DE2132810A1 - Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate - Google Patents
Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipraeparateInfo
- Publication number
- DE2132810A1 DE2132810A1 DE19712132810 DE2132810A DE2132810A1 DE 2132810 A1 DE2132810 A1 DE 2132810A1 DE 19712132810 DE19712132810 DE 19712132810 DE 2132810 A DE2132810 A DE 2132810A DE 2132810 A1 DE2132810 A1 DE 2132810A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrrole
- hexahydro
- general formula
- indenopyrrole
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
"Indenopyrrolderivate;und ihre Salze, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"
Priorität: 2. Juli 1970, Großbritannien, Nr. 32 120/70
Die Erfindung betrifft neue Indenopyrrolderivate der allgemeinen
Formel (I)
(D
in der R. ein Wasserstoffatom, eine Carbamyl- oder Dialkylcarbamylgruppe
oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylreste, Hydroxyl-, Carbonyl- oder substituierte Aminogruppen
substituierten C^g-Alkyl- oder -Alkenylrest bedeutet,
109882/1886
Rp und R., gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
geradkettige oder verzweigte C- g-Alkylreste oder Reste der
allgemeinen !Formel OR.., in der R- die vorgenannte Bedeutung hat,
OCOR7 oder OCON(R.,),,, wobei R„ ein Alkylrest ist, darstellen,
R. und R,- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
C, g-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten und
Rg ein Wasserstoffatom oder ein C- g-Alkylrest ist,
sowie ihre Salze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Indenopyrrole cisr allgemeinen Formel (I) und ihrer
Salse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung
derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Lactam der allgemeinen
Formel (II)
(II)
in der R1 bis R^ die vorgenannte Bedeutung haben, der Reduktion
unterwirft und gegebenenfalls die Reste R^ bis R,- in an sich be
kannter Weise durch andere Reste R- bis R,- ersetzt, oder zur
Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel (III)
109882/1836
(in)
in der Rp, R~, R1- und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, mit
der Maßgabe, daß Rg kein Wasser stoff atom ist, katalytisch,
hydriert und gegebenenfalls das Iminowasserstoffatom durch
einen anderen Rest R- und/oder die Reste R„ und R-, durch andere
Reste Rp und R, substituiert und gegebenenfalls die freien
Basen in die Salze überführt.
In den vorgenannten allgemeinen Formeln (I) bis (III) enthalten die C, g-Alkyl- und-Alkenylreste vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome.
Die Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I) besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom. Die Erfindung umfaßt alle Isomeren
und Isomerengemische, einschließlich der Diastereomeren und Enantiomeren. Die Racemate lassen sich nach bekannten Verfahren
trennen. Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäßen Indenopyrrole sind die Säureadditionssalze mit Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Wein- oder Maleinsäuren. Spezielle Indenopyrrole
der allgemeinen Formel (I) sind in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Indenopyrrole können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei den meisten Verfahren werden Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV)
109882/1886
(IV)
in der R. bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, verwendet.«
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann die in 8-Stellung
befindliche Ketogruppe, z.B. mittels katalytischer Hydrogenolyse unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, zur
Methylengruppe reduziert werden. Hierbei erhält man ein Lactam der allgemeinen Formel (V)
(V)
in der R1 bis R. die vorgenannte Bedeutung haben. Das Lactam
der allgemeinen Formel (V) wird dann, z.B. mit einem Metallhydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid, mit Aluminiumhydrid
oder Diboran, zu denjenigen Indenopyrrolen der allgemeinen Formel (I) reduziert, in der R5 und Rg Y/asserstoffatome bedeuten.
Das Lactam der allgemeinen Formel (V) läßt sich auch mit Triäthyloxoniumfluoroborat
in den Iminoäther und anschließend, z.B. mit Natriumborhydrid, in die Verbindung der allgemeinen Formel
(i) überführen.
Diejenigen Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I), in der Rr
einen Alkylrest oder die Phenylgruppe bedeutet, köneh aus Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV), z.B. durch Umsetzung mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung (RcMgX) und nachfol-
109882/1888
gende katalytische Hydrogenolyse und Reduktion mit einem Metallhydridkomplex hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auf verschiedene Yfeise hergestellt werden.
Nach einem dieser Verfahren wird eine Säure der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
in der R1 bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, z.B. durch
Erhitzen mit Polyphosphorsäure auf erhöhte Temperaturen, z.B. 1000C, cyclisiert. Die Cyclisierung kann auch unter Verwendung
des entsprechenden Säurechlorids in einem inerten lösungsmittel, z.B. bei -50 bis +2O0C erfolgen.
In einem zweiten Verfahren wird eine substituierte Glutarsäure der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
in der Rp bie R. die vorgenannte Bedeutung haben, oder deren
Anhydrid, in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden
109882/1886
Indanonsäure der allgemeinen Formel (VIII)
CH2COOH
(VIII)
in der Rp bis R. die vorgenannte Bedeutung haben, cyclisiert.
Diese Indanonsäuren oder ihre Alkylester lassen sich, z.B. durch Nitrosierung mit Amylnitrit und nachfolgender Reduktion,
in die Aminoinüanone der allgemeinen Formel (IX)
CH2CO
(IX)
in der R„ bis R. die vorgenannte Bedeutung haben und Rg ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, überführen.
Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumauf-Holzkohle,
bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wenn die Aminoindanone der allgemeinen Formel (IX) direkt in die Amide
der allgemeinen Formel (IV) (R1=H) umgewandelt werden sollen.
Die Substituenten R1, R
2 und R-, können entweder bereits in
den Ausgangsverbindungen vorhanden sein oder zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen
Indenopyrrole nach bekannten präparativen. Methoden eingeführt
werden.
109882/1886
Zum Beispiel lassen sich diejenigen Verbindungen, in denen Rp
und/oder R, eine Hydroxylgruppe darstellen, aus den entsprechenden Methoxyderivaten, z.B. durch Erhitzen mit 48-prozentiger
Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, oder mit Bortribromid in
Methylenchlorid, erhalten. Die Hydroxylgruppen können gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in Acyloxy- oder Dialkylcarbamyloxyreste
umgewandelt oder durch Alkylierung, z.B. mit Verbindungen der allgemeinen Formel R ..-Halogen in. Gegenwart basischer
Katalysatoren,veräthert werden. ä
Diejenigen Indenopyrrole, in denen Rp und R^ Wasserstoffatome
darstellen, lassen sich in vorgenannter Weise oder aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Rp und R^ Hydroxylgruppen
darstellen, durch. Umsetzung mit Diäthylphosphit und anschliessende
Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak herstellen.
Diejenigen Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I), in der
R1 kein Wasserstoffatom darstellt, können aus dem entsprechen-
den Indenopyrrol mit R^=H durch gewöhnliche Alkylierung mit ^
Verbindungen der Formel R--Halogen, gegebenenfalls unter Verwendung
basischer Katalysatoren, hergestellt werden. In ähnlicher Weise erhält man die Lactame der allgemeinen Formel (V),
in der R1 kein Wasserstoffatom darstellt, aus den entsprechenden
Lactamen mit R1=H. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise
in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, vorgenommen.
