DE2103550A1

DE2103550A1 - Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate

Info

Publication number: DE2103550A1
Application number: DE19712103550
Authority: DE
Inventors: Toshio Kobayashi Konji Takebayashi Yoshiaki Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Atsumi, (Japan) P CO7d51 78
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-01-27
Filing date: 1971-01-26
Publication date: 1971-07-29
Also published as: US3776914A; CH554344A; SE401829B; DE2103550B2; DE2103550C3; BE762049A; FR2081461A1; NL7100992A; FR2081461B1; GB1307498A

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

¹¹ Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 27. Januar 1970, Japan, Nr. 7 584/70

28. Januar 1970, Japan, Nr. 7 894/70

Zur Entwicklung neuer Analgetika wurden bereits die verschiedensten Benzomorphan-Derivate hergestellt; vergl. z.B. 'belgische Patentschrift 611 000 und "Chemistry of the Opium Alkaloids», U.S. Public Health Reports, Suppl. Nr. 103 (1932) Washington. Die meisten dieser Verbindungen rufen jedoch Sucht und andere morphinähnliche Nebeneffekte hervor. Diese Anaigetika erzeugen immer eine beträchtliche Abhängigkeit bei oraler oder subcutaner Verabfolgimg.

Aufgabe der Erfindung war es, neue Benzomorphane zu entwickeln, die wertvolle Analgetika sind, jedoch keine Sucht erzeugen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelüüt.

Gegenstand der Erfindung sind somit Benzomorphane der allgemeinen Formel I

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ft- (CH₀L - C

> 5

in der E ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyliet,ö mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Hydroxyl-, TrifIuormethyl- oder Aminogruppe, einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Nitro- oder Alkanoyloxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkylthioregt mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Hitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe und Rt ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzomorphane der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder

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(a) ein Benzoinorphan-Derivat der allgemeinen Formel II

N- (CH₂J_n -

I I

CH₂— CH₂

(H)

in der R, R₁, R₂' %» ^ra ^{und n die 0}^S⁶ Bedeutung haben, hydrolysiert oder
(b) ein 6,7-Benzomorpxiaix-Derivat der allgemeinen Formel III

(III)

in der R, R₁ und R₉ die obige Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

σ - (GH₂)_n - x

(IV)

in der R₇, R. und η die obige Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und, falls Y eine Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylendioxy-Derivat der allgemeinen For.v.el II hydrolysiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder

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organischen Säure in ein Salz überführt.

Die verfahrensgemäss eingesetzten 6,7-Benzomorphan-Derivate v/erden aus den entsprechenden bekannten 2-Methyl~5-phenyl-6,7-benzomorphan-Derivaten nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die Umsetzung des 6,7-Benzomorphan-Derivats der allgemeinen Formel III mit dem Halogenid der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid,, Methanol, Äthanol oder Isopropanol durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart einer Base, wie natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, ITatriumamid, liatriumhydrid, Pyridin oder Triäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung verläuft glatt bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise bei 60 bis 150 C« Das Reaktionsprodukt lässt sich aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Abfiltrieren oder durch Zusatz von Wasser oder eines anderen Lösungsmittels, in welchem das Produkt unlöslich oder schwer löslich ist, leicht isolieren.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B. folgende 6,7-Benzomorphan-Deriv-ze hergestellt werden:

2' -Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl )-4", 4"~äthylendioxy-n-butyl7-

5-phenyl-6,7-benzoraorphan,
2-/4"-(p-Fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl7-5-phcn3-l-6,7-

benzomorphan,
2^l-Methoxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äth3'lendioxy-n-buty3_t/-5-phenyl-6,7-benzomorphan,

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- 2^l-Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl7-

5-phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan,
2^t-Hydroxy-2-/4"-(p-methöxyphenyl)-4",4"-ätiiylendioxy-n-butyl7-

5-phenyl-6,7~benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-/4"-(3,4-dimethoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-nbutyl7-5—phenyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2-( /"-benzoyl-n-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 2'-Hydroxy-2-//" -(p-fluorphenyl)-/',/' -athylendioxy-n-propylZ-S-phenyl-6,7-"benzomorphan.

