DE2062001C2 - 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number
DE2062001C2
DE2062001C2 DE2062001A DE2062001A DE2062001C2 DE 2062001 C2 DE2062001 C2 DE 2062001C2 DE 2062001 A DE2062001 A DE 2062001A DE 2062001 A DE2062001 A DE 2062001A DE 2062001 C2 DE2062001 C2 DE 2062001C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
general formula
compound
formula
rac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2062001A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2062001A1 (de
Inventor
Alfred Dr. Basel Rheiner jun.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2062001A1 publication Critical patent/DE2062001A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2062001C2 publication Critical patent/DE2062001C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Description

Cl
(VD) 20
25
worin R und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet,
eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R C) -C4-AIkOXy bedeutet, einer sauren Ätherspaltung unterzieht, oder 3ü
0 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet, eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin R Benzyloxy bedeutet, hydrogenolytisch debenzyliert, und gegebenenfalls zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I die entsprechende freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.
35
5. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial.
40
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Der Ausdruck »C|-C4-Alkyl« bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl, Äthyl oder Isopropylgruppe. Unter »C| -C4-Alkoxy« sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste zu verstehen, welche über ein Sauerstoffatom gebunden sind, wie z. B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind diejenigen bevorzugt, in welchen die 7-Stellung des Isochinolingerüstes einen Methoxy- oder einen Hydroxy-Substituenten trägt.
Außerdem sind im Rahmen der Erfindung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in welchen der durch das Symbol R3 bezeichnete Substituent in 2-Stellung des Isochinolingerüstes eine Methylgruppe ist.
Repräsentative Vertreter der im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise:
4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol und 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.
a) Nach einer ersten Verfahrensvariante gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung dsr allgemeinen Formel II cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wobei - je nach der Natur der Substituenten - beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluoria, Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid in Frage kommen. Bei der Wahl des sauren Kondensationsmittels ist auch zu beachten, daß je nach den Reaktionsbedingungen eine vorhandene C|-C4-Alkoxygruppe R durch Ätherspaltung in die Hydroxygruppe übergehen kann bzw. erhalten bleibt. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Cyclisationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann je nach den übrigen Reaktionsbedingungen innerhalb weiterer Grenzen variieren, wobei ein Temperaturbereich zwischen etwa 10° und etwa 150° bevorzugt ist.
b) Nach einer zweiten Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem
man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel III Q-C4 alkyliert. Die Einführung der Ci-C4-Alkylgruppe in 2-Stellung des Isochinolingerüstes erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel III mit einem geeigneten C| -Q-Alkylhalogenid, wie Methyijodid oder Äthylbromid, mit einem entsprechenden Sulfat, wie Dimethylsulfat, oder mit einem geeigneten Sulfonsäureester, wie Benzolsulfonsäuremethylester. Es ist aber auch möglich, in 2-Stellung d?s Isochinolingerüstcs
zunächst eine Ci -C4-Alkanoylgruppe einzuführen, beispielsweise mittels Acetanhydrid oder Acetylchlorid, und diese anschließend mittels Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden C| -Q-Alkyigruppe zu reduzieren. Eine Methylgruppe kann in vorteilhafter Weise auch dadurch eingeführt werden, Jaß man die Verbindung der allgemeinen Formel III mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd und ίο anschließend mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt. Die Wahl einer bestimmten C1 -Q-Alkylic-
rungsmethode richtet sich selbstverständlich nach der Natur des einzuführenden C, -Q-Alk.vlrestes und der im Ausgangsprodukt anwesenden Substituenten, so daß beispielsweise eine vorhandene Hydroxygruppe R ebenfalls alkyliert oder nicht angegriffen wird.