109882/1886
Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren ist insbesondere zur Herstellung derjenigen Verbindungen geeignet, bei denen Rg
einen CLg-Alkylrest darstellt und besteht darin, daß man
einen Ester der allgemeinen Formel (X)
COOAlkyl
(X)
in der R?, R0,, R^ und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, z.B.
mit einem Alkalihydroxid, zur entsprechenden Säure verseift, diese Säure anschließend,. z.B. durch Destillation unter vermindertem
Druck,decarboxyliert und das Reaktionsprodukt anschließend
der katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unterwirft. Die Ester der allgemeinen
Formel (X) lassen sich durch Kondensation eines Aminoindanons der allgemeinen Formel (XI)
(XI)
in der Rp, R~ und R,- die vorgenannte Bedeutung haben, mit
einemß-Ketoester der allgemeinen Formel RgCOCHgCOOAlkyl,
in der Rg die vorgenannte Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren
(Knorr-Synthese) herstellen.
109882/1886
Die Indenopyrrole der allgemeinen Formel (I) besitzen eine hohe
analgetische Wirksamkeit, ohne die Atemtätigkeit zu unterdrücken. Einige der "bevorzugten erfindungsgemäßen Indenopyrrole
besitzen einen außerordentlich niedrigen Straub-Index. Ihre
analgetische Wirksamkeit wird durch Nalorphin (N-Allyl-normorphin)
nicht merklich gehemmt. Diese Merkmale werden bei nicht narkotischen Analgetika für die Humanmedizin oft beobachtet.
Tabelle I enthält die nach einem pharmakologischen Standard-Verfahren
zur Prüfung der analgetischen Wirksamkeit mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol
(AH 6812) im Vergleich zu Codein, Morphin und Pentazocin erhaltenen Ergebnisse.
Tabelle I zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung, wie auch andere ähnliche erfindungsgemäße Verbindungen, als Analgetika
und Antitussiva für die Humanmedizin geeignet sind.
109882/1886
Wirkstoff
AH 6812 | 23 | |
O | ||
«β | Codein | 6 |
co | ||
m
ha |
Morphin | 1 |
Pentazocin | 59 | |
CO | ||
CO | ||
m |
Unterdrückung der durch Phenylchinon hervorgerufenen
Krampfbewegungen bei der Maus
ffabelle I
Unterdrückung der durch Unterdrückοug der Straub-Index
Verbrennung hervorgeru- Empfindlichkeit j v LD
fenen Schmerzen bei der der Ρυΐρώ. cientis 50
des Hundes
Oral, EDc0 Subkut.
(mg/kg) (mg/kg) Oral, EO50 Subkut.ED50
(mg/kg) (mg/kg)
(mg/kg) (mg/kg)
0,2 0,6 0,2 3,0 12
30
6,8
19
1,6
112
112
(mg/kg)
2,5
2,5
2,5
i.v. ED50
(Straub-Schwanztest)
0,88 3,0 78,0 0,5
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die als Y/irkstoff
ein Indenopyrrol der allgemeinen Formel (I) oder dessen Salz, enthalten.
Die erfindunf:sgemäßen Arzneipräparate können in üblicher Weise
unter Verwendung von Trägerstoffen und sonstigen Hilfsstoffen sowie gegebenenfalls zusätslichen medizinischen Wirkstoffen
formuliert werden.
Für die orale Applikation sind vorzugsweise Tabletten, Dragees, Kapseln oder flüssige Präparate geeignet. Die Trägerstoffe
können inerte Verdünnungsnittel, wie Calciumsulfat oder Galciumphosphat, Zerfallmittel, v/ie Stärke oder Alginsäure, und/oder
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Für flüssige
Präparate können Dispergierhilfsmxttel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
zusammen mit Konservierungsmitteln, Geschmackstoffen oder Süßmitteln, wie Saccharose, Dextrose oder
Glycerin, verwendet werden.
Neben der Formulierung herkömmlicher Injektionslösungen ist auch die Herstellung trockner Produkte, die erst unmittelbar
vor Gebrauch gelöst v/erden, möglich.
Die verabreichte Wirkstoffdosis kann sich in weitem Rahmen bewegen.
Für die orale Verabreichung sind Dosen von 5 bis 500 mg und für die intramuskuläre oder subkutane Injektion Dosen von
1 bis 100 mg geeignet. Hierbei kann die Dosis entweder auf einmal oder in mehreren Teildosen verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben die Herstellung der Ausgangsverbindungen und die Beispiele
8 bis 18 die Herstellung der erfindungsgemäßen IndenopyrroMerivate .
109882/1886
■ r 12 -
Beispiel 1
1,5,5a,Sa-Tetrahydro-S-methoxyindeno-Z^,1-b7-pyrrol-2-/TH7-on
(a) 3-/iä-Methoxyphe]gy!l/~5~oxo-2,2-pyrrolidin-dicarbonsäuremonohydrat
Sin Gemisch aus 31 >4 g Acetamidomalonsäurediäthylester und
150 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,5g Natrium in 37 ml
wasserfreiem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird mit 30,0 g m-Methoxyzimtsäureäthylester versetzt und
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, mit Eisessig neutralisiert
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der getrockneten. Chlorformschieht und Kristallisieren aus Aceton/
Petroläther (Kp. 60 -800C) erhält man 18,5 g farblose Mikrokristalle
vom F. 104 C. 3»0 g dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 4,2 g Kaliumhydroxid in 105 ml Wasser und
42 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
v/ird eingeengt bis eine Emulsion entsteht. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion erhält man
1,7 g des gewünschten Produkts in Porm farbloser Kristalle vom P. 142-145°C (Zers.).
(b) cis^-Zm-MethoxyphenylZ-S-oxo-^-pyrrolidin-carbonsaure
15»5 g 3-/ni-Methoxyphenyl/-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarbonsäuremonohydrat
werden in einem Ölbad 20 Minuten auf 160 C erhitzt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man
4,77 g der gewünschten Verbindung als farblose Mikrokristalle
vom P. 213-215°C.
109882/1886
(c) 1,3t 3a,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2,8-dion
20 g cis-3-/m-Methoxyplienyl7-5-oxo-2-pyrrolidin-carbonsäure
werden mit 150 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf einem Wasserbad
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingegossen. Nach kontinuierlicher Extraktion mit Chloroform und
anschließendem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt als gelben Feststoff. Nach Entfernen der
gefärbten Verunreinigungen durch Extraktion mit Äthylacetat und anschließendem Umkristallisieren des Ketoaroid-Rückstands
aus Äthanol, erhält man 7,5 g des gewünschten Produkts als farblose Mikrokristalle vom F. 232-234°C.