Die Äthylendioxy-Derivate der allgemeinen Formel II können in die entsprechenden Benzomorphane der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure überführt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkoholj wie Methanol, Äthanol_? Propanol, laopropanol oder Butan3l₃ bei Semperaturen vcsi Efmytampsratur ^is zum Siedepunkt des

_BAD

Jedes dieser Isomeren besitzt asymmetrische llohlenntoffatonc, so dass vier verschiedene Arten von optisch aktiven 6,7-3enzomorphan-Derivaten der allgemeinen Formel I erhalten werden können, nämlich die (+)-cis-, (~)-cis-, (+)-trans- und (-)-trans-Isomeren. Liese Isomeren können durch übliche Spaltung aus den Racematen erhalten v/erden.

Zur Herstellung der Salze der Bensomorphane v/erden die freien Basen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, IIilchf;äure, Essigsäure oder frluconsäure, in Wasεer oder einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt, !lach dem. Verfahren der Erfindung können z.3. folgende Benzomorphane hergestellt werden;

L· - MJ OLi 2..Cj ■*■■:.·*-J₁ j '■ _v y'~ i. -'■- ■ J.1 ''-■ -■'■'-OJ i J—ll—Vl. J^J .LJ "■*.'.;.' il

v; ii'^! 1-r·., 7-";er· aorr:orphan,.

BAD ORiUiNAL

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, bestehend aus einem Benzonorphan der allgemeinen Porniel I oder seinem Salz und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und bzw, oder Verdünnungsmitteln.

Die Benzomorphane der allgemeinen Formel I, z.B. 2'~Hydroxy-2- ^*-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 2^l-H3'd.roxy-2-^-benzoyl-n~propyl)-5-phenyl- 6,7-benzomorphan und 2-$"-(p-Pluorbenzoyl)-n-propyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan, haben im Tierversuch an Mäusen, Ratten und anderen Tieren eine analgetische Wirkung, jed:>c?i überraschenderv/eise keine narkotische Wirkung. Bei sich über längere Zeiträume erstreckenden Tierversuchen rufen die Verbindungen der Erfindung keine Sucht hervor. Die Verbindungen der Erfindung zeigen massige oder starke anaige tische Wirkung im Krüraiaungsversuch. Einige dieser Verbindungen haben die gleiche oder eine stärkere anaigetische Wirkung als das bekannte 2·-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (Pentazocine).

Die ED vmrde nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt:

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!Tabelle I

Te st verbindung ^^rn i-^m Krünraungs-

^5U test, mg/kg, s.o.

2^l-Hydroxy-2-//*-(p-fluorbenzoyl)-

7n-6,7-benzomorphan

2'-Hydroxy-2-/ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan

2»-Hydroxy-2-(/'-benzoyl-n-propyl)-5-pheny1-6,7-benzomorphan

2-/^-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl7r-5- ' ng ? phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid '

2^f-Hydroxy-2-//^(p-methoxybenzoyl)- _{7 5}

n-pr opyl7-5-phenyl-6,7 -T> r.zomorphan ^f

Pentazocin 17,3

Die anaigetische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde auch nach anderen Methoden bestimmt, z.B. im Heizplattentest und nach der Methode vonvHaffner. Die Verbindungen der Erfindung haben auch eine massige beruhigende V/irkung, die bisweilen die analgetische Wirkung verstärkt. Die Verbindungen der Erfindung haben jedoch keine ungünstigen Nebenwirkungen, z.B. Erzeugung von Übelkeit, Erregung, Verstopfung, allergischen Reaktionen und Beeinträchtigung der Atmung, v/ie dies bei anderen Morphin- und Benzomorphan-Derivaten der Fall ist. Zur Herstellung von Injektionspräparaten können die Verbindungen der Erfindung als Salze unter sterilen Bedingungen in üblichen Verdünnungsmitteln, wie Wasser oder einem anderen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst und in Ampullen aufbewahrt.werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch in Dosierungseinheiten von z.B. 1 bis 15 mg entweder allein oder zusammen mit geeigneten üblichen Trägerstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Milchzucker, Talcum, Magnesium-

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stearat oder Gummiarabicum, zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2'-Hydroxy-2-/"/£-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan

(a) 2'-Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4^ll-äthylendioxy-nbutyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,48 g 2^<-Hydroxy-5~phenyl-6,7-benzomorphan, 0,675 g ITatriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird mit 1,43 g 4-(p-Pluörphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan versetzt und 3 Stunden auf 120 bis 150⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit V/asser versetzt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Ss hinterbleibt 2«-Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-nbutyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan als viskose braune Flüssigkeit. Im IR-Absorptionsspektrum treten folgende· Banden auf: 1600, 1580,- 1500, 838, 817, 758, 700 cm"¹.