c) Nach einer weiteren Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine C( -Q-Alkoxygruppe bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV unter sauren Bedingungen reduziert. Unter diesen saursn Reaktionsbedingungen kann eine Dehydratisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V eintreten. Eins solche Verbindung kann unter sauren Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel! und zum entsprechenden Isochinoliniumsalz disproportionieren. Letzteres läßt sich seinerseits zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduzieren. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt - wie gesagt - unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Eisessig, Salzsäure verschiedener Konzentration oder alkoholischem Chlorwasserstoff. Als Reduktionsmittel verwendet man in beiden Ausfuhrungsformen dieser Verfahrensvariante kataiytisch erregten Wasserstoff, wobei als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Platinoxyd, Gemische von Platinoxyd und Platinschwarz, Rhodium (auf Kohle oder Aluminiumoxyd) und insbesondere Palladium (auf Kohle) in Frage kommen. Die Reduktion von intermediär anfallendem Isochinoliniumsalz kann mit komplexen Metallhydriden wie Aikalimetallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden.
d) Nach einer weiteren Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI reduziert. Die Reaktion wird in einem der für Reduktio-
M) nen mittels Lithiumaluminiumhydrid gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt,
beispielsweise in einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Weitere Verfahrensvarianten betreffen die Abwandlung von Substituenten in den Verbindungen der allgemcinen Formel I.
e) So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R C,-C4-Alkoxy bedeutet, einer sauren Ätherspaltung unterziehen und so zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel 1 gelangen, worin R die Hydroxygruppe bedeutet. Die Ätherspaltung wird beispielsweise durch Erhit-
Aü zen in ca. 48%iger Bromwasserstofflösung durchgeführt.
Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, worin R aber der Benzyloxyrest ist, liefern bei einer hydrogenolytischen Debenzylierung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Hydroxygruppe ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, und die Herstellung ihrer Säureadditionssalze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der Erfindung umfaßt. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die in dem Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methoden erhalten werden. Im nachfolgenden Reaktionsschema sind einige repräsentative Beispiele für die Herstellung solcher Ausgangsprodukte dargestellt; selbstverständlich müssen diese Synthesewege für die Herstellung von anders substituierten Verbindungen entsprechend modifiziert werden.
NH3
Cl-<. J^CH-CH2-NH2
OCH3
CH3NH-CH2
CH3O
CH2
NH
CH3O
Cl
CH,O
CH3O CHjO
N-CHjJ
CH3O
Cl
OH
CH-COOH
CH2-NH-CH3
CH3O
Die l^^-Tetrahydro^-phenylisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I zeigen eine antidepressive Wirkung. Zu deren Nachweis wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg Z-Hydroxy^-äthylO-isobutyl-^lO-dimethoxy-l^.oJ.llb-hexahydro-21 l-bcnzofajchinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfaßt zentrale und periphere Symptome, wie sie für Antidepressiva charakteristisch sind [vgl. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96,279(1962)]. Beobachtet wurden insbesondere Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-me-Ihylisochinolin (Verbindung A) und4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinoI (Verbindung B) zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äußerte. Die folgenden Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100%).
15
Wirksamkeit in % der Wirksamkeit von Amitriplylin
A ca. 128
B ca. 158
Die antidepressive Wirkung kann beispielsweise auch am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte gezeigt werden. Dazu wurden die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen A und B mit den beiden vorbekannten Verbindungen l^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-S-amino-isochinolin (Verbindung C), vgl. GB 11 64 192, und l-Chlor-lO.ll-dihydro-N-methyl-SH-dibenzoIa.dlcycloheptan-S-propylamin (Verbindung D), vgl. GB 11 82 639, gemäß den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:
1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro
Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach der Methode in J. Pharmakol. Expt. Ther. 181,36,1972 geprüft. Eine Hemmung der Serotoninaufnahme von 50% konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:
IC50 nMol/1
A 18,4 (17,7-19,2)
B -20
C 1500(128-18 000)
D 340(110-1050)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B sind in diesem Test somit wesentlich stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.
2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo
Es wurde eine ähnliche Versuchsanordnung wie oben unter 1. verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden den Ratten jedoch eine Stunde vor Dekapitierung i. p. verabreicht. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED50-Werte ermittelt werden:
ED50 mg/kg i. p.
