DE2062001C2 - 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat - Google Patents
1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches PräparatInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Cl
(VD) 20
25
worin R und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet,
eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R C) -C4-AIkOXy bedeutet, einer sauren Ätherspaltung
unterzieht, oder 3ü
0 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy bedeutet, eine der Formel I entsprechende
Verbindung, worin R Benzyloxy bedeutet, hydrogenolytisch debenzyliert, und gegebenenfalls
zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I die entsprechende
freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.
35
5. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem
geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial.
40
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Der Ausdruck »C|-C4-Alkyl« bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl, Äthyl oder Isopropylgruppe. Unter »C| -C4-Alkoxy«
sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste zu verstehen, welche über ein Sauerstoffatom gebunden
sind, wie z. B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind diejenigen bevorzugt, in welchen die 7-Stellung des
Isochinolingerüstes einen Methoxy- oder einen Hydroxy-Substituenten trägt.
Außerdem sind im Rahmen der Erfindung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in
welchen der durch das Symbol R3 bezeichnete Substituent in 2-Stellung des Isochinolingerüstes eine Methylgruppe
ist.
Repräsentative Vertreter der im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind beispielsweise:
4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol und
4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.
a) Nach einer ersten Verfahrensvariante gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem
man eine Verbindung dsr allgemeinen Formel II cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart eines
sauren Kondensationsmittels, wobei - je nach der Natur der Substituenten - beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluoria, Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid
in Frage kommen. Bei der Wahl des sauren Kondensationsmittels ist auch zu beachten, daß je nach den
Reaktionsbedingungen eine vorhandene C|-C4-Alkoxygruppe R durch Ätherspaltung in die Hydroxygruppe
übergehen kann bzw. erhalten bleibt. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Cyclisationsreaktion
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann je nach den
übrigen Reaktionsbedingungen innerhalb weiterer Grenzen variieren, wobei ein Temperaturbereich zwischen
etwa 10° und etwa 150° bevorzugt ist.
b) Nach einer zweiten Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem
man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel III Q-C4 alkyliert. Die Einführung der Ci-C4-Alkylgruppe
in 2-Stellung des Isochinolingerüstes erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes
der allgemeinen Formel III mit einem geeigneten C| -Q-Alkylhalogenid, wie Methyijodid oder
Äthylbromid, mit einem entsprechenden Sulfat, wie Dimethylsulfat, oder mit einem geeigneten Sulfonsäureester,
wie Benzolsulfonsäuremethylester. Es ist aber auch möglich, in 2-Stellung d?s Isochinolingerüstcs
zunächst eine Ci -C4-Alkanoylgruppe einzuführen, beispielsweise mittels Acetanhydrid oder Acetylchlorid,
und diese anschließend mittels Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden C| -Q-Alkyigruppe zu
reduzieren. Eine Methylgruppe kann in vorteilhafter Weise auch dadurch eingeführt werden, Jaß man die
Verbindung der allgemeinen Formel III mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd und
ίο anschließend mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt. Die Wahl einer bestimmten C1 -Q-Alkylic-
rungsmethode richtet sich selbstverständlich nach der Natur des einzuführenden C, -Q-Alk.vlrestes und
der im Ausgangsprodukt anwesenden Substituenten, so daß beispielsweise eine vorhandene Hydroxygruppe
R ebenfalls alkyliert oder nicht angegriffen wird.
c) Nach einer weiteren Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R
eine C( -Q-Alkoxygruppe bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV unter sauren
Bedingungen reduziert. Unter diesen saursn Reaktionsbedingungen kann eine Dehydratisierung zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel V eintreten. Eins solche Verbindung kann unter sauren Bedingungen
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel! und zum entsprechenden Isochinoliniumsalz disproportionieren.
Letzteres läßt sich seinerseits zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduzieren. Die
Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt - wie gesagt - unter sauren Bedingungen,
beispielsweise in Eisessig, Salzsäure verschiedener Konzentration oder alkoholischem Chlorwasserstoff.