(d) 31 3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2~ 1 1-bZ-p
35 g 1 ^^ajSa-Tetrahydro-S-methoxyindeno-/^, 1-b_7-pyrrol-2,8-dion
v/erden mit 5 g Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig)
in 250 ml Eisessig bei 900G hydriert. 1 Mol Wasserstoff wird
sehr rasch absorbiert', ein zweites Mol innerhalb von 24 Stunden, Nach Abkühlen der Lösung, Abfiltrieren und Einengen erhält man M
einen farblosen Feststoff, der beim Umkristallisieren aus Äthanol 28 g des gewünschten Produkts in mikrokristalliner Form
vom F. 213· bis 215°C ergibt.
Diese Verbindung läßt sich gemäß Beispiel 8 in das 1,2,3,3a, 8, 8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1 -bj^-pyrrol-maleat umwandeln.
109882/1886
1-Benzyl-3» 3a8 8,8a-tetrahydro-5~methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2,8-dion
26,5 g des Dions aus Beispiel 1c, 8,8 g Natriumhydrid (50-prozentig
in einem Kohlenwasserstoff) und 26,5 g Benzylbromid in 550 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Zugabe von V/asser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Lösung wird eingeengt,
der gummiartige Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel
.chromatographisch gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Petroläther
(Kp. 80 bis 1000C) erhält man 17,0 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 141 bis 142 C.
-Z^, 1-b/r-pyrrol-2-
/iH/-on
(a) 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure
50 g 2,3-Dimethoxybenzaldehyd werden in 150 ml Pyridin und 5 ml Piperidin gelöst. Nach Zugabe von 80 g Cyanessigsäure
wird die Lösung 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels wird das erhaltene Öl in Benzol gelöst und nacheinander mit Wasser, Kupfer-(II)-sulfat-Lösung, Wasser und
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht
wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft.
Das Rohprodukt wird mit einer Lösung von 100 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser versetzt und 48 Stunden unter Rückfluß gerührt-Nach
dem Abkühlen der Lösung und Waschen mit Chloroform
109882/1886
wird mit Säure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der amorphe Feststoff
wild abfiltriert, 10 Minuten in 300 ml kochendem Wasser gerührt und nochmals unter Verwendung eines dampfbeheizten Trichters
filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats erhält man die Phenylglutarsäure als kristallinen Niederschlag. Nach dem Umkristallisieren
aus 150 ml Wasser erhält man 25 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 143 bis 1450C.
In ähnlicher Weise erhält man aus dem entsprechenden Aldehyd die 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure vom F. 1940C (aus Wasser)
.
3-(2»3-Pimethox.vphenyl)-filutarsäureanhydrid
Eine Lösung von 23 g 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäure in
100 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend eingeengt. Nach zweimaligem Umkristallisieren
des erhaltenen braunen Öls aus Benzol/Petroläther (Kp. 60 bis 800C) erhält man 18,4 g des gewünschten Produkts in Form farbloser
Kristalle vom F. 122 bis 124°C
In ähnlicher Weise erhält man aus der entsprechenden Hicarbon- d
säure das 3-(3-Methylphenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 800C
(aus Benzol-Petroläther, Kp. 60 bis 800C).
(c) 6,7-Dimethox.y-3-oxo-1-indanessigsäure
0,8 g 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)-glutarsäureanhydrid und 0,8 g
Aluminiumchlorid in 100 ml Benzol werden 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit
konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen
109882/1886
Schicht über Magnesiumsulfat und anschließendem Einengen erhält man ein grünlich-gelbes Öl, das nach dreimaligem Umkristallisieren,
aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 800C) 0,2 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Nadeln vom F. 139°C
ergibt.
In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Säureanhydri- " den folgende Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-3-oxo-1-indanessigsäure,. F. 156 bis 157°C (aus
Äthylacetat-Petroläthef, Kp. 60 bis 8O0G) und
W 5-Methoxy-3-oxo-1-ir'd?.rrssigsäure/ F. 163 G (aus Äthylacetat)-
Die Indanessigsäuren können auch gemäß Beispiel 4
aus den entsprechenden Dicarbonsäuren hergestellt werden.
(d) 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester
3,25 g 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäure werden mit 20 ml
1-prozentiger methanolischer Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen und Einengen wird der
A Rückstand in Chloroform gelöst, mit 4-prozentiger liatriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 3,4 g des gewünschten Produkts
als Feststoff vom F. 760C (aus Petroläther, Kp. 60 bis
. 8O0C).
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Säuren folgende Verbindungen:
5,6-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester/ . F. 1270C
(aus Äthanol),
109882/188$
6-Methoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester,
o-Methyl^-oxo-i-indanessigsäuremethylester, F. 670C (aus
Petroläther, Kp. 40 bis 600C),
5-Methoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester ' F. 82 bis 83°C
(aus Petroläther,- Kp. 60 bis 80°) und
1-Methyl-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester, als farbloses öl.
(e) 6,7-Simethoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäurefflethylester-2-oxim
0,5 g 6,7-Dimethoxy-3-oxo-1-indanessigsäuremethylester und 0,5 ml Amylnitrit werden in 25 ml Äther gelöst und mit 2 Tropfen
einer ätherischen SaI ζ säure lösung versetzt. Nach 24-stiindigem
Rühren wird das Oxim als blaßgelber Feststoff vom F. 171 bis 175°C abfiltriert. Fach Umkristallisieren aus Äthylacetat
erhält man 0,4 g des gewünschten Produkts in Form gelber Nadeln vom F. 173 bis 1750C.
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Indanonen
folgende Verbindungen:
5,6-Dimethoxy-2,3-dioxo~1 -indanessigsäuremethylester-2-oxiin,
F. 194 bis 1950C (aus Äthylacetat),
6-Methoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim,
F. 178 bis 1800C,
6-Methyl-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim/
F. 182 bis 1840C (aus Äthylacetat-Petroläther, Kp. 80 bis 100°C}
5-Methoxy-2,3-dioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim,
F. 215 bis 2160C (aus Äthylacetat),
2,3-^ioxo-1-indanessigsäuremethylester-2-oxim/ F. 168 bis
.1700C,
109882/1836
-IO »
2,3-Dioxo-1-phenylindanessigsäuremethylester--2-oxim/ F.
bis 2470C (aus Äthylacetat) und
1-Methyl-2,3-dioxo-1-indane ssigsäuremethyle st er-2-oxici,
F. 183°C (aus Äthylacetat).
(f) l,3a,8t Ba-l'etrahyarü-4t 5~dimeth.oxy-indeno-/2,1 -bZ-pyrrol-
1,5 g 6?7-^inieth6xy-293-dioxo-1-indanessigsäureniethylester-2-oxim
werden unter Verwendung von 1,0 g Palladium-auf-Holzkohle
(10-prozentig) in 110 ml Eisessig bei 9O0C katalytisch hydriert.
