DE2948308A1 - Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

Hexahydro-2«6-methano-3-benzazoclne« Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Pharmazeutisohe Zusammensetzung

Die Erfindung betrifft bestimmte 11(Uq)-(CH₂CH₂CH₂R₅)-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, die im allgemeinen als morphinähnllohe Anaigetika und als Narkotika-Antagonisten geeignet sind.

In der Literatur finden sich verschiedene Hinweise, insbesondere in der Patentliteratur, auf 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine mit niedrig-Alkyl-Substituenten, die bis zu 6 Kohlenstoffatomen in einer Seitenkette, gebunden an die Umstellung des Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-Kerns enthalten. Jedoch "beschreiben diese Literaturstellen speziell nur 11-Methyl-substituierte Benzazocine (US-PSen 3 764 606 und 3 733 330); oder 11-Methyl-und 11-Ä'thyl-substituierte Verbindungen (US-PS 3 918 874). Ee bestehen keine Hinweise entweder in der wissenschaftlichen Literatur oder in der Patentliteratur, die Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine mit 11-Alkyl-Ketten, die 4 oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, beschreiben und in der Literatur werden lediglich gelegentlich Arten von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocinen speziell beschrieben, in denen die 11-Alkyl-Seitenkette eine 3 Kohlenstoff- d.h. Propy!gruppe enthält (vgl. z.B. US-PS 4 020 164, Spalte 7, Zeilen 26-27). Ager et al, J. Med. Chem., £ (3), 322-325 (1963) und Rice et al, J. Med. Chem., 1,8, (8), 854-Ö57 (1975) beschreiben, daß durch Erhöhung der Masse (d.h. der Kettenlänge) von 9-niedrig-Alkyl-6,7-benzomorphanen (oder bezeichnet als H-niedrig-Alkyl-I^^^.S.ö-hexahydro^^- methano-3-benzazocine als alternative Nomenklatur) die Wirksamkeit verringert wird, wenn die niedrig-Alkyl-Gruppe von Methyl zu Äthyl zu Propyl verlängert wird.

Als Verbindungen betrifft die Erfindung 3-R₁-7-R₃"-8-R₂-S-R₂'-10-R₂'ⁿ-1i(ax)-R₃-6(äq)-R₄-11(äq)-(CH₂CH₂CH₂R₅)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, worin R.. nledrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl, Wasserstoff oder Benzyl ist; einer der Reste R₂, R₂», R₂" und R₂"¹ Hydroxy, niedrig-Alkoxy,

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Methoxymethoxy, Benzyloxy oder niedrig-Alkanoyloxy ist, wobei die anderen Wasserstoff bedeuten; R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl darstellt; R. niedrig-Alkyl bedeutet, oder R^ und R. zusammen niedrig-Alkylen, (CH₂)_n, worin η eine der ganzen Zahlen 3 oder 4 ist, bedeuten; und Rc niedrig-Alkyl, Phenyl, Phenylniedrig-alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl bedeutet, oder derartige Phenyl- und Phenyl-niedrig-alkyl-?;ruppen, dieim Phenylring durch eine niedrig-Alkylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen sind im allgemeinen nützlich als morphinähnliche Analgetika und Narkotika-Antagonisten und eine Spezies erwies ein sehr unübliches Profil für die analgetißche Wirksamkeit, das nie vorher bei irgendeiner Klasse starker Analgetika beobachtet wurde.

Gemäß einem weiteren Merkmal betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-R.,-7-R₂"-8-R₂-9-R₂ ^I-1O-R₂'"-11 (axJ-Rj-6(äq)-R₄-1i(äq)-(CH₂CH₂CH₂R₅)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-oetliano-3-benzazocinen, worin keine der Gruppen R₂, R₂'» R₂" und R₂ ¹" Alkanoyloxy bedeutet, das darin besteht, daß man ein 3-R₁-T-R₂"-8-R₂-9-R₂ '-10-R₂ ' "-11 (ax)-R₃-6(äq)-R -11( äq)-(CH₂CH₂COR_c )-1,23,4,^6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Mittel behandelt, das dazu geeignet ist, die Ketogruppe in der Verbindung der Formel II in eine Methylengruppe umzuwandeln, mit oder ohne Umwandlung einer niedrig-Alkoxy-, Methoxymethoxy- oder Benzyloxy-Gruppe R₂, R₂', R₂" oder R₂'" in eine Hydroxygruppe. 2ei dem bevorzugten Mittel handelt es sich um Hydrazin und ein Alkalimetallhydroxid, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel (inert unter den Reaktionsbedingungen) bei ei:::r Temperatur von 100 bis 25O⁰C durchgeführt wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Ausgangsmaterial verwendet, in dem eine der Gruppen R₉, R₉ ¹, R₂" und R₂'" niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzylo:-:y ist und die genannte Temperatur wird 20 bis 30 Stunden beibehalten, wobei man ein Produkt erhält, in dem diese eine djr Gruppen R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂ ¹" Hydroxy ist. Gemäß einer zv/ei-;::: bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird die genannte Temperatur während einer bis 7 Stunden beibehalten, wobei man

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ein Produkt herstellt, in dem einer der Reste R₂t R₂'* ^R2" ^und R₂ ¹" Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ibt.

Gemäß einem zweiten Verfahrensmerkmal betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-R₁-T-R₂"-8-R₂-9-R₂ ^l-1O--R₂ ^ln-1i(ax)-R₃-6(äq)-R₄-11(äq)-{CH₂CH₂CH₂R₅)-1,2,3,4,5,6-Eexahydro-2,6-methano-3-benzazocinen, worin einer der Reste R₂, R₂S R₂" und R₂ ¹" niedrig-Akanoyloxy ist, wobei die anderen Wasserstoff sind, das darin besteht, daß man eine entsprechende Verbindung, worin einer der jeweiligen Reste R₂, R₂', R₂" und R₂"¹ Hydroxy 1st, mit einem niedrig-Alkansäureanhydrid oder einem niedrlg-Alkanoy!halogenid in Anwesenheit eines Säureakzeptors umsetzt.

Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen mit der Formel I

bereit, die chemisch bezeichnet werden als 3-R₁-T-R₂"-8-Rg-9-R₂'-1O-R₂'"-1i(ax)-R₃-6-(äq)-R₄-H(äq)-(CH₂CH₂CH₂R₅)-1,2,3,4,5-6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine, die allgemein geeignet sind, als morphinähnliche Analgetika und als narkotische Antagonisten, eine Spezies, die nicht morphinähnliohs analgetische Wirksamkeit aufweist, und worin R₁ niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl, Wasserstoff oder Benzyl bedeuten; einer der Reste R₂, R₂ ¹, R₂".und R₂"¹ Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy, Benzyloxy oder niedrlg-Alkanoyloxy ist, wobei die anderen Wasserstoff sind; R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet; R. niedrig-Alkyl ist; oder R, und R₄ zusammen niedrig-Alkylen, (CHg)_n, worin η eine der ganzen Zahlen 3 oder 4 darstellt, bedeuten; und R₅ niedrig-Alkyl, Phenyl, Phenylniedrig-alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl darstellen oder derartige Phenyl- oder Phenyl-niedrig-alicyl-Gruppen,

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die substituiert sind im Phenylring durch eine niedrig-Alkyl-Gruppe.

Bevorzugte Spezies im Rahmen der Erfindung sind solche der vorstehenden, worin R₂ Hydroxy oder niedrig-Alkoxy ist, wobei R₂ ¹, R₂" und R₂ ¹" Wasserstoff sind; R₁ niedrig-Alkyl ist; R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; R. niedrig-Alkyl ist; und R^ niedrig-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl oder derartige Phenyl- oder Phenyl-niedrig-alkyl-Gruppen darstellt, die im Phenylring durch eine niedrig-Alkyl-Gruppe substituiert sind. Besonders bevorzugte Spezies der letzteren Gruppe sind solche, worin Rc als niedrig-Alkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome in der niedrig-AlkyI-Gruppe enthält.

Die hier verwendeten Ausdrücke niedrlg-Alkyl, niedrig-Alkoxy und niedrig-Alkanoyl bedeuten gesättigte, acyclische Gruppen, die gerad- oder verzweigtkettig sein können, enthaltend 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Octyloxy, Formyl, Acetyl,Eutyryl, oc-Hethylbutyryl oder Octanoyl.

Der hier verwendete Ausdruck niedrig-Alkenyl bedeutet acyclische Gruppen, die gerad- oder verzweigtkettig sein können, enthaltend 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatome und mit einer Doppelbindung, wie beispielsweise 1-(2-Propenyl), 1-(2-Methyl-2-propenyl), 1-(2-Butenyl), 1-(3-Methyl-2-butenyl) oder 1-(3-A'thyl-2-pentenyl).

Der hier verwendete Ausdruck Cycloalkyl bedeutet gesättigte carbocyclische Gruppen mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Reduktion unter Wolff-Kisher-Reaktionsbedingungen eines entsprechenden 3-H₁-7-R₂"-8-R₂-9-R₂'-10-R₂"'-11(ax)-R₃-O(äq)-R₄-I1(äq)-

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-(CHpCH₂COR₅)-

1_t2,),4,5,e-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocins mit der Formel II

•I I

(H)

worin R,

R₂',

R₂",

Rn ι

2 '

R, und

die vorstehend an-

_t, "2' 2 ' 2 ' 2 ' 3' 4 5 gegebenen Bedeutungen aufweisen. Sie Reaktion führt man durch duroh Erwärmen der Verbindungen der Formel II mit Hydrazin und einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid oder KaliumhydroxJ.d, in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, vorzugsweise einem niedrig-Alkylenglykol oder einem Poly-niedrig-alkylenglykol, wie A'thylenglykol, Diäthylenglykol oder Propylenglykol, bei einer Temperatur von 100 bis 25O⁰C. Im Verlauf der Reaktion werden jegliche Äthergruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, beispielsweise Jegliche R₂, R₂ ¹, R₂" oder R₂"¹ -Gruppen als niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy, der Spaltung in die entsprechenden Hydroxygruppen zugänglich, wobei eine derartige Spaltung allgemein durch verlängerte Reaktionszelten begünstigt wird. Sie Reduktion der 11-CH₂CHpCORc-G-ruppe ist im allgemeinen v;ährend 1 bis 5 Stunden vollständig. Ist es daher erwünscht, Verbindungen der Formel I herzustellen, worin einer der Reste ^2' ^Κ2*' ^R2^{n oder} R₂"' niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ist, ausgehend von den entsprechenden Äthern der Formel II, oder ist es erwünscht, eine Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II herzustellen, worin die R«, R2¹, R2" ^oder R₂ ^nl~Gruppe sowohl im Ausgangsmaterial als auch im Produkt Hydroxy ist, so ist es bevorzugt, eine Reaktionszeit von 1 bis etwa 7 Stunden anzuwenden. Aus demselben Grund werden die Verbindungen der Formel I, worin einer der Beete R₂, R₂ ¹, R₂" oder R₂"¹ Hydroxy darstellt, ebenfalls hergestellt unter Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel II, worin einer der Reste R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂"¹ Hydroxy,

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niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ist, und die Reaktionszeit etwa 20 bis etwa 30 Stunden betragt. In jeden Falle können der Verlauf der Reaktion und die Bildung der Hydroxyverbindungen aus den entsprechenden Äthern durch dünnschichtohromatographische Analysen in Intervallen während der Reaktion verfolgt werden und die Reaktion kann entweder beendet oder fortgeführt werdün, je nachdem, ob die Ätherspaltung gewünscht wird oder nicht.

Die Verbindungen der Formel II und Verfahren zu deren Herstellung werden in den US-PSen 4 100 164 und 4 119 628 beschrieben.

