale Applikation sind vorzugsweise Tabletten, Dragees, Kapseln oder flüssige Präparate geeignet. Die Trägerstoffe können inerte Verdünnungsnittel, wie Calciumsulfat oder Galciumphosphat, Zerfallmittel, v/ie Stärke oder Alginsäure, und/oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Für flüssige Präparate können Dispergierhilfsmxttel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, zusammen mit Konservierungsmitteln, Geschmackstoffen oder Süßmitteln, wie Saccharose, Dextrose oder Glycerin, verwendet werden.

Neben der Formulierung herkömmlicher Injektionslösungen ist auch die Herstellung trockner Produkte, die erst unmittelbar vor Gebrauch gelöst v/erden, möglich.

Die verabreichte Wirkstoffdosis kann sich in weitem Rahmen bewegen. Für die orale Verabreichung sind Dosen von 5 bis 500 mg und für die intramuskuläre oder subkutane Injektion Dosen von 1 bis 100 mg geeignet. Hierbei kann die Dosis entweder auf einmal oder in mehreren Teildosen verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen und die Beispiele 8 bis 18 die Herstellung der erfindungsgemäßen IndenopyrroMerivate .

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■ r 12 -

Beispiel 1 1,5,5a,Sa-Tetrahydro-S-methoxyindeno-Z^,1-b7-pyrrol-2-/TH7-on

(a) 3-/iä-Methoxyphe]gy!l/~5~oxo-2,2-pyrrolidin-dicarbonsäuremonohydrat

Sin Gemisch aus 31 >4 g Acetamidomalonsäurediäthylester und 150 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,5g Natrium in 37 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird mit 30,0 g m-Methoxyzimtsäureäthylester versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, mit Eisessig neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der getrockneten. Chlorformschieht und Kristallisieren aus Aceton/ Petroläther (Kp. 60 -80⁰C) erhält man 18,5 g farblose Mikrokristalle vom F. 104 C. 3»0 g dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxid in 105 ml Wasser und 42 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch v/ird eingeengt bis eine Emulsion entsteht. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion erhält man 1,7 g des gewünschten Produkts in Porm farbloser Kristalle vom P. 142-145°C (Zers.).

(b) cis^-Zm-MethoxyphenylZ-S-oxo-^-pyrrolidin-carbonsaure

15»5 g 3-/ni-Methoxyphenyl/-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarbonsäuremonohydrat werden in einem Ölbad 20 Minuten auf 160 C erhitzt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man 4,77 g der gewünschten Verbindung als farblose Mikrokristalle vom P. 213-215°C.

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(c) 1,3t 3a,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2,8-dion

20 g cis-3-/m-Methoxyplienyl7-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäure werden mit 150 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf einem Wasserbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingegossen. Nach kontinuierlicher Extraktion mit Chloroform und anschließendem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt als gelben Feststoff. Nach Entfernen der gefärbten Verunreinigungen durch Extraktion mit Äthylacetat und anschließendem Umkristallisieren des Ketoaroid-Rückstands aus Äthanol, erhält man 7,5 g des gewünschten Produkts als farblose Mikrokristalle vom F. 232-234°C.

(d) 3₁ 3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2~ ₁ 1-bZ-p

35 g 1 ^^ajSa-Tetrahydro-S-methoxyindeno-/^, 1-b_7-pyrrol-2,8-dion v/erden mit 5 g Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig) in 250 ml Eisessig bei 90⁰G hydriert. 1 Mol Wasserstoff wird sehr rasch absorbiert', ein zweites Mol innerhalb von 24 Stunden, Nach Abkühlen der Lösung, Abfiltrieren und Einengen erhält man M einen farblosen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Äthanol 28 g des gewünschten Produkts in mikrokristalliner Form vom F. 213· bis 215°C ergibt.

Diese Verbindung läßt sich gemäß Beispiel 8 in das 1,2,3,3a, 8, 8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1 -bj^-pyrrol-maleat umwandeln.

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Beispiel

1-Benzyl-3» 3a₈ 8,8a-tetrahydro-5~methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2,8-dion

26,5 g des Dions aus Beispiel 1c, 8,8 g Natriumhydrid (50-prozentig in einem Kohlenwasserstoff) und 26,5 g Benzylbromid in 550 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von V/asser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Lösung wird eingeengt, der gummiartige Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel .chromatographisch gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 80 bis 100⁰C) erhält man 17,0 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 141 bis 142 C.