Nach 20 Stunden läßt die Wasserstoffaufnähme nach-und die Lösung
wird abgekühlt und filtriert. Nach dem Einengen erhält man einen grauen gelartigen Feststoff. Hieraus erhält man nach
zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) 0,35 g des gewünschten Produkts in Form
farbloser Nadeln vom F. 198 bis 2000Ce
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Keto-
oximen folgende Verbindungen:
3,3a,8S 8a-Tetrahydro~5 5 6-dimethoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-
/iHZ-onj Fc 231 bis 2320C (aus Äthylacetat),
3»3a,8,8a-l'etrahydro-5-methoxyindeno-/2,, i-bZ-pyrrol^-ZTHZ-on,
F. 213 bis 215°C (aus Äthanol),
3, 3a, 8, Ba-Tetrahydro-S-methylindeno-/^, 1 -b/-pyrrol-2-/i Hj-on,
3, 3a, 8, Ba-Tetrahydro-S-methylindeno-/^, 1 -b/-pyrrol-2-/i Hj-on,
F. 2240C (aus Äthylacetat),
313a, 8, 8a-Te trahydro-6-me thoxyindeno-./2,1 -b7-pyrrol-2-/TH/-on/
313a, 8, 8a-Te trahydro-6-me thoxyindeno-./2,1 -b7-pyrrol-2-/TH/-on/
F. 2030C (aus Äthylacetat),
3, 3a, 8,8a-Tetrahydroindeno-/2,1 -^-pyrrol-2-/?H7-on,,
F0 182 fcis 1840O (aus Isopropanol),
109882/1886
3,3a,8,8a-Tetrahydro-3a-phenylindeno~/2\i-b/-pyrrol-2-/?H7-on,
P. 163 bis 1650C (aus Äthylacetat) und
3,3a, 8, Sa-Tetrahydro^a-methylinderio-/^, 1-'b7-pyrrol-2-/TH7-on/
F. 175 bis 177°G (aus Äthylacetat).
ß,6-Dimet3ioxy-3-oxo-1-indanessi|gj;Bäure
Ein Gemisch aus 10 g 3-/5,4-Dimethoxyphenyl7-glutarsäure und
Polyphosphorsäure wird 3 Stunden bei 1000C gerührt, anschließend
auf Eis gzjgcasen und kontinuierlich mit Chloroform ™
extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisieren des festen Rückstands aus Aceton erhält man 6,95 g des gewünschten
Produkts in Form blaß-gelber Mikrokristalle vom P. 173 bis 174°C.
3, 3a,8,8a-Tctrah.ydro-5-h.vdroxyindeno-,Z2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on
Ein Gemisch aus 1,0 g Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer lösung von 0,5 g ^
3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-indeno-/2,1-b/r-pyrrol-2-^iH7-on
aus Beispiel 1 in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15-stündigem
Rühren wird die gleiche Volummenge Wasser zugesetzt. Nach Abfiltrieren des Rückstands und Umkristallisieren des Rückstands
aus Äthanol erhält man 0,3 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Prismen vom F. 285 bis 2860C.
109882/1886
Beispiel 6
' 5-Äthoxy-3.5a.8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-ZiH7-on
Ein Gemisch von 2 g 3}3a,8,8a-Tetrahydro-5-hydroxyindeno-Z2»
1-b/-pyrrol-2-/TH7-on aus Beispiel 5, 3 g Kaliumcarbonat
und 2 g Äthyljodid in 80 ml Dimethylformamid wird.15 Stunden
"bei Raumtemperatur gerührt.Nach Umkristallisieren des Niederschlags
aus Äthanol erhält man 1,8 g des gewünschten Produkts in Form von Mikrokristallen vom F. 213°C.
In ähnlicher Weise erhält man folgende analoge Verbindungen: 3, 3a, 8, 8a-Tetrahydro-!;-isopropoxyindeno-/2,1 -b_7-pyrrol-2-/i E/-on,
F. 1390O (aus Äthanol),
5-Allyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/i H^-on,
5-Allyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/i H^-on,
P. 1790C (aus Äthanol),
5-Hexyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on/
5-Hexyloxy-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on/
F. 136 bis 1370C (aus Petroläther, Kp. 60 bis 800C),
5-(N,N~Dimethylaminoäthoxy)-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/?H7-on/
F. HO0C (aus Petroläther , Kp. 60-800C),
3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-(2-phenyläthoxy)-indeno-/2,1~b7-pyrrol-2-/ΪΙ^-οη,
F. 1680C (aus Äthylacetat/Petroläther, Kp. 60-800C)
und
. 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-/2-hydroxyäthoxy_7-indeno-/2", 1-b_7-pyrrol-2-/iS7-on,
F. 2160C (aus Äthanol/Petroläther, Kp. 60 bis 8O0C).
3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-methylindeno-/2,1-bT-pyrrol-2-/iH7-on
Eine Suspension von 3 g 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-
^2,,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on aus Beispiel 3 und 1,5 g Natriumhydrid
109882/188S
(50-prozentige Suspension in einem Kohlenwasserstoff) in 50 ml Dimethylformamid wird "bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise
mit 5 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
15 Stunden gerührt und dann in Wasser eingegossen. Anschließend wird dieses Gemisch kontinuierlich mit Chloroform extrahiert,
der Extrakt wird eingedampft. Hierbei erhält man 2,6 g des tertiären Amids vom F. 116 bis 117°C (aus Petroläther vom Kp. 80
bis 1000C).
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-(3-methyl-2-butenyl)-indeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/iH^-on,
F. 1000C (aus Petroläther, Kp. 60
bis 800C),
3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-1-phenäthylindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/iH7-on,
F. 103 bis 1040C (aus Petroläther, Kp. 80-1000C),
1-Benzyl-3>3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol-2-/ΪΗ7-οη,
F. 1090C (aus Petroläther, Kp. 80 bis 1000C),
1-Allyl-3 > 3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/ΪΗ7-οη,
F. 65 bis 660C (aus Petroläther, Kp. 80-1000C),
1 -/3-(Dimethylamino)-propyl7-1,2,3,3a,8,Sa-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/Tli7-on,
F. (als Pikrat) 199 bis 2000C, 1-/2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-2-/iH7-on,
F. (als Di-p-toluoyl- d-tar-
trat) 1320C und
3,3a,8,8a-Tetrahydro-1-methyl-3a-phenylindeno-/2,1-by~pyrrol-2-/ΪΗ7-οη,
F. 197 bis 1980C (aus Petroläther, Kp. 100-1200C).
109882/1886
Beispiel 8
1 «2,3« 3at8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno--Z2« 1-bT-pyrrol-maleat
Ein Gemisch von 0,7 g 3,3a,8,8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-"b7-pyrrol-2-/iH/-on
aus Beispiel 1, 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wird 16 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird der Komplex mit wäßriger Salzsäure zersetzt, die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter
vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit Benzol extrahiert und
mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Hierauf werden 0,6 g des Amins mit Chloroform extrahiert. Das Maleat
schmilzt bei 133 "bis 1340C (aus Äthanol/Äther) und das Acetat
bei 126 bis 129°C (aua Äthylacetat).