Selbstverständlich können die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R₂, R₂ ¹, R₂" oder R₂ ¹" Hydroxy ist, vorteilhaft auch hergestellt werden durch Spaltung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂"¹ niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ist, durch Spaltung des letzteren, entweder mit Bromwasserstoff oder mit Natriumpropylsulfid unter Anwendung von dem Fachmann bekannten bzw. üblichen Verfahrensweisen.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R₂, R₂ ¹, R„" und R₂"¹ niedrig-Alkanoyloxy ist, v/erden vorzugsweise hergestellt durch Verestern der entsprechenden Verbindungen, worin ein entsprechender Rest R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂"¹ Hydroxy i3t, mit einem niedrig-Alkansäureanhydrid oder mit einem niedrig-Allranoylhalogenld, in Anwesenheit eines geeigneten Säureakzeptors und falls zweckmäßig - in einem geeigneten organischen Lösungsniü-cel. Wird das Säureanhydrid zur Esterbildung verwendet, so führt man die Reaktion vorzugsweise in einem Überschuß von Pyridin durch, das sowohl als Lösungsmittel als auch als ein Säureakzeptor dient. Verwendet man ein Säurehalogenid als Veresterungsmittel, so führt man die Reaktion vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Methylenchlorid in Anwesenheit eines Tri-niedrig-alkylamins als durch.

Die Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R₀, R

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' niedrig-Alkoxy oder Benzyloxy ist, können auch hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin ein entsprechender Rest R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂"¹ Hydroxy ist, durch Reaktion des letzteren mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallhydrid und Reaktion des resultierenden Alkallmetallsalzes mit einem niedrig-Alkyl- oder Benzylester einer starken anorganischen Säure, beispielsweise einem niedrig-Alkyl- oder Benzylhalogenid, oder einem Di-niedrig-alkylsulfat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid (DMF).

Sie Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R^, R₂', R₂" und R₂ ¹" Methoxymethoxy 1st, werden vorzugsweise hergestellt aus den entsprechenden Verbindungen, worin ein entsprechender Rest R₂, R₂' , R₂" und R₂"¹ Hydroxy 1st durch Reaktion des lotteren mit Dimethoxymethan. Die Reaktion führt man durch durch Rückfluß einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel I in Dimethoxymethan in Anwesenheit einer katalytlschen Menge von p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Soxhlet-Extraktors, der in seinem fingerhutartigen Rohr Molekularsiebe mit einer ausreiohend großen Porosität aufweist, um Moleküle von Methanol zurückzuhalten, die während der Reaktion gebildet werden. Die Molekularsiebe mit einer derartigen Porosität dienen auch zum Abfangen von jeglichem in dem Reaktionsgemisch vorhandenem Wasser und die Reaktion wird so unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Es wurde gefunden, daß ein 4A-Molekularsieb für den angegebenen Zweck geeignet 1st.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ Benzyl oder Wasserstoff ist, sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen geeignet, worin R₁ niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl eder Cycloalkyl-niedrig-alkyl ist. So werden die Verbindungen der Formel I, worin R₁ Benzyl ist, katalytisch entbenzyliert mit Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator, beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle oder Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol, und die resultierenden entbenzylierten Verbindungen werden erneut mit niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl- oder Cycloalkyl- ^%

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nledrig-alkylhalogenid in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem niedrig-Alkanol, alkyliert.

Durch die Anwensenheit einer basischen Aminogruppe reagieren die Formen der freien Base, dargestellt durch die Formel I, mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Formen der Säureadditionssalze werden aus jeglicher organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder - falls dies nicht zweckmäßig ist - durch Auflösen entweder eines oder beider von Base und Säure getrennt in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen von sowohl Säure als auch Base zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultiarende Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, falls es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, odor durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die Säurereste oder -anionen in diesen Salzformen sind weder neu noch kritisch und es kann sich daher um Jegliches Säureanion oder um jede säureartige Substanz handeln, die zur Salzbildixng mit der Ease ;oeignet ist.

Beispiele für Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze urfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, oc-Mercapto-• propionsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, .—-~- steinsäure, Suecinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Milcbcdui-a, Glykolsäure, Glukonsäure, Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Penicillin^Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pa-oasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chininsäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barb it ur säure, Sulpaaninc.vuro, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure, Butylarsensäure, Methanphospaonsäure, sauere Harze, Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Brom-

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wasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure und dergleichen.

Alle der Säureadditionssalze sind geeignet, als Quellen für die form der freien Base durch Reaktion mit einer anorganischen Base. Ee 1st so ersichtlich, daß - falls eine oder mehrere der Charakteristika, wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalisches Aussehen, Toxizität oder dergleichen einer vorgegebenen Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese form ungeeignet für den jeweiligen Anwendungszweck macht - sie leicht in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann. PUr pharmazeutslohe Zwecke werden selbstverständlich Säureadditionssalze ▼on relativ nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren ▼erwendet, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Weinsäure und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in enantiomeren Formen ▼orliegen, die zu Enantiomeren trennbar sind. Palis gewünscht, kann die Isolierung oder die Herstellung einer speziellen enantiomeren Porm erzielt werden durch Anwendung üblicher, dem Fachmann bekannter, Prinzipien. In der Nomenklatur, die für die Verbindungen der Formel I hier verwendet wird, bedeutet "axⁿ axial, "äqⁿ äquatorial und die Konfigurationen sind in Bezug auf den Bydroaromatischen Ring angegeben. So liegen die 6(äq), 11(ax)-Verbindungen der Formel I in der cis-Konfiguration vor, wohingegen die 6(äq), 11(äq)-7erbindungen in der trans-Konfiguration ▼orliegen.

Bei pharmakologischen Standarduntersuchungen haben sich die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze als geeignet als Depressiva für das Zentralnervensystem erwiesen und insbesondere als Analgetika und Antagonisten für starke Analgetika, wie Phenazooin, Meperidin und Morphin.

Die Verbindungen der Formel I können in gleicher Weise wie bekannte Analgetika und Antagonisten von starken Analgetika verabreicht werden, d.h. parenteral oder oral In jeglicher der üblichen pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise in Form von

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Lösungen, Suspensionen, Tabletten Kapseln und dergleichen.