Beispiel 3

-Z^, 1-b/^r-pyrrol-2-

/iH/-on

(a) 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure 50 g 2,3-Dimethoxybenzaldehyd werden in 150 ml Pyridin und 5 ml Piperidin gelöst. Nach Zugabe von 80 g Cyanessigsäure wird die Lösung 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene Öl in Benzol gelöst und nacheinander mit Wasser, Kupfer-(II)-sulfat-Lösung, Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft.

Das Rohprodukt wird mit einer Lösung von 100 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt und 48 Stunden unter Rückfluß gerührt-Nach dem Abkühlen der Lösung und Waschen mit Chloroform

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wird mit Säure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der amorphe Feststoff wild abfiltriert, 10 Minuten in 300 ml kochendem Wasser gerührt und nochmals unter Verwendung eines dampfbeheizten Trichters filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats erhält man die Phenylglutarsäure als kristallinen Niederschlag. Nach dem Umkristallisieren aus 150 ml Wasser erhält man 25 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 143 bis 145⁰C.

In ähnlicher Weise erhält man aus dem entsprechenden Aldehyd die 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure vom F. 194⁰C (aus Wasser) .

3-(2»3-Pimethox.vphenyl)-filutarsäureanhydrid Eine Lösung von 23 g 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure in 100 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend eingeengt. Nach zweimaligem Umkristallisieren des erhaltenen braunen Öls aus Benzol/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) erhält man 18,4 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle vom F. 122 bis 124°C

In ähnlicher Weise erhält man aus der entsprechenden Hicarbon- d säure das 3-(3-Methylphenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 80⁰C (aus Benzol-Petroläther, Kp. 60 bis 80⁰C).

(c) 6,7-Dimethox.y-3-oxo-1-indanessigsäure

0,8 g 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäureanhydrid und 0,8 g Aluminiumchlorid in 100 ml Benzol werden 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen

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Schicht über Magnesiumsulfat und anschließendem Einengen erhält man ein grünlich-gelbes Öl, das nach dreimaligem Umkristallisieren, aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) 0,2 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 139°C ergibt.

In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Säureanhydri- " den folgende Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-3-oxo-1-indanessigsäure,. F. 156 bis 157°C (aus Äthylacetat-Petroläthef, Kp. 60 bis 8O⁰G) und W 5-Methoxy-3-oxo-1-ir'd?.rrssigsäure_/ F. 163 G (aus Äthylacetat)-

Die Indanessigsäuren können auch gemäß Beispiel 4

aus den entsprechenden Dicarbonsäuren hergestellt werden.

(d) 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester

3,25 g 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäure werden mit 20 ml 1-prozentiger methanolischer Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen und Einengen wird der A Rückstand in Chloroform gelöst, mit 4-prozentiger liatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 3,4 g des gewünschten Produkts als Feststoff vom F. 76⁰C (aus Petroläther, Kp. 60 bis . 8O⁰C).

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Säuren folgende Verbindungen:

5,6-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester_/ . F. 127⁰C (aus Äthanol),

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6-Methoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester,

o-Methyl^-oxo-i-indanessigsäuremethylester, F. 67⁰C (aus

Petroläther, Kp. 40 bis 60⁰C),

5-Methoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester ' F. 82 bis 83°C

(aus Petroläther,- Kp. 60 bis 80°) und

1-Methyl-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester, als farbloses öl.

(e) 6,7-Simethoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäurefflethylester-2-oxim 0,5 g 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester und 0,5 ml Amylnitrit werden in 25 ml Äther gelöst und mit 2 Tropfen einer ätherischen SaI ζ säure lösung versetzt. Nach 24-stiindigem Rühren wird das Oxim als blaßgelber Feststoff vom F. 171 bis 175°C abfiltriert. Fach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,4 g des gewünschten Produkts in Form gelber Nadeln vom F. 173 bis 175⁰C.

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Indanonen

folgende Verbindungen:

5,6-Dimethoxy-2,3-dioxo~1 -indanessigsäuremethylester-2-oxiin,

F. 194 bis 195⁰C (aus Äthylacetat),

6-Methoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim, F. 178 bis 180⁰C,

6-Methyl-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim_/ F. 182 bis 184⁰C (aus Äthylacetat-Petroläther, Kp. 80 bis 100°C} 5-Methoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim, F. 215 bis 216⁰C (aus Äthylacetat),

2,3-^ioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim_/ F. 168 bis .170⁰C,

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-IO »

2,3-Dioxo-1-phenylindanessigsäuremethylester--2-oxim_/ F.