(b) 2^l-Hydroxy-2-//'-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,0 g 2'-Hydroxy-2-/i|.^|l-(p~fluorphenyl)~4",4"-äthylendioxy-n-butyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde

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unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reakti ons gern! sch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand niit überschüssiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der ChIorοformextrakt wird πit V/asser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Ss hinterbleiben 1,45 g Rohprodukt, Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Ithylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das 2^l~Hydroxy~2-//--(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan schmilzt bei 170 bis 173°C.

Gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen als viskose Flüssigkeiten erhalten:

2'-Hydroxy~2-/ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 2600 (breit), 1682, 1605, 1585, 1500 cm"*¹' 2 ^t-H3^rdroxy-2-_i^-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphane IR = 2600 (breit), I69O, I6GO cm .

2'-Hydroxy-2-(,T-benzoyl-n-propyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 2600 (breit), 1685, I6OO, 1500 cm"¹.

2-Zr-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan; IR = 1688, 1600, 1500, 1460, 1580 cm""¹.

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Claims

Patent a nsOrüche

Benzomorphane der allgemeinen Porr.el I

(D

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest ait I "bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Hydroxyl-, Tri fluorine thy I- oder Aminogruppe, einen Alkyl'thiorest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Nitro— oder Alkanoyloxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R, ein Wasserstoff- oder Halogeiiatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Hitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.

IOiSdi/2239
2. Benzomorphane der allgemeinen Formel I'

in der R ein V/asserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R, ein Wasserstoff- oder - Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem V/ert von 2 oder 3 ist, und ihre Sa.lze mit Säuren.
3. 2'-Hydroxy-2-^-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl/-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
4. 2' -Hydroxy-2-^-(p-methoxybenzoyl )-n-propyl/-5-phenyl-6,7 benzomorphan.
5. 2'-Hydroxy-2-(r-benzoyl~n-propyl)-5-phenyl-G,7-beiizo- ^ morphan.
6. 2-^-(p-Fluorbenzoyl )-n~propyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan
7. 2'-Hydroxy-2-/"ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5-phenyl-6,7-benzomorphan.
8. Verfahren zur Herstellung der Benzomorphane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

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(a) ein Benzomorphan-Derivat der allgemeinen Formel II

^R3

(II)

in der R, R-^, Rg, R,, R, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert oder

(b) ein 6,7-Benzomorphan-Derivat der allgemeinen Formel III

N-H

(III)

in der R, R-^ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IV

C - (CH₂)_n - X

(IV)

in der R,, R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und, wenn Y eine Äthylen- dioxygruppe bedeutet, das erhaltene Äthylendioxy-Derivat der allgemeinen Formel II hydrolysiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen

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mit einer anorganischen oder organischen öl·!ure in ein ."JaIs überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8 (a), dadurch gekennzeichnet, dans man die Hydrolyse in Gegenwart katalytischer I!engen einer Säure durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel V/asser oder einen Alkohol verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 8 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Base durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ITatriumbicarbo-

^ nat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Pyridin oder Sriäthylamin verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 8 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

¹U*
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet.

IÖttli/2239 BADORiGi^AL
17. Benzomorphan~j)erivate der allgemeiner. ?orr.iel 11

R,

(CH₂)_n - O

CH₂ - CH₂

(H)

in der R, R₁, R₉, R^-, R_A und η die in Anspruch 1 angegebene Be-

-L c- j *J-

deutung haben.
18. Arzneipräparate, bestehend aus einem Benzomorphan nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und bzv/. oder VerdünnungsKiitteln.

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