Die nützlichen Eigenschaften der erfindungsgemaßen Verbindungen wurden durch pharmakologische Standard-Verfahrensweisen ermittelt, die vom Durchschnittsfachmann auf dem pharmakologischen Testgebiet leicht durchgeführt werden können, so daß die aktuelle Bestimmung zahlenmäßiger biologischer Daten für eine bestimmte !Festverbindung ohne übermäßige experimentelle Arbeit erfolgen kann.

Die Testverfahren, die zur Bestimmung der anaigetischen und narkotisch antagonistischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen "Verbindungen verwendet wurden, sind in der Literatur beschrieben und im folgenden angegeben: Der durch Acetylcholin induzierte Abdominal-Konstriktionstest, bei dem es sich um einen primären analgetischen Bewertungstest handelt, der die Fähigkeit ein«r Testverbindung zur Unterdrückung der durch Acetylcholin induzierten abdominalen Konstriktion bei Mäusen messen soll, wird von Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32.» 295 (1968) beschrieben; eine Modifikation des Antibradykinin-Tests, bei dem es sich ebenfalls um eine primäre analgetische Bewertung handelt, wird von Berkowitz et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 177, 500 - 508 (1971), Blane et al., J. Pharm. PLaruaool. 19, 367 - 373 (1967), Botha et al., Eur. J. Pharmacol. 6, 312 321 (1969) und Deffenu et al., J. Phara. Paar mac öl. j_o, YlZ (1966) beschrieben; der durch Phenyl-p-chinon induzierte 7erwindungstest, bei dem es sich ebenfalls um einen primären analgetischen Bewertungstest handelt, der die Fähigkeit einer 2eckverbindung messen soll, die durch Phenyl-p-chinon induzierte Verwindung von Hausen zu verhindern, wird von Pearl und ii;'.rr_3, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 1jj£_t 319 - 323 (1966) beschrieben; der Ratten-Schwanzschlag-Analgesietest (Antagonisten) durch thermische Bestrahlung wird von D'Amour und Smith in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 72, 74 (1941) beschrieben, modifiziert durch Bass und YanderBrook, J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 4_l_, 569 (1956); der Phenazocin-Antagonisten-Test, der die Fähigkeit eines Mittels die Phenazocinwirkung beim vorst. genannten Ratten-Sohwanzsohlag-Reaktionstest zu verhindern, mißt, wird

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ORIGINAL INSPECTED

▼on Harris und Pierson, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 143« 141 (1964) beschrieben; und der Straito-Schwanztest, bei dem die Aufrichtung und Krümmung des Mäuseschwanzes festgestellt wird, und der oharateristisch für narkotische Anaigetika wie Morphin ist, wurde zuerst von Sträub, Dtsch. med. Wochr. (1911) Seite 1426 und später von Aceto et al., BrIt. J. Pharmacol. 2£» 225-239 (1969) beschrieben.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden festgestellt durch die Syntheseverfahren, durch Elementaranalysen sowie durch Ultraviolett-Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der Produkte wurde durch DünnschichtChromatographie sichergestellt.

Im folgenden sind Beispiele für die Durchführung und Anwendung der Erfindung sowie für besonders günstige Ausführungsformen angegeben, die zur Erläuterung der Erfindung dienen sollen. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

A. Ein Gemisch von 7,5 g (0,02 Mol) 8-Methoxy~3,6(äq), 11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxo-6-methylheptyl)-2,6-methano-3-benzazocin, 20 ml 100^ Hydrazinhydrat und 5,3 g (0,08 Mol) Kaliumhydroxidpellets in 50 ml Diäthylenglykol wurde unter Rühren in einem Ölbad auf 200 bis 210⁰C v/ährend etwa 2 Stunden erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur abkühlen gelasser.

Das Gemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinten Extrakte wurden swcir.al mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht unter Bildung von 6,7 g 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(6-methylheptyl)-2,6-methano-3-benzazooin, in Form eines Sirups.

Letztereswurde ohne weitere Reinigung in 70 ml 48^-iger.wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde

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anschließend gekühlt, durch Zugabe von 70 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und zweimal mit 70 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft, unter Bildung von 5,5 g Rohprodukt, das nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol 2,2 g 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(6-methylhepty1-2,6-methano-3-benzazocin vom Pp. 153-157⁰C ergab.

Nach einer Arbeitsweise gleich der im vorstehenden Beispiel 1A beschriebenen wurde folgende Verbindungen der Formel I im glsioher Weise hergestellt:

B. Durch Erwärmen von 2,8 g (0,008 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxoheptyl)-2,6-metUano-3-benzazocin mit 8,? ml 100$ Hydrazinhydrat und 2,3 g (0,04 Mol) pulverisiertem Kaliumhydroxid in 20,4 ml Diäthylenglykol während 1 1/2 Stunden auf 215⁰C und Isolieren des Produkts in Form der freien Base erhielt man 2,2 g 8-Methoxy-3,6(äq)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äq)-heptyl-2,6-methano-3-benzazocin in Form eines Sirups, der beim Erhitzen mit 22 ml 48^-iger Bromwasserstoffsäure und Isolieren des Produkts in Form des Hydrochloridsalzes, 2,1 g 8-Hydroxy-3,6(äq)-dimet"ayl-1,2,3,-i-, 3,-6-hexahydro-11(äq)-heptyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid vom Fp. 23O-233°C (aus Äthanol) ergab.

C. Durch Erwärmen von 6,7 g (0,019 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq)-dimethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydrO-I1(äq)-(3-oxo-6-methylhepty1)-2,6-methano-3-benzazocin mit 18,8 ml 100?$ Hydrazinhydrat und 5,3 g (0,094 Mol) pulverisiertem Kaliumhydroxid in 46,9 ml Diäthyl:::.-glykol während 11/2 Stunden auf 220⁰C und Isolieren des Produkts in Form der freien Base erhielt man 6,4 g 3-Hethoxy-3,5-(äq)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1i(äq)-(6methylheptyl)-2,5-methano-3-benzazocin in Form eines Sirups, der beim Erhitzen mit 64 ml 48^-iger Bromwasserstoffsäure 1,8g8-Kydroxy-3,o(äc;}-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hrxahydro-11(äq)-(6-methylheptyl)-2,6-methano-3-benzazocin vom Fp. 150-152⁰C (aus Äthanol) ergab.