Als Reduktionsmittel verwendet man in beiden Ausfuhrungsformen dieser Verfahrensvariante kataiytisch
erregten Wasserstoff, wobei als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Platinoxyd, Gemische von Platinoxyd
und Platinschwarz, Rhodium (auf Kohle oder Aluminiumoxyd) und insbesondere Palladium (auf
Kohle) in Frage kommen. Die Reduktion von intermediär anfallendem Isochinoliniumsalz kann mit komplexen
Metallhydriden wie Aikalimetallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid oder mit katalytisch
erregtem Wasserstoff durchgeführt werden.
d) Nach einer weiteren Verfahrensvariante gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI reduziert. Die Reaktion wird in einem der für Reduktio-
M) nen mittels Lithiumaluminiumhydrid gebräuchlichen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt,
beispielsweise in einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder
Dioxan.
Weitere Verfahrensvarianten betreffen die Abwandlung von Substituenten in den Verbindungen der allgemcinen
Formel I.
e) So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R C,-C4-Alkoxy bedeutet,
einer sauren Ätherspaltung unterziehen und so zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel
1 gelangen, worin R die Hydroxygruppe bedeutet. Die Ätherspaltung wird beispielsweise durch Erhit-
Aü zen in ca. 48%iger Bromwasserstofflösung durchgeführt.
Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, worin R aber der Benzyloxyrest ist, liefern bei
einer hydrogenolytischen Debenzylierung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Hydroxygruppe
ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, und die Herstellung
ihrer Säureadditionssalze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von
der Erfindung umfaßt. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten
Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden.
Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren
Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die in dem Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methoden
erhalten werden. Im nachfolgenden Reaktionsschema sind einige repräsentative Beispiele für die Herstellung
solcher Ausgangsprodukte dargestellt; selbstverständlich müssen diese Synthesewege für die Herstellung von
anders substituierten Verbindungen entsprechend modifiziert werden.
NH3
Cl-<. J^CH-CH2-NH2
OCH3
CH3NH-CH2
CH3O
CH2
NH
CH3O
Cl
CH,O
CH3O CHjO
N-CHjJ
CH3O
Cl
OH
CH-COOH
CH2-NH-CH3
CH3O
Die l^^-Tetrahydro^-phenylisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I zeigen eine antidepressive
Wirkung. Zu deren Nachweis wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je
50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung
erhielten die Tiere 20 mg/kg Z-Hydroxy^-äthylO-isobutyl-^lO-dimethoxy-l^.oJ.llb-hexahydro-21
l-bcnzofajchinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten
Ratten verabreicht. Die Bewertung umfaßt zentrale und periphere Symptome, wie sie für Antidepressiva
charakteristisch sind [vgl. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96,279(1962)]. Beobachtet wurden insbesondere Motilität
(Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen
wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.
Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-me-Ihylisochinolin
(Verbindung A) und4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinoI (Verbindung
B) zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer
Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äußerte. Die
folgenden Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100%).
15
A ca. 128
B ca. 158
Die antidepressive Wirkung kann beispielsweise auch am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in
den Neuronen des Hirns der Ratte gezeigt werden. Dazu wurden die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen
A und B mit den beiden vorbekannten Verbindungen l^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-S-amino-isochinolin
(Verbindung C), vgl. GB 11 64 192, und l-Chlor-lO.ll-dihydro-N-methyl-SH-dibenzoIa.dlcycloheptan-S-propylamin
(Verbindung D), vgl. GB 11 82 639, gemäß den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:
1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro
Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach der Methode in
J. Pharmakol. Expt. Ther. 181,36,1972 geprüft. Eine Hemmung der Serotoninaufnahme von 50% konnte bei folgenden
Konzentrationen gemessen werden:
IC50 nMol/1
A 18,4 (17,7-19,2)
B -20
C 1500(128-18 000)
D 340(110-1050)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B sind in diesem Test somit wesentlich stärker wirksam als die
beiden bekannten Vergleichspräparate.
