DE69929173T2

DE69929173T2 - Therapeutische verbindungen

Info

Publication number: DE69929173T2
Application number: DE69929173T
Authority: DE
Inventors: William Roy Jackson; Rupika Kamani SUBASINGHE; Louis Alan BOURA
Original assignee: Monash University; Neuro Therapeutics Ltd
Current assignee: Monash University; Neuro Therapeutics Ltd
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2019-01-30
Also published as: ATE314372T1; JP2002501923A; WO1999038869A1; DE69929173D1; EP1053238A1; EP1053238A4; CA2319627A1; EP1053238B1; US6784186B1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Strukturanaloge und Derivate von Verbindungen mit allgemeinen analgetischen oder verwandten pharmakologischen Aktivitäten. Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate von Opioidverbindungen, insbesondere Morphin und verwandten Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Ein großer Bereich therapeutischer Verbindungen wird gegenwärtig für die Behandlung von Zuständen wie Allergien, Durchfall, Migräne und andere Schmerzzuständen und bei der Behandlung von kongestivem Herzversagen verwendet. Diese Verbindungen beinhalten Verbindungen mit analgetischen oder verwandten Aktivitäten, wie z.B. Hustenmittel, Antidepressiva, Lokalanästhetika, Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Anti-Asthmamittel, Anti-Histamine und Anti-Serotonine.
Viele der oben aufgezählten Typen von therapeutischen Verbindungen haben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. eine respiratorische Depression, die bei Opiaten ausgelöst wird. Insbesondere haben viele Arzneimittel, die im Hinblick auf ihre Wirkung auf das periphere Nervensystem nützlich sind, unerwünschte Wirkungen im Zentralnervensystem.
So sind Opiate die stärksten bekannten Analgetika, jedoch ist ihre Nützlichkeit durch die Nebenwirkungen deutlich begrenzt, einschließlich einer schweren respiratorischen Depression und einer Fähigkeit, eine seelische wie auch eine körperliche Abhängigkeit auszulösen.
Trotz intensiver Bemühungen, Analoge von Morphin und verwandten Opioiden zu entwerfen, die sich die analgetische Aktivität beibehalten, jedoch keine nachteiligen Wirkungen auf das zentralnervöse System, wie auch den Verdauungstrakt ausüben, waren die Erfolge nur begrenzt. Struktur-Aktivitätsbeziehungen wurden intensiv untersucht und eine Anzahl von Merkmalen wird weit verbreitet als essenziell angesehen. Siehe z.B. "An Introduction to Pharmacology" von J. J. Lewis (E. & S. Livingston Ltd., 1964 Seiten 401–407) und "Principles of Drug Action: The Basis of Pharmacology (Ed. W. B. Pratt und P. Taylor; Churchill Livingstone, 3. Ausgabe, 1990, Seiten 25–27). Insbesondere wird allgemein angenommen, dass die Gruppe am tertiären Stickstoff klein sein sollte und vorzugsweise ein Methyl sein sollte, um die analgetische Aktivität zu erhalten; größere Substituenten werden eher Opiatrezeptorantagonisten anstatt Agonisten sein. So erzeugt der Ersatz der Methylgruppe des Morphins durch ein Allyl oder einen Cyclopropylmethyl-Bestandteil einen Antagonisten. Obwohl es einige Ausnahmen für diese Regel gibt, wie z.B. N-Amylnormorphin und N-Hexylnormorphin, wird im allgemeinen ein großer Substituent zu einer Antagonistenaktivität führen.
Wir haben versucht, die Fähigkeit biologisch aktiver Verbindungen, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren zu modifizieren, indem wir eine hochpolare Gruppe in die Molekularstruktur eingebaut haben. So haben wir gezeigt, dass Derivate am 2 N Atom von Mianserin, umfassend eine Guanidinogruppe, eine H₁ und 5-Hydroxytryptaminaktivität aufweisen, jedoch keine nachweisbare Aktivität im zentralnervösen System. Demgegenüber zeigte eine Verbindung, bei der das 2N Atom von Mianserin durch eine Harnstoffgruppe substituiert war, immer noch eine ausgeprägte zentralnervöse Aktivität. (Jackson et al; Clin. Ex. Pharmacol. Physiol., 1992 19 17–23 und unser US-Patent Nr. 5,049,637).
Naltrexamin und Oximorphamin wurden durch Einbau von Gruppen modifiziert, die bei biologischem pH zwitterionisch sind, um den Zugang zum zentralnervösen System zu begrenzen (Botros et al.; J. Med. Chem., 1989 32 2068–2071 und Portoghese, US-Patent Nr. 4,730,048). In der US 4,730,048 wurde die zwitterionische Gruppe am C6 zugefügt. Einige dieser Analoge waren volle Agonisten und einer war ein starker Antagonist.
Eine Bis(t-butyldimethylsiloxy)-substituierte Verbindung, worin ein Guanidinoderivat an den Stickstoff über eine 3 Kohlenstoff-Abstandshalterkette angebunden war, erwies sich als keine Opioidaktivität an den μ-Rezeptoren bei isolierten Meerschweinchen-Ileums aufweisend (Jackson et al, 1992). Dies legte nahe, dass solche Verbindungen nicht die gewünschte Aktivität aufweisen würden. Die FR 2,296,420 offenbart zwitterionische Sulfatderivate von Morphin.
Die WO 95/18186 offenbart komplexe Aminoimidderivate von einem Bereich von Verbindungen, einschließlich einiger Opioide.
Die US 5,610,283 offenbart Antigenderivate (Protein oder Polypeptid) von Opioiden zur Verwendung in Immunassayverfahren.
Die EP 0004960 offenbart Derivate bestimmter Opioide mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten am Stickstoffatom.
Die US 3,928,359 offenbart bestimmte aromatische ringhaltige Derivate von Normorphin und Norcodein.
Die US 3,341,538 offenbart bestimmte Derivate von 2,6-Methano-3-benzazocinen, die keine Abstandshaltergruppen enthalten.
In dem Artikel in Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. (1992), 19(a) Seite 1723, werden Versuche zur Modifikation von Opioiden offenbart, um auf das periphere Nervensystem zu wirken, jedoch ohne Erfolg.
Die US 4,806,556 offenbart Opiatderivate, enthaltend ungeladene Gruppen am Opioidstickstoffatom und eine 6-(R'NH)- oder 6-(R''N=)-Gruppe.
Daher besteht ein Bedarf an therapeutischen Verbindungen, die im zentralnervösen System weniger Aktivität aufweisen und so weniger unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, während sie gleichzeitig eine höhere Spezifität der Wirkung auf periphere physiologische Mechanismen aufweisen. Wir haben festgestellt, dass etliche Verbindungen mit der unten angegebenen allgemeinen Formel nicht nur reduzierte zentralnervöse Seitenwirkungen aufweisen, sondern sich auch eine Aktivität an den gewünschten peripheren Rezeptoren beibehalten. Insbesondere erhalten sich diejenigen Verbindungen, die Aktivitäten an den Opioidrezeptoren zeigen, eine breite analgetische Aktivität, anders als man gegenwärtig üblicherweise annimmt, dass nämlich die analgetischen Wirkungen der Opioide vom ZNS vermittelt werden. Ihre Selektivität für die peripheren Opioidrezeptoren macht sie nicht nur für eine Behandlung von Schmerzen ohne sedative oder addiktive Wirkungen nützlich, sondern macht sie auch zur Behandlung von AIDS und verwandten Immundefizienzerkrankungen nützlich.
Zusammenfassung der Erfindung
In ihrem breitesten Aspekt stellt die Erfindung eine Opioidverbindung der allgemeinen Formel I bereit: YN-X-[Amidin- oder Guanidingruppe] (I)worin YN ein organischer Rest ist, der erhalten wird durch Entfernen der Gruppe am Stickstoffatom eines Opioids, wobei
die Position des Stickstoffatoms die Position ist, die Position 17 von Morphin entspricht, und
X eine Abstandshaltergruppe ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
worin das Opioid, aus dem der organische Rest YN stammt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, O-Carboxymethylmorphin, O-Acatylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Thebain, Metopon, Etorphin, Acetorphin, Ketobemidon, Ethoheptazin, Diprenorphin (M5050), Buprenorphin, Phenomorphan, Levorphanol, Pentazocin, Eptazocin, Metazocin, O,O-Di-(tert-butyldimethylsilyl)morphin, O,O-Di-(tert-butyldimethylsilyl)normorphin, Dihydroetorphin und Dihydroacetorphin;
wobei das Bisulfatsalz von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan nicht eingeschlossen ist.
Für die Zwecke dieser Beschreibung soll die Bezeichnung "Opioidverbindung" eine Verbindung bedeuten, die mit Morphin strukturell verwandt ist. Die Opioidverbindung hat vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise Opioidagonist- oder antagonistische Aktivität auf Opioidrezeptoren.
Der Abstandshalter kann jede Abstandshaltergruppe mit Dimensionen sein, die ungefähr einer Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entsprechen und kann z.B. eine lineare, oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylkette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein, die optional substituiert sein kann. Der Abstandshalter kann auch eine cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe umfassen. Vorzugsweise ist die Abstandshaltergruppe nicht substituiert und noch bevorzugter weist sie 2 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Die Amidin- oder Guanidingruppe ist eine geladene Gruppe, die die Fähigkeit hat, den Zugang der Verbindung der Formel I zum zentralnervösen System einzuschränken.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Opioidverbindung der allgemeinen Formel (II) bereit
worin YN wie oben definiert ist,
Z NR³ ist,
R¹ H, Alkyl oder Aryloxyalkyl ist, worin die Arylgruppe gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder durch Halogen substituiertes Alkyl substituiert ist, und Alkyl, Alkoxy und der Alkylteil von Aryloxyalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt,
R² H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R³ H, Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Acyl ist, worin Alkyl und Acyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und worin
R¹ und R³ zusammen einen Ring vervollständigen können; dann kann die Gruppierung
ein heterocyclischer Bestandteil wie z.B. ein 2-Imidazolyl oder 2-Imidazolinyl:
werden.
Vorzugsweise ist n 2 oder 3.
Vorzugsweise ist Z NH und R¹ und R² sind beide H.
Der organische Rest YN kann durch Entfernung der R-Gruppe von der Opioidverbindung der allgemeinen Formel YN-R (IIIa)erhalten werden, worin R H, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropylmethyl ist. Vorzugsweise ist R CH₃.
Alternativ kann der organische Rest Y¹-NR⁴ anstelle eines organischen Rests YN verwendet werden und der organische Rest Y¹-NR⁴ kann durch Entfernung der R-Gruppe von einer Opioidverbindung der allgemeinen Formel
worin R⁴ Methyl oder Ethyl ist, erhalten werden.
Um das dreiwertige N-Atom deutlicher anzugeben, kann die Struktur der Verbindungen der Formel (IIIa) wie folgt beschrieben werden
Die Vorläufer von YN bzw. Y¹NR⁴ werden aus Verbindungen gewählt, die mit Morphin strukturell verwandt sind.
So sind die Vorläufer von YN oder Y¹NR⁴ vorzugsweise eine Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, O-Carboxymethylmorphin, O-Acetylmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Thebain, Metopon, Etorphin, Acetorphin, Ketobemidon, Ethoheptazin, Diprenorphin (M5050), Buprenorphin, Phenomorphan, Levorphanol, Pentazocin, Eptazocin und Metazocin.
Vorzugsweise ist der Vorläufer Morphin, Codein oder Buprenorphin.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der allgemeinen Formel I eine der folgenden:
Die folgenden Verbindungen werden für Vergleichszwecke erwähnt:
Typische Beispiele für Morphin-verwandte Verbindungen der Formeln (IIIa) oder (IIIc) sind in Tabelle 1 angegeben. In jedem Fall wurde die Gruppe R umkreist, um den Rest YN oder Y¹NR⁴ als Reste des Moleküls deutlich zu identifizieren.
Die bevorzugten Vorläufer beinhalten auch die nicht benannten Verbindungen, deren Strukturen in Tabelle 1 dargestellt sind, wobei das Stickstoffatom an der Position, die Position 17 von Morphin entspricht, angegeben ist.
Tabelle 1 Verbindungen mit analgetischer oder einer verwandten Aktivität und einige verwandte Strukturen
Wenn geeignet, beinhaltet die Erfindung auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I oder Formel II. Eine Vielzahl pharmazeutisch akzeptabler salzbildender organischer und anorganischer Säuren ist auf dem Gebiet wohlbekannt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel II, wie unten dargestellt, bereitgestellt, worin anerkannt werden wird, dass YN durch Y¹NR⁴ ersetzt werden kann:

1. Durch Reaktion einer N-H-haltigen Verbindung der Formel YN-(CH₂)_n-(NH)_{0
oder 1}-H (IV)mit einem Cyanamid, R¹NHCN gemäß der folgenden Gleichung YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-N + R¹NHCN → YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}
2. Durch Reaktion einer N-H-haltigen Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel
worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, z.B. CH₃O, CH₃S, CH₃SO₂, SO₃H oder
gemäß der Gleichung
Verbindungen der Formel (II), worin Z S ist, besitzen nicht nur eine nützliche therapeutische Aktivität per se, sondern können auch als Intermediate in der Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendet werden, worin Z NR³ ist, z.B.
3. Durch Reaktion einer Verbindung der Formel YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-CN (VI)mit H₂S wird ein N-Thiocarboxamid YN-(CH₂)_n-(NH)_{0
oder 1}-CSNH₂ erhalten, das mit einem Amin R¹R²NH gemäß der zweistufigen Gleichung
zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung, in denen Z NH ist, umgesetzt werden kann.
4. Das N-Thiocarboxamid kann auch methyliert werden, z.B. unter Verwendung von CH₃I, um eine Isothioharnstoffverbindung zu ergeben, die wiederum mit einem Amin R¹R²NH umgesetzt werden kann, um eine Verbindung der Erfindung zu ergeben:
5. Ein alternatives Syntheseverfahren für Verbindungen der Formel (II) umfasst die Umsetzung einer N-Cyanoverbindung der Formel (VI) mit Methanol unter sauren Bedingungen, um Isoharnstoff zu ergeben, der wiederum mit einem Amin gemäß der folgenden Gleichung umgesetzt wird
6. Verbindungen gemäß Formel (II), worin Z NH ist, können auch beispielsweise aus der N-Cyanoverbindung der Formel (VI) und dem geeigneten metallierten Rest (z.B. Sodamid oder metallierten Aminen) hergestellt werden:
7. Verbindungen der Formel (VI), die meisten sind dabei ebenfalls neu, und die als Intermediate in den Reaktionen 3, 5 und 6 oben nützlich sind, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) (siehe Tabelle 1) mit Cyanogenbromid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel hergestellt: YN-R + BrCN → YN-CN
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die als Intermediate in den Reaktionen 1 und 2 nützlich sind, werden aus den Verbindungen der Formel (III) (Tabelle 1) durch die folgenden Reaktionen hergestellt: YN-R^– + Cl₃CCH₂OCOCl → YN-CO·OCH₂CCl₃