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D. Durch Erwärmen von 4,7 g (0,01 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq)-11(ax>-trimethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxohepty1)-2,6-methano-3-benzazocin mit 13,1 ml 100# Hydrazinhydrat und 3,7 g (0,066 Mol) pulverisiertem Kaliumhydroxid in 32,8 ml Diätbylenglykol während 2 Stunden auf 220⁰C und Isolieren des Produkts in Form der freien Base, erhielt man 4,1 g 8-Methoxy-3,6(äq),1i(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-hepty1-2,6-methano-3-benzazoclne in Form eines Sirups, der beim Erhitzen mit 41 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure 1,9 g 8-Hydroxy-3,6(äq),1i(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-heptyl-2,6-methano-3-fcenzazozin vom Fp. 169-172⁰C (aus Äthanol) ergab.

E. Durch Erwärmen von 9,7 g (0,028 Mol) 8-Methoxy'-3,6(äq),-

11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxohexyl)-2,6-methano-3-benzazooin mit einer Lösung von 10,2 ml Hydrazin in 5,8 ml Wasser und 6,4 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 78 -jsl Siäthylenglykol während 2 Stunden auf 205⁰C und Isolieren des Produkts in Form der freien Base, erhielt man 8,5 g 8-Hethoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-hexyl-2,6-methano—3-henzazocin als Sirup, der beim Erhitzen mit 85 ml 48£-lger Brorawasser3toffsäure 4,1 g 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trime thy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-hexyl-2,6-methano-3-benzazocin vom Fp. 181-184⁰C (aus Äthanol) ergab.

F. Durch Erwärmen von 7,0 g (0,019 Mol) 8-Methoxy-3,6(Ka),11-(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2,6-methano-3-l>enzazoein mit 10,3 ml Hydrazinhydrat und .4,2 g pulverisiertea Kaliunhydroxid in 51,5 ml Diäthylenglykol während 4 1/2 Stunden auf 205⁰C und Isolieren des Produkts in der Form der freien Base erhielt san 6,0 g 8-Ilethoxy-3,6(äc),- 11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-phenylpropyl)-2,6-methano-3-benzazoclne In Form eines Sirupe, der beim Erhitzen in einer Lösung von 60 ml 48^-iger Bromwasserstoff3äure und 30 ml Eisessig 3,2 g 8-Hydroxy-3,6(äq),1i(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-pbenylpropyl)-2,6-eethano-3-benzazocln vom Fp. 152-156⁰C (aus Äthylacetat) ergab.

G. Durch Erwärmen von 13,5 g (0,03 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq),-

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1i(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1i(äq)-(3-oxo-5-phenylpentyl)-2,6-methano-3-benzazocin mit 18,4 ml Hydrazinhydrat und 7,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 92 ml Diäthylenglykol während 2 Stunden auf 205°C und Isolieren des Produkts in Form der freien Base, erhielt man 11,6 g 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(5-phenylpenty1)-2,6-methano-3-benzazocin als Sirup, der beim Erwärmen mit 116 ml 48?£-iger wäßriger Bromwasserst off säure 4,5 g 8-Hydroxy-3, 6(äq),-11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(5-phenylpentyl)-2,6-methano-3-benzazocin vom Pp. 140-142⁰C (aus Äthanol) ergab.

Beispiel 2

A. Eine Lösung von 8,0 g (0,015 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxooctylJ-2,6-methano-3-benzazooin-p-toluolsulfonat in 40 ml 48^-iger Bromwasserstoffeäure wurde unter Rückfluß während 20 Minuten erwärmt und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert und der gummiartige Rückstand wurde in einer Lösung von 50 ml Wasser und einem Überschuß von 3m-Natriumhydroxid gelöst. Der pH-Wert der klaren Lösung wurde auf 8,5-9,0 eingesbellt und das gummiartige Produkt, das sich abschied, kristallisierte zu einem Feststoff, der gewonnen und an der Luft getrocknet wurde unter Bildung von 5,4 g 8-Kydroxy-3,6(äq)-dis:ethyl-1,2,3,-4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxoocty1)-2,6-methano-3-benzazoc in vom Pp. 1O3-1O7°C.

Letzteres (3,4 g, 0,01 Mol) wurde in einer Lösung, die 1,8 g 100$ Hydrazinhydrat, 2,4 g pulverisiertes Kaiiumhydroxid und 2 Tropfen Wasser in 25 ml Diäthylenglykol enthielt, während etwa 4 Stunden auf 200 bis 210⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt, der pH-Wert wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid auf 7,0 eingestellt und der lohfarber.e Peststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 3,3 g 8-Hydroxy-3,6(äq)-dimethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-5-benrazocin vom Fp. 129-131⁰C

Naoh der gleichen Verfahrensweise wie vorstehend in Beisp. 2A

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beschrieben, worden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:

B. Durch Erwärmen einer Lösung von 6,5 g (0,017 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-[3-o:co-3-(3-methylphenyl)-propyl]-2,6-methano-3-benzazocin in 150 ml 4856-iger Bromwasserstoffsäure und Isolieren des Produkts in Form der freien Base erhielt man 3,2 g 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äq)-[3»oxo-3-(3-methylphenyl)-propyl]-2,6-methano-3-benzazocin vom Pp. 2O3-2O5°C (aus Methanol). Durch Erwärmen des letzteren (4,5 g, 0,012 Mol) in einer Lösung yon 10 ml 100# Hydrazinhydrat und 2,3 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 25 ml Diäthylenglykol während 5 Stunden auf 210⁰C und Isolieren des Produkts in Form des Hydrochloridsalzes, erhielt man 2,7 g 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,?,6-hexahydro-11 (äq)-[3-(3-methylphenyl)-propyl]-2,6-methano-3-bonzazooinhydrochlorid vom Fp. 265⁰C (aus Kethanol/Diäthylather).