bis 247⁰C (aus Äthylacetat) und

1-Methyl-2,3-dioxo-1-indane ssigsäuremethyle st er-2-oxici,

F. 183°C (aus Äthylacetat).

(f) l,3a,8_t Ba-l'etrahyarü-4t 5~dimeth.oxy-indeno-/2,1 -bZ-pyrrol-

1,5 g 6_?7-^inieth6xy-2₉3-dioxo-1-indanessigsäureniethylester-2-oxim werden unter Verwendung von 1,0 g Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig) in 110 ml Eisessig bei 9O⁰C katalytisch hydriert. Nach 20 Stunden läßt die Wasserstoffaufnähme nach-und die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Nach dem Einengen erhält man einen grauen gelartigen Feststoff. Hieraus erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) 0,35 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 198 bis 200⁰Ce

In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Keto-

oximen folgende Verbindungen:

3,3a,8_S 8a-Tetrahydro~5 ₅ 6-dimethoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-

/iHZ-onj Fc 231 bis 232⁰C (aus Äthylacetat),

3»3a,8,8a-l'etrahydro-5-methoxyindeno-/2,, i-bZ-pyrrol^-ZTHZ-on,

F. 213 bis 215°C (aus Äthanol),
3, 3a, 8, Ba-Tetrahydro-S-methylindeno-/^, 1 -b/-pyrrol-2-/i Hj-on,

F. 224⁰C (aus Äthylacetat),
313a, 8, 8a-Te trahydro-6-me thoxyindeno-./2,1 -b7-pyrrol-2-/TH/-on_/

F. 203⁰C (aus Äthylacetat),

3, 3a, 8,8a-Tetrahydroindeno-/2,1 -^-pyrrol-2-/?H7-on,, F₀ 182 fcis 184⁰O (aus Isopropanol),

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3,3a,8,8a-Tetrahydro-3a-phenylindeno~/2\i-b/-pyrrol-2-/?H7-on,

P. 163 bis 165⁰C (aus Äthylacetat) und 3,3a, 8, Sa-Tetrahydro^a-methylinderio-/^, 1-'b7-pyrrol-2-/TH7-on_/

F. 175 bis 177°G (aus Äthylacetat).

Beispiel 4

ß,6-Dimet3ioxy-3-oxo-1-indanessi|gj;Bäure

Ein Gemisch aus 10 g 3-/5,4-Dimethoxyphenyl7-glutarsäure und Polyphosphorsäure wird 3 Stunden bei 100⁰C gerührt, anschließend auf Eis gzjgcasen und kontinuierlich mit Chloroform ™ extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des festen Rückstands aus Aceton erhält man 6,95 g des gewünschten Produkts in Form blaß-gelber Mikrokristalle vom P. 173 bis 174°C.

Beispiel 5

3, 3a,8,8a-Tctrah.ydro-5-h.vdroxyindeno-,Z2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on Ein Gemisch aus 1,0 g Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer lösung von 0,5 g ^ 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-indeno-/2,1-b/^r-pyrrol-2-^iH7-on aus Beispiel 1 in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15-stündigem Rühren wird die gleiche Volummenge Wasser zugesetzt. Nach Abfiltrieren des Rückstands und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man 0,3 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Prismen vom F. 285 bis 286⁰C.

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Beispiel 6

' 5-Äthoxy-3.5a.8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-ZiH7-on Ein Gemisch von 2 g 3}3a,8,8a-Tetrahydro-5-hydroxyindeno-Z2» 1-b/-pyrrol-2-/TH7-on aus Beispiel 5, 3 g Kaliumcarbonat und 2 g Äthyljodid in 80 ml Dimethylformamid wird.15 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt.Nach Umkristallisieren des Niederschlags aus Äthanol erhält man 1,8 g des gewünschten Produkts in Form von Mikrokristallen vom F. 213°C.

In ähnlicher Weise erhält man folgende analoge Verbindungen: 3, 3a, 8, 8a-Tetrahydro-!;-isopropoxyindeno-/2,1 -b_7-pyrrol-2-/i E/-on, F. 139⁰O (aus Äthanol),
5-Allyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/i H^-on,

P. 179⁰C (aus Äthanol),
5-Hexyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on_/

F. 136 bis 137⁰C (aus Petroläther, Kp. 60 bis 80⁰C), 5-(N,N~Dimethylaminoäthoxy)-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/?H7-on_/ F. HO⁰C (aus Petroläther , Kp. 60-80⁰C), 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-(2-phenyläthoxy)-indeno-/2,1~b7-pyrrol-2-/ΪΙ^-οη, F. 168⁰C (aus Äthylacetat/Petroläther, Kp. 60-80⁰C) und

. 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-/2-hydroxyäthoxy_7-indeno-/2", 1-b_7-pyrrol-2-/iS7-on, F. 216⁰C (aus Äthanol/Petroläther, Kp. 60 bis 8O⁰C).