In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Lactamen folgende
Verbindungen hergestellt:
1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-4,5-dimethoxyindeno-/2,1-b7-pyrrolmaleat,
P. 123 bis 1250C (aus Äthanol/Äther), 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro - 5,6-dimethoxyindeno-/2,1-b/-pyrrol,
P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 153 bis 155°C (Zers.),
1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methylindenQ-/2, 1-b/-pyrrol-maleat,
F. 1240C (aus Äthanol/Äther),
1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-6-methoxyindeno-/2,1-b7-pyrrol-maleat,
P. 134 bis '1350C (aus Äthanol/Äther),
1 ^^^ajSjSa-Hexahydro-indeno-/^, 1-b/^-pyrrol-hydrochlorid,
P. 194 bis 1960C (aus Äthanol/Äthylacetat),
1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-3a-phenylindeno-^2,1-b/-pyrrpl-maleat,
P. 1590C (aus Äthanol),
109882/1886
1,2,3 f 3a,8,8a-Hexahydro-3a-methylindeno-/2,1-b7-pyrrol,
P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 1510C (Zers.),
1,2, 3,3a,8,8a-Hexahydro-5-lnethoxy-1-methylindeno-/2,1-b7-pyrrolsemihydrat,
P. 580C, als Pikrat P. 18O0C (aus Äthanol),
1,2,3» 3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-methyl-2-butenyl)-indeno-Z2,1-b7-pyrrol,
P. (als p-Toluolsulfonat) 136 bis 1370C (aus
Äthanol/Äther),
1,2,3, 3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-phen^,thylindeno-/2,1 —"b/7—
pyrrol-hydrochlorid, P. 171°C (aus Äthanol/Äther), 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,88-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol ' ™
P. (als Di-p-toluoyl - d-tartrat) 127 bis 129°C (Zers.) (aus Aceton/Petroläther, Kp. 60 bis 800C),
1-Allyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol,
P. (als Di-p-toluoyl -d-tartrat) 164 bis 165°C (Zers.) (aus Äthanol),
1 -/3- (Dime thy lamino )-propyl/-1,2,3,3a, 8, Sa-hexahydro-5-niethoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol,
P. (als Dipikrat) 2440C (aus Eisessig), 1 -/2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol,
P. (als Dipikrat) 2330C (aus Eisessig), J
1,2,3, 3a, 8, 8a-Hexahydro-1 -me thyl-3a-phenyl-indeno-/2,1 -bJ7-pyrrol-maleat,
P. 176 C ,
5-Äthoxy-1 ^^,SajSjSa-hexahydro-indeno-/!, 1-b/-pyrrol-maleat,
P. 1250C ,
-/^, 1-b_7-pyrrol,
P. (als Pikrat) 186 bis 187°C (aus Äthanol), P. (als Di-ptoluoyl - d-tartrat) 166 bis 167°C (Zers.),
5-Allyloxy-1 ^^^ajSjSa-hexahydroindeno-/?, 1 -b7-pyr"rol,
P. (als Pikrat) 183°0 (aus Äthanol), P. (als Di-p-toluoyl - dtartrat)
155°C (Zers.),
109882/1886
5-Hexyloxy-1,2,3» 3a, 8,8a-hexahydroindeno-/2,1 -bZ-pyrrol-maleat,
P. 109 bis 11O0G (aus Äthylacetat),
5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-1 , ^^^a^Sa-hexaliydroindeno-/?, i-b/
pyrrol, P. (als Dipikrat) 2100C (aus Wasser), F. (als Di-p-
toluoyl-d-tartrat) 1550C,
1,2,3 f3a,8,8a-Hexahydro-5-(2-phenäthoxy)-indeno-/2,1-b/-pyrrol~
maleat, P. 13O0C (aus Äthanol/Äther) und
2-/t 1»2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-5-yl)-oxyj-
äthanol-mäleat, P. 139 bis HO0C (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 9
1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-Z2,1-bT-pyrrol-di-ptoluoyl - d-tartrat-monohydrat
Eine Lösung von 2 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2»
1-l27-pyrrol-5-ol und 1,4 g Diäthylphosphit in 50 ml wasserfreiem
Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren mit 11 g Triäthylamin
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der rohe Diäthy!phosphorsäureester
in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -500C abgekühlt und mit
50 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird portionsweise mit 0,45 g Natrium bis zum Erreichen
einer anhaltenden blauen Pärbung versetzt. Nachdem man den Reaktionsansatz 2 Stunden bei -500G gehalten hat, läßt man den
Ammoniak verdampfen, der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge
behandelt und mit Äther extrahiert. Hierbei erhält man
109882/18SS
1,3g der gewünschten Verbindung als blaß-gelbes Öl. 0,3 g
dieser Verbindung werden in das Di-p-toluoyl-d-tartrat vom
P. 12O0C überführt.
In ähnlicher Weise wird das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methylindeno-/2,
1-b7-pyrrol als Pikrat vom P. 1660C (aus Äthanol) und
als Di-p-toluoyl-d-tartrat vom P. 360C hergestellt.
Beispiel 10
1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-Z2,1-bT-pyrrol-hydrochlorid
1 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol aus
Beispiel 9 werden in Lösung in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird in äthanolischer Lösung unter Verwendung von
0,5 g Palladium-auf-Kohle (10-prozentig) hydriert. Die Wasserstoff
aufnahme ist nach 48 Stunden beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck wird-der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Hierbei erhält man 0,48 g des gewünschten Produkts als gräulich-weiße, rosettenförmige Kristalle vom P. 199°C.
1,2,3»3a, 8, 8a-Hexahydroindeno-.Z2,1 -b7~pyrrol-5-ol
1 g 1 ^^^ajSjSa-Hexahydro-S-methoxyindenoT/iF, 1-b/-pyrrolmaleat
aus Beispiel 8 wird in die freie Base überführt und anschließend mit 8 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (48-prozentig)
6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt
und vorsichtig mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak -bis zur basischen Reaktion versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch
109882/1886
kontinuierlich, mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen
werden die Extrakte eingedampft und man erhält ein Öl, das sich beim Verreiben mit Äthylacetat verfestigt. Beim Kristallisieren
aus Methanol erhält man 0,21 g des Phenolamins in Form blasser
Mikrokristalle vom F. 203 bis 2040C
In ähnlicher Y/eise .wird das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b/-pyrrol-5-ol
als Di-p-toluoyl-d-tartrat vom F. 147°C
(Zers.) (aus Äthylacetat) hergestellt.