C, Durch Erwärmen einer Lösung von 9,2 g (0,027 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-triaethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxo-4-methylpentyl)-2,6-methano-3-benzazocin in 60 ml 48^-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure erhielt man 9,8 g 8-Hydroxy-3,6(äa),-11 (ax)-trimethyl-i, 2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äq)-(3-oxo-4-methylpentyl)-2,6-Eethano-3-benzazocin als viskoses öl. Letzteres ergab durch Erwärmen in einer Lösung von 20 ml 100$ Hydrazinhydrat und 7,1 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 70 ml Diäthylenglykol v/ährend 6 1/2 Stunden auf 200 bis 220⁰C und Isolieren des Produkts in Form des Äthansulfonatsalzes, 2,1 g 8-Hydroxy-3,6(äq),1i(ax)-triBieth7l-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1i(äq)-(4-r.et>:-rlpentyl)-2,6-methano-3-benzazocinäthansulfonat vom Pp. 228-252⁰C (aus Aceton/Dläthylather).

Beispiel 3

A. Eine Lösung von 4,6 g (0,011 Hol) 8-IIethoxy-3,6(äq), 11 (:.::)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxononyl)-2,6-uiethaEO-3-benzazooinhydrochlorid 10 ml 100$ Hydrazinhydrat und 2,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 30 ml Diäthylenglykol, wurde

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ORIGINAL INSPECTED

während 28 Stunden auf 200 "bis 210⁰C erwärmt und anschließend gekühlt und in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf etwa neutral eingestellt und das Gemisch wurde zweimal mit Diäthylather extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden getrocknet und zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde In Aceton gelöst und mit einem Überschuß von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhielt so 1,6 g 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-nonyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid vom Pp. 242-245⁰C (aus Aceton/Diäthylather).

B. Nach einer Arbeitsweise gleich der im Beispiel 3A vorstehend ■beschriebenen wurden 3,9 g (0,0096 Mol) 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-H(äq)-(3-oxooctyl)-2,6-metbano-3-benzazocinhydrochlorid in einer Lösung, die 10 ml 100$ Hydrazlnhydrat und 2,6 g Kaliumhydroxid in 25 ml Diäthylenglykol enthielt, während 24 Stunden auf 200 bis 21O⁰C erwärmt. Man erhielt so 1,7 g 8-Hydroxy-3,6(äq),1i(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazocin vom Fp. 153-155°C (aus Hexan).

Das 2-Naphthalinsulf onat salz zeigt einen Fp. von 2.10 - 213⁰C (aus Methanol/Diäthylather) und das Fumarat zeigt einen Pp. von 216-220⁰C (aus Methanol).

Beispiel 4

A. Zu einer Lösung von 4,0 g (0,012 Mol) 8-Hydroxy-3,6(äo),-11 (ax)-trimethy 1-1,2,3,4,5,6-hexahy dro-11 (äq )-octy 1-2,6-metliano-3-benzazocin in 50 ml DILP wurden 560 mg (0,013 Mol) einer 57ngen Mineralöldispersion von Natriumiiydrid gefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschließend in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 1,3 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in 200 ml Wasser gegossen, das Gemisch wurde oi"ö Natriumhydroxid stark basisch gemacht und anschließend zweimal mit Triäthylather extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser, anschließend mit Salzlösung gewaschen, über

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Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht unter Bildung eines Öls, das in Äther gelöst und mit einem Überschuß von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Der resultierende Pet>tstoff wurde aus Äthanol/Diäthylather umkristallisiert unter Bildung von 1,7 g 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,-4_f 5, 6-hexahydro-1 1(äq)-octyl-2,ö-methano^-benzazocinhydrochlorid rom Pp. 198-200°C.

B. Es ist ersichtlich, daß man durch Reaktion von 8-Hydroxy-3,6(äq),11(aaO-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hezahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazocin in BICF mit Natriumhydrid und Reaktion des resultierenden Natriumsalzes mit Benzylbromid unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 4A beschriebenen Verfahrensweise, das 8-Benzyloxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4_f5,6-hexahydro-11(äq)-ootyl-2,6-methano-3-benzazocin erhält.

C. Es ist ersichtlich, daß durch Reaktion von A'thyl-7-methoxy-1-methyl-4aet, 5a-tetramethylen-1,2,3,4,4a, 5,10, IOa-octahydro-2, 5-methanobenzo[g]chinolin-3-carboxylat (US-PS 4 100 164) mit Llthlumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran, gefolgt von der Reaktion des resultierenden Lithiumsalzes mit Hexanoylchlorid und anschließendem Erwärmen des resultierenden Ä'thyl-7-methoxy-1-methyl-3-(1-oxohexyl)-4aa,5a-tetramethylen-1,2,3,4,4a,5,10,10aootahydro-2,5-methanobenzo[g]chinolin-3-carboxylats mit Ameisensäure In Mesitylen, jeweils nach der Verfahrensweise der üS-PS 4 119 628, 8-I«Iethoxy-?-methyl-6(äq),11(ax)-tetramethylen-1,2,3,-4,5,6-hexahydro-1i(äq)-(3-oxooctyl)-2,6-methano-3-benzazocin erhalten wird; und daß durch Erwärmen des letzteren mit Hydrazin und Zaliumhydroxid in Äthylenglykol auf 200⁰C während 24 Stunden unter Anwendung der vorstehend im Beispiel 3A beschriebenen Arbeitsweise das 8-Hydroxy-3-methyl-6(äq),11(ax)-tetramethylen-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazocin erhalten wird; und daß durch Rückfluß des letzteren in Dimethoxymethan in Anwesenheit einer geringen Menge von p-Toluolsulfonsäure unter einem Soxalet-Extraktor, der 4A-Molelcuxar3icLio cr.-thält, das 8-Methoxymethoxy-3-methyl-6(äq), 11 (aac)-tetränet.h.7lon-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazooin erhalten wird.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 5

Es 1st ersichtlich, daß nach der gleichen Verfahrensweise v/ie In Beispiel 3A beschrieben, 8-Methoxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äqJ-(3-oxo-5-cyclopentylpentyl)-2,6-methano-3-benzazocin reduziert und entmethyliert wird unter Bildung von 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(5-cyclopentylpentyl)-2,6-methano-3-benzazocin.