Beispiel 7

3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-methylindeno-/2,1-bT-pyrrol-2-/iH7-on

Eine Suspension von 3 g 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno- ^2,,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on aus Beispiel 3 und 1,5 g Natriumhydrid

109882/188S

(50-prozentige Suspension in einem Kohlenwasserstoff) in 50 ml Dimethylformamid wird "bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 5 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden gerührt und dann in Wasser eingegossen. Anschließend wird dieses Gemisch kontinuierlich mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird eingedampft. Hierbei erhält man 2,6 g des tertiären Amids vom F. 116 bis 117°C (aus Petroläther vom Kp. 80 bis 100⁰C).

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-(3-methyl-2-butenyl)-indeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/iH^-on, F. 100⁰C (aus Petroläther, Kp. 60

bis 80⁰C),

3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-phenäthylindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/iH7-on, F. 103 bis 104⁰C (aus Petroläther, Kp. 80-100⁰C), 1-Benzyl-3>3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/ΪΗ7-οη, F. 109⁰C (aus Petroläther, Kp. 80 bis 100⁰C), 1-Allyl-3 > 3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/ΪΗ7-οη, F. 65 bis 66⁰C (aus Petroläther, Kp. 80-100⁰C), 1 -/3-(Dimethylamino)-propyl7-1,2,3,3a,8,Sa-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/Tli7-on, F. (als Pikrat) 199 bis 200⁰C, 1-/2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on, F. (als Di-p-toluoyl- d-tar-

trat) 132⁰C und

3,3a,8,8a-Tetrahydro-1-methyl-3a-phenylindeno-/2,1-by~pyrrol-2-/ΪΗ7-οη, F. 197 bis 198⁰C (aus Petroläther, Kp. 100-120⁰C).

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Beispiel 8

1 «2,3« 3at8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno--Z2« 1-bT-pyrrol-maleat Ein Gemisch von 0,7 g 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-"b7-pyrrol-2-/iH/-on aus Beispiel 1, 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Komplex mit wäßriger Salzsäure zersetzt, die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit Benzol extrahiert und mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Hierauf werden 0,6 g des Amins mit Chloroform extrahiert. Das Maleat schmilzt bei 133 "bis 134⁰C (aus Äthanol/Äther) und das Acetat bei 126 bis 129°C (aua Äthylacetat).

In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Lactamen folgende Verbindungen hergestellt:

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-4,5-dimethoxyindeno-/2,1-b7-pyrrolmaleat, P. 123 bis 125⁰C (aus Äthanol/Äther), 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro - 5,6-dimethoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol, P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 153 bis 155°C (Zers.), 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methylindenQ-/2, 1-b/-pyrrol-maleat, F. 124⁰C (aus Äthanol/Äther),

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-6-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-maleat, P. 134 bis '135⁰C (aus Äthanol/Äther),

1 ^^^ajSjSa-Hexahydro-indeno-/^, 1-b/^-pyrrol-hydrochlorid, P. 194 bis 196⁰C (aus Äthanol/Äthylacetat),

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-3a-phenylindeno-^2,1-b/-pyrrpl-maleat, P. 159⁰C (aus Äthanol),

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1,2,3 f 3a,8,8a-Hexahydro-3a-methylindeno-/2,1-b7-pyrrol,

P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 151⁰C (Zers.), 1,2, 3,3a,8,8a-Hexahydro-5-lnethoxy-1-methylindeno-/2,1-b7-pyrrolsemihydrat, P. 58⁰C, als Pikrat P. 18O⁰C (aus Äthanol), 1,2,3» 3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-methyl-2-butenyl)-indeno-Z2,1-b7-pyrrol, P. (als p-Toluolsulfonat) 136 bis 137⁰C (aus Äthanol/Äther),

1,2,3, 3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-phen^,thylindeno-/2,1 —"b/⁷— pyrrol-hydrochlorid, P. 171°C (aus Äthanol/Äther), 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,88-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol ' ™

P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 127 bis 129°C (Zers.) (aus Aceton/Petroläther, Kp. 60 bis 80⁰C), 1-Allyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol,

P. (als Di-p-toluoyl -d-tartrat) 164 bis 165°C (Zers.) (aus Äthanol),

1 -/3- (Dime thy lamino )-propyl/-1,2,3,3a, 8, Sa-hexahydro-5-niethoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol, P. (als Dipikrat) 244⁰C (aus Eisessig), 1 -/2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol, P. (als Dipikrat) 233⁰C (aus Eisessig), J 1,2,3, 3a, 8, 8a-Hexahydro-1 -me thyl-3a-phenyl-indeno-/2,1 -bJ7-pyrrol-maleat, P. 176 C ,