1,2,3,3a, 8, 8a-Hexahydro-1 -methylindeno-Z^, 1 -bZ-pyrrol-S-oldimethylcarbaminsäureester
Ein Gemisch von 0,5 g 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-Ineΐhyl-indeno-/2,
i-bZ-pyrrol^-ol, 0,5 g Birnethylcarbamylchlorid und 8 ml
Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Wasser eingegossen, das wäßrige
Gemisch wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige
Rückstand wird in das Pikrat überführt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,75 g des Pikrats des Dimethylcarbaminsäureesters
in Form gelber Nadeln vom F. 182 bis 183°0.
Eine Lösung des Pikrats in Chloroform wird über eine Aluminiumoxid-Säule
gereinigt. Hierbei erhält man 0,4 g der freien Base als Öl. .
109882/1886
Beispiel 13
1 -Benzyl-1,2,3,3a, 8,8a~hexahydro-5-propionyloxyindeno-/2", 1 -b7-pyrrol
Ein Gemisch von 0,5 g 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno~
/2, 1-b7-pyrrol-5-ol, 5 ml Propionsäureanhydrid und 0,5 ml
Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Einengen
des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man den Ester vom P. 68 bis 69°C (aus Petroläther, Kp. 40 bis 600C).
In ähnlicher Weise erhält man das 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1- .
methyl-5-propionyloxyindeno-/2,1-b_7-pyrrol-pikrat vom P. 136
bis 1370C (aus Äthanol).
2- (3, 3a, 8, 8a-Tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1 -b_7-pyrrol-1 -/2Il7-yl)-äthyInethy!keton
Ein Gemisch von 0,5 g 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,
i-bZ-pyrrol aus Beispiel 8 und 0,5 g Methylvinylketon in
25 ißl Methylenchlorid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter verminder- %
tem Druck wird der Rückstand in das Pikrat vom P. 1700C (aus
Äthanol) überführt.
1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-Z2,1-b7-pyrrol-1-carboxamid
Eine Suspension von 0,5 g 1,2,3»3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,
1-b/-pyrrol aus Beispiel 8 in 30 ml Essigsäure (10-prozentig)
wird nach dem Versetzen mit 50 ml Dioxan 15 Stunden
109882/1886
"bei Raumtemperatur gerührt. Fach dem Einengen des Reaktionsgemisches
unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser gewaschen, mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt
und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft, der Rückstand wird mit
Äther verrieben und anschließend filtriert. Der noch unreine Harnstoff wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Hierbei
erhält man die gewünschte Verbindung in Form farbloser Nadeln
vom F. 2510C.
1-Benzyl-1,2,5, 3aF8,8a-Hexahydro-5-meth.oxy-8-phenylind'eno-Z2,1-b7-pyrrol
(a) 1 -Benzyl-5, 3a, 8, 8a-t etrahydro-8-hydroxy-5-me thoxy-8-phenylindeno·^,1-bJr-pyrrol-2-/TH/-on
Eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in 100 ml Äther aus 1,2 g
Magnesium und 8,5 g Brombenzol wird mit einer Lösung von 5 g 1-Benzyl-3,3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-/2,1-b7~pyrrol-2,8-dion
aus Beispiel 2 in 100 ml Benzol versetzt. Nach dem Abdestillieren des Äthers und Versetzen mit 100 ml Benzol wird
das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch Zugabe von 100 ml Schwefelsäure
(10-prozentig) zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird nach
dem Verreiben mit Äther filtriert und aus Äthanol kristallisiert. Hierbei erhält man 2,0 g der gewünschten Verbindung in
Form farbloser Nadeln vom F. 178 bis 1790C.
.109882/1886
(b) 1-Benzyl-1,2,3
<3a,8,8a-hexahydro-5~methoxy~8-phenylindeno-/2,1 -b_7-pyrrol
Eine Lösung von 0,5 g '
5-methoxy-8-phenylindeno-,/2,1-b/-pyrrol-2-/TH7-on in 50 ml Eisessig wird bei 9O0G in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Holzkohle (1-prozentig) hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Hierbei erhält man ein farbloses Öl, das in Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch vorsichtige Zugabe eines 1 : 1 -Gemisches aus Wasser und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Der wäßrige Extrakt wird nach dem Versetzen mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion mit Äther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt erhält man beim Einengen einen zähen Rückstand, der aus Äthanol zu farblosen Nadeln vom P. 118 bis 12O0C kristallisiert.
5-methoxy-8-phenylindeno-,/2,1-b/-pyrrol-2-/TH7-on in 50 ml Eisessig wird bei 9O0G in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Holzkohle (1-prozentig) hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Hierbei erhält man ein farbloses Öl, das in Äther gelöst und zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch vorsichtige Zugabe eines 1 : 1 -Gemisches aus Wasser und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Der wäßrige Extrakt wird nach dem Versetzen mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion mit Äther extrahiert. Aus dem getrockneten Ätherextrakt erhält man beim Einengen einen zähen Rückstand, der aus Äthanol zu farblosen Nadeln vom P. 118 bis 12O0C kristallisiert.
1 -Benzyl-3, 3a, 8, 8a-tetrahydro-5-me thoxy-8-methylindeno-Z2,1 -b_7-pyrrol
(a) 1 -Benzyl-3 T 3a-dihydro-5-methox.y-8-meth.ylenindeno-Z2,1 -b7-pyrrol-2-ZiIl/-on
Eine Lösung von Methylmagnesiumjοdid in 80 ml Äther aus 0,7 g
Magnesium und 5 g Methyljodid wird mit einer Lösimg von 3 g
1 -Benzyl-3, 3a, 8, 8a-tetrahydro-5-methoxyindeno-^/2,1 ~b7-pyrrol-2,8-dion
aus Beispiel 2 in 100 ml Benzol versetzt» Anschl!essend
wird der Äther abdestilliert und das Reaktions-gomisch wird
109882/1886
nach dem Versetzen mit 80 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit
100 ml Schwefelsäure (10-prozentig) versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt;, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wiird in Cl" .ioroform aufgenommen und nach dem Chromatograph:?,
er ei üfe^r e-'we neutrale Aluminiumoxid-Säule unter Verwendung
von OLloroform als Eluiermittel aus Äthanol kristallisiert.
Hierbei srhält man 0sS g des gewünschten Produkts in
Form von Mikrokristallen vom F. 167 bis 1690O.
(b) 1-Benzyl-3,3a,8,8a-tetrahydro-5-methoxy-8-meth.ylindeno- /2, 1-b7-pyrrol-2-
0,6 g 1-Benzyl-3,3a-dihydro-5-methoxy-8-methylenindeno-/2,1-b_
pyrrol-2-/?H/-on werden in 50 ml Äthanol gelöst und bei 50 G
in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf--Holzko3ale (10-prozentig)
hydriert. Nach 2 Stunden ist die wasserstoffaufnähme beendet.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels
wird der halbfeste Rückstand aus Petroläther (Kp. 100 bis 12O0C) kristallisiert. Hierbei erhält man 0,2 g
des gewünschten Produkts als farblosen Peststoff vom P. 95 bis
860C. ,
Diese Verbindung wird dann zu der Titelverbindung reduziert.