A 5,4(2,5-11,7)
C >30
D 36 (21-60)
Die erfindungsgemäße Verbindung A ist in diesem Test in mindestens 6mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.
Die in den in vitro und ex vivo Versuchen ermittelten Zahlen sind Durchschnittswerte mit 95 % Toleranzgrenzen aus mindestens 2 Versuchen mit 5 oder mehr Konzentrationen im Doppel pro Prüfsubstanz (in vitro Versuch) oder 5 Dosierungen i. p. an je 2 Ratten (ex vivo Versuch).
Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen A und B an Mäusen (24 Stunden-Wert) illustriert werden:
DL50 in mg/kg
iv. se. po.
A 125-250 500-1000 1000-2000
10
B 30-60 250-500 500-1000
C 72 547
D 50 240 700
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enteraie, z.B. orale, oder parenteraie Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen jnerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, oder ρ 20 Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppo-' sitorien. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten HilfsstofTe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
; Die nachfolgenden Beispiele, in denen als Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, beschreiben die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Die aus 5,20 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird bei Raumtemperatur mit 75 ml Methanol und 3,8 ml 35 %iger Formaldehydlösung während 2 Stunden gerührt und darauf über 2 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen, Ansäuern mit äthanoli-
, schem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 5,00 g rac-4-(3,4-
1; DichlorphenylJ-l^^^-tetrahydro^-methoxy^-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 273-275°.
|; Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid oder man reduziert e-Chlor^^-dichloracetophenon mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene Chlorhydrin mit Ammoniak um, wobei in beiden Fällen rac-a-(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzylalkohol erhalten wird. Aus 70,0 g rac-a-iAminomethyDO^-dichlorbenzylalkoholhydrochlorid wird die Base freigesetzt und in 1 Liter Benzol mit 40,8 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheiders während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis kein Wasser mehr austritt. Nach Einengen und Lösen in 1 Liter Methanol wird unterhalb von 5° mit 30 g Natriumborhydrid reduziert, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Der mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuerte Methylenchlorid-Extrakt kristallisiert mit
Essigester und liefert nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther 104 g rac-3,4-Dichlor-<z-{[(3-methoxybenzyl)-, aminojmethyljbenzylalkoholhydrochlorid vom Smp. 198-200°. Die aus Methanol-Petroläther umkristallisierte
freie Base zeigte einen Smp. von 94-95°.
100 g racO^-Dichlor-ß-tf^-methoxybenzyOaminolmethylJbenzylalkohol-hydrochlorid werden unter Rühren in 1 Liter eines Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d = 1,84) und 1 Volumteil Wasser eingetragen und während 8 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt. Nach Erkalten gießt man das Gemisch zu einer gekühlten Lösung von 1 kg Natriumhydroxyd in Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Chromatographie des Extrakts (80 g Rohprodukt) an 4 kg Silicagel liefert zwei gemäß Dünnschichtchromatogramm einheitliche Hauptfraktionen. Ansäuern mit äthanolischer HCl, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergeben 19,8 g rac-4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 255-256° und 45,1 g rac-4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 243-244°.
Beispiel 2
Aus 2,00 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methy!isochinolin-hydrochlorid (nach
Beispiel 1) wird die Base freigesetzt und während einer Stunde mit 48%iger Bromwasserstofflösung bei einer Badtemperatur von 160° am Rückfluß erwärmt Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 2,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol-hydrobromid vom Smp. 284-285°.
Beispiel 3
Aus 500 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid wird durch Ausschütteln ' 65 mit Chloroform-Essigester 9 : 1 und Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Lösen in 15 ml ( Methanol wird mit 0,75 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
Γ gelassen und mit 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischer
'!■■' Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man das farblose rac-4-(3,4-Dichlor-
>· 8
phenyl)-l ^,^tetrahydro^-methyl-T-isochinolinoI-hydrochlorid mit dem Smp. 287-288° (Zersetzung, Sintern bei 280°).
Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt gewinnen:
500 mg rac-4-(3,4-DicIilorphenyl)-l^,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden in 10 ml 48 %iger Bromwasserstofflösung unter Stickstoff Stunden lang bei einer Badtemperatur von 150° am Rückfluß erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum und Ausschütteln mit Chloroform-Essigester 9 :1 und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 300 mg farbloses rac-^-O^-DichlorphenylH^-^^tetrahydro^-isochinolinol vom Smp. 243-244°.
Durch Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther gewinnt man das Hydrochlorid mit dem Smp. 270-272°.
Beispiel 4
10,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden mit 100 ml Äthanol versetzt und mit 4 g festem Natriumhydroxid und 12 g Äthylbromid 3 Stunden lang bei einer Badtempcratur von 100° am Rückfluß erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird mit Methylenchlorid und 3 N Natronlauge ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Die durch Einengen erhaltene Base wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,5 g farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 269-270° (Sintern bei 267").
Beispiel 5
Aus 4,50 g rac-4-(3,4-Dichloφhenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Zugabe von 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure, wobei sich sofort ein Niet erschlag des Hydrobromides bildet, wird unter Rühren 4 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 160° am Rückfluß erwärmt. Mit 500 ml Chloroform und 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird ausgeschüttelt, mit Na2SO4 getrocknet und am Vakuum eingedampft. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Äthanol-Äther und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,0 g farbloses rac^-Q^-Dichlorphenyl^-äthyl-l^^^-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid mit dem Smp. 305-307° (Sintern bei 260°).
Beispiel 6
Aus 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. In einem Autoklaven wird sie zusammen mit 5 ml Isopropylbromid und 200 mg fein verriebenem Natriumkarbonat 3 Stunden auf 150° erhitzt. Nach Einengen, Ausschütteln zwischen Chloroform und 3 N Natronlauge, Trocknen, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 300 mg farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 245-246°.
Beispiel 7
Unter Stickstoff werden 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid in 10 ml48%iger Bromwasserstoffsäure während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 160° am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf am Vakuum eingeengt, mit Chloroform und Sodalösung ausgeschüttelt und eingedampft. Nach Kristallisieren mit Petroläther und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhält man 300 mg farbloses rac^-Q^-DichlorphenyO^-isopropyl-l^^^-tetrahydro^-isochinoIinol vom Schmelzpunkt 155-156°.
Durch Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gewinnt man das farblose Hydrochlorid mit dem Smp. 274-277° (Zersetzung). so

Claims (4)

Patentansprüche:
1. l^^^Tetrahydro^-phenyl-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formil
Cl
N-R3
worin R die Hydroxy- oder eine C|-C4-Alkoxygruppe und R3 C|-C4-Alkyl bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
2. 4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.