2. Hemmung der Serotoninaufnahme ex vivo
Es wurde eine ähnliche Versuchsanordnung wie oben unter 1. verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden den
Ratten jedoch eine Stunde vor Dekapitierung i. p. verabreicht. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es
konnten folgende ED50-Werte ermittelt werden:
ED50 mg/kg i. p.
A 5,4(2,5-11,7)
C >30
D 36 (21-60)
Die erfindungsgemäße Verbindung A ist in diesem Test in mindestens 6mal kleineren Dosen wirksam als die
beiden bekannten Vergleichspräparate.
Die in den in vitro und ex vivo Versuchen ermittelten Zahlen sind Durchschnittswerte mit 95 % Toleranzgrenzen
aus mindestens 2 Versuchen mit 5 oder mehr Konzentrationen im Doppel pro Prüfsubstanz (in vitro Versuch)
oder 5 Dosierungen i. p. an je 2 Ratten (ex vivo Versuch).
Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität der in
der nachstehenden Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen A und B an Mäusen (24 Stunden-Wert)
illustriert werden:
DL50 in mg/kg
iv. se. po.
A 125-250 500-1000 1000-2000
10
10
B 30-60 250-500 500-1000
C 72 547
D 50 240 700
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enteraie, z.B. orale, oder parenteraie Applikation geeigneten
pharmazeutischen, organischen oder anorganischen jnerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, oder
ρ 20 Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppo-'
sitorien. Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten HilfsstofTe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
; Die nachfolgenden Beispiele, in denen als Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, beschreiben die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die aus 5,20 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid freigesetzte
Base wird bei Raumtemperatur mit 75 ml Methanol und 3,8 ml 35 %iger Formaldehydlösung während 2 Stunden
gerührt und darauf über 2 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen, Ansäuern mit äthanoli-
, schem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 5,00 g rac-4-(3,4-
1; DichlorphenylJ-l^^^-tetrahydro^-methoxy^-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 273-275°.
|; Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid
oder man reduziert e-Chlor^^-dichloracetophenon mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene Chlorhydrin
mit Ammoniak um, wobei in beiden Fällen rac-a-(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzylalkohol erhalten wird.
Aus 70,0 g rac-a-iAminomethyDO^-dichlorbenzylalkoholhydrochlorid wird die Base freigesetzt und in
1 Liter Benzol mit 40,8 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheiders während 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt, bis kein Wasser mehr austritt. Nach Einengen und Lösen in 1 Liter Methanol wird
unterhalb von 5° mit 30 g Natriumborhydrid reduziert, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt.
Der mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuerte Methylenchlorid-Extrakt kristallisiert mit
Essigester und liefert nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther 104 g rac-3,4-Dichlor-<z-{[(3-methoxybenzyl)-,
aminojmethyljbenzylalkoholhydrochlorid vom Smp. 198-200°. Die aus Methanol-Petroläther umkristallisierte
freie Base zeigte einen Smp. von 94-95°.
100 g racO^-Dichlor-ß-tf^-methoxybenzyOaminolmethylJbenzylalkohol-hydrochlorid werden unter Rühren
in 1 Liter eines Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d = 1,84) und 1 Volumteil Wasser eingetragen und
während 8 Stunden in einem Bad von 100° erwärmt. Nach Erkalten gießt man das Gemisch zu einer gekühlten
Lösung von 1 kg Natriumhydroxyd in Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Chromatographie
des Extrakts (80 g Rohprodukt) an 4 kg Silicagel liefert zwei gemäß Dünnschichtchromatogramm einheitliche
Hauptfraktionen. Ansäuern mit äthanolischer HCl, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus
Methanol-Äther ergeben 19,8 g rac-4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxyisochinolin-hydrochlorid
vom Smp. 255-256° und 45,1 g rac-4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid
vom Smp. 243-244°.
Beispiel 2
Beispiel 2
Aus 2,00 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methy!isochinolin-hydrochlorid (nach
Beispiel 1) wird die Base freigesetzt und während einer Stunde mit 48%iger Bromwasserstofflösung bei einer
Badtemperatur von 160° am Rückfluß erwärmt Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Äther
erhält man 2,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol-hydrobromid vom
Smp. 284-285°.