0i882/-18lg
Beispiel 18
1
,2,3,
3a,8,8a-Hexaliydro-5-methoxy-2-methylindeno-/2,1-bT-pyrroldi-p-toluoyl-d--lartrat, Uonohydrat
(a) 5-LIethox;/-2-methyl-1,8-d ihydroindeno-/^, 1 -b_7-pyrrol-3-carborisilureäthylester
Ein Gemisch von 0,213 g 2-Amino-6-methoxyindan-1-on-hydrochlo-■
rid, 0,143 g Athylacetoacetat und 0,09 g wasserfreiem Natriumacetat
in 5 ml Isopropanol wird 6 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Nach dein Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Chloroform kristallisiert. "
Hierbei erhält man 0,13 g des gewünschten Produkts als blaßlederfarbenen
Feststoff vom F. 238 bis 239°C (Zers.).
(b) 1,8-Dihydro-5-methoxy-2-methylindeno-/2", 1-b_7-pyrrol
Ein Gemisch von 3,0 g 1 , S-Dihydro-S-methoxy^-methylindeno-/2,1-b7-pyrrol-3~carbonsäureäthylester,
12 g Natriumhydroxid, 60 ml Wasser und 60 ml Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Die dunkel gefärbte Suspension wird nach dem Verdünnen
mit 300 ml Wasser vom teerartigen Rückstand filtriert, dasFütrat j
wird mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Hier- ™
bei erhält man einen Niederschlag von 1,5g der leicht bräunlich gefärbten Säure vom F. 25O0C (Zers.) (aus Methanol).
0,6 g dieser Säure werden der Destillation unterworfen. Bei 25O°C/O,O5 Torr erhält man ein rotes gummiartiges Produkt, das
beim Verreiben mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) erhält
man 0,35 g des gewünschten Produkts in Form von. Mikrokristallen vom P. 121 bis 1220C.
109882/1886
(c) 1,2,3.3a, 8,8a~Hexahydro-5-methoxy-2-methylindeno-Z2",1-b7-pyrrol-di-p-toluoyl-d- tartrat , Monohydrat
0,5 g 1 , S-Dihydro-S-methoxy^-methylindeno-/?, 1-b_7-pyrrol
werden in 60 ml Eisessig gelöst und bei 90 0 in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle (10-prozentig) der Hydrierung unter-»
worfen bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators und Einengen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion
versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Trocknen eingedampft. Der erhaltene ölige
Rückstand wird in das Ei-p-toluoyl-d-tartrat vom F. 145°C (Zers.)
überführt.
Patentansprüche
109882/1886
Claims (1)
- Patentansprüche ^) Indenopyrrolderivate der allgemeinen Formel (I)in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Carbamyl- oder Dialkyl- ^j carbamylgruppe oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Arylreste, Hydroxyl-, Carbonyl- oder substituierte Aminogruppen substituierten G- g-Alkyl- oder -Alkenylrest bedeutet ,Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte C._,--Alkylreste oder Reste der allgemeinen Formel OR.., in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat, OCOR7 oder OCOIT(R7) 2, wobei R7 ein Alkylrest ist, darstellen, ' jj R. und Rc gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C, g-Alkylreste oder Phenylgruppen bedeuten und Rg ein Wasserstoffatom oder ein C, g-Alkylrest ist, sowie ihre Salze.2. Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkyl- oder Alkenylrest 1 bis 4 C-Atome enthält.3. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1~b/-pyrrol.109882/1886- 34 4» 1 ,2,3j3a,8,8a-Hexahydro-4,5-dimethoxyindeno-/2, 1-bj-pyrrol.5. 1 ,2,3.» 3a,8,8a-Eexahydro-5,6-dimethoxyindeno-/2,1 -bZ-py6. 1 sS^^ase^a-Hexahydro-S-methylindeno-^, 1-b/-pyrrol.7. 1j2,$?3a53fSa-Hesahydro-o-methoxyindeno-/^,1-"b7-pyrrol. 8 a 1 P293s3a!le,&a-Hexahydro-indeno-^2,1-b/-pyrrol.9· 1 j2,3s3as,8i8a-Hexahydro-3a-plienylindeno-/2,1-b7-pyrrol.10. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-3a-methylindeno-/2^, 1-"b/-pyrrol11. 1 ^,S^a^^a-Hexahydro-S-methoxy-i-methylindeno-^, ipyrrol.12. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxy-1-(2-methyl-2-butenyl) -^, 1-"b7-pyrrol.13. 1,2 j 3,3a,8,8a-Hexahydro=5-methoxy-1-phenäthylindeno-14. 1-Benzyl-1,2,3?3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyinάerLO-//2, i pyrrol.15. 1-Allyl-1,2,3,3a,8,8a~hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-pyrrol.16. 1-/3-(Dimethylamino)-"propyl7-1,2,3i3a,8,8a-hexahydro-5-methoxyindeno-/2,1-bZ-17. 1-/2»(ldmethylamino)-äthyl7-1,2,3,3a,8i8a-h'exahydro-51 -bj-pyrrol.18. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methyl-3a-phenylindeno-/2,1-b/-pyrrol.19. 5-Äthoxy-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-/2, 1-b7-pyrrol. •20. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-isopropoxyindeno-/2,1-b/-pyrrolr21. 5-Allyloxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-/2,1-b7-pyrrol»22. 5-Hexyloxy-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-/2, 1-b7-pyrrol. 23· .5-(2-Dime thyl-aminoäthoxy)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydroindeno-24. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-(2-phenyläthoxy)-indeno- »1-"b7-pyrrol.25. 2-/(i,2,3,3a,8,8a-Hexahydroindeno-/2,1-b7-pyrrol-5-yl) oxy_7-äthanol.26. 1-Benzyl-1 ^^^ajSjSa-hexahydroindeno-./i?, 1-b7-pyrrol27. 1 ^^^a^jSa-Hexahydro-i-methylindeno-/^, 1-'bZ-28. 1 ^^^a^ea-Hexahydroindeno-/^, i-bZ-29. 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1-methylindeno-/2,1-l^- ol-dimethylcarbaminsäureester.30. 1-Benzyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5Lpropionyloxyindeno-/2,1-p7-pyrrol.^1. 1 ^^
/2,1-127-pyrrol109882/18863'2. 2- (3, 3a, 8, 8a-Te trahydro-5-me thoxyindeno-/2,1 -^/-pyrrol-/2H7-yl)-äthylmethylketon.33. 1 ,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-5-methoxyindeno-/2, 1-t^-pyrrol-1-carboxamid.34. 1-Benzyl-i,2,3,3a,8,Ba-hexahydro^-methoxy-S-phenylindeno-/2,1-b7-pyrrol.35. 1-Benzyl-3,3a,8,8a~tetrahydro-5-methoxy-8-methylindeno-36. 1,2,3-, 3a,8,8a-Hexahydro~5-methoxy-2-methylindeno-/2,i-b/-pyrrol.37· Verfahren zur Herstellung der Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg ein \7asserstoffatom bedeutet, ein Lactam der allgemeinen Formel (II)(IDin der R1 bis R,- die vorgenannte Bedeutung haben, der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls die Reste R- bis R,- in an sich bekannter '^eise durch andere Reste R1 bis R,- ersetzt, oder zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rg kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der109882/1886allgemeinen Formel (III)(in)in der R2, R,, Rj- und Rg die vorgenannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß Rg kein Wasserstoffatom ist, katalytisch hydriert und gegebenenfalls das Iminowasserstoffatom durch einen anderen Rest R. und/oder die Reste R2 und R., durch andere Reste R2 und R, substituiert,und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt.38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Lactams der allgemeinen Formel (II) mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran durchführt .39· Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lactam der allgemeinen Formel (II) vor der Reduktion mit Iriäthyloxoniumfluoroborat in den Iminoäther überführt.40. Verfahren nach Anspruch 37 bis 39 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen Rp und/oder R, Hydroxylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen Rp und/oder R~ Methoxygruppen darstellen, mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder mit Bortrifluorid in Methylenchlorid erhitzt.109882/1886213281 O— JO —44» Verfahren nach Anspruch 37 bis 40 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1,in denen R? und/oder R, Acyloxy- oder DiaXkylearbamylreste darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen K~ und/oder R% Hydroxylgruppen oder Alkoxyreste dareüp äes ilkyl.vsnmg mit Verbindungen der allgemeinen Formel R.