Beispiel 6

Es ist ersichtlich, daß durch Reaktion von 8-Hydroxy-3,6(äq),-11(ar )-trimethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octy1-2,6-methano-3-benzazocin mit Eesigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oaer Buttersäureanhydrid in Pyridin oder mit Acetylchlorid, Propionylohlorld oder Butyrylchlorid, in Anwesenheit einer moläquivalenten Menge von Triäthylamin erhalten werden 8-Acetoxy-3,6(äq),-11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazocin, 8-Propionyloxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,-6-hexahydro-11 (äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazozin bzw. 8-Butyryloxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-octyl-2,6-methano-3-benzazocin.

Beispiel 7

Es ist ersichtlich, daß durch Reduktion von 10-Hethoxy-3-benzyl-6(äq),11(ax)-dimethyl-i,2,3,4,5,6-hexahydro-11(äq)-(3-oxo-3-cyclopropylpropyl)-2,6-methano-3-benzazocin mit Kydrazinhydrat in Anwesenheit von Kaliumhydroxid und Diäthylenglykol unter Anwendung der vorstehend ία Eeispiel 1A beschriebenen Arbeitsweise das 10-IIethoxy-3-benzyl-6(äq), 11 (ax) -dime thy 1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äq)-(3-cyclopropylpropyl)-2,6-rnethano-3-berii:a2ociin erhalten wird, das durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff über Raney-Nickel das 10-Hethoxy-6(äq),11(ax)-dimethyl-i,2,3,4,-5,6-hexahydro-11 (äq)-(3-cyclopropylpropyl)-2,6-ciethano-3-tei:razocin ergibt und daß die Reaktion des letzteren in BMF in Anwesenheit einer moläquivalenten Henge von Natriuacarbona: iu~z 1-(2-Propenyl)-bronid, 1-(2-Methyl-2-propenyl)-broaid und 1-(3-Methyl-2-butenyl)-bromid Jeweils ergibt 10-Methoxy-5-(°- propenyl)-6(äq),1i(ax)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexah7dro-11(Mq)-

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ORIGINAL INSPECTED

(3-oyclopropylpropyl)-2,e-methano-J-benzazocin, 10-"-Methoxy-3-(2-methyl-2-propenyl)-6(äq),11(ax)-dimethy1-1,2,3,4,5,6-heaahydro-11(äq)-(3-cyclopropylpropyl)-2,6-methano-3-b*nzazocin bzw. 10-Methoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-6(äq),11(ax)-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-H(äq)-(3-cyclopropylpropyl)-2,6-methano-3-benzazooin.

Biologische Testergebnisse

Sie Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen bei dem durch Acetylcholin induzierten abdominalen Konstriktionstest (Ach), einem primären analgetischen Bestimmungstest wirksam, sowie auoh entweder beim Ratten-Schwanzscb.lag-Test durch thermische Wärmebestrahlung (T.F.Ag.) oder beim Ratten-Schwanzschlag-Fhenazocin-Antagonlsten-Test (T.F.Ant.). Einige der Spezies haben sich auoh als aktiv bei den durch Phenyl-p-chinon induzierten Verwindungs- (PPQ) und bei dem Antibradykinin (BK)-Tost erwiesen, d ie auch primäre analgetische Untersuchungsverfahrensweisen darstellen. Allgemein gesehen, sind Verbindungen, die beim Schwanzschlag-Agonlsten-Test aktiv sind, jedoch inaktiv beim Sehwanzschlag-Antagonisten-Test, morphinähnliche Analgetika, wohingegen Spezies, die beim Schwanzsohlag-Agonisten-Test inaktiv sind, jedoch aktiv beim Schwanzschlag-Antagonisten-Test, narkotische Antagonisten sind. Eine weitere Bestätigung der morphinähnlichen Wirksamkeit für die erfindungsgenäßen Spesies wird durch die Fähigkeit von Nalorphin zur Verhinderung der analgetischen Wirksamkeit der Testspezies geliefert.

Die so erhaltenen Baten der Verbindungen, die unter Bezugnahme auf die vorhergehenden Beispiele bezeichnet wurden und angegeben sind als EDc₀ (oder ADcq» AntagonlstendosiScQ beim Schwaii:;-sohlag-Antagonisten-Test) (mg/kg) oder als prozentuale Inhibierung, sind nachfolgend aufgeführt. Falls nicht anders durch. die Bezeichnungen p.o. (peroral) oder i.p. (intraperitoneal) angegeben, vmrden alle Arzneimittel subcutan verabreicht. .V:"->rdem sind die Beobachtungen der Straub-Schwar.srealrtion, der Depression oder Stimulierung in den letzten 3 Spalten angegeben, wobei die Bezeichnung "+" eine eindeutige Feststellung der

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ORIGINAL INSPECTED

speziellen Reaktion und die Bezeichnung "ί" bei der Straub-Schwanz-Spalte eine gelegentliche Straub-Schwanz-Beobachtung "bei den angegebenen Dosierungen anzeigt.

Wurde bei einem speziellen Test Inaktivität festgestellt, so wird dies durch den Buchstaben "I" angegeben. Alle Dosierungen Bind in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) der freien Base ausgedrückt .

Zu Vergleichszwecken sind entsprechende Daten für Morphin angegeben (bezeichnet als "Ref."). Die Daten zeigen, daß der größte Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Aktivitätsprofil ähnlich dem des Morphins aufweist (z.B. die Spezies der Beispiele 1A, 1B, 1C, 1D, 1F, 2A, 2B, 2C und 4A), wobei die Spezies des Beispiels 1P besonders wirksam ist und zu erwarten ist, daß diese Spezies wie Morphin eine anaigetische Wirksamkeit und ein zusätzliches Suchtanfälllgkeitspotential aufweisen.

Andererseits ist zu erwarten, daß die Spezies der Beispiele 1G und 3A, die beim Schwanzscfclag-Agonisten-Test inaktiv sind, jedoch beim Schwanzschlag-Antagonisten-Test aktiv sind, narkotische Antagonisten sind.