5-Äthoxy-1 ^^,SajSjSa-hexahydro-indeno-/!, 1-b/-pyrrol-maleat,

P. 125⁰C ,

-/^, 1-b_7-pyrrol, P. (als Pikrat) 186 bis 187°C (aus Äthanol), P. (als Di-ptoluoyl - d-tartrat) 166 bis 167°C (Zers.), 5-Allyloxy-1 ^^^ajSjSa-hexahydroindeno-/?, 1 -b7-pyr"rol, P. (als Pikrat) 183°0 (aus Äthanol), P. (als Di-p-toluoyl - dtartrat) 155°C (Zers.),

109882/1886

5-Hexyloxy-1,2,3» 3a, 8,8a-hexahydroindeno-/2,1 -bZ-pyrrol-maleat,

P. 109 bis 11O⁰G (aus Äthylacetat),

5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-1 , ^^^a^Sa-hexaliydroindeno-/?, i-b/ pyrrol, P. (als Dipikrat) 210⁰C (aus Wasser), F. (als Di-p-

toluoyl-d-tartrat) 155⁰C,

1,2,3 f3a,8,8a-Hexahydro-5-(2-phenäthoxy)-indeno-/2,1-b/-pyrrol~

maleat, P. 13O⁰C (aus Äthanol/Äther) und

2-/t 1»2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-5-yl)-oxyj-

äthanol-mäleat, P. 139 bis HO⁰C (aus Äthanol/Äther).

Beispiel 9

1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-Z2,1-bT-pyrrol-di-ptoluoyl - d-tartrat-monohydrat

Eine Lösung von 2 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2» 1-l27-pyrrol-5-ol und 1,4 g Diäthylphosphit in 50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren mit 11 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der rohe Diäthy!phosphorsäureester in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -50⁰C abgekühlt und mit 50 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird portionsweise mit 0,45 g Natrium bis zum Erreichen einer anhaltenden blauen Pärbung versetzt. Nachdem man den Reaktionsansatz 2 Stunden bei -50⁰G gehalten hat, läßt man den Ammoniak verdampfen, der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Hierbei erhält man

109882/18SS

1,3g der gewünschten Verbindung als blaß-gelbes Öl. 0,3 g dieser Verbindung werden in das Di-p-toluoyl-d-tartrat vom P. 12O⁰C überführt.

In ähnlicher Weise wird das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methylindeno-/2, 1-b7-pyrrol als Pikrat vom P. 166⁰C (aus Äthanol) und als Di-p-toluoyl-d-tartrat vom P. 36⁰C hergestellt.

Beispiel 10

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-Z2,1-bT-pyrrol-hydrochlorid 1 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol aus Beispiel 9 werden in Lösung in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird in äthanolischer Lösung unter Verwendung von 0,5 g Palladium-auf-Kohle (10-prozentig) hydriert. Die Wasserstoff aufnahme ist nach 48 Stunden beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird-der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Hierbei erhält man 0,48 g des gewünschten Produkts als gräulich-weiße, rosettenförmige Kristalle vom P. 199°C.

Beispiel 11

1,2,3»3a, 8, 8a-Hexahydroindeno-.Z2,1 -b7~pyrrol-5-ol 1 g 1 ^^^ajSjSa-Hexahydro-S-methoxyindenoT/iF, 1-b/-pyrrolmaleat aus Beispiel 8 wird in die freie Base überführt und anschließend mit 8 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (48-prozentig) 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und vorsichtig mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak -bis zur basischen Reaktion versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch

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kontinuierlich, mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Extrakte eingedampft und man erhält ein Öl, das sich beim Verreiben mit Äthylacetat verfestigt. Beim Kristallisieren aus Methanol erhält man 0,21 g des Phenolamins in Form blasser Mikrokristalle vom F. 203 bis 204⁰C

In ähnlicher Y/eise .wird das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol-5-ol als Di-p-toluoyl-d-tartrat vom F. 147°C (Zers.) (aus Äthylacetat) hergestellt.

Beispiel 12

1,2,3,3a, 8, 8a-Hexahydro-1 -methylindeno-Z^, 1 -bZ-pyrrol-S-oldimethylcarbaminsäureester

Ein Gemisch von 0,5 g 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-Ineΐhyl-indeno-/2, i-bZ-pyrrol^-ol, 0,5 g Birnethylcarbamylchlorid und 8 ml Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Wasser eingegossen, das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand wird in das Pikrat überführt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,75 g des Pikrats des Dimethylcarbaminsäureesters in Form gelber Nadeln vom F. 182 bis 183°0.

Eine Lösung des Pikrats in Chloroform wird über eine Aluminiumoxid-Säule gereinigt. Hierbei erhält man 0,4 g der freien Base als Öl. .