-"HalOiiens in der IU die vorgenannte Bedeutung hat, unterwirft.42. Verfahren nach Anspruch 37 bis 40 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen R2 und/oder R, Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen Rp' und/oder R-, Hydroxylgruppen darstellen^ mit Diäthylphosphit umsetzt und anschließend mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt.43. Verfahren nach Anspruch 37 bis 42 zur Herstellung derjenigen Indenopyrrolderivate nach Anspruch 1, in denen R. kein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Indenopyrrolderivate, in denen R1 ein Wasserstofi'atom darstellt, der Alkylierung unterwirft.44. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der all-' gemeinen Formel (I) oder einem Salz nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und -Verdünnungsmitteln»109882/1886— —w~—'—
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3212070 | 1970-07-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2132810A1 true DE2132810A1 (de) | 1972-01-05 |
Family
ID=10333570
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712132810 Pending DE2132810A1 (de) | 1970-07-02 | 1971-07-01 | Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
AT (2) | AT310731B (de) |
BE (1) | BE769303A (de) |
CA (1) | CA948206A (de) |
CH (1) | CH570980A5 (de) |
DE (1) | DE2132810A1 (de) |
ES (2) | ES392848A1 (de) |
FR (1) | FR2100854B1 (de) |
GB (1) | GB1351754A (de) |
IL (1) | IL37146A (de) |
NL (1) | NL7109212A (de) |
SE (1) | SE377117B (de) |
ZA (1) | ZA714137B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0692373B2 (ja) | 1989-08-30 | 1994-11-16 | ファイザー・インコーポレーテッド | 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3878225A (en) * | 1973-03-01 | 1975-04-15 | Hoechst Co American | Condensed pyrroles bearing an N-phenyl substituent |
GR72713B (de) * | 1976-09-15 | 1983-12-01 | American Cyanamid Co | |
ES2103816T3 (es) * | 1990-07-12 | 1997-10-01 | Pfizer | Carbamatos de indano pirrolidina. |
CN102381961B (zh) * | 2011-09-03 | 2014-01-15 | 四川大学 | 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1277789A (en) * | 1969-09-08 | 1972-06-14 | Logeais Labor Jacques | Improvements in or relating to new polycyclic pyrrole derivatives |
-
1970
- 1970-07-02 GB GB3212070A patent/GB1351754A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-06-24 ZA ZA714137A patent/ZA714137B/xx unknown
- 1971-06-24 CA CA116,503A patent/CA948206A/en not_active Expired
- 1971-06-24 IL IL37146A patent/IL37146A/xx unknown
- 1971-06-30 BE BE769303A patent/BE769303A/xx unknown
- 1971-07-01 AT AT307772A patent/AT310731B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-01 SE SE7108558A patent/SE377117B/xx unknown
- 1971-07-01 DE DE19712132810 patent/DE2132810A1/de active Pending
- 1971-07-01 AT AT570671A patent/AT305996B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-01 FR FR7124127A patent/FR2100854B1/fr not_active Expired
- 1971-07-02 NL NL7109212A patent/NL7109212A/xx unknown
- 1971-07-02 ES ES392848A patent/ES392848A1/es not_active Expired
- 1971-07-02 CH CH978671A patent/CH570980A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-10-05 ES ES419386A patent/ES419386A1/es not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0692373B2 (ja) | 1989-08-30 | 1994-11-16 | ファイザー・インコーポレーテッド | 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA714137B (en) | 1972-03-29 |
FR2100854B1 (de) | 1974-11-15 |
BE769303A (fr) | 1971-12-30 |
AT310731B (de) | 1973-10-10 |
SE377117B (de) | 1975-06-23 |
ES419386A1 (es) | 1976-07-01 |
FR2100854A1 (de) | 1972-03-24 |
NL7109212A (de) | 1972-01-04 |
CA948206A (en) | 1974-05-28 |
CH570980A5 (de) | 1975-12-31 |
GB1351754A (en) | 1974-05-01 |
ES392848A1 (es) | 1974-07-16 |
IL37146A0 (en) | 1971-08-25 |
AT305996B (de) | 1973-03-26 |
IL37146A (en) | 1974-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2345064C3 (de) | 4-Amino-2-<l,2r3,4-tetrahydroisochinolin-2 yl)-chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2243961C2 (de) | ||
WO1997028131A1 (de) | Neue phenanthridine | |
CH621115A5 (de) | ||
DE2229695A1 (de) | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
DE2027077A1 (de) | 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE2062001C2 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
DE2002840A1 (de) | 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2105743A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
EP1015433B1 (de) | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE1445845A1 (de) | Neue Benzomorphane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2132810A1 (de) | Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate | |
DD143254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten | |
DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
DE1695417A1 (de) | Benzomorphanderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2841126A1 (de) | Pyrimido eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE2728643A1 (de) | Benzazocine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE1941534A1 (de) | Hexahydroazepine,ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2103550A1 (de) | Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate | |
DE2233088A1 (de) | Benzomorphanderivate | |
AT390791B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren | |
DE2229770A1 (de) | N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
DE2748467A1 (de) | Decahydrocyclopent/c/azepine und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT376659B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-benzylpyrrolidinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHA | Expiration of time for request for examination |