Besonders beachtlich ist die Spezies von Beispiel 3B, obwohl sie etwa die gleiche Wirksamkeitsgröße wie I-Iorphin sowohl cdi £or durch Acetylcholin induzierten Abdominalkonstriktion, als auch der durch Phenyl-p-chinon induzierten Verwindung, beim Schwanz-•schlag-Antagonisten-Test (bekanntlich ist Morphin selbstverständlich als narkotischer Antagonist inaktiv) und beim Antibradykinin-Test (etwa 10-fach so aktiv wie Morphin in lecc-erc-ia Falle) besitzt, ist sie beim Schwanzschlag-Agonisten-Test tatsächlich inaktiv. Aus diesem einzigartigen Profil ist ersichtlich, daß die Spezies des Beispiels 3B ein sehr aktives, starkes Analgetikum ist, das keine narkotische Antagonisten-Wirksamkeit aufweist und ein sehr geringes Suchtanfälligkeitspotential :;^τ.

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Tabelle

Belsp. Ach. T.F. Ag. T.F. Ant. PPQ BX Sträub Pep. Stirn. IA 0.23 27 1/80 - - +/2.0 - +/2.0 IB 0.66 IKi.p.)* 1/80(1.p.) - - +/75 - +/75

38%/120-(i.p.)

IC 0.86 5.3* 1/10 - - - +/75 - +/75

ID 0.068 0.35* 1/80 - - +/2.5 - +/2.5

_o IE 0.11 0.47* 1/80 - - +/2.5 +/0.25 +/2.5

<*> IF 0.0085 0.009- I/O.001 - - +/0.1 - +/0.1

g 0.0013*

*> IG 0%/25 1/20 0.046 - - - ·

^ 20%/75 ■*

O) 2A 6.5 60* 1/80 - - +/25 - +/25 '

£ 2B 0.027 0.051* I.0.001- - - +/>0.1 - +/1.O, 10.0

0.01

2C 1.1 24 1/1.0,- - - +/75 - +/75

10.0,80

3A 11 1/120- 2.2 - -

(i.p.)

3B 0.76 36%/240* 1/80 0.19 0.20 +/25 - +/2.5

lOip.o.) 5.6(p.o.) 10(p.o.) ^

Ref. 0.60 3.9+0.5 0.54 2.3 +/10 -^

5.0(p.o.) 79+16(p.o.) 3.7(p.o.) £>

4A 13%/10 1/20 Z/10 - 40%/l0- +200(p.o.) - +/200(p.o.)

(p.o.) " ^J CO

20%/25 593/120- 1/80 (i.p.)

,.,.„ (*i.p.) * Aktivität verhindert durch 1,0 mg/kg (b.c.) Nalorphin.

20&/75 ; 22(p.o.)

Claims (10)

1. worin R₁ niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, Cycloalkyl-niedrigalkyl, Wasserstoff oder Benzyl "bedeutet; einer der Reste R₂, R₂ ^f, R₂" und R₂'"Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Itethoxymethoxy, Benzyloxy oder niedrig-Alkanoyloxy ist, wobei die anderen Wasserstoff bedeuten; R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl darstellt; R, niedrig-Alkyl bedeutet oder R-, und R^, zusammen niedrig-Alkylen, (^H₂)_n, worin η 3 oder 4 bedeutet, darstellen R₅ niedrig-Alkyl, Phenyl, Phenyl-niedrig-alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl ist oder derartige Phenyl- und ■Phenyl-niedrig-alkyl-Gruppen, substituiert im Phenylring durch eine niedrig-Alkylgruppe, oder ein Säureadditionssalz davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl ist; und einer der Reste R₂, R₂?, R₂" und R₂ ^m Hydroxy oder niedrig-Alkoxy ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin jeder der Reste R₂', R₂" und R₂ ¹" Wasserstoff ist.

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4. 4. 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äqj-octyl^jö-methano^-benaazocin.
5. 5. 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)—trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-11 (äq)-(3-phenylpropyl)-2,6-methano-3-"benzazocin.
6. 6. 8-Hydroxy-3,6(äq),11(ax)-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1i(äq)-[3-(3-methylphenyl)-propyl]-2,6-methano-3-benzazocin
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   η ι

   (H)

   4 "3

   mit einem Mittel umsetzt, das dazu geeignet ist, die Ketogruppe in der Verbindung der Formel H in eine Methylengruppe umzuwandeln, ohne oder mit Umwandlung einer niedrig-Alkoxy-, Methoxymethoxy-, oder Benzyloxygruppe R₂, R₂'» ^R2" ^0<*^{er R}2^{in in eine} Hydroxygruppe, wobei R₁, R₂, R₂ ¹, R₂", R₂ ¹", R₅, R. und R₅ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, daß keine der Gruppen R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂ ¹" niedrig-Alkanoyloxy ist; gegebenenfalls Spaltung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R₂, R₂ ¹ oder R₂" und R₂ ¹" niedrig-Alkoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ist, zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, in der dieser Rest Hydroxy bedeutet und gegebenenfalls Umsetzung einer erhaltenen Verbindung, worin die Gruppe R₂, R₂ ¹, R₂" und R₂ ¹" Hydroxy ist, mit einem niedrig-Alkansäureanhydrid oder mit einem niedrig-Alkanoylhalogenid in Anwesenheit eines Säureakzeptors unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin einer der Reste R₂, R₂', R₂" und R₂ ¹¹¹ niedrig-Alkanoyloxy ist und gegebenenfalls Umwandlung einer erhaltenen freien Base der Formel I in ein Säureadditionssalz davon.

   030025/0622
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mittel verwendet, das Hydrazin und ein Alkalimetallhydroxid in einem organischen Lösungsmittel umfaßt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und daß man bei einer Temperatur von 100 bis 25O⁰C arbeitet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur während 1 bis 7 Stunden aufrechterhält, wobei man eine Verbindung nach Anspruch 1 erzeugt, worin einer der Reste R-, Rp?, R₂" ¹^ ^R2^f" ^Hy^droxy» niedrig-Akoxy, Methoxymethoxy oder Benzyloxy ist.
10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutischen Träger.

    0 3 Π (ι 2 5 / 0 ß 2 2