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Beispiel 13

1 -Benzyl-1,2,3,3a, 8,8a~hexahydro-5-propionyloxyindeno-/2", 1 -b7-pyrrol

Ein Gemisch von 0,5 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno~ /2, 1-b7-pyrrol-5-ol, 5 ml Propionsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man den Ester vom P. 68 bis 69°C (aus Petroläther, Kp. 40 bis 60⁰C).

In ähnlicher Weise erhält man das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1- . methyl-5-propionyloxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol-pikrat vom P. 136 bis 137⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 14

2- (3, 3a, 8, 8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1 -b_7-pyrrol-1 -/2Il7-yl)-äthyInethy!keton

Ein Gemisch von 0,5 g 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2, i-bZ-pyrrol aus Beispiel 8 und 0,5 g Methylvinylketon in 25 ißl Methylenchlorid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter verminder- % tem Druck wird der Rückstand in das Pikrat vom P. 170⁰C (aus Äthanol) überführt.

Beispiel 15

1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-Z2,1-b7-pyrrol-1-carboxamid

Eine Suspension von 0,5 g 1,2,3»3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2, 1-b/-pyrrol aus Beispiel 8 in 30 ml Essigsäure (10-prozentig) wird nach dem Versetzen mit 50 ml Dioxan 15 Stunden

109882/1886

"bei Raumtemperatur gerührt. Fach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser gewaschen, mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft, der Rückstand wird mit Äther verrieben und anschließend filtriert. Der noch unreine Harnstoff wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung in Form farbloser Nadeln vom F. 251⁰C.

Beispiel 16

1-Benzyl-1,2,5, 3aF8,8a-Hexahydro-5-meth.oxy-8-phenylind'eno-Z2,1-b7-pyrrol

(a) 1 -Benzyl-5, 3a, 8, 8a-t etrahydro-8-hydroxy-5-me thoxy-8-phenylindeno·^,1-bJ^r-pyrrol-2-/TH/-on

Eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in 100 ml Äther aus 1,2 g Magnesium und 8,5 g Brombenzol wird mit einer Lösung von 5 g 1-Benzyl-3,3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7~pyrrol-2,8-dion aus Beispiel 2 in 100 ml Benzol versetzt. Nach dem Abdestillieren des Äthers und Versetzen mit 100 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch Zugabe von 100 ml Schwefelsäure (10-prozentig) zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird nach dem Verreiben mit Äther filtriert und aus Äthanol kristallisiert. Hierbei erhält man 2,0 g der gewünschten Verbindung in Form farbloser Nadeln vom F. 178 bis 179⁰C.

.109882/1886

(b) 1-Benzyl-1,2,3 <3a,8,8a-hexahydro-5~methoxy~8-phenylindeno-/2,1 -b_7-pyrrol

Eine Lösung von 0,5 g '
5-methoxy-8-phenylindeno-,/2,1-b/-pyrrol-2-/TH7-on in 50 ml Eisessig wird bei 9O⁰G in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Holzkohle (1-prozentig) hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Hierbei erhält man ein farbloses Öl, das in Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch vorsichtige Zugabe eines 1 : 1 -Gemisches aus Wasser und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Der wäßrige Extrakt wird nach dem Versetzen mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion mit Äther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt erhält man beim Einengen einen zähen Rückstand, der aus Äthanol zu farblosen Nadeln vom P. 118 bis 12O⁰C kristallisiert.

Beispiel 17

1 -Benzyl-3, 3a, 8, 8a-tetrahydro-5-me thoxy-8-methylindeno-Z2,1 -b_7-pyrrol

(a) 1 -Benzyl-3 _T 3a-dihydro-5-methox.y-8-meth.ylenindeno-Z2,1 -b7-pyrrol-2-ZiIl/-on

Eine Lösung von Methylmagnesiumjοdid in 80 ml Äther aus 0,7 g Magnesium und 5 g Methyljodid wird mit einer Lösimg von 3 g 1 -Benzyl-3, 3a, 8, 8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-^/2,1 ~b7-pyrrol-2,8-dion aus Beispiel 2 in 100 ml Benzol versetzt» Anschl!essend wird der Äther abdestilliert und das Reaktions-gomisch wird

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nach dem Versetzen mit 80 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Schwefelsäure (10-prozentig) versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt;, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wiird in Cl" .ioroform aufgenommen und nach dem Chromatograph:?, er ei üfe^r e-'we neutrale Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung von OLloroform als Eluiermittel aus Äthanol kristallisiert. Hierbei srhält man 0_sS g des gewünschten Produkts in Form von Mikrokristallen vom F. 167 bis 169⁰O.