Einige Verbindungen der Erfindung sind optisch aktiv und es sollte deutlich verstanden werden, dass sowohl racemische Mischungen als auch isolierte Stereoisomere im Umfang der Erfindung liegen.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die als effektives Mittel eine Verbindung gemäß Formel I umfasst, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verfahren und pharmazeutische Träger für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen sind auf dem Gebiet wohlbekannt, wie dargestellt in Textbüchern wie z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA.
Die Analgesie kann durch Verabreichung einer effektiven Menge der Verbindung der Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, induziert werden. Der Säuger kann ein Mensch oder ein Haustier, ein Begleittier oder ein Zoo-Säuger sein. Vorzugsweise ist der Säuger ein Mensch.
Die zu verwendende Dosierung wird von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen und wird dem begleitenden Arzt oder Tiermediziner überlassen sein. Die besonders geeignete Dosierung für einen spezifischen Zustand kann unter Verwendung normaler chemischer Versuchsverfahren bestimmt werden.
Für die Zwecke dieser Beschreibung wird deutlich verstanden, dass die Bezeichnung "umfassend" "beinhaltend, aber nicht begrenzt auf" bedeutet und dass die Bezeichnungen "umfasst" die entsprechende Bedeutung hat.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt Dosisreaktionskurven für eine morphinähnliche Aktivität bei stimulierten Ileumpräparationen von Meerschweinchen, wobei Morphin als Standard verwendet wird:

a) Verbindungen KRS-3-28 und KRS-3-30-2 (4 Tiere in jeder Gruppe);
b) Verbindungen KRS-41 und KRS-2-19,
c) Verbindung KRS-3-56 (3 Tiere in jeder Gruppe).

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird nun im Detail unter Bezugnahme auf die folgenden nicht begrenzenden Beispiele und die Figuren beschrieben.
Beispiel 1: Herstellung von N-Cyanoverbindungen, YN-CN
Eine Lösung von YN-R (0,02 mol der Base) in wasserfreiem Benzol (20 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung Cyanogenbromid (2,3 g) in wasserfreiem Benzol (20 ml) in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung mit Diethylether (50 ml) verdünnt und mit Wasser geschüttelt (50 ml). Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit einer Mischung aus Benzol und Ether (gleiche Volumina, gesamt 50 ml) zurückextrahiert und die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann bei reduziertem Druck verdampft. Der restliche Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, um das N-Cyanoderivat YN-CN als farblose Nadeln zu erhalten.
Beispiel 2: Herstellung von Carboxamidinen
Eine Lösung von Sodamid in flüssigem Ammoniak wurde auf die übliche Weise aus metallischem Natrium (0,35 g) in getrocknetem flüssigem Ammoniak (150 ml) in Gegenwart einer Spur Eisennitrat hergestellt. Man behielt die Reaktionsmischung bei ungefähr –70°C und die Feuchtigkeit wurde kräftig ausgeschlossen. Das N-Cyanoderivat YN-CN (0,01 mol) wurde dann langsam zugefügt und die Mischung gerührt, während getrocknetes Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) tröpfchenweise zugefügt wurde, bis sich die N-Cyanoverbindung aufzulösen begann; es wurden ungefähr 1 ml HMPA benötigt. Eine tiefbraune Lösung wurde gebildet. Das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt und die Lösung vorsichtig in eine Lösung Ammoniumchlorid (4 g) in geeistem Wasser (150 ml) gegossen. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und der Feststoff dann abgefiltert und mit ein wenig Wasser gewaschen. Der Rest (a) wurde reserviert. Das kombinierte Filtrat und die Waschungen wurden im Vakuum auf ungefähr 25 ml konzentriert, wobei eine zweite Ernte Feststoff (b) abgetrennt wurde. Die beiden Ernten (a) and (b) wurden kombiniert und aus Isopropanol umkristallisiert, um das Carboxyamidinhydrochlorid zu ergeben
und zwar als farblosen Feststoff.
Beispiel 3: Herstellung von Thiocarboxamidoderivaten, YN-CSNH₂
Trockenes Hydrogensulfid wurde durch eine Lösung der N-Cyanoverbindung YN-CN (500 mg) in einer Mischung Triethylamin (0,25 ml) und Pyridin (25 ml) für 24 Stunden geführt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um farblose Kristalle zu ergeben, die abgefiltert, mit frischem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurden. Die Umkristallisierung aus einer Mischung Diethylether und leichtem Petroleum ergab farblose Nadeln der gewünschten Verbindung.
Beispiel 4: Herstellung von Carboxoamidoderivaten, YN-CONH₂
Eine Aufschlämmung der N-Cyanoverbindung YN-CN (0,02 mol) in wässrigem Wasserstoffperoxid (100 Vol., 0,51 ml) und 20%iges wässriges Natriumhydroxid (0,51 ml) wurden 30 Minuten gerührt, währenddessen die Reaktionsmischung sich erwärmte, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt; es entwickelte sich etwas Sauerstoff. Drei Portionen Methanol (3 × 2 ml) wurden der Reaktionsmischung zugefügt, und zwar unter Rühren in Intervallen von 30 Minuten. Die Mischung wurde für 15 Minuten auf 60°C erwärmt, dann in Wasser (50 ml) gegossen, um ein weißes Präzipitat zu ergeben, das an der Pumpe gefiltert, mit Wasser gewaschen (2 × 10 ml) und im Vakuum getrocknet wurde, um das N-Carboxamidoderivat YN-CONH₂ als farblosen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 5: Herstellung von 3,6-Bis t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxymorphinan (3,6α-Bis[dimethyl(1,1-dimethylethyl)siloxy]-7,8-didehydro-4,5α-epoxymorphinan)
Trockenes, alkoholfreies Dichlormethan (100 ml) wurde einem Kolben zugefügt, der Normorphin (5,42 g, 20 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid(6,62 g, 44 mmol), Imidazol (6,12 g, 90 mmol) and 4-Dimethylaminopyridin (120 mg, 1,0 mmol) enthielt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ether (200 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, um einen grau-gelblichen Feststoff (10,11 g) zu ergeben. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab sehr feine graue Nadeln (5.20 g, 52%), Schmelzpunkt 105,7 bis 107,0°C. Die Ausgangsflüssigkeiten wurden umkristallisiert (zweimal, Ethanol), um eine zweite Ernte zu ergeben (2,45 g, 25%), Schmelzpunkt 105,0–106,7°C. Ein kleiner Anteil der ersten Ernte wurde umkristallisiert, um einen Schmelzpunkt von 106,2 bis 107,2°C zu ergeben.
Beispiel 6: Herstellung von 3,6-Bis t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-methylmorphinan (O,O'-Bis-t-butyldimethylsilyl-morphin)

Ref: Neuvo, J. Chim. 1980 4 (6) 369–375

Festes t-Butylchlordimethylsilan (3,8 g, 25 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Morphin (3,0 g, 10,5 mmol) und Imidazol (3,6 g, 52,9 mmol) in Dimethylformamid (DMF; 20 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Man setzt das Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden fort, dann wurde die Mischung für 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen, dann in Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (K₂CO₃) und verdampft, um ein gelbliches Öl zu ergeben, das bei Zugabe einer geringen Menge Methanol kristallisierte. Die Umkristallisierung aus Methanol ergab farblose Nadeln, Schmelzpunkt 118 bis 119°C (Lit 119 bis 119,5°C) (5,02 g, 93%).
Beispiel 7: Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-N-cyano-morphinan
Eine Lösung von Bis-silylmorphin (7,0 g, 1,36 mmol) in trockenem Benzol (50 ml) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Lösung Cyanogenbromid (2,9 g, 27,4 mmol) in trockenem Benzol unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Die gerührte Lösung wurde 4 Stunden im Rückfluss gekocht, man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen und dann wurde verdampft. Der feste Rest wurde durch Rotationschromatographie (SiO₂: 5% Ethanol in Chloroform) gereinigt, dann aus Methanol kristallisiert, um 3,6-Bis(t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-N-cyano-morphinan (6,3 g, 86%) zu ergeben.
Beispiel 8: Herstellung von O,O'-Bis-t-butyldimethylsilyl-N-thiocarboxamidonormorphin
Cyanamid (524 mg, 1,0 mmol) and Triethylamin (101 mg, 1,0 mmol) wurden in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst. Trockenes Hydrogensulfidgas wurde langsam durch die gerührte Pyridinlösung über 4 Stunden durchgeblasen, dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen, in Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert, mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und verdampft. Das Umkristallisieren aus Methanol ergab farblose Nadeln des benötigten O,O'-Bis-t-butyldimethylsilyl-N-thiocarboxamidonormorphin (490 mg, 88%).
Beispiel 9: Herstellung von 3,6-Bis t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(N-carboxamidino)-morphinan

Ref: Ravi S. Garigipati, Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 14, Seiten 1969–1972, 1990. J. I. Levin, E. Turos and S. M. Weinrub, Synthetic Communications, 12, 989–993, 1982.

Eine Lösung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-N-cyano-morphinan (100 mg, 0,19 mmol) in trockenem Benzol (2 ml) wurde zu einer Lösung aus Methylchloraluminiumamid (hergestellt gemäß dem Weinrub-Verfahren) in Benzol bei Raumtemperatur zugefügt. Diese Lösung wurde auf 80°C unter Stickstoff für 20 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Aluminiumkomplex wurde durch vorsichtiges Gießen der Lösung in eine Aufschlämmung von Silicagel (2,0 g) in Chloroform abgebaut. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (50 ml) gewaschen. Die Verdampfung des Filtrats ergab einen weißen Feststoff (0,106 g), der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Vergleichsbeispiel A: Herstellung von (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-N-(2-carboxamidino)-morphinan-3,6-diol.

(KRS-2-19) Ref: R. Newton, D. Reynolds, M. Finch, D. Kelly, S. Roberts, Tetrahedron Letters, Nr. 41, 3981–82, 1979.

Eine Aufschlämmung von 3,6-Bis t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-carboxamidino-morphinan (106 mg, 0,19 mmol) in einer 10:1-Mischung aus Acetonitril und Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt und 40%ige wässrige HF (0,2 ml) wurde tröpfchenweise zugefügt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei reduziertem Druck zum Erhalt eines hellgelben Feststoffs konzentriert, der durch eine kurze Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol in einem 8:2-Verhältnis als Eluens geführt wurde, um KRS-2-19 als weißen Feststoff zu ergeben (0,64 g, 98%).
Beispiel 10: Alternative Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxymorphinan
Normorphin, hergestellt gemäß Chemical Abstracts, Band 54, 162f (10 mg, 0,36 mmol) wurde in trockenem DMF (0,5 ml) und Imidazol (0,0628 g, 0,92 mmol) gelöst und Dimethylaminopyridin (0,07 g) wurde zugefügt. t-Butyldimethylsilylchlorid wurde dann bei Raumtemperatur in geringen Mengen zugefügt. Nach Abschluss der Addition wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, während sie durch Dünnschichtchromatographie überwacht wurde. Nach 10 bis 15 Minuten wurde destilliertes Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und bei reduziertem Druck zum Erhalt eines Rohprodukts verdampft, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid in einem 9:1:0,1-Verhältnis als Eluens gereinigt wurde (Ertrag = 120 mg, 65%).
Beispiel 11: Herstellung von 3,6-Bis t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan

Ref: J. A. Bell und C. Kenworthy, Synthesis, 650–652, 1971.

3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxymorphinan (0,26 g, 0,52 mmol) wurde in absolutem Ethanol (3 ml) gelöst und Acrylnitril (0,07 ml, 1,0 mmol) wurde tröpfchenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck zum Erhalt eines weißen Feststoffs (0,26 g, 90% Ausbeute) verdampft.
Beispiel 12: Herstellung von 3,6-Bis t-butyldimethyl-siloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan
Eine Lösung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan (0,257 g, 0,46 mmol) in trockenem Benzol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Methylchloraluminiumamid in Benzol bei Raumtemperatur zugefügt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Stickstoff auf 80°C erwärmt. Diese wurde aufgearbeitet, wie vorher angegeben, um einen weißen Feststoff (0,157 g) zu ergeben, der für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 13: Herstellung von (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]-morphinan-3,6-diol. (KRS-41)
Das rohe 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-N[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan wurde unter Verwendung von 40% HF in einer 10:1-Mischung aus Acetonitril und Tetrahydrofuran, wie vorher beschrieben, von Schutzgruppen befreit. Das Produkt wurde mit Ethylacetat und Methanol pulverisiert. Das verbleibende weiße Präzipitat wurde mit Ethanol und Wasser umkristallisiert, um KRS-41 als weißes Pulver (90 mg) mit einem Ertrag von 94% zu ergeben.
Vergleichsbeispiel B: Herstellung von N-Carboxamidino-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain (KRS-3-7)
N-Cyano-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain wurde gemäß dem Verfahren von Bentley und Hardy, J. Amer. Chem. Soc., 1967 89 3281–3292 hergestellt. Diese Verbindung wurde mit Methylchloraluminiumamid in Benzol, wie vorher beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumchlorid in einem 6:1:0,1-Verhältnis als Eluens zum Erhalt von KRS-3-7 als weißen Feststoff (56 mg, 91% Ausbeute) gereinigt.
Beispiel 14: Herstellung von N-[(2-Aminoiminomethyl)ethyl]-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain (KRS-3-28)
7α-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain, hergestellt gemäß dem Verfahren von Bentley und Hardy (1967), op. cit. wurde in die korrespondierende N-2-Cyanoethylverbindung mit einem 96%igen Ertrag durch Umsetzung mit Acrylonitril in absolutem Ethanol umgewandelt.
N-2-Cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorthebain wurde dann mit Methylchloraluminiumamid in Benzol, wie vorher beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumchlorid in einem 9:1:0,1-Verhältnis als eluierendes Lösungsmittel zum Erhalt von KRS-3-28 (125 mg, 45% Ausbeute) gereinigt.
Vergleichsbeispiel C: N-Carboxamidino-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydro-nororipavin (KRS-3-23-4)
3-O-Acetyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydrooripavin, hergestellt gemäß dem Verfahren von Bentley und Hardy, op. cit., wurde mit Cyanogenbromid in trockenem Methylenchlorid zum Erhalt von 3-O-Acetyl-N-cyano-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronorioripavin mit einem Ertrag von 97% umgesetzt. Diese Verbindung wurde dann mit Methylchloraluminiumamid in Benzol, wie oben beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumchlorid in einem 6:1:0,1-Verhältnis als Elutionslösungsmittel zum Erhalt von KRS-3-23-4 als weißen Feststoff (102 g, 34% Ausbeute) gereinigt.
Vergleichsbeispiel D: N-Carboxamidino-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydro-oripavin (KRS-3-30-2)
7α-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydrooripavin wurde gemäß dem Verfahren von Lewis, J. W., "Narcotic Antagonists", in Advances in Biochemical Psychopharmacology, 1974 8 123–136, Raven Press, New York hergestellt. Der 3-O-Acetylester wurde durch Zugabe von Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von Phenol in wässrigem Natriumhydroxid hergestellt und als weißer Feststoff erhalten. Der O-Acetylester wurde dann mit Cyanogenbromid in trockenem Chloroform zum Erhalt eines N-Cyanonororipavinderivats mit einem Ertrag von 70% umgesetzt, das dann mit Methylchloraluminiumamid in Benzol umgesetzt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumchlorid in einem Verhältnis von 9:1:0,1 gereinigt. KRS-3-30-2 wurde als weißes Pulver mit einer Ausbeute von 30% erhalten.
Beispiel 15: N-(N'-Carboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin (KRS 3-56)
a) Herstellung von N-2-Cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin
7α-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin wurde gemäß dem Verfahren von K. W. Bentley und D. G. Hardy, Journal of the American Chemical Society, 1967 89 3281–3292 hergestellt. Diese Verbindung wurde mit Acrylonitril in absolutem Ethanol, wie beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol in einem Verhältnis von 4:4:1 als Eluens gereinigt.
b) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-2-cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin
Festes t-Butyldimethylsilylchlorid (0,035 g, 0,227 mmol) wurde in geringen Mengen zu einer gerührten Lösung aus N-2-Cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin (80 mg, 0,189 mmol), Imidazol (0,015 g, 0,227 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,005 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde destilliertes Wasser (10 ml) der Reaktionsmischung zugefügt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der gebildete Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat/X4 in einem 1:1-Verhältnis als Eluens verwendet wurde (Ertrag = 79 mg, 78%).
c) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydro-nororipavin
3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-2-cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydro-nororipavin (100 mg, 0,186 mmol) in trockenem Ethylether (2 ml) wurde tröpfchenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0,008 g, 0,223 mmol) in trockenem Ether (2 ml) zugefügt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Feuchtether, gefolgt von 10% NaOH (1 ml) der Reaktionsmischung zugefügt. Die Lösung wurde gefiltert und das weiße Präzipitat mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wurde bei reduziertem Druck zum Erhalt des Amins als weißen Feststoff (99 mg, 98%) verdampft.
d) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(N-carboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin

Ref: Michael S. Bernatowicz, Youling Wu und Gary R. Matsueda, Journal of Organic Chemistry, 1992, 57 2497–2502

Zu einer Mischung aus 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethenotetrahydronororipavin (0,196 g, 0,37 mmol), Diisopropylethylamin (0,065 ml, 0,37 mmol) und 1H-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (0,055 g, 0,37 mmol) wurde wasserfreies Dimethylformamid (2 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck zur Trockene verdampft und das Rohprodukt wurde auf Silicagel chromatographisch behandelt (Ertrag = 0,191 g, 88%).
e) Herstellung von N-(N'-Carboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin (KRS 3-56)
40% HF (0,3 ml, 0,0065 mol) wurde tröpfchenweise zu 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(N'-aminoiminomethylaminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin (0,191 g, 0,3 mmol) in einer 10:1-Mischung aus Acetonitril/Tetrahydrofuran (10 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete weiße Präzipitat wurde gefiltert und mit Acetonitril gewaschen und dann mit Methanol, um KRS 3-56 als weißen Feststoff zu ergeben (0,135 g, 96%).
Beispiel 16: 5α,6α-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan (KRS-2-63)
a) Herstellung von 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan-3,6-diol
Acrylonitril (0,03 ml, 0,44 mmol) wurde tröpfchenweise zu Normorphin (0,1 g, 0,37 mmol) in absolutem Ethanol (2 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan in einem Verhältnis von 3:1 als Eluens chromatographisch behandelt (Ertrag = 86 mg, 71%).
b) Herstellung von 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan-6-ol
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)-morphinan-3,6-diol (86 mg, 0,265 mmol) wurde in trockenem Aceton (2 ml) suspendiert und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,037 g, 0,27 mmol) wurde zugefügt, gefolgt von Methyliodid (0,025 ml, 0,39 mmol). Nach einem Kochen im Rückfluss für 5 Stunden wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan in einem Verhältnis von 2:1 als Elutionslösungsmittel gereinigt (Ertrag = 70 mg, 78%).
c) Herstellung von 6-t-Butyldimethylsiloxy-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan-6-ol (50 mg, 0,15 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) gelöst und Imidazol (11,1 mg, 0,16 mmol) und Dimethylaminopyridin (20 mg) wurden zugefügt. t-Butyldimethylsilylchlorid (24,1 mg, 0,16 mmol) wurden dann bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde destilliertes Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan in einem 3:1-Verhältnis als Eluens gereinigt wurde (Ertrag = 50 mg, 73%).
d) Herstellung von 6-t-Butyldimethylsiloxy-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan
Eine Lösung von 6-t-Butyldimethylsiloxy-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-(N-2-cyanoethyl)morphinan (50 mg, 0,11 mmol) in trockenem Benzol (2 ml) wurde zu einer Lösung aus Methylchloraluminiumamid in Benzol bei Raumtemperatur zugefügt. Die Lösung wurde bei 80°C unter Stickstoff für 20 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde, wie vorher beschrieben, aufgearbeitet, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak in einem 9:1:0,1-Verhältnis gereinigt wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben (Ertrag = 44 mg, 85%).
e) Herstellung von 5α,6α-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan (KRS-2-63)
6-t-Butyldimethylsiloxy-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl-ethyl)morphinan (44 mg, 0,09 mmol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril und Tetrahydrofuran (2,5 ml/0,25 ml) gelöst und die Lösung wurde auf einem Eisbad abgekühlt. Hierzu wurden 0,1 ml 40%iges HF tröpfchenweise zugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete weiße Präzipitat wurde gefiltert und mit Acetonitril gewaschen, um KRS-2-63 als Fluoridsalz zu ergeben (Ausbeute = 34 mg, 96%).
Beispiel 17: N-(Aminoiminomethylaminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-eado-ethanotetrahydronororipavin (KRS-4-8)
(a) Herstellung von N-Cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin
7α-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin wurde gemäß dem Verfahren von Lewis (J. W. Lewis: Narcotic Antagonists, in Advandes in Biochemical Psychopharmacology, Band 8, herausgegeben durch M. C. Braude, L. S. Harris, E. L. May, J. P. Smith und J. E. Villarreal. Raven Press, New York 1974) hergestellt. Diese Verbindung wurde mit Acrylonitril in absolutem Ethanol, wie beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan in einem 1:1-Verhältnis als Eluens gereinigt.
(b) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin
N-Cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin wurde mit t-Butyldimethylsilylchlorid, wie für KRS-3-56 beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Ethylacetat/Hexan in einem 2:1-Verhältnis als Eluens verwendet wurde.
(c) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-aminopropyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin
3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-cyanoethyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin (0,11 g, 0,204 mmol) in trockenem Ethylether (2 ml) wurde tröpfchenweise zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,093 g, 2,45 mmol) in trockenem Ethylether (2 ml) zugefügt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Feuchtether (5 ml), gefolgt von 10% Natriumhydroxid (1 ml) der Reaktionsmischung zugefügt. Die Lösung wurde gefiltert und das weiße Präzipitat mit Ether gewaschen. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Amin als klare Flüssigkeit zu ergeben (70 mg, 63%).
(d) Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(aminoiminomethylaminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin
Wasserfreies Dimethylformamid (0,5 ml) wurde zu einer Mischung aus 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-aminopropyl-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin (70 mg, 0,129 mmol), Diisopropylethylamin (0,022 ml, 0,129 mmol) und 1H-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (0,019 g, 0,129 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt auf Silicagel chromatographisch behandelt (Ertrag = 57 mg, 76%).
(e) Herstellung von N-(Aminoiminomethylaminopropyl)-7α-(1-hydroxymethylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin (KRS-4-8)
40% HF (0,2 ml, 0,004 mol) wurde tröpfchenweise zu 3-(t-Butyldimethylsiloxy)-N-(aminoiminomethylaminopropyl)- 7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endoethanotetrahydronororipavin (57 mg, 0,97 mmol) in einer 10:1-Mischung aus Acetonitril/Tetrahydrofuran (10 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete weiße Präzipitat wurde gefiltert und mit Acetonitril gewaschen und dann mit Methanol, um KRS-4-8 als Fluoridsalz zu ergeben (44 mg, 96% Ausbeute).
Beispiel 18: Synthese von (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-2-47)
Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-aminopropylmorphinan
Eine Lösung aus 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-cyanoethylmorphinan (200 mg, 0,36 mmol) in trockenem Ethylether (5 ml) wurde tröpfchenweise zu einer Suspension Lithiumaluminiumhydrid (0,13 g, 3,6 mmol) in trockenem Ethylether (5 ml) zugefügt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Feuchtether versetzt, gefolgt von 10%igem Natriumhydroxid (1,5 ml). Die Lösung wurde gefiltert und das weiße Präzipitat mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wurde bei reduziertem Druck verdampft, um das Amin als klare Flüssigkeit zu ergeben (Ausbeute = 0,2 g, 99%).
Herstellung von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethylaminopropyl)-morphinan
Wasserfreies Dimethylformamid (2 ml) wurde zu einer Mischung aus 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-aminopropylmorphinan (0,2 g, 0,359 mmol), Diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,39 mmol) und 1H-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid (0,06 g, 0,39 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck zur Trockene verdampft und das Rohprodukt auf Silicagel chromatographisch behandelt (Ausbeute = 0,155 g, 72%).
Herstellung von (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan-3,6-diol (KRS-2-47)
3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethyl-aminopropyl)morphinan wurde unter Verwendung von 40% HF in einer 10:1-Mischung aus Acetonitril und Tetrahydrofuran, wie vorher beschrieben, von Schutzgruppen befreit. Das Präzipitat wurde gefiltert und mit Acetonitril sowie mit Methylenchlorid gewaschen, gefolgt von Methanol. KRS-2-47 wurde als weißes Pulver mit einem 73%igen Ertrag (70 mg) erhalten.
Beispiel 19: Analgetische Aktivität
Wir haben Beweise gefunden, dass diese Verbindungen eine analgetische Aktivität besitzen, indem wir eine Stereoselektivität für periphere Opioidrezeptoren dargelegt haben. So zeigten niedrige subkutane oder intraperitoneale Dosierungen von N-Methylnalorphiniumiodid (10 bis 300 μg/kg) im Maus-Test von Handershot und Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1959 125 237–240) und in dem entzündeten Pfoten-Test bei Ratten von Randall und Selitto (Archs. Int. Pharmacodyn. Ther., 1957 111 409–419) eine analgetische Aktivität, während N-Allylmorphiniumiodid bei Dosierungen von 10 mg/kg in beiden Tests inaktiv war. S-Methylisothiocarbamoylnorheroiniodid war ebenfalls in beiden Tests nach Verabreichung von Dosierungen von 1 bis 3 mg/kg aktiv.
Die Verbindung KRS-41 (Beispiel 14) wurde im Hinblick auf ihre analgetische Aktivität in zwei Maus-Analgesie-Modellen getestet. In dem ersten Test wurde die Testsubstanz an Gruppen von 5 ICR-abgeleiteten männlichen Mäusen, die 22 ± 2 g wogen, 1 Stunde vor einer subplantaren Injektion von Formalin (0,02 ml, 1%ige Lösung) verabreicht. Die Reduktion der induzierten Hinterpfotenleckzeit, aufgezeichnet während der folgenden 20- bis 30-Minuten-Periode, um 50% oder mehr, zeigt eine analgetische Aktivität an. Tabelle 2 unten zeigt, dass KRS-41 eine analgetische Aktivität beim Dreifachen der Morphinkonzentration aufweist, was mit den unten in Beispiel 23 diskutierten relativen Opiatrezeptor-Aktivitäten übereinstimmt.
Tabelle 2
In dem zweiten Test wurde die Testsubstanz an Gruppen von drei ICR-abgeleiteten männlichen Mäusen, die 22 ± 2 g wogen, 30 Minuten vor der Injektion von PQ (2 mg/kg) verabreicht. Die Reduktion der Häufigkeit des sich Windens um 50% oder mehr pro Gruppe von Tieren, beobachtet während der 5- bis 10minütigen Zeitspanne nach der PQ-Verabreichung relativ zur Vehikel-behandelten Kontrollgruppe zeigt eine analgetische Aktivität. Tabelle 3 unten zeigt, dass KRS-41 eine analgetische Aktivität beim 5fachen der Morphinkonzentration aufweist.
Tabelle 3
Beispiel 20: Stimulierte Ileumpräparation bei Meerschweinchen
Fünf Verbindungen, KRS-41 (Beispiel 13), KRS-2-19 (Vergleichsbeispiel A), KRS-3-28 (Beispiel 14), KRS-3-30-2 (Vergleichsbeispiel D) und KRS 3-56 (Beispiel 15) wurden im Hinblick auf eine Opiataktivität in einem standardisierten stimulierten Ileum-Assay bei Meerschweinchen unter Verwendung von Morphin als Standard getestet.
Männliche Meerschweinchen vom Monash-Stamm wurden getötet und das Ileum entfernt. Segmente (ungefähr 1,5 bis 2,5 cm) wurden auf Gewebshaltevorrichtungen mit eingebauten stimulierenden Elektroden angeordnet und in 5 ml isolierte Organbäder, enthaltend Krebslösung der folgenden Zusammensetzung (mM) aufgestellt: NaCl 118,4; KCl 4,1; MgSO₄·7H₂O 1,2; KH₂PO₄ 1,2; NaHCO₃ 25; Glukose 11,1; CaCl₂·2H₂O 2,5. Die Krebslösung wurde mit Carbogen (95% O₂, 5% CO₂) durchströmt und die Präparationen bei 37°C unter 1 g Restzug gehalten. Die Gewebe wurden transmural unter Verwendung von Einzelpulsen mit 0,5 ms Dauer bei 0,2 Hz und 40 V von einem Grass SD9-Stimulator stimuliert und man ließ sie unter diesen Bedingungen vor Zugabe von Arzneimitteln äquilibrieren.
Kumulative Dosisreaktionskurven gegenüber Morphin (unter Verwendung von Zunahmen einer halben Logeinheit) wurden erhalten vor Erhalt kumulativer Dosisreaktionskurven gegenüber den Testverbindungen. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
Überraschend zeigte KRS-41 eine ausgezeichnete Aktivität im Vergleich mit Morphin (1b). Diese Verbindung hat einen Aminoiminoethylsubstituenten am tertiären N-Atom und es wurde erwartet, dass sie entweder keine Aktivität oder eine antagonistische Aktivität aufweisen würde. KRS-4-8 ergab ähnliche Ergebnisse zu den mit Buprenorphin beobachteten. KRS 3-56 (1c) zeigte eine sogar noch beachtlichere Aktivität, mit einer ungefähr 6fachen Potenz von der von Morphin und war ein vollständiger Agonist des μ-Opiat-Rezeptors. Es wird erwartet, dass KRS-2-47 ähnliche Ergebnisse ergibt.
Obwohl KRS-3-28 im Vergleich mit Morphin eine niedrige Potenz aufweist, ist seine Aktivität in diesem Assay mit der von Codein vergleichbar. Codein wird in vivo in Morphin umgewandelt, so dass die Wirkung nach oraler Verabreichung mit der von durch Injektion verabreichtem Morphin vergleichbar ist. Es wird erwartet, dass KRF-3-28 sich in ähnlicher Weise nach oraler Verabreichung oder parenteraler Injektion zum Erhalt einer Buprenorphin-ähnlichen Verbindung verstoffwechselt.
Demgegenüber zeigten KRS-2-19 (1b) und KRS-3-30-2 (1a) nur eine Teil-Morphin-agonistische Aktivität. Es scheint so, dass das Auftreten einer Abstandshaltergruppe, worin n 2 ist, zu einer stärkeren Opiataktivität führt als wenn keine Abstandshaltergruppe vorliegt.
KRS-2-63 zeigt eine teil-agonistische Aktivität, es würde jedoch erwartet werden, dass es in vivo durch Demethylaseenzyme in der Leber in KRS-41 umgewandelt wird, auf ähnliche Weise wie beim Stoffwechsel von Codein. Ähnliche Ergebnisse würden für andere Verbindungen der Erfindung mit einer Methoxygruppe am Kohlenstoff 3 erwartet werden.
Beispiel 21: Wirkung von KRS 3-56 und KRS-41 auf das zentralnervöse System
Die Wirkungen der Verbindungen KRS-3-36 und KRS-41 auf das zentralnervöse System wurden mit denjenigen von Morphin unter Verwendung eines Standard-Irwin-Tests verglichen (Irwin, S.; Psychopharmacologic (Berlin), 1968 13 222–257). Die relevanten Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 dargestellt.
Tabelle 4
Tabelle 5
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung nicht sedierend sind und keine respiratorische Depression auslösen, während sie sich die analgetische Aktivität von Morphin beibehalten. Es wird angenommen, dass sich dies aus dem Ausschluss der Verbindungen aus dem zentralnervösen System ergibt.
Es wird dem Fachmann auf dem Gebiet deutlich werden, dass obwohl die Erfindung im Detail zum Zweck der Klarheit und des Verständnisses beschrieben wurde, verschiedene Modifikationen und Veränderungen an den Ausführungsformen und hier beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können, ohne dass man sich vom Umfang des erfinderischen Konzepts, das in dieser Beschreibung offenbart ist, entfernt.

Claims

Opioidverbindung der allgemeinen Formel (I): YN-X-[Amidin- oder Guanidingruppe] (I)worin YN ein organischer Rest ist, der erhalten wird durch Entfernen der Gruppe am Stickstoffatom eines Opioids, wobei die Position des Stickstoffatoms die Position ist, die Position 17 von Morphin entspricht, und X eine Abstandshaltergruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin das Opioid, aus dem der organische Rest YN stammt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, O-Carboxymethylmorphin, O-Acetalmorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Oxymorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Thebain, Metopon, Etorphin, Acetorphin, Ketobemidon, Ethoheptazin, Diprenorphin (M5050), Buprenorphin, Phenomorphan, Levorphanol, Pentazocin, Eptazocin, Metazocin, O,O-Di-(tert-butyldimethylsilyl)morphin, O,O-Di-(tert-butyldimethylsilyl)normorphin, Dihydroetorphin und Dihydroacetorphin; wobei das Bisulfatsalz von 3,6-Bis(t-butyldimethylsiloxy)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan nicht eingeschlossen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Abstandshaltergruppe eine gerade oder verzweigte Alkylkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylkette von bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls substituiert sein können.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Abstandshaltergruppe eine cyclische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Abstandshaltergruppe nicht substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Abstandshaltergruppe aus 2 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II):
worin YN wie in Anspruch 1 definiert ist, Z NR³ ist, R¹ H, Alkyl oder Aryloxyalkyl ist, worin die Arylgruppe gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder durch Halogen substituiertes Alkyl substituiert ist, und Alkyl, Alkoxy und der Alkylteil von Aryloxyalkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, R² H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R³ H, Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano oder Acyl ist, worin Alkyl und Acyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und worin R¹ und R³ zusammen einen Ring vervollständigen können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R¹ und R³ zusammen einen Ring vervollständigen, und die Gruppe
einen heterocyclischen Teil bildet.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin der heterocyclische Teil eine 2-Imidazolyl- oder 2-Imidazolinylgruppe der Formel ist:
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, worin n 2 oder 3 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 9, worin Z NH ist und R¹ und R² beide H sind.
Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Opioid, aus dem der organische Rest YN-stammt, Morphin, Codein oder Buprenorphin ist.
Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan-3,6-diol, N[(2-Aminoiminomethyl)ethyl]-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronorthebain, N-(N'-Carboxamidino-3-aminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethenotetrahydronororipavin, 5α,6α-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-l7-N-[(2-aminoiminomethyl)ethyl]morphinan, N-(Aminoiminomethylaminopropyl)-7α-(1-hydroxy-1-methylethyl)-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavin und (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-l7-(N-aminoiminomethylaminopropyl)morphinan-3,6-diol.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 6 oder 9 bis 12, worin jeweils R² und R³ H sind, umfassend Umsetzen einer N-H enthaltenden Verbindung der Formel: YN-(CH₂)_n-(NH)_{0
oder 1}-H (IV)mit einem Cyanamid, R¹NHCN.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, umfassend Umsetzen einer N-H enthaltenden Verbindung der Formel: YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-H (IV)mit einer Verbindung der Formel:
worin L eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 6 oder 9 bis 12, worin R³ H ist, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel: YN-(CH₂)_n-(NH)_{0
oder 1}-CN (VI)mit H₂S zum Erhalt eines N-Thiocarboxamids, YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-CSNH₂, und entweder (i) Umsetzen dieses Produkts mit einem Amin R¹R²NH oder (ii) Methylieren des N-Thiocarboxamids zum Erhalt einer Isothioharnstoffverbindung, und wiederum Umsetzen des Isothioharnstoffs mit einem Amin R¹R²NH.
Syntheseverfahren einer Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 6 oder 9 bis 12, worin R³ H ist, umfassend Umsetzen einer N-Cyanoverbindung der Formel: YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-CN (VI)mit Methanol unter sauren Bedingungen zum Erhalt eines Isothioharnstoffs, und wiederum Umsetzen des Isothioharnstoffs mit einem Amin HNR¹R².
Syntheseverfahren einer Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 6 oder 9 bis 12, worin R³ H ist, umfassend Umsetzen einer N-Cyanoverbindung der Formel: YN-(CH₂)_n-(NH)_{0 oder 1}-CN (VI)mit einem metallierten Rest, der -NR¹R² enthält.
Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hervorrufen von Analgesie.