Aus 500 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid wird durch Ausschütteln
' 65 mit Chloroform-Essigester 9 : 1 und Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Lösen in 15 ml
( Methanol wird mit 0,75 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
Γ gelassen und mit 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischer
'!■■' Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man das farblose rac-4-(3,4-Dichlor-
>· 8
phenyl)-l ^,^tetrahydro^-methyl-T-isochinolinoI-hydrochlorid mit dem Smp. 287-288° (Zersetzung, Sintern
bei 280°).
Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt gewinnen:
500 mg rac-4-(3,4-DicIilorphenyl)-l^,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden in 10 ml
48 %iger Bromwasserstofflösung unter Stickstoff Stunden lang bei einer Badtemperatur von 150° am Rückfluß
erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum und Ausschütteln mit Chloroform-Essigester 9 :1 und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 300 mg farbloses
rac-^-O^-DichlorphenylH^-^^tetrahydro^-isochinolinol vom Smp. 243-244°.
Durch Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther
gewinnt man das Hydrochlorid mit dem Smp. 270-272°.
10,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden mit 100 ml
Äthanol versetzt und mit 4 g festem Natriumhydroxid und 12 g Äthylbromid 3 Stunden lang bei einer Badtempcratur
von 100° am Rückfluß erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird mit Methylenchlorid und 3 N Natronlauge
ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Die durch Einengen erhaltene Base wird mit äthanolischer
Salzsäure versetzt, und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,5 g farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid
mit dem Smp. 269-270° (Sintern bei 267").
Aus 4,50 g rac-4-(3,4-Dichloφhenyl)-2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird
durch Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach
Zugabe von 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure, wobei sich sofort ein Niet erschlag des Hydrobromides bildet,
wird unter Rühren 4 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 160° am Rückfluß erwärmt. Mit 500 ml
Chloroform und 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird ausgeschüttelt, mit Na2SO4 getrocknet und
am Vakuum eingedampft. Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Äthanol-Äther und
Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,0 g farbloses rac^-Q^-Dichlorphenyl^-äthyl-l^^^-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid
mit dem Smp. 305-307° (Sintern bei 260°).
Aus 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch
Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. In einem Autoklaven
wird sie zusammen mit 5 ml Isopropylbromid und 200 mg fein verriebenem Natriumkarbonat 3 Stunden
auf 150° erhitzt. Nach Einengen, Ausschütteln zwischen Chloroform und 3 N Natronlauge, Trocknen, Ansäuern
mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 300 mg farbloses
rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp.
245-246°.
Unter Stickstoff werden 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid
in 10 ml48%iger Bromwasserstoffsäure während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 160°
am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf am Vakuum eingeengt, mit Chloroform und Sodalösung
ausgeschüttelt und eingedampft. Nach Kristallisieren mit Petroläther und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther
erhält man 300 mg farbloses rac^-Q^-DichlorphenyO^-isopropyl-l^^^-tetrahydro^-isochinoIinol vom
Schmelzpunkt 155-156°.
Durch Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther
gewinnt man das farblose Hydrochlorid mit dem Smp. 274-277° (Zersetzung). so
Claims (4)
1. l^^^Tetrahydro^-phenyl-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formil
Cl
Cl
N-R3
worin R die Hydroxy- oder eine C|-C4-Alkoxygruppe und R3 C|-C4-Alkyl bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
und ihre Säureadditionssalze.
2. 4-(3,4-DichlorphenyI)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.
3. 4-(3,4-DichIorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl
Cl
Cl
worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und X für Hydroxy, Acyloxy oder Halogen
steht, cyciisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IH)
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, C)-C4 alkyliert oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine C| -C4-Alkoxygruppe bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R' eine C|-C4-Alkoxygruppe bedeutet,
unter sauren Bedingungen reduziert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
N-R3
worin R' und R3 die in Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduziert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
reduziert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
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