(b) 1-Benzyl-3,3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxy-8-meth.ylindeno- /2, 1-b7-pyrrol-2-

0,6 g 1-Benzyl-3,3a-dihydro-5-methoxy-8-methylenindeno-/2,1-b_ pyrrol-2-/?H/-on werden in 50 ml Äthanol gelöst und bei 50 G in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf--Holzko3ale (10-prozentig) hydriert. Nach 2 Stunden ist die wasserstoffaufnähme beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der halbfeste Rückstand aus Petroläther (Kp. 100 bis 12O⁰C) kristallisiert. Hierbei erhält man 0,2 g des gewünschten Produkts als farblosen Peststoff vom P. 95 bis 86⁰C. ,

Diese Verbindung wird dann zu der Titelverbindung reduziert.

0i882/-18lg

Beispiel 18

1 ,2,3, 3a,8,8a-Hexaliydro-5-methoxy-2-methylindeno-/2,1-bT-pyrroldi-p-toluoyl-d--lartrat, Uonohydrat

(a) 5-LIethox;/-2-methyl-1,8-d ihydroindeno-/^, 1 -b_7-pyrrol-3-carborisilureäthylester

Ein Gemisch von 0,213 g 2-Amino-6-methoxyindan-1-on-hydrochlo-■ rid, 0,143 g Athylacetoacetat und 0,09 g wasserfreiem Natriumacetat in 5 ml Isopropanol wird 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dein Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Chloroform kristallisiert. " Hierbei erhält man 0,13 g des gewünschten Produkts als blaßlederfarbenen Feststoff vom F. 238 bis 239°C (Zers.).

(b) 1,8-Dihydro-5-methoxy-2-methylindeno-/2", 1-b_7-pyrrol Ein Gemisch von 3,0 g 1 , S-Dihydro-S-methoxy^-methylindeno-/2,1-b7-pyrrol-3~carbonsäureäthylester, 12 g Natriumhydroxid, 60 ml Wasser und 60 ml Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die dunkel gefärbte Suspension wird nach dem Verdünnen mit 300 ml Wasser vom teerartigen Rückstand filtriert, dasFütrat j wird mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Hier- ™ bei erhält man einen Niederschlag von 1,5g der leicht bräunlich gefärbten Säure vom F. 25O⁰C (Zers.) (aus Methanol). 0,6 g dieser Säure werden der Destillation unterworfen. Bei 25O°C/O,O5 Torr erhält man ein rotes gummiartiges Produkt, das beim Verreiben mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) erhält man 0,35 g des gewünschten Produkts in Form von. Mikrokristallen vom P. 121 bis 122⁰C.

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(c) 1,2,3.3a, 8,8a~Hexahydro-5-methoxy-2-methylindeno-Z2",1-b7-pyrrol-di-p-toluoyl-d- tartrat , Monohydrat 0,5 g 1 , S-Dihydro-S-methoxy^-methylindeno-/?, 1-b_7-pyrrol werden in 60 ml Eisessig gelöst und bei 90 0 in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig) der Hydrierung unter-» worfen bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Trocknen eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in das Ei-p-toluoyl-d-tartrat vom F. 145°C (Zers.) überführt.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche ^) Indenopyrrolderivate der allgemeinen Formel (I)

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Carbamyl- oder Dialkyl- ^j carbamylgruppe oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylreste, Hydroxyl-, Carbonyl- oder substituierte Aminogruppen substituierten G- g-Alkyl- oder -Alkenylrest bedeutet ,

Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte C._,--Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formel OR.., in der R₁ die vorgenannte Bedeutung hat, OCOR₇ oder OCOIT(R₇) ₂, wobei R₇ ein Alkylrest ist, darstellen, ' jj R. und Rc gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C, g-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten und Rg ein Wasserstoffatom oder ein C, g-Alkylrest ist, sowie ihre Salze.

2. Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder Alkenylrest 1 bis 4 C-Atome enthält.

3. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1~b/-pyrrol.

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- 34 4» 1 ,2,3j3a,8,8a-Hexahydro-4,5-dimethoxyindeno-/2, 1-bj-pyrrol.

5. 1 ,2,3.» 3a,8,8a-Eexahydro-5,6-dimethoxyindeno-/2,1 -bZ-py

6. 1 sS^^ase^a-Hexahydro-S-methylindeno-^, 1-b/-pyrrol.

7. 1j2,$?3a₅3_fSa-Hesahydro-o-methoxyindeno-/^,1-"b7-pyrrol. 8 a 1 _P2₉3_s3a_!le,&a-Hexahydro-indeno-^2,1-b/-pyrrol.

9· 1 j2,3s3a_s,8_i8a-Hexahydro-3a-plienylindeno-/2,1-b7-pyrrol.

10. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-3a-methylindeno-/2^, 1-"b/-pyrrol

11. 1 ^,S^a^^a-Hexahydro-S-methoxy-i-methylindeno-^, ipyrrol.

12. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-methyl-2-butenyl) -^, 1-"b7-pyrrol.

13. 1,2 j 3,3a,8,8a-Hexahydro=5-methoxy-1-phenäthylindeno-

14. 1-Benzyl-1,2,3?3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyinάerLO-_//2, i pyrrol.

15. 1-Allyl-1,2,3,3a,8,8a~hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-pyrrol.

16. 1-/3-(Dimethylamino)-"propyl7-1,2,3i3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-bZ-

17. 1-/2»(ldmethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8i8a-h'exahydro-5

1 -bj-pyrrol.

18. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methyl-3a-phenylindeno-/2,1-b/-pyrrol.

19. 5-Äthoxy-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-/2, 1-b7-pyrrol. •20. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-isopropoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol_r

21. 5-Allyloxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-/2,1-b7-pyrrol»

22. 5-Hexyloxy-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-/2, 1-b7-pyrrol. 23· .5-(2-Dime thyl-aminoäthoxy)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-

24. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-(2-phenyläthoxy)-indeno- »1-"b7-pyrrol.

25. 2-/(i,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-5-yl) oxy_7-äthanol.

26. 1-Benzyl-1 ^^^ajSjSa-hexahydroindeno-./i?, 1-b7-pyrrol

27. 1 ^^^a^jSa-Hexahydro-i-methylindeno-/^, 1-'bZ-

28. 1 ^^^a^ea-Hexahydroindeno-/^, i-bZ-

29. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methylindeno-/2,1-l^- ol-dimethylcarbaminsäureester.

30. 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5^Lpropionyloxyindeno-/2,1-p7-pyrrol.

^1. 1 ^^
/2,1-127-pyrrol

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3'2. 2- (3, 3a, 8, 8a-Te trahydro-5-me thoxyindeno-/2,1 -^/-pyrrol-/2H7-yl)-äthylmethylketon.

33. 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2, 1-t^-pyrrol-1-carboxamid.

34. 1-Benzyl-i,2,3,3a,8,Ba-hexahydro^-methoxy-S-phenylindeno-/2,1-b7-pyrrol.

35. 1-Benzyl-3,3a,8,8a~tetrahydro-5-methoxy-8-methylindeno-

36. 1,2,3-, 3a,8,8a-Hexahydro~5-methoxy-2-methylindeno-/2,i-b/-pyrrol.

37· Verfahren zur Herstellung der Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg ein \7asserstoffatom bedeutet, ein Lactam der allgemeinen Formel (II)

(ID

in der R₁ bis R,- die vorgenannte Bedeutung haben, der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls die Reste R- bis R,- in an sich bekannter '^eise durch andere Reste R₁ bis R,- ersetzt, oder zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der

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allgemeinen Formel (III)

(in)

in der R₂, R,, Rj- und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß Rg kein Wasserstoffatom ist, katalytisch hydriert und gegebenenfalls das Iminowasserstoffatom durch einen anderen Rest R. und/oder die Reste R₂ und R., durch andere Reste R₂ und R, substituiert,und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt.

38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Lactams der allgemeinen Formel (II) mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran durchführt .

39· Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lactam der allgemeinen Formel (II) vor der Reduktion mit Iriäthyloxoniumfluoroborat in den Iminoäther überführt.

40. Verfahren nach Anspruch 37 bis 39 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen Rp und/oder R, Hydroxylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen Rp und/oder R~ Methoxygruppen darstellen, mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder mit Bortrifluorid in Methylenchlorid erhitzt.

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44» Verfahren nach Anspruch 37 bis 40 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1,in denen R_? und/oder R, Acyloxy- oder DiaXkylearbamylreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen K~ und/oder R_% Hydroxylgruppen oder Alkoxyreste dareüp äes ilkyl.vsnmg mit Verbindungen der allgemeinen Formel R.-"HalOiien_s in der IU die vorgenannte Bedeutung hat, unterwirft.

42. Verfahren nach Anspruch 37 bis 40 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen R₂ und/oder R, Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen Rp' und/oder R-, Hydroxylgruppen darstellen^ mit Diäthylphosphit umsetzt und anschließend mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt.

43. Verfahren nach Anspruch 37 bis 42 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen R. kein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen R₁ ein Wasserstofi'atom darstellt, der Alkylierung unterwirft.

44. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der all-' gemeinen Formel (I) oder einem Salz nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und -Verdünnungsmitteln»

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