3. 4-(3,4-DichIorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl
Cl
worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X für Hydroxy, Acyloxy oder Halogen steht, cyciisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IH)
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, C)-C4 alkyliert oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine C| -C4-Alkoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R' eine C|-C4-Alkoxygruppe bedeutet, unter sauren Bedingungen reduziert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
N-R3
worin R' und R3 die in Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduziert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
DE2062001A 1970-01-06 1970-12-16 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat Expired DE2062001C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH10370A CH527194A (de) 1970-01-06 1970-01-06 Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2062001A1 DE2062001A1 (de) 1971-07-15
DE2062001C2 true DE2062001C2 (de) 1986-10-16

Family

ID=4179328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2062001A Expired DE2062001C2 (de) 1970-01-06 1970-12-16 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5515476B1 (de)
AT (1) AT303041B (de)
BE (1) BE761219A (de)
CA (1) CA999866A (de)
CH (2) CH538477A (de)
DE (1) DE2062001C2 (de)
DK (1) DK125021B (de)
ES (1) ES387016A1 (de)
FI (1) FI49503C (de)
FR (1) FR2081412B1 (de)
GB (1) GB1335261A (de)
IE (1) IE34859B1 (de)
IL (1) IL35916A (de)
NL (1) NL171444C (de)
NO (1) NO135315C (de)
PH (1) PH9682A (de)
SE (3) SE368401B (de)
YU (1) YU33660B (de)
ZA (1) ZA708590B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8741901B2 (en) 2004-07-15 2014-06-03 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US9498476B2 (en) 2008-06-04 2016-11-22 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4719216A (en) * 1983-06-23 1988-01-12 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo(2,1-A)isoquinoline derivatives as antidepressants
US4595688A (en) * 1983-06-23 1986-06-17 Mcneilab, Inc. Hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives and antidepressant use thereof
ZA844402B (en) * 1983-06-23 1986-01-29 Mcneil Pharmaceutical Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives
GB2271566A (en) * 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
US7163949B1 (en) * 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1246805A1 (de) * 1999-11-03 2002-10-09 Albany Molecular Research, Inc. 4-phenyl-substituierte tetrahydroisochinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
CN1414953A (zh) 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
EP1113007A1 (de) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisochinolin-Verbindungen zur Verwendung als Östrogen-Agonisten/-Antagonisten
AU7334901A (en) * 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US7417054B2 (en) 2005-06-17 2008-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthyridine compounds
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670694B2 (de) * 1966-05-05 1976-07-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8741901B2 (en) 2004-07-15 2014-06-03 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9085531B2 (en) 2004-07-15 2015-07-21 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9499531B2 (en) 2004-07-15 2016-11-22 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9498476B2 (en) 2008-06-04 2016-11-22 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US9173879B2 (en) 2009-05-12 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a ]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL171444C (nl) 1983-04-05
IL35916A0 (en) 1971-02-25
BE761219A (fr) 1971-07-05
IL35916A (en) 1973-11-28
CH538477A (de) 1973-06-30
SE399879B (sv) 1978-03-06
DE2062001A1 (de) 1971-07-15
ZA708590B (en) 1971-09-29
GB1335261A (en) 1973-10-24
IE34859B1 (en) 1975-09-03
SE386672B (sv) 1976-08-16
DK125021B (da) 1972-12-18
AT303041B (de) 1972-11-10
PH9682A (en) 1976-02-10
FR2081412B1 (de) 1974-04-12
YU1971A (en) 1977-06-30
NL7018956A (de) 1971-07-08
CA999866A (en) 1976-11-16
NL171444B (nl) 1982-11-01
JPS5515476B1 (de) 1980-04-23
FI49503C (fi) 1975-07-10
NO135315C (de) 1977-03-23
SE368401B (de) 1974-07-01
CH527194A (de) 1972-08-31
FI49503B (de) 1975-04-01
FR2081412A1 (de) 1971-12-03
NO135315B (de) 1976-12-13
ES387016A1 (es) 1976-05-01
YU33660B (en) 1977-12-31
IE34859L (en) 1971-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2062001C2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat
DE2606267A1 (de) 6,7-benzomorphane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2229695A1 (de) 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE1220425B (de) Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1&#39;-Benzyl-piperidyl-(4&#39;)]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids
EP0883610B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3204960A1 (de) Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH530401A (de) Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten
DE3151201A1 (de) Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
AT266832B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen
DE1518015C3 (de) Substituierte Flavanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1802297C3 (de) Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH623039A5 (de)
DE2311881A1 (de) Morphinanderivate
DE2229770A1 (de) N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DD251289A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung
DE2333262A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
AT213872B (de) Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze
DE1922280B2 (de) l-Methyl-5-(3&#39;-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyclohepten-N-oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE1695003C (de) 1,2,3,4 Tetrahydrochinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1154806B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
CH627169A5 (de)
EP0011255B1 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocine, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2948308A1 (de) Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2041658C (de) 5-Phenyl-6,7-benzomorphane

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR. MEYER-ROXLAU, R., DIP

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee