DE112010001980T5

DE112010001980T5 - Synthese von Morphin und Verwandten Derivaten

Info

Publication number: DE112010001980T5
Application number: DE112010001980T
Authority: DE
Inventors: Philip D. Magnus; Benjamin J. Fauber; Neeraj Sane
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2012-10-11
Also published as: GB201120478D0; US8362283B2; US8450365B2; GB2482826A; GB2482826B; US8293927B2; WO2010132570A1; DE112010001980T8; US20100292466A1; US20100292475A1; US20100292489A1; CA2761287A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von Galantamin, Morphin sowie von deren Zwischenprodukten, Salzen und Derivaten, wobei es sich bei der Ausgangsverbindung um Biphenyl handelt.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von Galantamin und Morphin sowie von deren Vorläufern, Zwischenprodukten und Derivaten. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit und der Gesamtausbeute von Morphin sowie von dessen verwandten Derivaten und Zwischenprodukten. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit und der Gesamtausbeute von Galantamin und dessen Zwischenprodukten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei Morphin handelt es sich um eines der weltweit bedeutendsten Analgetika. Der Großteil des weltweit zur Verfügung stehenden Morphins wird aus Mohnpflanzen erhalten, die in einigender politisch unruhigeren Regionen im westlichen Asien zu linden sind. Eine verwandte Verbindung, das Galantamin, zeigte unter anderem bereits seine Wirksamkeit bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Während sich jedoch der weltweite Bedarf an Morphin ständig auf einem hohen Niveau bewegt, wird durch den Mangel an effektiven Syntheseverfahren in Kombination mit der zuvor angedeuteten Instabilität in den Regionen, die zum Großteil für die natürliche Produktion von Morphin zuständig sind, die Unzulänglichkeit der derzeit verfügbaren Mittel zum Erhalt dieser Verbindung deutlich. In ähnlicher Weise sind die Gesamtausbeuten. an Galantamin unter Verwendung der derzeit gebräuchlichen Syntheseverfahren nach wie vor unzureichend. Es besteht daher ein Bedarf an der Entwicklung neuer Verfahren zur synthetischen Herstellung von Morphin und verwandten Derivaten zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und weiteren medizinischen Anwendungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur Synthese von Galantamin und Morphin sowie von deren Vorläufern, Zwischenprodukten (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf Codein), Salzen und Derivaten. Darüber hinaus werden pharmazeutische Formulierungen, die solche Zusammensetzungen umfassen, sowie Behandlungsverfahren, die die Verabreichung dieser Zusammensetzungen umfassen, in Betracht gezogen. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit und der Gesamtausbeute von Morphin sowie von dessen verwandten Derivaten und Zwischenprodukten und den daraus resultierenden Zusammensetzungen für pharmazeutische Formulierungen und die Behandlung am Menschen (z. B. zur Linderung oder Vermeidung von Schmerzen, zur Unterdrückung von Hustenreiz und dergleichen). In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit und der Gesamtausbeute von Galantamin sowie von dessen Zwischenprodukten und den daraus resultierenden Zusammensetzungen für pharmazeutische Formulierungen und die Behandlung am Menschen (z. B. milde bis moderate Formen der Alzheimer-Krankheit). Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Verfahren die weitere effiziente Synthese von Galantaminderivaten, so wie von N-Alkyl-Galantaminderivaten [z. B. N-Allylnorgalantamin, N-(14-Methylallyl)norgalantamin und dergleichen, siehe 10], bei denen es sich im Vergleich zu Galantamin um wirksamere Cholinesterase-Inhibitoren handelt.
Des Weiteren sollen die Atome, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen, alle isotopischen Formen solcher Atome einschließen. Isotope, so wie hierin verwendet, schließen die Atome ein, die zwar die gleiche Ordnungszahl, jedoch unterschiedliche Massenzahlen aufweisen. Als allgemeines und nicht einschränkendes Beispiel hierfür schließen jeweils die Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium und die Isotope von Kohlenstoff ¹³C and ¹⁴C ein. In ähnlicher Weise wird in Betracht gezogen, dass eines oder mehrere Kohlenstoffatome einer erfindungsgemäßen Verbindung durch eines oder mehrere Siliziumatome ersetzt werden können. Des Weiteren wird in Betracht gezogen, dass eines oder mehrere Sauerstoffatome einer erfindungsgemäßen Verbindung durch eines oder mehrere Schwefel- oder Selenatome ersetzt werden können.
Weitere im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Kandidaten zur Substitution in den hierin beschriebenen Verbindungen in Betracht gezogene, sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen schließen Oxy-, Amino-, Amido-, Imino-, Thio-, Thiol-, Sulfonyl-, Ammonium-, Sulfonium- und Silylgruppen sowie die substituierten Varianten dieser Gruppen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
In einigen Ausführungsformen beziehen sich die Begriffe Alkyl-, Aryl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppe bzw. eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen auf Gruppen mit einer Anzahl von Kohlenstoff von ≤ 20. In einigen Ausführungsformen beziehen sich die Begriffe Alkyl-, Aryl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppe bzw. eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen auf Gruppen mit einer Anzahl von Kohlenstoff von ≤ 12. In einigen Ausführungsformen beziehen sich die Begriffe Alkyl-, Aryl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppe bzw. eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen auf Gruppen mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von ≤ 10. In einigen Ausführungsformen beziehen sich die Begriffe Alkyl-, Aryl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppe bzw. eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen auf Gruppen mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von ≤ 8. In einigen Ausführungsformen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Allyl-, Propargyl- und Cyclopropylcarbinolderivate in Betracht gezogen.
In einigen Ausführungsformen (3A) betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Bildung eines kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons, umfassend i) das Bereitstellen eines substituierten Biphenyls; und ii) die Behandlung des Biphenyls zur Erzeugung eines Ethers. In weiteren Ausführungsformen wird das Biphenyl unter einer Reihe von Bedingungen, die zur Erzeugung eines Biphenylethers geeignet sind, mit einem Alkenylether oder Vinylether (z. B. einem Ethylvinylether) behandelt. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren des Weiteren iii) die Behandlung des Ethers unter Bedingungen, die zum Hervorrufen einer intramolekularen Phenolalkylierung geeignet sind (z. B. mit einem Phenol alkylierenden Katalysator), um so ein kreuzkonjugiertes 2,5-Cyclohexadienon (oder ein Derivat davon) zu produzieren. In weiteren Ausführungsformen wird das substituierte Biphenyl in einer Suzuki-Kopplungsreaktion produziert. In noch weiteren Ausführungsformen wird das substituierte Biphenyl in einer Ullman-Kopplungsreaktion produziert. In noch weiteren Ausführungsformen wird der substituierte Biphenylether unter einer zweiten Reihe von Bedingungen behandelt, um so ein kreuzkonjugiertes 2,5-Cyclohexadienonderivat zu bilden. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 3A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 3B dargestellt. In zusätzlichen Ausführungsformen weist das substituierte Biphenyl die Struktur auf:
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen), für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; und R₂ für eine schützende Gruppe oder für H steht. In einigen Ausführungsformen ist die schützende Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triisopropylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl. In weiteren Ausführungsformen weist der Ether die Struktur auf:
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₂ für eine schützende Gruppe oder H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. Einige exemplarische Ausführungsformen sind in 3A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 3B dargestellt. In weiteren Ausführungsformen weist das kreuzkonjugierte 2,5-Cyclohexadienon die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; und R₆ für eine schützende Gruppe oder H steht. An diesem Punkt kann die Synthese in die Richtung von Galantamin oder Morphin gesteuert werden (die Schritte, die zum Erhalt von Morphin führen, werden an dieser Stelle beschrieben und die Schritte, die zum Erhalt von Galantamin führen, werden im Nachfolgenden beschrieben). In einer Ausführungsform, in der die Synthese zum Erhalt von Morphin führt, umfasst das Verfahren des Weiteren iv) die Behandlung des kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons aus Schritt iii) mit einem Nitroalkan unter Reaktionsbedingungen gemäß Henry, um so ein Dihydro-1H-phenanthren-2-on-Derivat zu erzeugen. In zusätzlichen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Dihydro-1H-phenanthren-2-on-Derivat um ein Nitroalken. In zusätzlichen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Dihydro-1H-phenanthren-2-on-Derivat um ein β-Hydroxy-Nitroalkan. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das Nitroalken die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; und R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für von Kohlenstoffgruppen verschiedene Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das Nitroalkan die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₆ für eine Alkyl-/Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkendiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann. In weiteren Ausführungsformen liegt das Dihydro-1H-phenanthren-2-on-Derivat in Form eines Gemischs aus Epimeren vor. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren v) die Behandlung des Nitroalkens mit einem (milden) Reduktionsmittel, um so Nitroalkan zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. Es ist erwähnenswert, dass in 15 nur das korrekte stereochemische cis-Verhältnis, d. h. an den Positionen von C₁₃ und C₁₄, zwischen dem neu gebildeten B-Ring und dem C-Ring zu beobachten ist. In weiteren Ausführungsformen weist das Nitroalkan die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-. Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In noch weiteren Ausführungsformen liegt das Nitroalkan in Form eines Gemischs von Epimeren vor. In zusätzlichen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren vi) die Behandlung des Nitroalkans mit einem Reduktionsmittel, um so ein primäres Amin zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das Amin die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₆ für eine Alkyl-/Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren vii) die Behandlung des primären Amins mit einem (milden) Reduktionsmittel, um so ein sekundäres Amin zu erzeugen. In weiteren Ausführungsformen ist das sekundäre Amin das Resultat einer intramolekularen reduktiven Aminierung. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In noch weiteren Ausführungsformen weist das sekundäre Amin die Struktur auf
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In zusätzlichen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren viii) die Behandlung des sekundären Amins mit einer Base, um so ein Carbamatderivat zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt: Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das Carbamatderivat die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) steht. In weiteren Ausfürungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren ix) die Behandlung des Carbamatderivats mit einem Halohydantoin, um so ein Halohydrin zu erzeugen. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Halohydantoin um 2,2-Brom-3,5-dimethylhydantoin und bei dem Halohydrin um ein Bromhydrin. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 5A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 5B dargestellt. In zusätzlichen Ausführungsformen weist das Bromhydrin die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht.
In zusätzlichen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren viii) die Behandlung des sekundären Amins mit Kohlenstoffhalid, um so ein tertiäres Aminderivat zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 4A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 4B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das tertiäre Aminderivat die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) steht. In einigen Ausführungsformen umfassend des Weiteren x) die Behandlung des Halohydrins mit einer Base, um so ein Epoxid zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 5A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 5B dargestellt. In weiteren Ausführungsformen weist das Epoxid die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. Bei diesem Epoxid handelt es sich nicht nur um eine neuartige, sondern auch um eine äußerst bedeutsame Verbindung, da sie Zugang zu einer großen Vielzahl an Derivaten (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf 7-Alkyl-(oder Aryl-, etc.)Derivate von Codein) bietet; im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dieses 6,7-Alpha-Epoxid als eine Stoffzusammensetzung sowie für Verfahren zur Synthese von stromabwärtigen Derivaten (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf 7-β-substituierte 7,8-Dihydro-Derivate) als pharmazeutische Formulierungen zur Behandlung am Menschen in Betracht gezogen. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 9B dargestellt. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xi) die Behandlung des Epoxid mit einem Reduktionsmittel in der Anwesenheit eines organischen Disulfids, um so ein Kohlenstoffsulfid zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 5A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 5B dargestellt. In zusätzlichen Ausführungsformen weist das Kohlenstoffsulfid die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₉ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) steht; and X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xi) die Behandlung des Epoxids mit einem Reduktionsmittel in der Anwesenheit eines organischen Disulfids, um so ein Phenylsulfid zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 5A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 5B dargestellt. In zusätzlichen Ausführungsformen weist das Phenylsulfid die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In zusätzlichen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xii) die Behandlung des Phenylsulfids mit einem Oxidationsmittel (bevorzugt mit Wasserstoffperoxid) in der Anwesenheit eines sauren Alkohols so wie eines halogenierten Alkohols (bevorzugt Hexafluorisopropanol), um so ein Sulfoxid zu erzeugen. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 9A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 9B dargestellt. In einer Ausführungsform weist das Sulfoxid die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₉ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xiii) das Erhitzen des Sulfoxids, um so einen Allylalkohol zu erhalten. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 5A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 5B dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist der Allylalkohol die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xiv) die Behandlung des Allylalkohols mit einem Reduktionsmittel, um so Codein zu erzeugen. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren xv) die Behandlung des Codeins mit einer (bevorzugt starken) Lewis-Säure, um so Morphin zu erzeugen.
In noch weiteren Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren die Behandlung des Epoxids mit einem Grignard-Reagens, um so ein 6-Hydroxy,7-Addukt mit geöffnetem Epoxidring zu ergeben. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 9A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 9B dargestellt. In zusätzlichen Ausführungsformen weist das 6-Hydroxy,7-Addukt mit geöffnetem Epoxidring die Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₁₀ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) oder H steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; und R₂ für eine schützende Gruppe steht. In einer Ausführungsform ist die schützende Gruppe ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Triisopropylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl und (allgemein) SiR₃R₄R₅, wobei R₃ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann; R₄ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann; und R₅ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₂ für eine schützende Gruppe oder H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In noch weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₆ für eine schützende Gruppe steht. In zusätzlichen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl- und Alkylidengruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen) stehen kann. In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In noch weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₆ für eine Alkyl- oder Arylgruppe oder dergleichen stehen kann; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen stehen kann. In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In noch weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In zusätzlichen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₉ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der folgenden Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₉ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
wobei Z für H oder R₁O steht, wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; R₇ für H oder für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; R₈ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen steht; und X für ein Halid oder eine äquivalente Austrittsgruppe steht. In noch weiteren Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
In zusätzlichen Ausführungsformen betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung mit der Formel (oder ein Salz davon):
In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, wobei das Verfahren umfasst: das Mischen von 4-Bromphenol, Imidazol und 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur zwischen 20°C und 25°C, bevorzugt 23°C, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen von Triisopropylsilylchlorid mit der ersten Lösung für mindestens 10 Stunden, bevorzugt für mindestens 11 Stunden und mehr bevorzugt für 12 Stunden, um ein zweites Gemisch zu erhalten, das Überführen des zweiten Gemischs in wässriges NH₄Cl, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Kombinieren der dritten Lösung mit CH₂Cl₂, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Kombinieren der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄ und das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, um eine sechste Lösung zu erhalten, das Reduzieren des Volumens der sechsten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In weiteren Ausführungsformen ist R ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -TIPS (Triisopropylsilyl) und -TBDMS (tert-Butyldimethylsilyl). In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 95%, bevorzugt bei mindestens 97% und mehr bevorzugt bei 99%.
In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, umfassend: das Mischen von Isovanillin, wasserfreiem Natriumacetat, Eisenpulver, Eisessigsäure und Argongas, um eine erste Lösung zu erhalten, das Kombinieren einer Bromlösung umfassend des Weiteren Essigsäure mit der ersten Lösung, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Kombinieren der zweiten Lösung mit Wasser unter Halten auf einer Temperatur von zwischen 0°C und 10°C, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Filtrieren der dritten Lösung, das Reduzieren des Volumens der dritten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 75%, bevorzugt bei mindestens 77% und mehr bevorzugt bei 79% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von (4-Bromphenoxy)-triisopropylsilan und THF bei einer Temperatur von mindestens –75°C, bevorzugt bei –78°C, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit einer Zusammensetzung die n-BuLi und des Weiteren THF umfasst, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 60 Minuten, bevorzugt für 70 Minuten, bei einer Temperatur von mindestens –75°C, mehr bevorzugt bei –78°C, das Mischen der zweiten Lösung mit einer Lösung von B(OPr)₃, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Rühren des dritten Gemischs für mindestens 10 Stunden, bevorzugt für mindestens 11 Stunden und mehr bevorzugt für 12 Stunden bei einer Temperatur von mindestens 20°C, bevorzugt bei 23°C, das Mischen des dritten Gemischs mit einer Lösung, die 10% wässriges KHSO₄ umfasst, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit EtOAc, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit einer Salzlösung, um eine sechste Lösung zu erhalten, i) das Mischen der sechsten Lösung mit Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der sechsten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens, um einen ersten Feststoff zu erhalten, das Aufreinigen des ersten Feststoffs unter Verwendung eines ersten Mittels zur Aufreinigung, um einen zweiten Feststoff zu erhalten, das Mischen des zweiten Feststoffs mit Toluen und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In noch weiteren Ausführungsformen steht Ar für:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 75%, bevorzugt bei 76% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von 1,4-Dioxan, Wasser, K₂CO₃, 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol und Tricyclohexylphosphin, um eine erste Lösung zu erhalten, das Rühren der ersten Lösung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für 15 Minuten bei einer Temperatur von mindestens 20°C, bevorzugt bei 23°C, das Mischen der ersten Lösung mit [Pd₂(dba)₃], um eine zweite Lösung zu erhalten, das Refluxieren der zweiten Lösung für mindestens 45 Minuten, bevorzugt für 55 Minuten und mehr bevorzugt für 60 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit wässrigem NH₄Cl, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit EtOAc, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen steht R für TIPS. In einigen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 85%, bevorzugt bei mindestens 95% und mehr bevorzugt bei 96%.
In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, umfassend: das Mischen von Brom und CH₂Cl₂ bei einer Temperatur von 0°C, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit Ethylvinylether, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 15 Minuten, bevorzugt für 20 Minuten, bei 0°C, das Mischen der zweiten Lösung mit N,N-Diisopropylamin, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit einem Gemisch, das CH₂Cl₂ umfasst, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Rühren der vierten Lösung für mindestens 10 Stunden, bevorzugt für mindestens 11 Stunden und mehr bevorzugt für 12 Stunden, bei einer Temperatur von mindestens 20°C, mehr bevorzugt bei 23°C, das Mischen der vierten Lösung mit gesättigtem, wässrigen NaHCO₃, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit CH₂Cl₂, um eine sechste Lösung zu erhalten, das Mischen der sechsten Lösung mit einer Salzlösung, um eine siebte Lösung zu erhalten, das Mischen der siebten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der siebten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der siebten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen steht R für TIPS. In einigen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 95%, bevorzugt bei mindestens 97% und mehr bevorzugt bei mindestens 99%.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von CsF und DMF, um eine erste Lösung zu erhalten, das Refluxieren der ersten Lösung für mindestens eine Stunde, das Mischen des ersten Gemischs mit gesättigtem, wässrigen NaHCO₃, um ein zweites Gemisch zu erhalten, das Mischen des zweiten Gemischs mit EtOAc, um ein drittes Gemisch zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit einer Salzlösung, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der vierten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der vierten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In noch weiteren Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute der Verbindung bei mindestens 80%, bevorzugt bei mindestens 85% und mehr bevorzugt bei 90% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Zugeben von Nitromethan, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen von NH₄OAc und Essigsäure mit der ersten Lösung, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Refluxieren der zweiten Lösung für mindestens eine Stunde, bevorzugt für zwei Stunden, das Mischen der zweiten Lösung mit einer Salzlösung, um eine dritte Lösung zu erhalten, die eine wässrige Schicht und eine nicht-wässrige Schicht umfasst, das Entfernen der wässrigen Schicht aus der dritten Lösung, das Mischen der wässrigen Schicht mit Ether, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Schicht mit Na₂SO₄, das Trennen der vierten Schicht von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der vierten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen des Gemischs von Verbindungen. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst das Gemisch von Verbindungen:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute des Gemischs von Verbindungen bei mindestens 50%, bevorzugt bei 90% und mehr bevorzugt bei 97% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von THF und Phosphatpuffer, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit NaBH₃CN bei einer Temperatur von 0°C, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 30 Minuten, bevorzugt für 45 Minuten und mehr bevorzugt für 60 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit wässrigem NH₄Cl, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit EtOAc um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen des Gemischs von Verbindungen. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst das Gemisch von Verbindungen:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Ausbeute des Gemischs von Verbindungen bei mindestens 80%, bevorzugt bei mindestens 85% und mehr bevorzugt bei mindestens 88%.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von THF und einer Argonatmosphäre, um eine erste Lösung zu erhalten, das Abkühlen der ersten Lösung auf eine Temperatur von mindestens –75°C, bevorzugt –78°C, das Mischen der ersten Lösung mit LiAlH₄, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung bei einer Temperatur von mindestens –75°C, bevorzugt –78°C, für mindestens 30 Minuten, bevorzugt für mindestens 45 Minuten und mehr bevorzugt für 60 Minuten, das Erhöhen der Temperatur der zweiten Lösung auf mindestens 20°C über einen Zeitraum von mindestens sechs Stunden, bevorzugt von mindestens sieben Stunden und mehr bevorzugt von acht Stunden, das Mischen der zweiten Lösung mit wässrigem Na₂SO₄ bei einer Temperatur von 0°C, um ein erstes Salz zu erhalten, das Mischen des ersten Salzes mit Ether, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Filtrieren der dritten Lösung unter Verwendung eines Mittels zum Filtrieren, das Mischen der dritten Lösung mit einer Salzlösung, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Kombinieren der vierten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der vierten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der vierten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen des Gemischs von Verbindungen. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst das Gemisch von Verbindungen:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Gesamtausbeute des Gemischs von Verbindungen bei mindestens 70% und bevorzugt bei 72% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von Dioxan, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit HCl, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 5 Minuten, bevorzugt für 10 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit NaCNBH₃, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Refluxieren der dritten Lösung für mindestens drei Stunden, bevorzugt für mindestens vier Stunden und mehr bevorzugt für fünf Stunden, das Abkühlen der dritten Lösung auf eine Temperatur von mindestens 20°C, das Mischen der dritten Lösung mit Diethylether und NaOH, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 60%, bevorzugt bei mindestens 65% und mehr bevorzugt bei 66% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, wobei das Verfahren umfassend: das Mischen von CH₂Cl₂, um eine erste Lösung zu erhalten, das Reduzieren der Temperatur der ersten Lösung auf 0°C, das Mischen der ersten Lösung mit Triethylamin und Ethylchlorformiat, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung bei einer Temperatur von 0°C für mindestens 30 Minuten, bevorzugt für 60 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit gesättigtem, wässrigen NH₄Cl, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit CH₂Cl₂, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 85%, bevorzugt bei mindestens 89% oder darüber.
In einigen Ausführugsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, umfassend: das Mischen von CH₂Cl₂, um eine erste Lösung zu erhalten, das Reduzieren der Temperatur der ersten Lösung auf 0°C, das Mischen der ersten Lösung mit Methylbromid, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung bei einer Temperatur von 0°C für mindestens 30 Minuten, bevorzugt für 60 Minuten, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von Aceton und H₂O, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit 2,2-Brom-3,5-dimethylhydantoin über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Abdecken der zweiten Lösung unter Verwendung eines Mittels zum Abdecken, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 10 Stunden, bevorzugt für mindestens 11 Stunden und mehr bevorzugt für 12 Stunden, das Mischen der zweiten Lösung mit gesättigtem NH₄Cl, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit Wasser, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit Ethylacetat, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit einer Salzlösung, um eine sechste Lösung zu erhalten, das Mischen der sechsten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der sechsten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der sechsten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen umfasst das Mittel zum Abdecken eine Bahn aus Aluminiumfolie. In zusätzlichen Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In einigen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 95%, bevorzugt bei 97% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von Toluen, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit KOH, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Erhitzen der zweiten Lösung auf eine Temperatur von mindestens 70°C, bevorzugt auf mindestens 75°C und mehr bevorzugt auf 80°C, für einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden, bevorzugt für 3 Stunden, das Reduzieren der Temperatur der zweiten Lösung, das Mischen der zweiten Lösung mit Wasser, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit Ethylacetat, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens, das Gewinnen eines die Verbindung umfassenden Rohextrakts und das Aufreinigen des Rohextrakts. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 90%, bevorzugt bei mindestens 95% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung, umfassend: das Mischen von Diphenyldisulfid und Ethanol, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit NaBH₄ über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten, bevorzugt von 5 Minuten, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für 15 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit Ethanol, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Rühren der dritten Lösung bei einer Temperatur von mindestens 20°C für einen Zeitraum von mindestens 1 Stunde, bevorzugt von 2 Stunden, das Mischen der dritten Lösung mit Wasser, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit CH₂Cl₂, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit einer Salzlösung, um eine sechste Lösung zu erhalten, das Mischen der sechsten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der sechsten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der sechsten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 95%, bevorzugt bei mindestens 97% und mehr bevorzugt bei 99%. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von Hexafluorisopropanol, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit Wasserstoffperoxid, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung für einen Zeitraum von mindestens 10 Minuten, bevorzugt von 15 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit Wasser, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit gesättigtem wässrigen Na₂SO₃, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit CH₂Cl₂, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit einer Salzlösung, um eine sechste Lösung zu erhalten, das Mischen der sechsten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der sechsten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der sechsten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die prozentuale Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 80%, bevorzugt bei mindestens 90%, und mehr bevorzugt bei 93% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von THF, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit LiAIH₄, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung bei einer Temperatur von mindestens 20°C für einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden, bevorzugt von mindestens 5 Stunden und mehr bevorzugt von 6 Stunden, das Reduzieren der Temperatur der zweiten Lösung auf 0°C, das Mischen der zweiten Lösung mit gesättigtem wässrigen Na₂SO₄, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Filtrieren der dritten Lösung mit Celite, das Mischen der dritten Lösung mit Diethylether, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der vierten Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der vierten Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 80%, bevorzugt bei mindestens 85% und mehr bevorzugt bei 87% oder darüber. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von Chloroform, um eine erste Lösung zu erhalten, das Mischen der ersten Lösung mit Bortribromid, um eine zweite Lösung zu erhalten, das Rühren der zweiten Lösung bei einer Temperatur von mindestens 20°C für einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten, bevorzugt von 20 Minuten, das Mischen der zweiten Lösung mit NH₄OH bei einer Temperatur von 0°C, um eine dritte Lösung zu erhalten, das Mischen der dritten Lösung mit einem Gemisch aus CH₂Cl₂ und Ethanol, um eine vierte Lösung zu erhalten, das Mischen der vierten Lösung mit einer Salzlösung, um eine fünfte Lösung zu erhalten, das Mischen der fünften Lösung mit Na₂SO₄, das Trennen der fünften Lösung von dem Na₂SO₄, das Reduzieren des Volumens der fünften Lösung unter Verwendung eines Mittels zur Reduktion des Volumens, um einen Extrakt zu erhalten, das Mischen des Extrakts mit einer Zusammensetzung, die SiO₂, CH₂Cl₂ und Ethanol umfasst, und das Gewinnen der Verbindung. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem Mittel zur Reduktion des Volumens um ein Vakuumsystem. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der Verbindung bei mindestens 80%, bevorzugt bei mindestens 85% und mehr bevorzugt bei 86% oder darüber.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Mischen von HCl und Dioxan, um eine erste Lösung zu erhalten, das Refluxieren der ersten Lösung, um eine erste Verbindung zu erhalten, das Mischen der ersten Verbindung mit einer Zusammensetzung, umfassend MeNH₂, THF, NaBH(OAc)₃ und AcOH, bei einer Temperatur von mindestens 50°C, bevorzugt von 60°C, um eine zweite Verbindung zu erzeugen, und das Mischen der zweiten Verbindung mit L-Selectrid unter Bedingungen, so dass eine dritte Verbindung erzeugt wird. In weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der ersten Verbindung um:
In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der zweiten Verbindung um:
In zusätzlichen Ausführungsformen handelt es sich bei der dritten Verbindung um:
In einigen Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der ersten Verbindung bei mindestens 85% oder darüber. In weiteren Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der zweiten Verbindung bei mindestens 65% oder darüber. In noch weiteren Ausführungsformen liegt die Gesamtausbeute der dritten Verbindung bei mindestens 55% oder darüber.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung verbesserte Verfahren zur Synthese von Galantamin, Derivaten, Salzen und Zwischenprodukten davon. Bei Galantamin ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]-benzazepin-6-ol; C₁₇H₂₁NO₃; MW = 287) ein Alkaloid der Amaryllidaceae. In einer Ausführungsform wird die Verbindung zur frühen Behandlung der Alzheimer-Krankheit in Betracht gezogen. Wie oben bereits erwähnt, zieht eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in Betracht, dass die frühen Schritte der Synthese bei Morphin und Galantamin gleich sind (z. B. bis hin zur Bildung des kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons). Wie oben bereits erwähnt, kann die Synthese danach in die Richtung von Morphin (die entsprechenden Schritte wurden oben bereits beschrieben) oder in die Richtung von Galantamin sowie von dessen Zwischenprodukten, Derivaten und Salzen davon (die entsprechenden Schritte werden im Folgenden beschrieben) gehen. So umfasst die vorliegende Erfindung z. B. in einigen Ausführungsformen, in denen die Synthese in die Richtung von Galantamin gesteuert wird, des Weiteren: das Behandeln des kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons mit Säure unter Bedingungen, die zu einer säurekatalysierten Hydrolyse des kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons führen, um so ein Aldehyd-Lactol zu erhalten, wobei das Aldehyd-Lactol eine Acyl-(Carbonyl-)Gruppe umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienon um:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht; R₆ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe, jedoch nicht für H steht. In noch weiteren Ausführungsformen, handelt es sich bei der Aldehyd-Lactol-Verbindung um:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe steht. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Behandeln des Aldehyd-Lactols unter derartigen Bedingungen, dass die Acyl-(Carbonyl-)Gruppe durch reduktive Aminierung in ein Amin umgewandelt wird, um so (±) Narwedin zu erhalten (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf, ein N-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Allyl-, Cyclopropylcarbinol- oder n-Propargyl-Derivat davon).
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: wobei (±) Narwedin sequentiell in der gleichen Reaktion im Anschluss an die Bildung eines ersten Zwischenprodukts gebildet wird, gefolgt von einem zweiten Zwischenprodukt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: wobei ein Narwedinderivat sequentiell in der gleichen Reaktion im Anschluss an die Bildung eines ersten Zwischenprodukts gebildet wird, gefolgt von einem zweiten Zwischenprodukt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: wobei es sich bei dem ersten Zwischenprodukt um ein Amino-Lactol (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf, ein N-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Allyl-, Cyclopropylcarbinol- oder n-Propargyl-Derivat davon) handelt. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen oder für eine schützende Gruppe steht; R₁₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl-, Alkyliden-, Methyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Carbinol-, n-Propargyl, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante von einer dieser Gruppen) oder für eine schützende Gruppe oder für H steht.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: wobei es sich bei dem zweiten Zwischenprodukt um einen Carbinolaminether (ein ”Hemiaminal”) (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf, ein N-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Allyl-, Cyclopropylcarbinol- oder n-Propargyl-Derivat davon) handelt. In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei der Verbindung um:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Aryl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarendiyl- oder eine Heteroaralkylgruppe oder für eine jeweils substituierte Variante einer beliebigen dieser Gruppen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₁₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl-, Alkyliden-, Methyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Carbinol- oder n-Propargylgruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer dieser Gruppen) oder für eine schützende Gruppe oder für H steht.
In noch weiteren Ausführungsformen weist das (±) Narwedin die folgende Struktur auf:
In einigen Ausführungsformen weist das Narwedinderivat die folgende Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Aryl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarendiyl- oder eine Heteroaralkylgruppe oder für eine jeweils substituierte Variante einer dieser Gruppen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₁₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl-, Alkyliden-, Methyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Carbinol- oder n-Propargylgruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidenden Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer dieser Gruppen) oder für eine schützende Gruppe oder für H steht.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Reduzieren des Narwedinderivats mit einem Reduktionsmittel, um ein Galantaminderivat zu erhalten. Einige allgemeine Ausführungsformen sind in 7A dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 7B dargestellt. Einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in 7C dargestellt. In einigen Ausführungsformen weist das Galantaminderivat die folgende Struktur auf:
wobei R₁ für eine Alkyl-, Alkandiyl-, Alkynyl-, Aryl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroarendiyl- oder eine Heteroaralkylgruppe oder für eine jeweils substituierte Variante einer dieser Gruppen oder für eine schützende Gruppe oder für H steht; und R₁₁ für eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder dergleichen (d. h. für weitere Gruppen so wie Alkandiyl-, Alkynyl-, Arendiyl-, Aralkyl-, Heteroarendiyl-, Heteroaralkyl-, Heteroaryl-, Alkenyl-, Alkendiyl-, Alkyndiyl-, Acyl-, Alkyliden-, Methyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Carbinol- oder n-Propargylgruppen, für sich von Kohlenstoffgruppen unterscheidende Gruppen oder für eine jeweils substituierte Variante einer dieser Gruppen) oder für eine schützende Gruppe oder für H steht.
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Galantaminderivat um N-(14-Methylallyl)norgalantamin. In einigen Ausführungsformen weist das Galantaminderivat N-(14-Methylallyl)norgalantamin die Struktur auf:
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Galantaminderivat um N-Allylnorgalantamin. In einigen Ausführungsformen weist das Galantaminderivat N-Allylnorgalantamin die Struktur auf:
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Galantaminderivat um Norgalantamin. In einigen Ausführungsformen weist das Galantaminderivat Norgalantamin die Struktur auf:
In einigen Ausführungsformen umfasst die Erfindung des Weiteren: das Auflösen des (±) Narwedins in der Anwesenheit von Galantamin, um (–) Narwedin zu erhalten. In noch weiteren Ausführungsformen erfolgt das Auflösen in der Anwesenheit von 1%-igem (+) Galantamin. In noch weiteren Ausführungsformen ist des Weiteren das Auflösen des (±) Narwedins, um (–) Narwedin zu erhalten, in der Anwesenheit von Galantamin mit einem Reduktionsmittel umfasst. Wenngleich die vorliegende Erfindung nicht hinsichtlich der Beschaffenheit des Reduktionsmittels eingeschränkt werden soll, so handelt es sich in einer bevorzugten Ausführungsform bei dem Reduktionsmittel um L-Selectrid. Die Reduktion von (–) Narwedin mit L-Selectrid führt zum Erhalt von (–) Galantamin (99%).
Wie zuvor bereits erwähnt, gestatten die erfindungsgemäßen Verfahren die weitere effiziente Synthese von Galantaminderivaten, so wie von N-Alkyl-Galantaminderivaten [z. B. von N-Allylnorgalantamin und N-(14-Methylallyl)norgalantamin; einige spezifische, nicht einschränkende Beispiele für die in Betracht gezogenen Derivate sind in den Strukturen der 10 dargestellt], bei denen es sich im Vergleich zu Galantamin um wirksamere Cholinesterase-Inhibitoren handelt. In dieser Hinsicht können die zuvor beschriebenen Schritte modifiziert werden, um diese Derivate zu erhalten. Darüber hinaus zieht die vorliegende Erfindung die Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen durch Galantamin (und dessen Derivate) in Betracht, die gemäß dem obigen Schema synthetisiert und in pharmazeutische Formulierungen formuliert wurden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Für ein umfassenderes Verständnis der Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird nun auf die detaillierte Beschreibung der Erfindung in Kombination mit den beigefügten Zeichnungen Bezug genommen.
1 zeigt einen Biosyntheseweg für die Synthese von Morphin und Codein.
2 zeigt Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sowie das Schema von Ordnungszahlen für Morphin.
3A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung für die Synthese einer kreuzkonjugierten Verbindung, die sowohl bei der Synthese von Morphin als auch von Galantamin (sowie von deren Derivaten) zweckmäßig ist. In 3A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 3B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden.
4A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen eine kreuzkonjugierte Verbindung in einer Reihe von Schritten (und alternativen Synthesewegen) modifiziert wird, um ein Carbamatderivat und tertiäre Aminderivate zu erhalten, die zweckmäßig für die Synthese von Morphin sowie von dessen Derivaten sind. In 4A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 4B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden.
5A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen ein Carbamatderivat in einer Reihe von Schritten modifiziert wird, um Morphin sowie Derivate und verwandte Verbindungen davon (z. B. Codein) zu erhalten. In 5A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 5B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden.
6 zeigt das Schema von Ordnungszahlen für Galantamin sowie die strukturelle Ähnlichkeit von Narwedin.
7A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen eine kreuzkonjugierte Verbindung in einer Reihe von Schritten modifiziert wird, um Narwedin und Galantamin zu synthetisieren. In 7A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 7B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden. Bei den Verbindungen 2, 14, 24, 25 und 26 handelt es sich um Racemate, doch sind die Strukturformeln in 7B (zur klareren Darstellung) in Form eines einzelnen Enantiomers angegeben, wobei deren Konfiguration der von (–) Galantamin entspricht. In 7C werden spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt. In 7C ist ein alternativer Syntheseweg für die Herstellung von Narwedin und Galantamin zur Verfügung gestellt. Bei den Verbindungen 2, 14, 24 und 27 handelt es sich um Racemate, doch sind die Strukturformeln in 7C (zur klareren Darstellung) in Form eines einzelnen Enantiomers angegeben, wobei deren Konfiguration der von (–) Galantamin entspricht.
8A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen bestimmte R₇-Derivate des Kreuzkonjugats hergestellt werden können. In 8A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 8B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden.
9A und B zeigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen ein neuartiges Epoxid zur Herstellung von zweckmäßigen, stromabwärtigen Derivaten (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf 7-β-substituierte 7,8-Dihydro-Derivate) verwendet wird. In 9A ist ein allgemeines Gesamtschema dargestellt, während in 9B spezifische (nicht einschränkende) Beispiele zur Verfügung gestellt werden.
10 zeigt die Struktur von einigen spezifischen, nicht einschränkenden Beispielen für Galantaminderivate, so wie von N-Alkyl-Galantaminderivaten [z. B. von N-Allylnoralantamin, N-(14-Methylallyl)norgalantamin, deren Struktur in 10 dargestellt sind].
DEFINITIONEN
Um ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen, wird im Folgenden eine Reihe von Begriffen definiert. Die hierin definierten Begriffe haben die Bedeutungen, wie sie gemeinhin vom durchschnittlichen Fachmann auf für die vorliegende Erfindung relevanten Gebieten verstanden werden. Bestimmte und unbestimmte Artikel beziehen sich nicht ausschließlich auf einen einzelnen Begriff, sondern schließen die allgemeine Klasse ein, aus der zum Zwecke der Veranschaulichung ein spezifisches Beispiel angeführt werden kann. Die Terminologie hierin wird verwendet um spezifische Ausführungsformen der Erfindung zu beschreiben, aber deren Verwendung grenzt die Erfindung nicht ab, außer wie es in den Ansprüchen dargelegt ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff ”kreuzkonjugiert” auf eine Verbindung, in der (mindestens) zwei Doppelbindungen vorliegen, die derart an eine ”zentrale” Doppelbindung konjugiert sind, dass es im π-Elektronensystem zur Ausbildung einer Bifurkation kommt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ”Morphin” auf eine Verbindung, die durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt wird:
wobei R für H steht. Es ist nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf ein bestimmtes Derivat, Analogon oder Isomer von Morphin oder einem von dessen Salzen beschränkt ist. Beispiele für Morphinderivate schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Morphin, Morphinacetat, Morphincitrat, Morphinbitartrat, Morphinstearat, Morphinphthalat, Morphinhydrobromid, Morphinhydrobromid-2H₂O, Morphinhydrochlorid, Morphinhydrochlorid-3H₂O, Morphinhydroiodid-2H₂O, Morphinlactat, Morphinmonohydrat, Morphinmeconat-5H₂O, Morphinmucat, Morphinnitrat, Morphinphosphat-0,5H₂O, Morphinphosphat-7H₂O, Morphinsalicylat, Morphinphenylpropionat, Morphinmethyliodid, Morphinisobutyrat, Morphinhypophosphit, Morphinsulfat-5H₂O, Morphintannat, Morphintartrat-3H₂O, Morphinvalerat, Morphinmethylbromid, Morphinmethylsulfonat, Morphin-N-oxid, Morphin-N-oxidquinat, Dihydromorphin und Pseudomorphin. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung durch die Art eines oder mehrerer chemischer Substituenten eingeschränkt wird, die dem Morphin zugeordnet werden. Beispiele für chemische Substituenten schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Formyl, Acetyl, Phenyl, Chlorid, Bromid, Hydroxyl, Methoxyl, Ethoxyl, Methylthiol, Ethylthiol, Propionyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, Dimethylcarbamyl, Diethylcarbamyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Methyl-N-piperazinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarboxy, N-Morpholinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarbamyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Piperidinylethyl, 2-Morpholinylethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, Butylthiol, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, N-Methylpiperazinyl und 2-(Dimethylamino)ethylamino.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ”Codein” auf eine Verbindung, die durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt wird:
wobei R für CH₃ steht, auch bezeichnet als Methyl(Me)-Substituent. Es ist nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf ein bestimmtes Derivat, Analogon oder Isomer von Codein oder einem von dessen Salzen beschränkt ist. Beispiele für Codeinderivate schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Codein, Codeinacetat, Codeincitrat, Codeinbitartrat, Codeinstearat, Codeinphthalat, Codeinhydrobromid, Codeinhydrobromid-2H₂O, Codeinhydrochlorid, Codeinhydrochlorid-3H₂O, Codeinhydroiodid-2H₂O, Codeinlactat, Codeinmonohydrat, Codeinmeconat-5H₂O, Codeinmucat, Codeinnitrat, Codeinphosphat-0,5H₂O, Codeinphosphat-7H₂O, Codeinsalicylat, Codeinphenylpropionat, Codeinmethyliodid, Codeinisobutyrat, Codeinhypophosphit, Codeinsulfat-5H₂O, Codeintannat, Codeintartrat-3H₂O, Codeinvalerat, Codeinmethylbromid, Codeinmethylsulfonat, Codein-N-oxid, Codein-N-oxidquinat und Pseudocodein. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung durch die Art eines oder mehrerer chemischer Substituenten eingeschränkt wird, die dem Codein zugeordnet werden. Beispiele für chemische Substituenten schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Formyl, Acetyl, Phenyl, Chlorid, Bromid, Hydroxyl, Methoxyl, Ethoxyl, Methylthiol, Ethylthiol, Propionyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, Dimethylcarbamyl, Diethylcarbamyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Methyl-N-piperazinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarboxy, N-Morpholinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarbamyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Piperidinylethyl, 2-Morpholinylethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, Butylthiol, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, N-Methylpiperazinyl und 2-(Dimethylamino)ethylamino.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ”Galantamin” auf eine Verbindung, die durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt wird:
Es ist nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf ein bestimmtes Derivat, Analogon oder Isomer von Galantamin oder einem von dessen Salzen beschränkt ist. Beispiele für Galantaminderivate schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Galantamin, Galantaminacetat, Galantamincitrat, Galantaminbitartrat, Galantaminstearat, Galantaminphthalat, Galantaminhydrobromid, Galantaminhydrobromid-2H₂O, Galantaminhydrochlorid, Galantaminhydrochlorid-3H₂O, Galantaminhydroiodid-2H₂O, Galantaminlactat, Galantaminmonohydrat, Galantaminmeconat-5H₂O, Galantaminmucat, Galantaminnitrat, Galantaminphosphat-0,5H₂O, Galantaminphosphat-7H₂O, Galantaminsalicylat, Galantaminphenylpropionat, Galantaminmethyliodid, Galantaminisobutyrat, Galantaminhypophosphit, Galantaminsulfat-5H₂O, Galantamintannat, Galantamintartrat-3H₂O, Galantaminvalerat, Galantaminmethylbromid, Galantaminmethylsulfonat, Galantamin-N-oxid, Galantamin-N-oxidquinat und Pseudogalantamin. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung durch die Art eines oder mehrerer chemischer Substituenten eingeschränkt wird, die dem Galantamin zugeordnet werden. Beispiele für chemische Substituenten schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Formyl, Acetyl, Phenyl, Chlorid, Bromid, Hydroxyl, Methoxyl, Ethoxyl, Methylthiol, Ethylthiol, Propionyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, Dimethylcarbamyl, Diethylcarbamyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Methyl-N-piperazinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarboxy, N-Morpholinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarbamyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Piperidinylethyl, 2-Morpholinylethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, Butylthiol, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, N-Methylpiperazinyl und 2-(Dimethylamino)ethylamino.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ”Narwedin” auf eine Verbindung, die durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt wird:
Es ist nicht beabsichtigt, dass die Erfindung auf ein bestimmtes Derivat, Analogon oder Isomer von Narwedin oder einem von dessen Salzen beschränkt ist. Beispiele für Narwedinderivate schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Narwedin, Narwedinacetat, Narwedincitrat, Narwedinbitartrat, Narwedinstearat, Narwedinphthalat, Narwedinhydrobramid, Narwedinhydrobromid-2H₂O, Narwedinhydrochlorid, Narwedinhydrochlorid-3H₂O, Narwedinhydroiodid-2H₂O, Narwedinlactat, Narwedinmonohydrat, Narwedinmeconat-5H₂O, Narwedinmucat, Narwedinnitrat, Narwedinphosphat-0,5H₂O, Narwedinphosphat-7H₂O, Narwedinsalicylat, Narwedinphenylpropionat, Narwedinmethyliodid, Narwedinisobutyrat, Narwedinhypophosphit, Narwedinsulfat-5H₂O, Narwedintannat, Narwedintartrat-3H₂O, Narwedinvalerat, Narwedinmethylbromid, Narwedinmethylsulfonat, Narwedin-N-oxid, Narwedin-N-oxidquinat und Pseudonarwedin. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung durch die Art eines oder mehrerer chemischer Substituenten eingeschränkt wird, die dem Narwedin zugeordnet werden. Beispiele für chemische Substituenten schließen ein, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Formyl, Acetyl, Phenyl, Chlorid, Bromid, Hydroxyl, Methoxyl, Ethoxyl, Methylthiol, Ethylthiol, Propionyl, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthiocarbonyl, Ethylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, Dimethylcarbamyl, Diethylcarbamyl, N-Piperidinylcarbonyl, N-Methyl-N-piperazinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarboxy, N-Morpholinylcarbonyl, 2-(Dimethylamino)ethylcarbamyl, 1-Piperidinylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2-Piperidinylethyl, 2-Morpholinylethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, Butylthiol, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, N-Methylpiperazinyl und 2-(Dimethylamino)ethylamino.
Eine ”Suzuki-Reaktion” bezieht sich auf eine chemische Reaktion zwischen einer Aryl- oder Vinylborsäure und einem Aryl- oder Vinylhalid, die über einen Palladiumkomplex katalysiert wird, so wie in US-Patent Nummer 6,136,157 von Lindeberg et al. bereitgestellt, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Während der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht eingeschränkt wird, wird die Reaktion zur Synthese von Polyolefinen, Styrenen, substitierten Biphenylkomplexen sowie zur Integration von Alkylhaliden verwendet, einschließend, aber keinesfalls beschränkt auf, Alkylbromide.
Eine ”Henry-Aldol”-Reaktion”, ebenfalls bezeichnet als ”Nitroaldol”-Reaktion, bezieht sich auf eine Reaktion, die zwischen einem Aldehyd und Nitromethan erfolgt, so wie in US-Patent Nummer 7,312,191 von Rose et al. bereitgestellt, das hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Reaktion führt zur Synthese einer β-Hydroxy-nitrosylierten Verbindung, die auch als eine Nitroethylenverbindung bezeichnet wird.
Eine ”Grignard-Reagens” bezieht sich auf chemische Reagenzien, die durch die Reaktion von Magnesiummetall mit einem organischen Halid hergestellt werden. Der Begriff ”Grignard-Reagenzien” bezieht sich auf eine beliebige einer Klasse von Reagenzien mit der allgemeinen Formel RMgX, wobei R für ein organisches Radikal steht, einschließend, jedoch nicht beschränkt auf die Fälle, in denen R für ein Alkyl oder Aryl und X für ein Halogen stehen. Grignard-Reagenzien werden als Quelle für nukleophilen Kohlenstoff verwendet. Es ist bekannt, dass die Herstellung von Grignard-Reagenzien oftmals mit beträchtlichen Schwierigkeiten verbunden ist. Die Bildung dieser Reagenzien wird durch die Anwesenheit von Wasser und Alkoholen, Ethern und Haliden sowie durch Verunreinigungen auf der Oberfläche der Magnesiumspäne inhibiert. Während der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht eingeschränkt wird, wird das Reagens um zu reagieren üblicherweise mit Acyl, Epoxid, Alkoholen, heterocyclischen Carbonsäuren, Estern, Ethern und weiteren elektrophilen Atomen verwendet, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ”Alkaloid” auf ein Mitglied der Klasse von natürlich vorkommender chemischer Verbindungen, die basische Stickstoffatome enthalten. Alkaloide werden von einer großen Vielzahl an Organismen produziert mit vielen aufweisenden pharmakologischen Wirkungen. Ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken, werden Alkaloide oft in Form von Salzen formuliert, um ihre Löslichkeit unter physiologischen Bedingungen zu verbessern. Beispiele für Gegenionen von Alkaloidsalzen schließen das jeweils geeignete Gegenion ein, das von Mineralsäuren, so wie Salzsäure und Schwefelsäure, sowie von organischen Säuren, so wie Weinsäure und Maleinsäure, abgeleitet wird, sind jedoch keinesfalls auf diese beschränkt.
”Epimere” beziehen sich auf Diastereomere, die sich hinsichtlich der Konfiguration von nur einem stereogenen Zentrum unterscheiden. Diastereomeren sind eine Klasse von Stereoisomeren, die nicht überlagert werden können und die nicht spiegelbildlich symmetrisch zueinander sind, wohingegen Enantiomeren nicht überlagerbare Spiegelbildformen sind.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff ”Salze” auf ein beliebiges Salz, das Komplexe mit hierin enthaltenen, identifizierten Verbindung bildet und dabei eine gewünschte Funktion beibehält, z. B. eine biologische Aktivität. Beispiele für solche Salze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden (z. B. mit Salzsäure, Bromwassersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen), sowie Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, einschließend, jedoch nicht beschränkt auf Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure.
Wie hierin verwendet, bezieht sich jeweils der Begriff ”Wasserstoff” auf -H; der Begriff ”Hydroxy” auf -OH; der Begriff ”Oxo” auf =O; der Begriff ”Halo” unabhängig auf -F, -Cl, -Br oder -I; der Begriff ”Amino” auf -NH2 (siehe im Folgenden Definitionen von Gruppen, die den Begriff ”Amino” enthalten, z. B. Alkylamino); der Begriff ”Hydroxyamino” auf -NHOH; der Begriff ”Nitro” auf -NO₂; der Begriff ”Imino” auf =NH (siehe im Folgenden Definitionen von Gruppen, die den Begriff ”Imino” enthalten, z. B. Alkylamino); der Begriff ”Cyan” auf -CN; der Begriff ”Azido” auf -N3; der Begriff ”Mercapto” auf -SH; der Begriff ”Thio” auf =S; der Begriff ”Sulfonamid” auf -NHS(O)₂-(siehe im Folgenden Definitionen von Gruppen, die den Begriff ”Sulfonamid” enthalten, z. B. Alkylsulfonamid); der Begriff ”Sulfonyl” auf -S(O)₂-(siehe im Folgenden Definitionen von Gruppen, die den Begriff ”Sulfonyl” enthalten, z. B. Alkylsulfonyl); und der Begriff ”Silyl” auf -SiH₃ (siehe im Folgenden Definitionen von Gruppen, die den Begriff ”Silyl” enthalten, z. B. Alkylsilyl).
Für die nachfolgenden Gruppen erfolgt durch die folgenden in Klammern gesetzten Indices eine weitere Definition der Gruppen wie folgt: ”(Cn)” definiert die exakte Anzahl (n) von Kohlenstoffatomen in der Gruppe; ”(C ≤ n)” definiert die maximale Anzahl (n) von Kohlenstoffatomen, die sich in der Gruppe befinden können; (Cn – n') definiert sowohl die minimale Anzahl (n) als auch die maximale Anzahl (n') von Kohlenstoffatomen in der Gruppe. So werden z. B. mit ”Alkoxy_(C<10)” die Alkoxygruppen bezeichnet, die zwischen 1 und 10 Kohlenstoffatomen aufweisen (z. B. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder jeder darin ableitbare Bereich, wie z. B. zwischen 3 und 10 Kohlenstoffatomen). In ähnlicher Weise werden mit ”Alkyl_(C2-10)” die Alkylgruppen bezeichnet, die zwischen 2 und 10 Kohlenstoffatomen aufweisen (z. B. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder jeder darin ableitbare Bereich, wie z. B. zwischen 3 und 10 Kohlenstoffatomen).
Wird der Begriff ”Alkyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine nicht aromatische, monovalente Gruppe mit einem gesättigten Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, keiner Doppel- oder Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bei den Gruppen -CH₃(Me), -CH₂CH₃(Et), -CH₂CH₂CH₃(n-Pr), -CH(CH₃)₂(iso-Pr), -CH(CH₂)₂(cyclopropyl), -CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu), -CH(CH₃)CH₂CH₃(sec-Butyl), -CH₂CH(CH₃)₂(iso-Butyl), -C(CH₃)₃(tert-Butyl), -CH₂C(CH₃)₃(neo-Pentyl), Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohexylmethyl handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Alkylgruppen. Der Begriff ”substituiertes Alkyl” bezieht sich auf eine nicht aromatische, monovalente Gruppe mit einem gesättigten Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, keiner Doppel- oder Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den folgenden Gruppen handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Alkylgruppen: -CH₂OH, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂SH, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂C(O)H, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -CH₂C(O)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CF₃, -CH₂OC(O)CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂OH, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂OC(O)CH₃, -CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃ und -CH₂Si(CH₃)₃.
Wird der Begriff ”Alkandiyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine nicht aromatische, divalente Gruppe, wobei die Alkandiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit einem oder zwei gesättigten Kohlenstoffatom(en) als Befestigungspunkt(en), einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, keiner Doppel- oder Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bei den Gruppen -CH₂-(Methylen), -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- und
handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Alkandiylgruppen. Der Begriff ”substituertes Alkandiyl” bezieht sich auf eine nicht aromatische, monovalente Gruppe, wobei die Alkandiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit einem oder zwei gesättigten Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkt(e), einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, keiner Doppel- oder Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den folgenden Gruppen handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Alkandiylgruppen: -CH(F)-, -CF₂-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH₃)-, und -CH₂CH(Cl)-.
Wird der Begriff ”Alkenyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer nicht aromatsichen Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen, keinen Dreifachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Nicht einschränkende Beispiele für Alkenylgruppen schließen -CH=CH₂ (Vinyl), -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ (Allyl), -CH₂CH=CHCH₃, und -CH=CH-C₆H₅ ein. Der Begriff ”substituiertes Alkenyl” bezieht sich auf eine monovalente Gruppe mit einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer nicht aromatsichen Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen, keinen Dreifachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den folgenden Gruppen handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Alkenylgruppen: -CH=CHF, -CH=CHCl und -CH=CHBr.
Wird der Begriff ”Alkendiyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine nicht aromatische, divalente Gruppe, wobei die Alkendiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer nicht aromatischen Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen, keinen Dreifachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bei den Gruppen -CH=CH-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH₂- und
handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Alkendiylgruppen. Der Begriff ”substituertes Alkendiyl” bezieht sich auf eine nicht aromatische, divalente Gruppe, wobei die Alkendiylgruppe durchzwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer nicht aromatischen Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen, keinen Dreifachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den folgenden Gruppen handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Alkendiylgruppen: -CF=CH-, -C(OH)=CH- und -CH₂CH=C(Cl)-.
Wird der Begriff ”Alkynyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bei den Gruppen -C≡CH, -C≡CCH₃, -C≡CC₆H₅ und -CH₂C≡CCH₃ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Alkynylgruppen. Der Begriff ”substituiertes Alkynyl” bezieht sich auf eine monovalente Gruppe mit einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom als der Befestigungspunkt und mindestens einer Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei der Gruppe -C≡CSi(CH₃)₃ handelt es sich um ein nicht einschränkendes Beispiel für eine substituierte Alkynylgruppe.
Wird der Begriff ”Alkyndiyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine nicht aromatische, divalente Gruppe, wobei die Alkyndiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff. Bei den Gruppen -C≡C-, -C≡CCH₂- und -C≡CCH(CH₃)- handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Alkyndiylgruppen. Der Begriff ”substituertes Alkyndiyl” bezieht sich auf eine nicht aromatische, divalente Gruppe, wobei die Alkyndiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, mindestens einer Dreifachbindung zwischen Kohlenstoffatomen sowie mindestens einem Atom, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den Gruppen -C≡CCFH- und -C≡CHCH(Cl)- handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Alkyndiylgruppen.
Wird der Begriff ”Aryl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem aromatischen Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, wobei das Kohlenstoffatom einen Teil einer sechsgliedrigen aromatischen Ringstruktur bildet, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoffatome handelt und wobei die monovalente Gruppe aus keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Nicht einschränkende Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl (Ph), Methylphenyl, (Dimethyl) phenyl, -C₆H₄CH₂CH₃ (Ethylphenyl), -C₆H₄CH₂CH₂CH₃ (Propylphenyl), -C₆H₄CH(CH₃)₂, -C₆H₄CH(CH₂)₂, -C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃ (Methylethylphenyl), -C₆H₄CH=CH₂ (Vinylphenyl), -C₆H₄CH=CHCH₃, -C₆H₄C≡CH, -C₆H₄C≡CCH₃, Naphthyl sowei die von Biphenyl abgeleitete monovalente Gruppe ein. Der Begriff ”substituiertes Aryl” bezieht sich auf eine monovalente Gruppe mit einem aromatischen Kohlenstoffatom als der Befestigungspunkt, wobei das Kohlenstoffatom einen Teil einer sechsgliedrigen aromatischen Ringstruktur bildet, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoffatome handelt und wobei die monovalente Gruppe des Weiteren mindestens ein Atom aufweist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Nicht einschränkende Beispiele für substituierte Arylgruppen schließen die folgenden Gruppen ein: -C₆H₄F, -C₆H₄Cl, -C₆H₄Br, -C₆H₄I, -C₆H₄OH, -C₆H₄OCH₃, -C₆H₄OCH₂CH₃, -C₆H₄OC(O)CH₃, -C₆H₄NH₂, -C₆H₄NHCH₃, -C₆H₄N(CH₃)₂, -C₆H₄CH₂OH, -C₆H₄CH₂OC(O)CH₃, -C₆H₄CH₂NH₂, -C₆H₄CF₃, -C₆H₄CN, -C₆H₄CHO, -C₆H₄CHO, -C₆H₄C(O)CH₃, -C₆N₄C(O)C₆H₅, -C₆H₄CO₂H, -C₆H₄CO₂CH₃, -C₆H₄CONH₂, -C₆H₄CONHCH₃ und -C₆H₄CON(CH₃)₂,
Wird der Begriff ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine divalente Gruppe, wobei die Arendiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei aromatischen Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, wobei die besagten Kohlenstoffatome einen Teil einer oder mehrerer sechsgliedriger aromatischer Ringstrukturen bilden, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoffatome handelt und wobei die monovalente Gruppe aus keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Nicht einschränkende Beispiele für Arendiylgruppen schließen die folgenden Gruppen ein:
Der Begriff ”substituiertes Arendiyl” bezieht sich auf eine divalente Gruppe, wobei die Arendiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei aromatischen Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, wobei die besagten Kohlenstoffatome einen Teil einer oder mehrerer sechsgliedriger aromatischer Ringstrukturen bilden, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoffatome handelt und wobei die divalente Gruppe des Weiteren mindestens ein Atom aufweist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S.
Wird der Begriff ”Aralkyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die monovalente Gruppe -Alkandiyl-Aryl, wobei die beiden Begriffe ”Alkandiyl” und ”Aryl” jeweils in Übereinstimmung mit den zuvor bereitgestellten Definitionen verwendet werden. Nicht einschränkende Beispiele für Aralkyle sind: Phenylmethyl (Benzyl, Bn), 1-Phenyl-ethyl, 2-Phenyl-ethyl, Indenyl und 2,3-Dihydroindenyl, unter der Voraussetzung, dass Indenyl und 2,3-Dihydro-indenyl nur insofern Beispiele für Aralkyle sind, als dass es sich bei dem jeweiligen Befestigungspunkt um eines der gesättigten Kohlenstoffatome handelt. Wird der Begriff ”Aralkyl” zusammen mit dem modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so sind entweder das Alkandiyl oder das Aryl oder beide substituiert. Nicht einschränkende Beispiele für substituierte Aralkyle sind: (3-Chlorphenyl)-methyl, 2-Oxo-2-phenyl-ethyl (Phenylcarbonylmethyl), 2-Chlor-2-phenyl-ethyl, Chromanyl, bei dem es sich bei dem Befestigungspunkt um eines der gesättigten Kohlenstoffatome handelt, und Tetrahydrochinolinyl, bei dem es sich bei dem Befestigungspunkt um eines der gesättigten Atome handelt.
Wird der Begriff ”Heteroaryl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem aromatischen Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom als den Befestigungspunkt, wobei das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom einen Teil einer aromatischen Ringstruktur bilden, wobei es sich bei mindestens einem der Ringatome um Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel handelt und wobei die monovalente Gruppe aus keinen weiteren Atomen besteht außer Kohlenstoff, Wasserstoff, aromatischem Stickstoff, aromatischem Sauerstoff und aromatischem Schwefel. Nicht einschränkende Beispiele für Arylgruppen schließen ein: Acridinyl, Furanyl, Imidazoimidazolyl, Imidazopyrazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazopyrimidinyl, Indolyl, Indazolinyl, Methylpyridyl, Oxazolyl, Phenylimidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienyl, Triazinyl, Pyrrolopyridinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Pyrrolopyrazinyl, Pyrrolotriazinyl, Pyrroloimidazolyl, Chromenyl (bei dem es sich bei dem Befestigungspunkt um eines der aromatischen Atome handelt) und Chromanyl (bei dem es sich bei dem Befestigungspunkt um eines der aromatischen Atome handelt). Der Begriff ”substituiertes Heteroaryl” bezieht sich auf eine monovalente Gruppe mit einem aromatischen Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom als Befestigungspunkt, wobei das besagte Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom einen Teil einer aromatischen Ringstruktur bilden, wobei es sich bei mindestens einem der Ringatome um Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel handelt und wobei die monovalente Gruppe des Weiteren mindestens ein Atom aufweist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht aromatischem Stickstoff, nicht aromatischem Sauerstoff, nicht aromatischem Schwefel, F, Cl, Br, I, Si und P.
Wird der Begriff ”Heteroarendiyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine divalente Gruppe, wobei die Heteroarendiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit einem aromatischen Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom als Befestigungspunkt, wobei das besagte Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom zwei aromatische Atome als Befestigungspunkte aufweist, wobei die besagten Kohlenstoffatome einen Teil einer oder mehrerer sechsgliedriger aromatischer Ringstrukturen bilden, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoff handelt und wobei die monovalente Gruppe aus keinen weiteren Atomen außer Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Nicht einschränkende Beispiele für Heteroarendiylgruppen schließen die folgenden Gruppen ein;
Der Begriff ”substituiertes Heteroarendiyl” bezieht sich auf eine divalente Gruppe, wobei die Heteroarendiylgruppe durch zwei σ-Bindungen befestigt ist, mit zwei aromatischen Kohlenstoffatomen als Befestigungspunkten, wobei die beiden Kohlenstoffatome einen Teil einer oder mehrerer sechsgliedriger aromatischer Ringstrukturen bilden, wobei es sich bei den Ringatomen ausschließlich um Kohlenstoff handelt und wobei die divalente Gruppe des Weiteren mindestens ein Atom aufweist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S.
Wird der Begriff ”Heteroaralkyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die monovalente Gruppe -Alkandiyl-Heteroaryl, wobei die Begriffe ”Alkandiyl” und ”Heteroaryl” jeweils in Übereinstimmung mit den zuvor bereitgestellten Definitionen verwendet werden. Nicht einschränkende Beispiele für Aralkylgruppen sind Pyridylmethyl und Thienylmethyl. Wird der Begriff ”Heteroaralkyl” zusammen mit dem modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so sind entweder das Alkandiyl oder das Heteroaryl oder beide substituiert.
Wird der Begriff ”Acyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem Kohlenstoffatom aus einer Carbonylgruppe als Befestigungspunkt, des Weiteren mit einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, des Weiteren ohne zusätzliche Atome über das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe hinaus, bei denen es sich nicht um Kohlenstoff oder Wasserstoff handelt. Bei den Gruppen -CHO, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH₂CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)2, -C(O)CH(CH₂)₂, -C(O)C₆H₅, -C(O)C₆H₄CH₃, -C(O)C₆H₄CH₂CH₃, -COC₆H₃(CH₃)₂ und -C(O)CH₂C₆H₅ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Acylgruppen. Der Begriff ”Acyl” umfasst folglich Gruppen, die in manchen Fällen als ”Alkylcarbonylgruppen” und ”Arylcarbonylgruppen” bezeichnet werden, ist aber nicht auf diese beschränkt. Der Begriff ”substituiertes Acyl” bezieht sich auf eine monovalente Gruppe mit einem Kohlenstoffatom aus einer Carbonylgruppe als der Befestigungspunkt, des Weiteren mit einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, des Weiteren mit mindestens einem Atom zusätzlich zu dem Sauerstoffatom aus der Carbonylgruppe, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, F und S. Bei den Gruppen -C(O)CH₂CF₃, CO₂H (Carboxyl), CO₂CH₃ (Methylcarboxyl), -CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃, -CO₂C₆H₅, -CO₂CH(CH₃)₂, -CO₂CH(CH₂)₂, -C(O)NH₂ (Carbamoyl), -C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂CH₃, -CONHCH(CH₃)₂, -CONHCH(CH₂)₂, -CON(CH₃)₂, -CONHCH₂CF₃, CO-Pyridyl, -CO-Imidazoyl und -C(O)N₃ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Acylgruppen. Der Begriff ”substituiertes Acyl” umfasst ”Heteroarylcarbonylgruppen”, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Wird der Begriff ”Alkylidene” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die divalente Gruppe =CRR', wobei die Alkylidengruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder R und R' zusammen für Alkandiyl stehen. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylidengruppen schließen =CH₂, =CH(CH₂CH₃) und =C(CH₃)₂ ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylidene” bezieht sich auf die Gruppe =CRR', wobei die Alkylidengruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R und R' unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl stehen oder R und R' zusammen für ein substituiertes Alkandiyl stehen, sofern dass entweder einer von R oder R' ein substituierter Alkyl ist oder R und R' zusammen einen substituierten Alkandiyl verkörpern.
Wird der Begriff ”Alkoxy” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -OR, wobei R für ein Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Nicht einschränkende Beispiele für Alkoxygruppen schließen ein: -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OCH(CH₂)₂, -O-Cyclopentyl und -O-Cyclohexyl. Der Begriff ”substituiertes Alkoxy” bezieht sich auf die Gruppe -OR, wobei R für ein substituiertes Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. So handelt es sich z. B. bei -OCH₂CF₃ um eine substituierte Alkoxygruppe.
Werden in ähnlicher Weise die Begriffe ”Alkenyloxy”, ”Alkynyloxy”, ”Aryloxy”, ”Aralkoxy”, ”Heteroaryloxy”, ”Heteroaralkoxy” und ”Acyloxy” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so beziehen sie sich auf Gruppen, die als -OR definiert sind, wobei R jeweils für Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht, entsprechend den obigen Definitionen der Begriffe. Wird ein beliebiger der Begriffe ”Alkenyloxy”, ”Alkynyloxy”, ”Aryloxy”, ”Aralkyloxy” und ”Acyloxy” durch den Zusatz ”substituiert” modifiziert, so bezieht sich dieser Begriff auf die Gruppe -OR, wobei R jeweils für substituiertes Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht.
Wird der Begriff ”Alkylamino” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -NHR, wobei R für ein Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylaminogruppen schließen ein: -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHCH(CH₂)₂, -NHCH₂CH₂CH₂CH₃, -NHCH(CH₃)CH₂CH₃, -NHCH₂CH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -NH-Cyclopentyl und -NH-Cyclohexyl. Der Begriff ”substituiertes Alkylamino” bezieht sich auf die Gruppe -NHR, wobei R für ein substituiertes Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. So handelt es sich z. B. bei -NHCH₂CF₃ um eine substituierte Alkylaminogruppe.
Wird der Begriff ”Dialkylamino” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -NRR', wobei R und R' für die gleichen oder für unterschiedliche Alkylgruppen stehen können oder R und R' zusammen für ein Alkandiyl stehen können, das zwei oder mehr gesättigte Kohlenstoffatome aufweist, von denen mindestens zwei an dem Stickstoffatom befestigt sind. Nicht einschränkende Beispiele für Dialkylaminogruppen schließen ein: -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)CH₂CH₃, -N(CH₂CH₃)₂, N-Pyrrolidinyl und N-Piperidinyl. Der Begriff ”substituiertes Dialkylamino” bezieht sich auf die Gruppe -NRR', wobei R und R' für die gleichen oder für unterschiedliche substituierte Alkylgruppen stehen können, eines von R oder R' ist ein Alkyl und das andere ein substituiertes Alkyl oder R und R' zusammen für ein substituiertes Alkandiyl stehen können, mit zwei oder mehr gesättigte Kohlenstoffatome aufweist, von denen mindestens zwei an dem Stickstoffatom befestigt sind.
Werden die Begriffe ”Alkoxyamino”, ”Alkenylamino”, ”Alkynylamino”, ”Arylamino”, ”Aralkylamino”, ”Heteroarylamino”, ”Heteroaralkylamino” und ”Alkylsulfonylamino” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so beziehen sie sich auf Gruppen, die als -NHR definiert sind, wobei R jeweils für ein Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Alkylsulfonyl steht, entsprechend den obigen Definitionen der Begriffe. Um ein nicht einschränkendes Beispiel für eine Arylaminogruppe handelt es sich bei -NHC₆H₅. Wird der Begriffe Alkoxyamino, Alkenylamino, Alkynylamino, Arylamino, Aralkylamino, Heteroarylamino, Heteroaralkylamino und Alkylsulfonylamino durch den Zusatz ”substituiert” modifiziert, so bezieht sich dieser Begriff auf die Gruppe -NHR, wobei R jeweils für substituiertes Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Alkylsulfonyl steht.
Wird der Begriff ”Amido” (Acylamino) ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -NHR, wobei R für Acyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Ein nicht einschränkendes Beispiel für eine Acylaminogruppe ist -NHC(O)CH₃. Wird der Begriff ”Amido” mit dem modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf Gruppen, die als -NHR definiert sind, wobei R für substituiertes Acyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Bei den Gruppen -NHC(O)OCH₃ und -NHC(O)NHCH₃ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Amidogruppen.
Wird der Begriff ”Alkylimino” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe =NR, wobei die Alkyliminogruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R für ein Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Nicht einschränkende Beispiele für Alkyliminogruppen schließen =NCH₃, =NCH₂CH₃ und =N-Cyclohexyl ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylimino” bezieht sich auf die Gruppe =NR, wobei die Alkyliminogruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R für ein substituiertes Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. So handelt es sich z. B. bei =NCH₂CF₃ um eine substituierte Alkyliminogruppe.
Werden in ähnlicher Weise die Begriffe ”Alkenylimino”, ”Alkynylimino”, ”Arylimino”, ”Aralkylimino”, ”Heteroarylimino”, ”Heteroaralkylimino” und ”Acylimino” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so beziehen sie sich auf Gruppen, die als =NR definiert sind, wobei die Alkyliminogruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R jeweils für Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht, entsprechend den obigen Definitionen der Begriffe. Wird ein beliebiger der Begriffe ”Alkenylimino”, ”Alkynylimino”, ”Arylimino”, ”Aralkylimino” und ”Acylimino” durch den Zusatz ”substituiert” modifiziert, so bezieht er sich auf die Gruppe =NR, wobei die Alkyliminogruppe durch eine σ-Bindung und eine π-Bindung befestigt ist, wobei R jeweils für substituiertes Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht.
Wird der Begriff ”Alkylthio” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -SR, wobei R für ein Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylthiogruppen schließen -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH₂CH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, -SCH(CH₂)₂, -S-Cyclopentyl und -S-Cyclohexyl ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylthio bezieht sich auf die Gruppe -SR, wobei R für ein substituiertes Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. So handelt es sich z. B. bei -SCH₂CF₃ um eine substituierte Alkylthiogruppe.
Werden in ähnlicher Weise die Begriffe ”Alkenylthio”, ”Alkynylthio”, ”Arylthio”, ”Aralkylthio”, ”Heteroarylthio”, ”Heteroaralkylthio” und ”Acylthio” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so beziehen sie sich auf Gruppen, die als -SR definiert sind, wobei R jeweils für Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht, entsprechend den obigen Definitionen der Begriffe. Wird ein beliebiger der Begriffe ”Alkenylthio”, ”Alkynylthio”, ”Arylthio”, ” Aralkylthio”, ”Heteroarylthio”, ”Heteroaralkylthio” und ”Acylthio” durch ”substituiert” modifiziert, so bezieht er sich auf die Gruppe -SR, wobei R jeweils für substituiertes Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und Acyl steht.
Wird der Begriff ”Thioacyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe mit einem Kohlenstoffatom einer Thiocarbonylgruppe als Befestigungspunkt, des Weiteren mit einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur, des Weiteren ohne zusätzliche Atome über das Schwefelatom der Carbonylgruppe hinaus, bei denen es sich nicht um Kohlenstoff oder Wasserstoff handelt. Bei den Gruppen -CHS, -C(S)CH₃, -C(S)CH₂CH₃, -C(S)CH₂CH₂CH₃, -C(S)CH(CH₃)₂, -C(S)CH(CH₂)₂, -C(S)C₆H₅, -C(S)C₆H₄CH₃, -C(S)C₆H₄CH₂CH₃, -C(S)C₆H₃(CH₃)₂, und -C(S)CH₂C₆H₅ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für Thioacylgruppen. Der Begriff ”Thioacyl” umfasst folglich Gruppen, die in manchen Fällen als ”Alkylthiocarbonylgruppen” und ”Arylthicarbonylgruppen” bezeichnet werden, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Begriff ”substituiertes Thioacyl” bezieht sich auf ein Radikal mit einem Kohlenstoffatom als Befestigungspunkt, wobei das Kohlenstoffatom Teil einer Thiocarbonylgruppe ist, des Weiteren mit einer linearen oder verzweigten Cyclo-, cyclischen oder acyclischen Struktur sowie des Weiteren mit mindestens einem Atom zusätzlich zu dem Schwefelatom der Carbonylgruppe, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O, F, Cl, Br, I, Si, P und S. Bei den Gruppen -C(S)CH₂CF₃, -C(S)O₂H, -C(S)OCH₃, -C(S)OCH₂CH₃, -C(S)OCH₂CH₂CH₃, -C(S)OC₆H₅, -C(S)OCH(CH₃)₂, -C(S)OCH(CH₂)₂, -C(S)NH₂ und -C(S)NHCH₃ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für substituierte Thioacylgruppen. Der Begriff ”substituiertes Thioacyl” umfasst ”Heteroarylthiocarbonylgruppen”, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Wird der Begriff ”Alkylsulfonyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -S(O)₂R, wobei R für ein Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylsulfonylgruppen schließen -S(O)₂CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, -S(O)₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂CH(CH₃)₂, -S(O)₂CH(CH₂)₂, -S(O)₂-Cyclopentyl und -S(O)₂-Cyclohexyl ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylsulfonyl” bezieht sich auf die Gruppe -S(O)₂R, wobei R für ein substituiertes Alkyl steht, entsprechend der obigen Definition des Begriffs. So handelt es sich z. B. bei -S(O)₂CH₂CF3 um eine substituierte Alkylsulfonylgruppe.
Werden in ähnlicher Weise die Begriffe ”Alkenylsulfonyl”, ”Alkynylsulfonyl”, ”Arylsulfonyl”, ”Aralkylsulfonyl”, ”Heteroarylsulfonyl” und ”Heteroaralkylsulfonyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so beziehen sie sich auf Gruppen, die als -S(O)₂R definiert sind, wobei R jeweils für Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl steht, entsprechend den obigen Definitionen der Begriffe. Wird ein beliebiger der Begriffe ”Alkenylsulfonyl”, ”Alkynylsulfonyl”, ”Arylsulfonyl”, ”Aralkylsulfonyl”, ”Heteroarylsulfonyl” und ”Heteroaralkylsulfonyl” durch ”substituiert” modifiziert, so bezieht er sich auf die Gruppe -S(O)₂R, wobei R jeweils für substituiertes Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl steht.
Wird der Begriff ”Alkylammonium” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine Gruppe, die als -NH₂R⁺, -NHRR'⁺ oder -NRR'R''⁺ definiert ist, wobei R, R' und R'' für die gleichen oder für unterschiedliche Alkylgruppen stehen oder eine beliebige Kombination von zweien aus R, R' und R'' zusammen für ein Alkandiyl stehen können. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylammonium-Kationengruppen schließen -NH₂(CH₃)⁺, -NH₂(CH₂CH₃)⁺, -NH₂(CH₂CH₂CH₃)⁺, -NH(CH₃)₂ ⁺, -NH(CH₂CH₃)₂ ⁺, -NH(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺, -N(CH₃)₃ ⁺, -N(CH₃)(CH₂CH₃)₂ ⁺, -N(CH₃)₂(CH₂CH₃)⁺, -NH₂C(CH₃)₃ ⁺-NH(Cyclopentyl)₂ ⁺ und -NH₂(Cyclohexyl)⁺ ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylammonium” bezieht sich auf -NH₂R⁺, -NHRR'⁺ oder -NRR'R''⁺, wobei mindestens eines aus R, R' und R'' für ein substituiertes Alkyl stehen kann oder zwei aus R, R' und R'' zusammen für ein substituiertes Alkandiyl stehen können. Stehen mehr als eines aus R, R' und R'' für ein substituiertes Alkyl, so können sie gleich oder verschieden voneinander sein. Beliebige aus R, R' und R'', bei denen es sich nicht um entweder substituiertes Alkyl oder substituiertes Alkandiyl handelt, können entweder für Alkyl stehen, entweder gleich oder verschieden voneinander, oder sie können zusammen für ein Alkandiyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen stehen, von denen mindestens zwei an dem Stickstoffatom befestigt sind, so wie in der Strukturformel dargestellt.
Wird der Begriff ”Alkylsulfonium” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf die Gruppe -SRR'⁺, wobei R und R' für die gleichen oder für unterschiedliche Alkylgruppen stehen können oder wobei R und R' zusammen für ein Alkandiyl stehen können. Nicht einschränkende Beispiele für Alkylsulfoniumgruppen schließen -SH(CH₃)⁺, -SH(CH₂CH₃)⁺, -SH(CH₂CH₂CH₃)⁺, -S(CH₃)₂ ⁺, -S(CH₂CH₃)₂ ⁺, -S(CH₂CH₂CH₃)₂ ⁺, SH(Cyclopentyl)⁺ und -SH(Cyclohexyl)⁺ ein. Der Begriff ”substituiertes Alkylsulfonium” bezieht sich auf die Gruppe -SRR'⁺, wobei R und R' für die gleichen oder für unterschiedliche substituierte Alkylgruppen stehen können, eines aus R oder R' für ein Alkyl und das andere für ein substituiertes Alkyl stehen oder R und R' zusammen für ein substituiertes Alkandiyl stehen können. So handelt es sich z. B. bei -SH(CH₂CF₃)⁺ um eine substituierte Alkylsulfoniumgruppe.
Wird der Begriff ”Alkylsilyl” ohne den modifizierenden Zusatz ”substituiert” verwendet, so bezieht er sich auf eine monovalente Gruppe, die als -SiH₂R, -SiHRR' oder -SiRR'R'' definiert ist, wobei R, R' und R'' für die gleichen oder für unterschiedliche Alkylgruppen stehen können oder eine beliebige Kombination von zweien aus R, R' und R'' zusammen für ein Alkandiyl stehen können. Bei den Gruppen -SiH₂CH₃, -SiH(CH₃)₂, -Si(CH₃)₃ und -Si(CH₃)₂C(CH₃)₃ handelt es sich um nicht einschränkende Beispiele für nicht substituierte Alkylsilylgruppen. Der Begriff ”substituiertes Alkylsilyl” bezieht sich auf -SiH₂R, -SiHRR' oder -SiRR'R'', wobei mindestens eines aus R, R' und R'' für ein substituiertes Alkyl steht oder zwei aus R, R und R'' zusammen für ein substituiertes Alkandiyl stehen können. Stehen mehr als eines aus R, R' und R'' für ein substituiertes Alkyl, so können sie gleich oder verschieden voneinander sein. Beliebige aus R, R' und R'', bei denen es sich nicht um entweder substituiertes Alkyl oder substituiertes Alkandiyl handelt, können entweder für Alkyl stehen, entweder gleich oder verschieden voneinander, oder sie können zusammen für ein Alkandiyl mit zwei oder mehr gesättigten Kohlenstoffatomen stehen, von denen mindestens zwei an dem Siliziumatom befestigt sind.
Des Weiteren sollen die Atome, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen, sind beabsichtigt alle isotopischen Formen solcher Atome einzuschließen. Isotope, so wie hierin verwendet, schließen die Atome ein, die zwar die gleiche Ordnungszahl, jedoch unterschiedliche Massenzahlen aufweisen. Als allgemeines Beispiel und nicht einschränkend hierfür schließen jeweils die Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium und die Isotope von Kohlenstoff ¹³C and ¹⁴C ein. In ähnlicher Weise wird in Betracht gezogen, dass eines oder mehrere Kohlenstoffatom(e) einer erfindungsgemäßen Verbindung durch eines oder mehrere Siliziumatom(e) ersetzt werden können. Des Weiteren wird in Betracht gezogen, dass eines oder mehrere Sauerstoffatom(e) einer erfindungsgemäßen Verbindung durch Schwefel- oder Selenatom(e) ersetzt werden können.
Eine Verbindung mit einer Formel, die durch eine gestrichelte Bindungslinie dargestellt wird, ist beabsichtigt soll die Formeln mit einschließen, die gegebenenfalls keine, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. So schließt z. B. die Struktur
die Strukturen
mit ein.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass keines solcher Ringatome einen Teil von mehr als einer Doppelbindung bildet.
Jegliche nicht definierten Valenzen an einem Atom einer in dieser Anmeldung dargestellten Strukturformel stehen implizit für ein an das betreffende Atom gebundenes Wasserstoffatom.
Eine dargestellte Ringstruktur mit einer nicht verbundenen ”R”-Gruppe deutet darauf hin, dass ein beliebiges impliziertes Wasserstoffatom an diesem Ring durch diese R-Gruppe ersetzt werden kann. Im Fall einer divalenten R-Gruppe (z. B. Oxo, Imino, Thio, Alkyliden und etc.) kann ein beliebiges Paar impliziter Wasserstoffatome, die an einem Atom des betreffenden Rings befestigt sind, durch diese R-Gruppe ersetzt werden. Dieses Prinzip lässt sich wie folgt exemplarisch darstellen:
Wie hierin verwendet, bezieht sich eine ”chirale Hilfsgruppe” auf eine abtrennbare chirale Gruppe, die dazu in der Lage ist, die Stereoselektivität einer Reaktion zu beeinflussen. Dem Fachmann sind solche Verbindungen hineichend bekannt und viele dieser Verbindungen sind im Handel erhältlich.
Der Begriff ”schützende Gruppe”, so wie er in der vorliegenden Spezifikation und/oder in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich im herkömmlichen chemischen Sinn auf eine Gruppe, die eine funktionelle Gruppe unter bestimmten Bedingungen einer gewünschten Reaktion unreaktiv macht, und es wird davon ausgegangen, dass diese nicht H ist. Nach Abschluss der gewünschten Reaktion können die schützenden Gruppen entfernt werden, um die geschützte funktionelle Gruppe so zu entschützen. Alle schützenden Gruppen sollten unter Bedingungen, unter denen kein wesentlicher Anteil der synthetisierten Moleküle degradiert wird, abtrennbar (und somit labil) sein. Im Gegensatz zu einer schützenden Gruppe, bindet eine ”blockierende” Gruppe permanent an einen Abschnitt eines Moleküls, um jegliche weitere chemische Umwandlung dieses Abschnitts zu verhindern. Es ist zu beachten, dass die durch die schützende Gruppe geschützte Funktionalität ein Teil dessen sein kann, was als die schützende Gruppe bezeichnet wird, oder auch nicht.
Schützende Gruppen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf:
Alkoholschutzgruppen: Acetoxygruppe, β-Methoxyethoxymethylether (MEM), Methoxymethylether (MOM), p-Methoxybenzylether (PMB), Methylthiomethylether, Pivaloyl (Piv), Tetrahydropyran (THP), Silylether (einschließend, jedoch nicht beschränkt auf Trimethylsilyl-(TMS), tert-Butyldimethylsilyl-(TBDMS) und Triisopropylsilyl-(TIPS) Ether), Methylether und Ethoxyethylether (EE). Aminschutzgruppen: Carbobenzyloxy-(Cbz) Gruppe, p-Methoxybenzylcarbonyl-(Moz- oder MeOZ-) Gruppe, tert-Butyloxycarbonyl-(BOC) Gruppe, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl-(FMOC) Gruppe, Benzyl-(Bn) Gruppe, p-Methoxybenzyl (PMB), Dimethoxybenzyl (DMPM), p-Methoxyphenyl-(PMP) Gruppe, Tosyl-(Ts) Gruppe und weitere Sulfonamid-(Nosyl & Nps) Gruppen. Carbonylschutzgruppen: Acetale, Ketale, Acylale und Dithiane. Carbonsäureschutzgruppen: Alkylester, Arylester, Silylester. Der Schutz von terminalen Alkynen, die in der Favorskii-Reaktion als Propargylalkohole geschützt werden.
Der Begriff ”Austrittsgruppe”, so wie er in der vorliegenden Spezifikation und/oder in den Patentansprüchen verwendet wird, ist ein Atom oder eine Gruppe (geladen oder ungeladen), die in einer spezifischen Reaktion in dem restlichen oder hauptsächlichen Teil des Substrats von einem Atom abgetrennt wird.
Austrittsgruppen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: NH₂ ^– (Amin), CH₃O^– (Methoxy), HO^– (Hydroxyl), CH₃COO^– (Carboxylat), H₂O (Wasser), F^–, Cl^–, Br^–, I^–, N3^– (Azid), SCN^– (Thiocyanat), NO₂ (Nitro) sowie schützende Gruppen.
Wird in den Patentansprüchen und/oder in der vorliegenden Spezifikation ein unbestimmter Artikel, einschließend alle seine grammatikalischen Formen, in Kombination mit dem Begriff ”umfassen” verwendet, so kann er ”ein” bedeuten, ist aber auch in Übereinstimmung mit der Bedeutung von ”ein oder mehrere”, ”mindestens ein” oder ”ein oder mehr als ein” zu verstehen.
In der vorliegenden Anmeldung wird der Begriff ”etwa” verwendet, um anzuzeigen, dass ein Wert die inhärente Abweichung aufgrund von Messgerätefehlern oder dem zur Bestimmung des Werts angewandten Verfahren oder die Abweichungen unter den Studienobjekten einschließt.
Bei den Begriffen ”umfassen”, ”aufweisen” und ”einschließen” sowie bei allen ihren grammatikalischen Formen handelt es sich um offene Verbindungsverben. So ist z. B. ein beliebiges Verfahren, das einen oder mehrere Schritte ”umfasst”, ”aufweist” oder ”einschließt” nicht auf ausschließlich diesen einen oder die mehreren Schritte beschränkt, sondern deckt ebenfalls nicht aufgeführte Schritte ab.
Der Begriff ”wirksam”, so wie er in der vorliegenden Spezifikation und/oder in den Patentansprüchen verwendet wird, ist gleichbedeutend mit dem Erreichen eines gewünschten, erwarteten oder beabsichtigten Ergebnisses.
Wird der Begriff ”Hydrat” als modifizierender Zusatz im Zusammenhang mit einer Verbindung verwendet, so bedeutet er, dass jedes Molekül der Verbindung mit weniger als einem (z. B. Hemihydrat), mit einem (z. B. Monohydrat) oder mit mehr als einem (z. B. Dihydrat) Wassermolekül assoziiert ist, so wie in festen Formen der Verbindung.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff ”IC₅₀” auf eine inhibitorische Dosis, mit der 50% der maximalen Reaktion erreicht werden.
Bei einem ”Isomer” einer ersten Verbindung handelt es sich um eine separate Verbindung, in der jedes Molekül zwar die gleichen konstituierenden Atome enthält wie in der ersten Verbindung, jedoch mit einer unterschiedlichen dreidimensionalen Konfiguration dieser Atome.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff ”Patient” oder ”Subjekt” auf einen lebenden Säugerorganismus, so wie auf Menschen, Affen, Kühe, Schafe, Ziegen, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und Meerschweinchen oder auf transgene Spezies von diesen. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Patienten oder Subjekt um einen Primaten. Nicht einschränkende Beispiele für humane Subjekte sind Erwachsene, Jugendliche, Kinder, Kleinkinder, Babys und Föten.
”Pharmazeutisch verträglich” bedeutet bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Allgemeinen sicher, nicht toxisch sowie weder in biologischer noch in sonstiger Hinsicht schädlich ist, sowie geeignet zur pharmazeutischen Verwendung an Tieren oder am Menschen.
”Pharmazeutisch verträgliche Salze” bezeichnet Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen, die pharmazeutisch verträglich wie zuvor definiert sind, und die über die gewünschte pharmakologische Aktivität verfügen. Solche Salze schließen ein: Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, so wie mit Salzsäure, Bromwassersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, so wie mit 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 3-Phenylpropionsäure, 4,4'-Methylenebis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Essigsäure, aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, aliphatischen Schwefelsäuren, aromatischen Schwefelsäuren, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Kohlensäure, Zimtsäure, Zitronensäure, Cyclopentanpropionsäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Heptansäure, Hexansäure, Hydroxynaphthoesäure, Milchsäure, Laurylschwefelsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Oxasäure, p-Chlorberolsulfonsäure, phenylsubstituierte Alkansäuren, Propionsäure, p-Toluensulfonsäure, Brenztraubensäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, tertiäre Butylessigsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen. Pharmazeutisch vertragliche Salze schließen ebenfalls Basenadditionssalze ein, die gebildet werden können, wenn anwesende saure Protonen zu einer Reaktion mit anorganischen oder organischen Basen in der Lage sind. Geeignete anorganische Basen schließen Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Calciumhydroxid ein. Geeignete organische Basen schließen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen ein. Es sollte davon ausgegangen werden, dass ein bestimmtes Anion oder Kation, das einen Teil eines beliebigen erfindungsgemäßen Salzes bildet, nicht von essentieller Bedeutung ist, so lange das Salz als Ganzes pharmakologisch verträglich ist. Zusätzliche Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sowie für Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendungsmöglichkeiten finden sich im Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth Hrsg., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck ”vorwiegend ein Enantiomer”, dass eine Verbindung mindestens etwa 85% eines Enantiomers oder mehr bevorzugt mindestens etwa 90% eines Enantiomers oder sogar noch mehr bevorzugt mindestens etwa 95% eines Enantiomers oder am meisten bevorzugt mindestens etwa 99% eines Enantiomers enthält. In ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck ”im Wesentlichen frei von anderen optischen Isomeren”, dass die Zusammensetzung nicht mehr als etwa 15% eines weiteren Enantiomers oder Diastereomers enthält, mehr bevorzugt nicht mehr als etwa 10% eines weiteren Enantiomers oder Diastereomers, sogar noch mehr bevorzugt nicht mehr als etwa 5% eines weiteren Enantiomers oder Diastereomers und am meisten bevorzugt nicht mehr als etwa 1% eines weiteren Enantiomers oder Diastereomers.
Der Begriff ”Prävention” oder ”vorbeugen” schließt ein: (1) die Inhibition des Ausbruchs einer Erkrankung in einem Subjekt oder Patienten, bei dem ein Risiko für die Erkrankung besteht und/oder das bzw. der anfällig für die Erkrankung ist, bei dem jedoch die Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung noch nicht oder nach nicht in vollem Ausmaß festzustellen ist, und/oder (2) die zeitliche Verzögerung des Auftretens der Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung in einem Subjekt oder Patienten, bei dem ein Risiko für die Erkrankung besteht und/oder das bzw. der anfällig für die Erkrankung ist, bei dem jedoch die Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung noch nicht oder noch nicht in vollem Ausmaß festzustellen ist.
Der Begriff ”Wirkstoffvorläufer (Prodrug)” bezeichnet eine Verbindung, die dazu in der Lage ist, in vivo metabolisch in einen erfindungsgemäßen Inhibitor umgewandelt zu werden. Der Wirkstoffvorläufer selbst kann einem bestimmten Zielprotein gegenüber entweder ebenfalls eine Wirkung aufweisen, oder auch nicht. So kann z. B. eine Verbindung, die eine Hydroxygruppe umfasst, in Form eines Esters verabreicht werden, der durch Hydrolyse in vivo in die Hydroxyverbindung umgewandelt wird. Geeignete Ester, die dazu in der Lage sind, in vivo in Hydroxyverbindungen umgewandelt zu werden, schließen ein: Acetate, Citrate, Lactate, Phosphate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, di-p-Toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluensulfonate, Cyclohexylsulfamate, Chinate, Ester von Aminosäuren und dergleichen. In ähnlicher Weise kann eine Verbindung, die eine Amingruppe umfasst, in Form eines Amids verabreicht werden, das durch Hydrolyse in vivo in die Aminverbindung umgewandelt wird.
Bezieht sich der Begriff ”gesättigt” auf ein Atom, so bedeutet er, dass das Atom nur durch einfache Bindungen an weitere Atomen gebunden ist.
Ein ”Stereoisomer” oder ein ”optischer Isomer” ist ein Isomer einer bestimmten Verbindung, in denen zwar jeweils die gleichen Atome an die gleichen weiteren Atome gebunden sind, jedoch mit einer unterschiedlichen dreidimensionalen Konfiguration dieser Atome. ”Enantionmeren” sind Stereoisomere einer bestimmten Verbindung, die eine spiegelbildliche Symmetrie zueinander aufweisen, so wie die linke und rechte Hand. ”Diastereomeren” sind Stereoisomere einer bestimmten Verbindung, die keine Enantionmere sind.
Bei Enantiomeren handelt es sich um Verbindungen, die über individuelle Eigenschaften verfügen, die als ”optische Aktivität” bezeichnet werden, und die aus chiralen Molekülen bestehen. Ist ein chirales Molekül rechtsdrehend, so ist sein Enantionmer linksdrehend, und umgekehrt. Tatsächlich wird polarisiertes Licht durch Enantiomere um die gleiche Anzahl an Graden rotiert, doch jeweils in entgegengesetze Richtungen. Die Ausdrucke ”rechtsdrehend” und ”linksdrehend” beziehen sich jeweils auf die Rotation von linear polarisiertem Licht im Uhrzeigersinn (für Rechtsdrehung) bzw. gegen den Uhrzeigersinn (für Linksdrehung). Bei einer rechtsdrehenden Verbindung spricht man von einer ”Dextrorotation bzw. Rechtsdrehung” und demgemäß bei einer linksdrehenden Verbindung von ”Levorotation bzw. Linksdrehung”.
Ein Standardmaß für den Grad, zu dem eine Verbindung rechtsdrehend oder linksdrehend ist stellt eine Einheit dar, die als die ”spezifische Rotation” ”[α]” bezeichnet wird. Rechtsdrehende Verbindungen haben eine positive spezifische Rotation während linksdrehende Verbindungen eine negative. Zwei Enantionmere verfügen über eine gleichwertige, aber entgegengesetz gerichtete spezifische Rotation. Eine rechtsdrehende Verbindung wird mit einem vorangestellten ”(+)-” oder ”d-” gekennzeichnet. Analog wird eine linksdrehende Verbindung oft mit einem vorangestellten ”(–)-” oder ”1-” gekennzeichnet. Diese ”d-” und ”1-” Kennzeichnungen sollten nicht mit den ”D-” und ”L-” Kennzeichnungen verwechselt werden, die auf die tatsächliche Konfiguration eines Enantionmers hinweisen, wobei die aus der natürlich vorkommenden (+) Verbindung synthetisierte Variante als die D-Form angesehen wird. Ein Gemisch aus Enantionmeren einer Verbindung wird durch ein vorangestelltes ”(±)-” gekennzeichnet. Ein ausgewogenes Gemisch aus Enantiomeren der Verbindungen wird als ”optisch nicht aktiv” angesehen.
Wenn hier benutzt, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, bezieht sich der Begriff ”Morphin” auf ein Gemisch aus Enantiomeren von Morphin, also ”(±) Morphin.” Wenn hier benutzt, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, bezieht sich der Begriff ”Galantamin” auf ein Gemisch aus Enantiomeren von Galantamin, ”(±) Galantamin,” oder auf ein einzelnes Enantiomer, z. B. ”(–) Galantamin”.
Verbindungen 2, 14, 24, 25 und 26 sind Racemate, doch ist die Struktur in den 7A & 7B (zur Klarheit) in Form eines einzelnen Enantiomers angegeben, wobei deren Konfiguration der von (–) Galantamin entspricht.
In der Erfindung wird für jedes Stereozentrum oder für jede Chiralitätsachse, für welches die Stereochemie nicht definiert wurde, in Betracht gezogen, dass das Stereozentrum oder die Chiralitätsachse in der R-Form, der S-Form oder als ein Gemisch aus den R- und S-Formen vorliegen kann, einschließend racemische und nicht racemische Gemische.
Der Ausdruck ”in vivo in Wasserstoff umwandelbarer Substituent” bezeichnet eine beliebige Gruppe, die durch enzymatische oder chemische Mittel, einschließend jedoch nicht beschränkt auf Hydrolyse und Hydrogenolyse, in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden kann. Bespiele hierfür schließen hydrolysierbare Gruppen ein, so wie Acylgruppen, Gruppen mit einer Oxycarbonylgruppe, Aminosäurereste, Peptidreste, o-Nitrophenylsulfenyl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Diphenylphosphinyl und dergleichen. Beispiele für Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl und dergleichen ein. Beispiele für Gruppen mit einer Oxycarbonylgruppe schließen Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (-C(O)OC(CH₃)₃), Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, β-(p-Toluensulfonyl)ethoxycarbonyl und dergleichen ein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die zuvor beschriebenen Zusammensetzungen in ”therapeutisch wirksamen Mengen” bzw. in ”pharmazeutisch wirksamen Mengen” in Betracht gezogen, was sich jeweils auf die Menge bezieht, die im Falle einer Verabreichung an ein Subjekt oder an einen Patienten zur Behandlung einer Erkrankung ausreichend ist, um eine solche Behandlung der Erkrankung zu bewirken oder um eines oder mehrere Symptome einer Erkrankung oder eines Zustands zu lindern (z. B. zur Linderung von Schmerzen).
Im Falle eines in einer beliebigen der hierin durch Bezugnahme eingeschlossenen Referenzen auftretenden Konflikts bezüglich Definitionen sind die hierin zuvor angegebenen Definitionen ausschlaggebend.
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Inhibition oder Prävention einer Erkrankung (z. B. eine frühe Behandlung der Alzheimer-Krankheit mit Galantamin) in Betracht gezogen. Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe ”vorbeugen” und ”Prävention” die Prävention eines Rezidivs, der Ausbreitung oder des Ausbruchs einer Erkrankung oder Störung ein. Es ist nicht beabsichtigt, die vorliegende Erfindung auf eine totale Prävention zu beschränken. In einigen Ausführungsformen wird entweder der Ausbruch der Erkrankung zeitlich verzögert oder die Schwere der Erkrankung oder Störung reduziert. In mit Galantamin durchgeführten Studien zeigte sich ein milder kognitiver und allgemeiner Nutzen für Alzheimer-Patienten.
Wie hierin verwendet, sind sich die Begriffe ”behandeln” und ”Behandlung” nicht auf den Fall beschränkt, in dem das Subjekt (z. B. ein Patient) geheilt und die Erkrankung eliminiert wird. Vielmehr wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls der Behandlung in Betracht gezogen, durch die lediglich Symptome gelindert werden bzw. die Progression der Erkrankung (bis zu einem gewissen Grad) abgeschwächt und/oder zeitlich verzögert wird. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung auf Fälle beschränkt ist, in denen eine Erkrankung oder Störung vollständig geheilt wird. Es reicht aus, wenn es zu einer Reduzierung der Symptome kommt.
Der Begriff ”Subjekt” bezieht sich auf einen beliebigen Säuger, bevorzugt auf einen menschlichen Patienten sowie auf Nutzvieh oder Haustiere.
In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Begriff ”pharmazeutisch verträglich” zugelassen durch eine Aufsichtsbehörde der Bundesregierung der Vereinigten Staaten oder eines Bundesstaats erteilte Zulassung oder für eine Auflistung in der US-Pharmakopöe oder in einer weiteren allgemeinen anerkannten Pharmakopöe hinsichtlich der Verwendung an Tieren und insbesondere an Menschen. Der Begriff ”Träger” bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, ein Adjuvans, einen Hilfsstoff oder ein Vehikel, mit dem zusammen die wirksame Verbindung verabreicht wird. Bei solchen pharmazeutischen Vehikeln kann es sich um Flüssigkeiten handeln, so wie Wasser und Öle, einschließend solche auf Mineralölbasis bzw. tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, so wie Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Bei den pharmazeutischen Vehikeln kann es sich um Kochsalzlösung, Gummi arabicum, Gelatine, Stärkepaste, Talkum, Keratin, kolloidales Silizium, Harnstoff und dergleichen handeln. Zusätzlich können Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Schmiermittel und Farbstoffe verwendet werden. Bei Verabreichung an ein Subjekt sind die pharmazeutisch verträglichen Vehikel bevorzugt steril. Zur intravenösen Verabreichung der wirksamen Verbindung kann Wasser als Vehikel eingesetzt werden. Als flüssige Vehikel können ebenfalls Kochsalzlösungen und wässrige Dextrose- und Glycerinlösungen verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Vehikel schließen ebenfalls Hilfsstoffe so wie Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silicagel, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Talkum, Natriumchlorid, Magermilchpulver, Glycerin, Propyleneglycol, Wasser, Ethanol und dergleichen ein. Falls dies gewünscht wird, können die vorliegenden Zusammensetzungen ebenfalls geringere Mengen an Netzmitteln oder Emulgatoren oder pH-Puffern enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Synthese von Morphin und dessen Derivaten. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren zur Verbesserung der Wirksamkeit und der Gesamtausbeute von Morphin und dessen Derivaten. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung auf bestimmte chemische, biochemische oder biologische Mechanismen oder Theorien beschränkt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung Verfahren und Zusammensetzungen, die Morphin und dessen Derivate umfassen. Bei Morphin ((5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol; C₁₇H₁₉NO₃; MW = 285,4), einem Teil der Verbindungsklasse der Alkaloide, handelt es sich um ein hochwirksames Analgetikum, das in zahlreichen pharmazeutischen und biomedizinischen Anwendungen verwendet wird. Es wurde bereits von zahlreichen Synthesestrategien zum Erhalt begrenzter Mengen und prozentualer Ausbeuten an Morphinalkaloiden berichtet, so z. B. in Zezula et al. (2007) Synlett, 2863–2867; Omori et al. (2007) Synlett, 2859–2862; Uchida et al. (2006) Org. Lett. 8, 5311–5313 und Trost et al. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127, 14785–14803, die hiermit alle durch Bezugnahme eingeschlossen sind, um eine der am besten praktikablen Synthesestrategien zum Erhalt von Opiumalkaloiden handelt es sich jedoch bei der von Rice adaptierten Grewe-Strategie, so wie vorgesehen in Rice (1980) J. Org. Chem., 45, 3135–3137, hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken, sind die natürlichen Biosyntheseschritte zur Erzeugung von Morphinalkaloiden mittlerweile hinreichend erforscht. Wie in 1 dargestellt, wird (R)-Reticulin (1) in Salutaridin (2) umgewandelt, mittels einer durch enzymatisch vermittelten Ortho-Para-Phenoloxidation, so wie beschrieben in Barton et al. (1965) Journal of the Chemical Society, 2423–2438, hierin durch Bezugnahem eingeschlossen. Salutaridine (2) wird im Anschluss in vivo (über Thebain) in Codienon 3 umgewandelt, das zu Codein (4) reduziert und schließlich zum Erhalt von Morphin (5) demethyliert wird.
Der effektive Phenoloxidationsweg in Pflanzen, der zum Erhalt der in der allgemeinen medizinischen Praxis am besten wirkenden Analgetika führt, unterstreicht die Notwendigkeit zur Ableitung des enzymatisch gesteuerten Synthesewegs zum Erhalt dieser Wirkstoffe. Jedoch, führten die Versuche, diese ästhetische Chemie zur praktischen Herstellung dieser bedeutenden Verbindungen im Labor auf effiziente und kostengünstige Weise nachzuahmen, zu keinen brauchbaren Ausbeuten der Verbindung (2) oder von deren verwandten Derivaten.
Ohne den Umfang der vorliegenden Erfindung auf eine bestimmte Theorie zu beschränken, besteht einer der zentralen Aspekte bei der Synthese von Morphin und Morphinderivaten in der praktisch effektiven Konstruktion des in Salutaridin (2) eingebetteten, kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienon-Chromophors. Zweifellos wurden die veröffentlichten Verfahren sehr stark durch das biogenetische Dogma der Phenoloxidation von Barton beeinflusst, so wie beschrieben in Studies in Natural Products Chemistry, Rahman, A, Hrsg. Band 18, Stereoselective Synthesis (Abschnitt K): A Historical Perspective of Morphin Syntheses, Hudlicky, T.; Butora, G.; Fearnley, S. P.; Gum, A. G; Stabile, M. R. 1996, 43–154. Elsevier Publishers, New York; The Alkaloids, Cordell, G. A. und Brossi, A., Hrsg, Band 45, Kapitel 2. "The Morphin Alkaloids," Szantay, C; Dörnyei, G.; Blaskó, G. 1994, 128–222. Academic Press, New York und Barton, D. H. R.; Kirby, G. W.; Steglich, W.; Thomas, G. M.; Battersby, A. R.; Dobson, T. A. und Ramuz, H. (1965) Journal of the Chemical Society, 2423–2438, alle hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Zwar bietet die Phenoloxidation eine strukturell vereinfachende und einheitliche Erklärung für eine große Anzahl an natürlichen Produktstrukturen, doch führte sie auf der experimentellen Ebene unweigerlich zu geringen Ausbeuten, wenn sie in vitro zur Umwandlung von Phenolen in kreuzkonjugierte 2,5-Cyclohexadienon eingesetzt wurde. Die intramolekulare C-Alkylierung von Phenolen zum Erhalt von 2,5-Cyclohexadienonen wurde zwar bereits durchgeführt und es existieren zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten für diese nicht oxidativen Methodik bei der Synthese einer breiten Vielfalt an sowohl natürlichen als auch unnatürlichen Produkten, jedoch wurde diese Art von Reaktion bisher noch nicht zur Synthese von Morphinanen verwendet. Es ist bekannt, dass die intramolekulare Alkylierung von Phenolat-Anionen zu einer O-Alkylierung (bleibt aromatisch) führen kann, wohingegen die C-Alkylierung der Phenol-Anionen zum Erhalt von entweder 2,4- oder 2,5-konjugierten Cyclohexadienonen führt. Ohne die vorliegende Erfindung auf eine bestimmte Theorie oder einen bestimmten Mechanismus beschränken zu wollen, so wäre für die Anwendung der intramolekularen Phenylalkylierungsreaktion (2) bei der Synthese eines in geeigneter Weise kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons selbst in ihrer einfachsten Form die Umwandlung von (6) zu (7) erforderlich. Aus dem Acetal (C₁₆ Kohlenstoffatom) in (7) wird sich letzten Endes durch eine reduktive Aminierungsreaktion der D-Ring von Morphin bilden.
In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung verbesserte Verfahren zur Synthese von Galantamin sowie von dessen Zwischenprodukten. Galantamin ((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-4aH-[1]benzofuro[3a,3‚2-ef]-[2]-benzazepin-6-ol; C₁₇H₂₁NO₃; MW = 287), ein Alkaloid aus Amaryllidaceae, findet bereits in vielen Fällen Verwendung bei der frühen Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Die Verbindung kann über den Syntheseweg oder aus Pflanzen isoliert werden, oder aus dem kaukasischen Schneeglöckchen Galanthus woronowii (Woronow-Schneeglöckchen, Amaryllidaceae), Lycoris radiata (der roten Spinnenlilie) und damit verwandten Spezies. Ohne die vorliegende Erfindung auf eine bestimmte Theorie beschränken zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die Verbindung primär durch die Leber metabolisiert wird. Durch die Extraktion von Galantamin aus den Zwiebeln der zuvor aufgeführten Spezies wird nicht in ausreichender Weise Material zur weiterführenden klinischen Evaluierung sowie zur frühen Behandlung von Alzheimer-Patienten zur Verfügung gestellt. Das im Handel verfügbare Galantamin wird mittels eines aufwändigen, neun Schritte umfassenden Syntheseverfahrens erhalten, mit dem nur eine Ausbeute von 12,4% erzielt werden kann, so wie beschrieben in Küenburg et al. (1999) Organic Process Research and Development 3, 425–431, hierin durch Bezugnahme eingeschlossen. Diese Schwierigkeiten bei der Produktion von ausreichenden Mengen an Galantamin unterstreichen den Bedarf an effektivieren Synthesestrategien zum Erhalt dieser Verbindung.
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN
Die vorliegenden Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Flüssigkeit enthaltenden Kapseln, Pulvern, Formulierungen zur verzögerten Wirkstofffreisetzung, Suppositorien, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder in weiteren beliebigen Formen vorliegen, die zur Verwendung geeignet sind. In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Vehikel um eine Kapsel (siehe z. B. US-Patent Nr. 5,698,155 , hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die wirksame Verbindung, und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoff, gemäß Routineverfahren in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert, die zur intravenösen Verabreichung an den Menschen geeignet sind. Typischerweise liegen die aktiven Verbindungen zur intravenösen Verabreichung als Lösungen in einem sterilen, isotonischen, wässrigen Puffer vor. Falls erforderlich können die Zusammensetzungen des Weiteren einen Solubilisator einschließen. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können gegebenenfalls ein Lokalanästhetikum so wie Lignocain, einschließen, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu lindern. Im Allgemeinen werden die Bestandteile entweder separat oder miteinander vermischt in einer Einheitsdosierungsform bereitgestellt, z. B. in Form eines gefriergetrocketen Pulvers oder eines wasserfreien Konzentrats in einem hermetisch abgedichteten Behälter, so wie einer Ampulle oder einem Sachet, versehen mit einer Mengenangabe des wirksamen Bestandteils. Ist die aktive Verbindung zur Verabreichung mittels Infusion vorgesehen, so kann sie dispensiert werden, z. B. mittels einer Infusionsflasche, die steriles Wasser von pharmazeutischer Reinheit oder Kochsalzlösung enthält. Ist die aktive Verbindung zur Verabreichung mittels Injektion vorgesehen, so kann eine Ampulle mit sterilem Wasser zu Injektionszwecken oder Kochsalzlösung bereitgestellt werden, so dass die Bestandteile vor der Verabreichung miteinander vermischt werden können.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können z. B. in Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulaten, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirupen oder Elixieren bereitgestellt werden. Oral zu verabreichende Zusammensetzung können gegebenenfalls einen oder mehrere optionale Stoffe enthalten, z. B. Süßungsmittel so wie Fructose, Aspartam oder Saccharin; Aromastoffe so wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschöl; Farbstoffe; und Konservierungsstoffe, um ein wohlschmeckendes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen, sofern sie in Form von Tabletten oder Pillen vorliegen, beschichtet sein, um deren Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt zeitlich zu verzögern, wodurch eine über einen längeren Zeitraum ausgedehnte Wirksamkeit bereitgestellt wird. Ebenfalls geeignet zur oralen Verabreichung der aktiven Verbindung sind osmotisch aktive Verbindungen, die von selektiv permeablen Membranen umhüllt sind. Hierbei wird ein Fluid aus der Umgebung der Kapsel durch die aktive Verbindung absorbiert, woraufhin es zu einem Anschwellen der aktiven Verbindung kommt, durch das der Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung durch eine Öffnung nach außen gedrängt wird. Mit diesen Verabreichungssystemen können im Vergleich zu den Profilen von Formulierungen zur unmittelbaren Wirkstofffreisetzung gleichmäßigere Verabreichungsprofile mit so gut wie keinen Schwankungen erzielt werden. Es kann ebenfalls ein zeitlich verzögerndes Material so wie Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat verwendet werden. Oral zu verabreichende Zusammensetzungen können Standardvehikel einschließen, so wie Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Cellulose, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Solche Vehikel weisen bevorzugt einen pharmazeutischen Reinheitsgrad auf.
Des Weiteren kann die Wirkung der wirksamen Verbindung durch eine geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. So kann z. B. ein nur langsam lösliches Pellet aus der aktiven Verbindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel integriert werden. Diese Technik kann dadurch verbessert werden, indem man Pellets mit mehreren unterschiedlichen Löslichkeitsraten herstellt und ein Gemisch aus diesen Pellets in Kapseln füllt. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet werden, der sich für einen vorhersagbaren Zeitraum nicht auflösen wird. Sogar Präparaten zur parenteralen Verabreichung kann eine langanhaltende Wirkweise verliehen werden, indem man die Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln auflöst oder suspendiert, wodurch sich die Verbindung langsam im Serum dispergieren kann.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehene Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Träger oder Hilfsstoffe formuliert werden.
Folglich kann die Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoff, sowie deren physiologisch verträglicher Salze und Solvate in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) oder zur oralen, parenteralen oder mukosalen (so wie bukkalen, vaginalen, rektalen, sublingualen) Verabreichung vorgesehen sind. In einigen Ausführungsformen erfolgt die Verabreichung ophthalmisch (z. B. in Form von direkt in das Auge applizierten Tropfen). In einer Ausführungsform wird die lokale oder systemische parenterale Verabreichung angewandt.
Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen, die unter Verwendung herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt wurden, so wie mit Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, microkristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silica); Zersetzungsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfate). Die Tabletten können mittels im Stand der Technik hinreichend bekannter Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können z. B. in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt bereitgestellt werden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem weiteren geeigneten Vehikel vermischt wird. Solche flüssigen Präparate können unter Verwendung herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen hergestellt werden, so wie mit Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitolsirup, Cellulosederivaten oder essbaren hydrierten Fetten); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht wässrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, öligen Ester, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsstoffen (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure). Die Präparate können gegebenenfalls auch Puffersalze, Aromastoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel enthalten.
Präparate zur oralen Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung bereitzustellen.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen vorgesehen sein, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden.
Zur Verabreichung mittels Inhalation werden die Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verwendung in geeigneter Weise in Form eines Aerosolsprays in druckbeaufschlagten Verpackungen oder in einem Inhalationsgerät zur Verfügung gestellt, jeweils unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines geeigneten weiteren Gases. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch das Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer jeweils abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln oder Patronen, z. B. aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein pulverförmiges Gemisch der Verbindung nebst einer geeigneten Pulverbasis, so wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Die Zusammensetzungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion formuliert werden, z. B. durch eine Bolusinjektion oder eine kontinuierliche Infusion. Zur Injektion vorgesehene Formulierungen können in Einheitsdosierungsform dargereicht werden, z. B. in Ampullen oder in Behältern mit Mehrfachdosen, unter Zusatz eines Konservierungsmittels. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können des Weiteren Formulierungsmittel enthalten, so wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der wirksame Bestandteil in Pulverform vorliegen und vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vermischt werden.
Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Zusammensetzungen ebenfalls in Form eines Depotpräparats formuliert werden. Solche Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder mittels intramuskulärer Injektion verabreicht werden. So können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. in Form einer Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauschharzen, oder als langsam lösliche Derivate, z. B. in Form eines langsam löslichen Salzes, formuliert werden.
Falls gewünscht können die Zusammensetzungen in einer Packung oder Dispensiervorrichtung dargereicht werden, in der eine oder mehrere den wirksamen Bestandteil enthaltende Einheitsdosierungsformen enthalten sein können. Die Packung kann z. B. Metall- oder Kunststofffolie umfassen, so wie eine Blisterpackung. Der Packung oder Dispensiervorrichtung können Anweisungen zur Verabreichung beigelegt werden.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen enthält die Packung eine oder mehrere Einheitsdosierungsformen, die nicht mehr als die empfohlene Dosisformulierung enthalten, so wie in Physician's Desk Reference (62. Aufl. 2008, hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme eingeschlossen) festgelegt.
Verfahren zur Verabreichung der aktiven Verbindung sowie gegebenenfalls eines weiteren therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoffs schließen die folgenden Arten der Verabreichung ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt: parenteral (z. B. intradermal, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös und subkutan), epidural und mukosal (z. B. intranasal, rektal, vaginal, sublingual, bukkal oder über orale Routen). In einer spezifischen Ausführungsform wird die aktive Verbindung, und gegebenenfalls zusammen mit dem (weiteren) prophylaktischen oder therapeutischen Wirkstoffen, intramuskulär, intravenös oder subkutan verabreicht. Die aktive Verbindung kann gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren prophylaktischen oder therapeutischen Wirkstoff ebenfalls mittels Infusion oder Bolusinjektion sowie zusammen mit weiteren biologisch aktiven Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verabreichung kann lokal oder systemisch erfolgen. Die aktive Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit dem weiteren prophylaktischen oder therapeutischen Wirkstoff, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Solvate können ebenfalls durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die lokale oder systemische parenterale Verabreichung vorgesehen.
In spezifischen Ausführungsformen kann es erwünscht sein, die aktive Verbindung lokal in der zu behandelnden Region zu verabreichen. Dies kann erreicht werden als nicht einschränkendes Beispiel, durch eine lokale Infusion während eines operativen Eingriffs oder durch eine topische Anwendung erreicht werden, z. B. in Verbindung mit einem Wundverband nach einem operativen Eingriff, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Suppositoriums oder mittels eines Implantats, wobei es sich in einer Ausführungsform bei dem Implantat um ein poröses, nicht poröses oder gelatinöses Material handeln kann, einschließend Membranen, so wie silastische Membranen, oder Fasern.
Es kann ebenfalls eine pulmonale Verabreichung erfolgen, z. B. mittels eines Inhalationsgeräts oder Zerstäubers und durch die Formulierung mit einem Aerosolisationsmittel oder über Perfusion in einem Fluorkohlenstoff oder einem synthetischen pulmonalen Tensid. In bestimmten Ausführungsformen kann die aktive Verbindung als Suppositorium formuliert werden, unter Verwendung von herkömmlichen Bindemitteln und Vehikeln, so wie Triglyceriden.
Ein Fachmann auf dem Gebiet der Medizin ist in der Lage, eine besonders wirksame Dosierung zu bestimmen (z. B. durch klinischen Studien), und zwar basierend auf der Berücksichtigung mehrerer Faktoren, die dem Fachmann hinreichend bekannt sind. Solche Faktoren schließen ein: die zu behandelnde oder vorzubeugende Erkrankung, die auftretenden Symptome, das Körpergewicht des Subjekts, der Immunstatus des Subjekts sowie weitere dem Fachmann hinreichend bekannte Faktoren.
Die einem betreffenden Subjekt, so wie einem Menschen, zu verabreichende Dosis der aktiven Verbindung kann sehr stark variieren und kann dem jeweiligen unabhängigen Ermessen unterliegen. In vielen Fällen ist es praktisch, die tägliche Dosis der aktiven Verbindung zu verschiedenen Tageszeiten zu verabreichen. Die im jeweiligen Fall zu verabreichende Menge der aktiven Verbindung wird jedoch von solchen Faktoren abhängen wie der Löslichkeit des wirksamen Bestandteils, der verwendeten Formulierung, des Zustands des betreffenden Subjekts (so wie das Körpergewicht) und/oder dem Verabreichungsweg.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden zur Verfügung gestellt, um bestimmte bevorzugte Ausführungsformen und Aspekte der vorliegenden Erfindung zu zeigen und weiter zu verdeutlichen und sind nicht als ihren Umfang einschränkend auszulegen.
In der folgenden experimentellen Offenbarung werden die folgenden Abkürzungen verwendet: N (normal); M (molar); mM (millimolar); μM (mikromolar); mol (Mol); mmol (Millimol); μmol (Mikromol); nmol (Nanomol); prol (Picomol); g (Gramm); mg (Milligramm); μg (Mikrogramm); ng (Nanogramm); L oder 1 (Liter); ml (Milliliter); μl (Mikroliter); cm (Zentimeter); mm (Millimeter); μm (Mikrometer); nm (Nanometer); C (Celsius); TLC (Dünnschicht-Chromatographie).
BEISPIEL I
Wie in 3B gezeigt (der spezielle Syntheseweg von 8 bis 14), wurde das kommerziell erhältliche 8 mit Borsäuretrisanhydrid 9 durch Suzuki-Reaktion gekuppelt, um 10 in 96% Ausbeute zu erhalten. Behandlung von 10 mit Ethylvinylether/Br₂/Diisopropylamin/CH₂Cl₂ bei 0°C ergab den Ether 12 in 99% Ausbeute. 12 wurde dann mit CsF (3,22 Äqu.) in Dimethylformamid unter Rückflussbedingungen (130°C) vereinigt, um 14 in 90% Ausbeute zu erhalten. Die Struktur von 14 wurde mit Röntgen-Analyse bestimmt. Die Gesamtausbeute von 8 bis 14 über 10 und 12 betrug 85,5% für die drei Stufen. In einer alternativen Ausführungsform kann dieselbe Reaktionssequenz mit dem SiMe₂But-(tert-Butyldimethylsilyl) geschützten Phenolderivat 9a durchgeführt werden, was das kreuz-konjugierte 2,5-Cyclohexadienon 14 in drei Stufen von 8 über 11 und 13 in einer Gesamtausbeute von 94,1% zur Verfügung stellt.
Wie in 4B gezeigt (der spezielle Syntheseweg von 14 bis 19), ergibt die Behandlung von 14 mit Nitromethan unter Henry-Aldol-Reaktionsbedingungen 15 mit einer nicht optimierten Ausbeute von 97% als eine Mischung (1:1) der Epimere an C16. Diese Epimere wurden mit Röntgenkristallographie charakterisiert. Es ist nennenswert, dass der korrekte cis-stereochemische Bezug zwischen dem neu gebildeten B-Ring und dem C-Ring nur in 15 (zum Beispiel an den C13- und C14-Positionen) beobachtet wurde.
Wie 4B zeigt, wurde das stereogene Zentrum an C16 in 15, 16 und 17 letztendlich durch Umwandlung von 17 in 18 entfernt. Behandlung von 15 mit Natriumcyanoborhydrid ergab 16 in 90% Ausbeute, dass nach weiterer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 17 ergab (72% Ausbeute). Die intramolekulare reduktive Aminierung von 17 ergab 18. Die Ausbeuten dieser Umwandlungen sind nicht optimiert, sind aber reine Reaktionen mit keinen erkennbaren Nebenprodukten. Die Verbindung 18 wurde als das bekannte Carbamatderivat 19 aus der Taber-Synthese von Morphin charakterisiert.
Die dritte und letzte Phase schließt die Umwandlung von 19 zu Codein 4 ein. Die bekannte Literatur, die sich mit diesem Thema beschäftigt, schlägt vor, über das Codeinon 3 mit nachfolgender Reduktion zu 4 zu verfahren. Da die vorliegende Erfindung nicht limitierend an eine spezielle Theorie gebunden ist, wird angenommen, dass die Epoxidierung der 6,7-Doppelbindung an der am wenigsten gehinderten Stelle stattfindet, um das R-Epoxid zu erhalten, welches zuletzt eine stereochemische Inversion an C6 benötigt. Wie in 5B gezeigt, ergab die Behandlung von 19 mit 3,3-Dimethyl-1,5-dibromhydantoin 20 (97% Ausbeute). Die Behandlung mit KOH und PhH unter Rückflussbedingungen ergab das β-Epoxid 21 (93% Ausbeute) bei gleichzeitiger Bromierung an der C2 Position. Behandlung von 21 mit PhSNa/EtOH ergab 22 (99% Ausbeute) und durch thermische Eliminierung des abgeleiteten Sulfoxids erhält man 23 (93% Ausbeute). Reduktion von 23 mit LiAlH₄/THF bei 25°C wandelte 23 in Codein 4 (87% Ausbeute) um.
BEISPIEL II
Im folgenden Beispiel wurden die Schmelzpunkte mit einem Thomas-Hoover-Kapillarrohr-Gerät gemessen und sind nicht korrigiert. Infrarotspektren wurden auf einem Thermo-Nicolet Avatar 360 FT-IR Spektrophotometer mit einer unverdünnten Probe auf KBr-Plättchen, soweit nicht anders bemerkt, aufgenommen. 1H- und 13C-NMR Spektren wurden auf einem General Electric QE-300 Spektrometer bei 300 MHz im angegebenen Lösemittel aufgenommen und in ppm relativ zu Tetramethylsilan angezeigt oder auf ein internes, protoniertes Rest-Lösemittel bezogen. Massenspektren wurden auf einem VG ZAB2E oder auf einem Finnigan TSQ70 Massenspektrometer erhalten.
Routineüberwachung von Reaktionen wurden mit Merck 60 F254 rückseitig Glasbeschichteten Silicagel-TLC-Platten durchgeführt. Flash-Säulen-Chromatographie wurde mit EMD Silicagel (Partikelgröße 0,040–0,063 μm) durchgeführt. Lösemittel und kommerziell erhältliche Reagenzien wurden gereinigt, wie in Perrin et al. Purification of Laboratory Chemicals; 3rd Edition, Pergamon Press: New York, 1993 beschrieben oder wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Reaktionen wurden unter einer Argonatmosphäre durchgeführt und Lösemittel wurden nur bei Erwähnung entgast.
(4-Brom-phenoxy)-triisopropylsilan
Zu einer gerührten Lösung von 4-Bromphenol (25,1 g; 146 mmol), und Imidazol (19,9 g; 292 mmol) in 1,2-Dichloroethan (150 ml) bei 23°C wurde Triisopropylsilylchlorid (34,4 ml; 161 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 12 h gerührt und auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung (400 ml) geschüttet und folgend mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes rohes Öl zu erhalten, dass über Kurzwegdestillation (0,5 mmHg; 130°C) gereinigt wurde, um (4-Bromphenoxy)-triisopropylsilan als ein farbloses Öl (53,0 g; 99% Ausbeute) zu erhalten. Rf = 0,81 (3:1 Hexane/EtOAc) IR (Dünnschicht) 2945, 2892, 2867 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7,30 (2H, d, J = 9 Hz); 6,75 (2H, d, J = 9 Hz), 1,29-1,18 (3H, m), 1,08 (18H, d, J = 7 Hz). 1₃C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 155,0, 132,0, 121,5, 112,9, 17,6, 12,4. HRMS berechnet für C15H26OSiBr (MH+) 329,0936, gefunden 329,0937.
2-Brom-3-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd (8)
Zu einer gerührten Suspension von Isovanillin (10 g, 66 mmol), gepulvertem, wasserfreiem Natriumacetat (10,82 g; 0,132 mol) und Eisenpulver (0,3 g; 5,4 mmol) in Eisessig (60 ml) wurde unter Argon tropfenweise innerhalb von 15 min eine Lösung von Br₂ (3,7 ml; 0,0726 mal) in Essigsäure (12,5 ml) getropft. Die Reaktionstemperatur stieg während der Reaktion an und die Mischung wurde viskos. Nachdem alles Startmaterial verbraucht worden war, wie durch TLC bestimmt werden konnte, wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben und die erhaltenen Präzipitate unter Vakuum gefiltert. Das Präzipitat wurde mehrere Male mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die Kristallisation aus siedendem Ethanol ergab 8 (11,93 g; 79% Ausbeute) als ein graues Pulver. Rf = 0,10 (1:5 EtOAc/Hexane). Smp, 196–200°C. IR (Dünnschicht) 3215, 1662, 1588, 1561, 1491, 1273 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 10,27 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz); 6,96 (1H, d, J = 9 Hz); 6,02 (1H, bs); 4,00 (3H, s). 13C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 56,58, 109,24, 112,84, 113,84, 122,74, 143,25, 151,65, 190,87. HRMS berechnet für C8H8O3Br (MH+) 230,9657, gefunden 230,9652.
2,4,6-Tris-(4-triisopropylsilanyloxy-phenyl)-cyclotriboroxan (9)
Zu einer Lösung von (4-Brom-phenoxy)-triisopropylsilan (18,6 g; 56,7 mmol) in trockenem THF (500 ml) wurde bei –78°C tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (45 ml; 79,4 mmol; 2,5 M in THF) getropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde für 70 min bei –78°C gerührt, bevor eine tropfenweise Addition von frisch destilliertem B(OPri)3 (36 ml, 160 mmol) hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde 12 h bei 23°C gerührt, bis alles Startmaterial verbraucht war, wie durch Dünnschicht-Chromatographie (TLC) bestimmt wurde. Die Mischung wurde mit 10% wässriger KHSO₄ (300 ml) vereinigt und mit EtOAc extrahiert (3 × 200 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Der Roh-Feststoff wurde über Flash-Säulen-Chromatographie (SiO₂, 20% EtOAc/Hexane) gereinigt und ergab einen wachsweißen Feststoff, der nach azeotroper Behandlung in Toluol 9 (12,68 g; 76% Ausbeute) als einen kreideweißen Feststoff ergab. Smp. 220°C (Hexane). Rf = 0,51 (1:1 Hexane/EtOAc). IR (Dünnschicht) 3035, 2944, 2892, 2867 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (6H, d, J = 8 Hz); 7,00 (6H, d, J = 8 Hz); 1,35-1,28 (9H, m); 1,14 (54H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159,9; 137,2; 122,6; 119,4; 17,7; 12,5. HRMS berechnet für C45H76B3O6Si3 (MH+) 829,5229; gefunden 829,5227 6-Hydroxy-5-methoxy-4'-(triisopropylsilanyloxy)-biphenyl-2-carbaldehyd (R = TIPS) (10)
Zu einer entgasten (30 min) Mischung von 1,4-Dioxan (9 ml) und Wasser (4 ml) wurden gepulvertes K₂CO₃ (1,13 g; 8,16 mmol), 8 (0,687 g; 2,99 mmol), 9 (0,750 g; 2,72 mmol); 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) (0,300 g; 1,36 mmol) und Tricyclohexylphoshin (61 mg; 0,218 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 15 min bei 23°C gerührt und [Pd2(dba)3] (0,100 g; 0,109 mmol) wurden hinzugegeben und unter Rückfluss für 1 h erhitzt, bis alles Startmaterial verbraucht war, was durch Dünnschicht-Chromatographie (TLC) bestimmt wurde. Die erhaltene dunkelfarbige Mischung wurde auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl Lösung (20 ml) geschüttet und mit EtOAc (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten. Das rohe Öl wurde mit Flash-Säulen Chromatographie (SiO₂, 20% EtOAc/Hexane) gereinigt um 10 (1,05 g; 96% Ausbeute), als ein dickes, gelborangefarbenes Öl zu erhalten. Rf = 0,61 (CH₂Cl₂). IR (Dünnschicht) 3538, 2945, 2892, 2867, 1683 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9,68 (1H, s); 7,64 (1H, d, J = 9 Hz); 7,26-7,22 (2H, m); 7,01-6,96 (3H, m); 5,68 (1H, s); 4,01 (3H, s); 1,33-1,26 (3H, m); 1,13 (18H, d, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 191,4; 155,8; 150,8; 142,3; 131,7; 129,1; 128,2; 124,5; 120,6; 119,5; 109,2; 56,0; 17,7; 12,5. HRMS berechnet für C23H33O4Si (MH+) 401,2148; gefunden 401,2148.
6-(2-Bromo-1-ethoxy-ethoxy)-5-methoxy-4'-triisopropylsilanyloxy-biphenyl-2-carbaldehyd (R = TIPS)(12)
Zu einer Lösung von Brom (0,91 ml; 17,8 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Ethylvinylether (2,13 ml; 22,2 mmol) hinzugefügt. Die resultierende farblose Flüssigkeit wurde für 20 min bei 0°C gerührt und N,N-Diisopropylamin (DIEA) (6,23 ml; 35,6 mmol) tropfenweise hinzugefügt, gefolgt von einer Zugabe einer Lösung von 10 (3,55 g; 8,9 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml). Die resultierende Lösung wurde für 16 h bei 23°C gerührt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war, wie durch TLC bestimmt werden konnte. Die Mischung wurde auf eine wässrige Lösung von NaHCO₃ (100 ml) geschüttet und mit CH₂Cl₂ (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten. Das Rohöl wurde über Flash-Säulen-Chromatographie (SiO₂, 10% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 12 (4,84 g; 99% Ausbeute) als ein dickes, orangefarbenes Öl zu erhalten. Rf = 0,52 (3:1 Hexane/EtOAc). IR (Dünnschicht) 2966, 2944, 2892, 2867, 1684 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 9,64 (1H, s); 7,85 (1H, d, J = 8 Hz); 7,25-7,18 (2H, m); 7,03 (1H, d, J = 8 Hz); 6,96 (2H, d, J = 8 Hz); 5,06-5,02 (1H, m); 3,98 (3H, s); 3,65-3,55 (1H, m); 3,42-3,34 (1H, m); 3,12-3,01 (2H, m); 1,35-1,20 (3H, m); 1,13 (18H, d, J = 7 Hz); 1,05 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 191,1; 156,9; 156,1; 141,5; 140,5; 132,4; 128,4; 125,1; 119,4; 113,6; 111,0; 103,5; 64,5; 55,9; 31,7; 17,8; 14,9; 12,5. HRMS berechnet für C₂₇H₄₀O₅SiBr (MH+) 551,1828; gefunden 551,1821.
Kreuz-konjugiertes Cyclohexadienon (14)
Eine Suspension aus trockenem CsF (0,490 g; 3,22 mmol) und 12 (0,590 g; 1,07 mmol) in DMF (11 ml, über aktiviertem 4 Å-Molekularsieb gelagert) wurden unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Nach dem das gesamte Startmaterial verbraucht war, wie durch TLC bestimmt wurde, wurde die Mischung auf gesättigtes wässriges NaHCO₃ (100 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen (80 ml), getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu erhalten, dass über Flash-Säulen-Chromatographie (SiO₂, 25% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um 14 (0,302 g; 90% Ausbeute) als ein dickes, orangefarbenes Öl, welches beim Stehenlassen sich zu einem orangefarbenen Feststoff verfestigte, zu erhalten. Smp. 74–80°C. Rf = 0,23 (1:1 EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 2983, 2932, 2889, 1684, 1663, 1586 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (s, 1H); 7,75 (1H, dd, J's = 10, 3 Hz); 7,64 (1H, d, J = 9 Hz); 7,04 (1H, J's = 10,3 Hz); 6,98 (1H, d, J = 9 Hz); 6,38 (1H, dd, J's = 8, 2 Hz); 6,36 (1H, dd, J's = 8, 2 Hz); 5,15 (1H, t, J = 2 Hz); 4,00 (s, 3H); 3,96 (1H, m); 3,70 (1H, m); 2,40 (1H, dd, J's = 14, 2 Hz); 2,01 (1H, dd, J's = 14, 2 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 189,6; 184,4; 155,8; 155,5; 154,5; 140,1; 128,7; 126,0; 123,3; 122,8; 110,7; 94,8; 64,7; 56,2; 40,2; 39,8; 15,0. HRMS berechnet für C18H19O5(MH+) 315,1232; gefunden 315,1231.
(4-Brom-phenoxy)-tert-butyl-dimethylsilan
Zu einer gerührten Lösung von p-Bromphenol (30 g; 0,1734 mol) in 1,2-Dichloroethan (300 ml) wurde bei 23°C Imidazol (29,45 g; 0,433 mol) hinzugefügt. Nach 15 min wurde Tert-butyldimethylchlorid (28,75 g; 0,190 mol) hinzugefügt und die resultierende Lösung für 3 h Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine gesättigte wässrige NH₄Cl geschüttet und mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, mit Salzlösung (200 ml), getrocknet (NaSO₄), gefiltert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über eine Kurzwegdestillation (0,5 mm Hg; 130°C) destilliert um (4-Brom-phenoxy)-tert-butyl-dimethylsilan (49,6 g; 99,5% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu erhalten. Rf = 0,80 (1:3 EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 3390, 2951, 2928, 1584, 1479, 1250 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (1H, d, J = 9 Hz); 6,74 (1H, d, J = 9 Hz); 1,00 (12H, s); 0,21 (6H, s). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,76; 132,22; 121,83; 113,55; 25,58; 18,12; –4,54. HRMS berechnet für C₁₂H₂₀Br_OSi (MH+) 287,0461; gefunden 287,0463.
2,4,6-Tris-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-cyclotriboroxan (9a)
Zu einer Lösung von (4-Brom-phenoxy)-tert-butyl-dimethylsilan (10 g, 35 mmol) in THF (25 ml) wurde bei –78°C tropfenweise n-Butyllithium (2,4 M in Hexan; 17,5 ml; 42 mmol) hinzugefügt, was zu einer gelbfarbenen Lösung führte. Nachdem die Mischung für 30 min gerührt wurde, wurde frisch destilliertes Triisopropoxyborat (24,2 ml; 105 mmol) tropfenweise zu der obigen Lösung hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht gerührt und lieft sie dabei auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde auf 10% wässriges KHSO₄ (50 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), gefiltert und im Vakuum evaporiert. Der weiße Roh-Feststoff wurde durch azeotrope Behandlung mit Toluol (3 × 20 ml) getrocknet und aus Hexane/EtOAc umkristallisiert, um nadelförmige Kristalle von 9a zu erhalten (6,9 g; 84,5% Ausbeute). Smp. 118–120°C. Rf = 0,12 (1:5 EtO Ac/Hexane). IR (Dünnschicht) 2955, 2928, 2854, 1592 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8,13 (2H, d, J = 8 Hz); 6,97 (2H, d, J = 8 Hz); 1,03 (9H, s); 0,27 (2H, s). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 159,7; 137,4; 119,8; 25,7; 18,3;-4,3. HRMS berechnet für C36H58B3O6Si3 (MH+) 703,3820; gefunden 703,3826.
4'(Tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-6-hydroxy-5-methoxy-biphenyl-2-carbaldehyd (R = TBDMS)(11)
Zu einer entgasten (30 min) Mischung von 1,4-Dioxan (22,5 ml) und Wasser (7,5 ml) wurde gepulvertes K2CO3 (2,48 g; 18 mmol), 8 (1,53 g; 6,6 mmol), 9a (1,5 g; 6 mmol); 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) (Spatel) und Tricyclohexylphoshin (67 mg; 0,24 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 15 min bei 23°C gerührt und [Pd2(dba)3] (0,114 g; 0,12 mmol) wurden hinzugefügt und dann unter Rückfluss für 1 h erhitzt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war, wie durch TLC bestimmt wurde. Die verbliebene dunkelfarbige Lösung wurde auf gesättigtes wässriges NH₄Cl (200 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Die Reinigung mit Flash-Säulen-Chromatographie (SiO2, 15% EtOAc/Hexane) ergab 11 (2,1 g; 87,9% Ausbeute) als einen blassgelben Feststoff. Smp. 103–106°C. Rf = 0,20 (1:5 EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 3401, 2930, 2857, 1684 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 9,69 (1H, s); 7,65 (1H, d, J = 9 Hz); 7,24 (1H, d, J = 9 Hz) ; 6,98 (1H, d, J = 9 Hz); 6,95 (1H, d, J = 9 Hz); 5,67 (1H, bs); 4,02 (3H, s); 1,02 (9H, s); 0,26 (6H, s). 13C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 191,6; 155,7; 150,8; 142,7; 132,0; 131,5; 128,4; 120,5; 119,8; 109,6; 56,2; 25,6; 18,2; –4,4. HRMS berechnet für C20H27O4Si (MH+) 359,1679; gefunden 359,1675.
Bei Durchführung der obigen Reaktion mit den folgenden Mengen: K2CO3 (4,48 g; 32,4 mmol), 8 (2,75 g; 11,88 mmol), 9a (2,54 g; 10,8 mmol); 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) (1,19 g; 5,4 mmol), Tricyclohexylphoshin (0,24 g; 0,864 mmol); [Pd2(dba)3] (0,40 g; 0,432 mmol) in Dioxan (36 ml), und Wasser (15,5 ml) ergab sich 11 (3,836 g; 99% Ausbeute).
6-(2-Brom-1-ethoxy-ethoxy)-4'-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-methoxy-biphenyl-2-carbaldehyd (R = TBDMS)(13)
Zu einer Lösung von Br₂ (0,397 ml; 7,74 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Ethylvinylether (0,92 ml; 9,68 mmol) hinzugefügt, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde für 15 min gerührt und Diisopropylethyamin (2,71 ml; 15,48 mmol) wurden hinzugefügt, gefolgt von einer tropfenweisen Addition einer Lösung aus 11 (1,5 g; 3,87 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml). Die Mischung wurde für 12 h unter Argonatmosphäre gerührt, um eine orange-rote Lösung zu erhalten. Nach dem kompletten Verbrauch des Startmaterials, wie durch TLC bestimmt wurde, wurde die Mischung auf gesättigtes wässriges NaHCO₃ geschüttet und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um ein orange-rotes Öl zu erhalten. Die Reinigung mit Flash-Säulen-Chromatographie (SiO2, 10% EtOAc/Hexane) ergab 13 (1,92 g; 92% Ausbeute) als eine farblose, sirupartige Flüssigkeit. (1,92 g; 92% Ausbeute). Rf = 0,42 (1:5 EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 2956, 2930, 2857, 1684 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,64 (1H, s); 7,85 (1H, d, J = 9 Hz); 7,25-7,18 (2H, m); 7,03 (1H, d, J = 9 Hz); 6,93 (2H, d, J = 9 Hz); 5,01 (1H, dd, J's = 7,4 Hz); 3,98 (3H, s); 3,56 (1H, m); 3,31 (1H, m); 3,09 (2H, m); 1,05 (2H, t, 7 Hz); 1,01 (6H, s); 0,24 (6H, s). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 191,5; 157,02; 155,8; 141,7; 140,6; 132,5; 128,5; 125,2; 119,7; 111,0; 103,7; 64,5; 55,9; 31,8; 25,6; 18,2; 14,9; –4,4. HRMS berechnet für C24H3405SiBr (MH+) 509,1359; gefunden 509,1356.
Bei Durchführung der obigen Reaktion mit den folgenden Mengen: Br₂ (1,64 ml; 32 mmol) in CH₂Cl₂ (126 ml), Ethylvinylether (3,8 ml; 40 mmol), Diisopropylethyamin (11,2 ml; 64 mmol) 11 (5,73 g; 16 mmol) ergab sich 13 (8,10 g; 99% Ausbeute).
Kreuz-konjugiertes Cyclohexadienon (14)
Eine flammengetrocknete Mischung aus CsF (0,22 g; 1,44 mol) und Na₂SO₄ (0,68 g; 4,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 13 (0,26 g; 0,48 mmol) in DMF (3,7 ml, über 4 A-Molekularsieb gelagert) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 130°C für 1,5 h erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion, was durch TLC bestimmt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes wässriges NaHCO₃ (25 ml) geschüttet und mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 × 25 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Sirup zu erhalten. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexane) ergab Verbindung 14 (0,137 g; 95,5% Ausbeute).
Bei Durchführung der obigen Reaktion mit den folgenden Mengen: 13 (7,0 g; 13,8 mmol), CsF (6,5 g; 41,3 mmol) in DMF (138 ml) ergab sich 14 (4,24 g; 94%).
6-Ethoxy-8-methoxy-12-nitro-1,5,6,12a-tetrahydro-naphtho[8a,1,2-de]chromen-2-on (15)
Eine Mischung des Dienons 14 (1,0 g; 3,18 mmol), NH4OAc (0,98 g; 12,7 mmol) und Nitromethan (1,01 ml; 19,08 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurden unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, was durch TLC bestimmt wurde, wurde das Lösemittel in Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (40 ml) gewaschen und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinerten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 20% EtOAc/Hexane) ergab hellgelbe Kristalle zweier Diastereomere 15 und 15a (0,72 g; 63% Ausbeute) in einem ungefähren 1:1-Verhältnis. Daten für 15. Rf = 0,47 (1:1 EtOAc(Hexane). Smp. 165–170°C. IR (Dünnschicht) 2920, 2842, 1685, 1565 cm–1. 1H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 7,56 (1H, d, J = 2 Hz); 6,96 (1H, d, J = 8 Hz); 6,86 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, dd, J's = 10,2 Hz); 5,98 (1H, d, J = 10 Hz); 5,38 (1H, dd, J's = 9,3 Hz); 4,16 (1H, m); 3,92 (3H, s); 3,74 (1H, m); 3,50 (1H, m); 3,28 (1H, dd, J's = 6, 2 Hz); 2,89 (1H, dd, J's = 18,5 Hz); 2,66 (1H, dd, J's = 13,3 Hz); 2,27 (1H, dd, J's = 13,9 Hz); 1,29 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 194,6; 150,0; 146,9; 141,4; 132,2; 128,7; 123,9; 121,3; 111,3; 97,7; 65,3; 56,1; 42,1; 39,1; 38,8; 34,2; 15,1. HRMS berechnet für C19H20NO6 (MH+) 358,1291; gefunden 358,1290.
Daten für 15a. Rf = 0,47 (1:1 EtOAc/Hexane). Smp. 161–164°C. IR (Dünnschicht) 2974, 2926, 2853, 1684, 1570 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,58 (1H, d, J = 2 Hz); 7,00 (1H, d, J = 9 Hz); 6,90 (1H, d, J = 9 Hz); 6,75 (1H, dd, J's = 10; 1,5 Hz); 5,92 (1H, d, J = 10 Hz); 5,59 (1H, d, J = 3 Hz); 3,95 (1H, m); 3,96 (3H, s); 3,70 (1H, m); 3,45 (1H, dd, J's = 4,2 Hz); 3,27 (1H, dd, J = 9; 1,5 Hz); 2,88 (1H, dd, J = 18, 5 Hz); 2,70 (1H, dd, J's = 13; 1,5 Hz); 2,33 (1H, dd, J's = 13,3 Hz); 1,20 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 194,9; 152,3; 147,4; 140,4; 132,2; 126,9; 123;9; 121,3; 110,9; 96,2; 68,1; 64,6; 56,1; 43,1; 37,2; 36,2; 34,4; 29,64; 15,1.
BEISPIEL III
Zum Dienon 14 (5,0 g; 15,93 mM) in Nitromethan (50 ml) wurden NH4OAc (0,5 g) und Essigsäure (5 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 2,5 h erhitzt. Sobald 14 verbraucht worden war (TLC), wurde die Mischung in Salzlösung (50 ml) geschüttet und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde nacheinander mit Ether (2 × 40 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um (5,5 g; 97% Ausbeute) von 15/15a als eine racemische Mischung der beiden Diastereomere in einem Verhältnis von 1:1 zu erhalten. Die NMR-Analyse zeigte an, dass die Rohmischung rein genug war, um ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden zu können.
6-Ethoxy-8-methoxy-12-nitro-1,5,6,11,12,12a-hexahydro-naphtho[8a,1,2-de]chromen-2-on (16)
Zu einer Lösung der Nitroalken 15/15a (127 mg; 0,36 mmol) in THF (3,5 ml) und Phosphatpuffer (pH 4,5; 1,5 ml) wurden bei 0°C NaBH₃CN (23,5 mg; 0,37 mmol) in kleinen Portionen hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde für 1 h gerührt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war, wie durch TLC bestimmt werden konnte. Die Mischung wurde mit wässrigem NH₄Cl (5 ml) kombiniert und mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu erhalten. Die Reinigung mit Flash-Säulen-Chromatographie (SiO2, 30% EtOAc/Hexane) ergab 16 und 16a als weiße Feststoffe (112 mg, 88% Ausbeute). Rf 0,55 (1:1 EtOAc/Hexane). Daten für 16. Smp. 168°C. 1R (Dünnschicht) 2975, 2932, 1684, 1551 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,84 (1H, d, J = 9 Hz); 6,82 (1H, dd, J's = 10,4 Hz); 6,73 (1H, d, J = 9 Hz); 6,06 (1H, d, J = 10 Hz); 5,50 (1H, dd, J's = 8, 6 Hz); 4,92 (1H, m); 4,10 (1H, m); 3,88 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,33 (2H, m); 2,86 (3H, m); 2,46 (1H, d, J = 18 Hz); 2,00 (1H, dd, J's = 13, 8 Hz); 0,26 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 194,0; 152,0; 148,6; 141,0; 128,5; 125,2; 122,2; 121,5; 112,5; 98,2; 83,8; 64,4; 56,2; 43,6; 42,4; 38,1; 35,9; 33,2; 14,9. HRMS berechnet für C19H22NO6 (MH+) 360,1447; gefunden 360,1443.
Daten für 16a. Rf = 0,55 (1:1 EtOAc/Hexane). Smp. 201°C. IR (Dünnschicht) 2975, 2932, 1685, 1551 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,87 (2H, m); 6,06 (1H, d, J = 10 Hz); 5,50 (1H, dd, J's = 8,6 Hz); 4,92 (1H, m); 4,10 (1H, m); 3,88 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,33 (2H, m); 2,86 (3H, m); 2,46 (1H, d, J = 18 Hz); 2,00 (1H, dd, J's = 13,8 Hz); 0,26 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 194,0; 152,0; 148,6; 141,0; 128,5; 125,2; 122,2; 121,5; 112,5; 98,2; 83,8; 64,4; 56,2; 43,6; 42,4; 38,1; 35,9; 33,2; 29,6; 14,9. HRMS berechnet für C19H22NO6 (MH+) 360,1447; gefunden 360,1443.
12-Amino-6-ethoxy-8-methoxy-1,5,6,11,12,12a-hexahydro-2H-naphtho[8a,1,2-de]chromen-2-ol (17/17a)
Zu einer Mischung der Nitroalkane 16/16a (468 mg; 1,3 mmol) in THF (15 ml), die auf –78°C unter Argon gekühlt wurde, wurde LiAlH₄ (2M in THF; 3,9 ml) tropfenweise über ein Zeitintervall von 20 min hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und man ließ dann innerhalb von 8 h auf Raumtemperatur (RT) erwärmen. Die Beendigung der Reaktion wurde mit TLC überwacht und dann gesättigtes wässriges Na₂SO₄ (5 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die Salze wurden durch einen Büchner-Trichter filtriert und mit (100 ml) Ether gewaschen. Die organischen Phase wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen blass-gelben, schaumigen Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt kann mit Säulen-Chromatographie (SiO2, 1% NEt3, 10% MeOH, 89% CH₂Cl₂) gereinigt werden, um einen weißen, schaumigen Feststoff zu erhalten (312 mg, 72%). Rf 0,26 (15% MeOH/CH₂Cl₂). Daten für 17. IR (Dünnschicht) 3352, 3287, 2924, 1497, 1439 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,84 (1H, d, J = 8 Hz); 6,71 (1H, d, J = 9 Hz); 6,00 (1H, d, J = 10 Hz); 5,90 (1H, dd, J's = 10,3 Hz); 5,50 (1H, dd, J's = 8; 6,6 Hz); 4,42-4,17 (1H, m); 4,11-4,05 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,83-3,61 (1H, m); 3,42-3,90 (1H, m); 3,05 (1H, dd, J's = 16,3 Hz); 2,76 (1H, dd, J's = 16,3 Hz); 2,60 (1H, dd, J's = 12,5; 6 Hz), 2,50 (1H, m); 2,02 (2H, m); 2,02 (1H, bd, 15 Hz); 1,57 (1H, dd, J's = 12,5; 8 Hz); 1,21 (3H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) 8 148,4; 141,6; 132,2; 131,0; 127,7; 123,3; 122,4; 111,6; 99,2; 65,8; 64,2; 59,8; 56,2; 49,8; 44,8; 38,2; 34,6; 31,1; 15,1. HRMS berechnet für C19H26N04 (MH+) 332,1859; gefunden 332,1856.
Daten für 17a. Rf = 0,21 (15% MeOH/CH₂Cl₂). IR (Dünnschicht) 3342, 3287, 2924, 2856, 1493, 1441, 1375, 1260, 1210, 1123, 1035, 1009 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,77 (1H, d, J = 8 Hz); 6,69 (1H, d, J = 8 Hz); 5,89 (1H, d, J = 10 Hz); 5,90 (1H, d, J = 10 Hz); 5,50 (1H, d, J = 2 Hz); 4,44-4,37 (1H, m); 4,05-3,90 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,85-3,62 (1H, m); 3,26 (1H, m); 2,97 (2H, m); 2,67-2,34 (3H, m); 2,21 (2H, dd, J's = 17,7 Hz); 2,02-1,86 (1H, m); 1,61 (1H, bs); 1,21 (3 H, t, J = 7 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 147,4; 140,6; 135,9; 128,1; 127,0; 125,6; 120,8; 110,4; 97,7; 64,3; 64,2; 56,2; 50,1; 45,8; 42,2; 38,1; 34,7; 33,1; 15,2.
Kern Sekundäres Amin (18)
Zu einer Lösung des primären Amins 17/17a (1,0 g; 3,02 mmol) in Dioxan (48 ml) wurden 1N HCl (16 ml) gegeben und für 10 min gerührt. Danach wurden NaCNBH₃ (569 mg; 9,06 mM) in 3 Portionen nach jeweils einer Stunde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt und für 5 h unter Rückfluss gehalten. Der pH-Wert wurde zwischen 2–3 durch Hinzufügen von 1N HCl, wenn nötig, gehalten. Die Beendigung der Reaktion wurde durch TLC überprüft, auf Raumtemperatur (RT) abgekühlt und dann auf pH 10 mit 1 M NaOH (au.) eingestellt und mit Diethylether (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Sirup (730 mg) zu erhalten. Das Rohprodukt kann durch Säulen-Chromatographie (SiO₂, 1% NEt3, 10% MeOH, 89% CH₂Cl₂) gereinigt werden, um reines 18 als einen farblosen Sirup zu erhalten (540 mg, 66% Ausbeute). Rf = 0,12 (15% MeOH/CH₂Cl₂). IR (Dünnschicht) 3307, 3024, 2920, 2847, 1634, 1504, 1439, 1278, 1256, 1194, 1159, 1127, 1063, 1037 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6,71 (1H, d, J = 8 Hz); 6,30 (1H, d, J = 8 Hz); 5,86 (1H, m); 5,71 (1H, m); 4,93 (1H, s); 3,86 (3H, s); 3,43 (1H, m); 3,00 (1H, dd, J's = 12,6 Hz); 2,84 (2H, m); 2,76 (1H, d, J = 18 Hz); 2,35 (1H, m); 1,96 (1H, t, J = 6 Hz); 1,90 (1H, t, J = 6 Hz); 1,80 (1H, m); 1,45 (1H, m). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 144,6; 143,1; 131,9; 129,5; 127,1; 124,5; 118,4; 112,7; 87,7; 56,1; 51,9; 49,9; 41,5; 39,1; 38,8; 30,7; 24,4. HRMS berechnet für C17H20N02 (MH+)270,1494; gefunden 270,1498.
Ethylcarbamat (19)
Zu einer Lösung des sekundären Amins 18 (0,70 g; 2,6 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml), die auf 0°C abgekühlt wurde, wurde Triethylamin (1,81 ml; 13,0 mmol) und Ethylchlorformiat (0,62 ml; 6,5 mmol) tropfenweise innerhalb von 2 min hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Nach Überprüfung der Beendigung der Reaktion durch TLC, wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger NH4Cl (20 ml) gequenched und mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein blassgelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt kann über Säulen-Chromatographie (SiO2, 30% EtOAc/Hexane) gereinigt werden, um einen farblosen Sirup (0,795 g; 89,6% Ausbeute) zu erhalten. Rf = 0,48 (30% EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 2978, 2931, 2838, 1695 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,73 (1H, d, J = 8 Hz); 6,62 (1H, d, J = 8 Hz); 5,85 (1H, m); 5,71 (1H, d, J = 10 Hz); 4,95 (1H, s); 4,71 (Haupt-Amid-Rotamer 0,60 H; bs); 4,56 (Neben-Amid-Rotamer 0,4 H; bs); 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,1-3,93 (1H, m); 3,85 (3H, s); 3,06-2,86 (2H, m); 2,68 (1H, d, J = 18 Hz); 2,30-2,25 (1H, m); 2,00 (1H, dt, J's = 18,6 Hz); 1,90-1,70 (2H, m); 1,53-1,40 (1H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) Haupt-Rotamer: δ 155,4; 144,9; 143,4; 131,9; 128,5; 125,8; 124,4; 118,9; 113,3; 87,4; 61,4; 56,2; 50,1; 41,1; 37,7; 35,0; 28,8; 24,0; 14,7. Neben-Rotamer: δ 155,0; 144,8; 143,4; 131,6; 128,5; 125,6; 124,6; 118,9; 113,3; 87,4; 61,4; 56,2; 50,5; 41,1; 37,7; 34,8; 29,0; 24,1; 14,6. HRMS berechnet für C20H24N04 (MH+) 342,1705; gefunden 360,1699.
Bromhydrin (20)
Zu einer Lösung von 19 (250 mg; 0,73 mmol) in Aceton/H₂O (10:1; 11 ml) wurde umkristallisiertes 2,2-Brom-3,5-dimethylhydantoin (520 mg; 1,83 mmol) in kleinen Portionen über 5 min hinzugefügt. Die gesamte Versuchsapparatur wurde mit Aluminiumfolie überdeckt, dunkel gestellt und für 12 h gerührt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war, wie durch TLC bestimmt werden konnte. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NH₄Cl (10 ml) gequenched, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt kann über Säulen- Chromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/Hexane) gereinigt werden, um einen farblosen Sirup (365 mg, 97%) zu erhalten oder kann im nächsten Schritt ohne Reinigung eingesetzt werden. Rf = 0,26 (1:1 EtOAc(Hexane). IR (Dünnschicht) 3420, 2978, 2937, 2889, 1684 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6,98 (1H, s); 4,83 (1H, d, J = 7 Hz); 4,78 (Haupt-Rotamer 0,60 H; bs); 4,63 (Neben-Rotamer 0,4 H; bs); 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,1-3,94 (1H, m); 3,89 (3H, s); 3,72-2,59 (2H, m); 2,77-2,61 (1H, m); 2,52 (1H, bs); 2,00 (1H, dt, J's = 17; 3,7 Hz); 2,20 (1H, m); 1,75-1,70 (1H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,07-0,95 (1H, m). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) Haupt-Rotamer: δ 155,4; 145,1; 143,3; 129,3; 125,2; 117,7; 113,5; 95,8; 70,5; 61,8; 60,4; 56,8; 50,2; 45,4; 38,4; 37,8; 34,4; 31,9; 29,8; 14,6. Neben-Rotamer: δ 155,0; 145,1; 143,3; 129,3; 125,2; 117,7; 113,5; 95,8; 70,2; 61,7; 60,4; 56,8; 50,6; 45,4; 38,3; 38,2; 34;1; 31,9; 30,1; 14,7. HRMS berechnet für C20H24NO4Br₂ (MH+) 516,0021; gefunden 516,0018.
Epoxid (21)
Zu einer Lösung des Bromhydrins 20 (365 mg; 0,71 mM) in Toluol (15 ml) wurde festes KOH (200 mg) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 80°C für 3 h erhitzt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war (TLC). Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde über Säulen-Chromatographie gereinigt (SiO₂, 40% EtOAc/Hexane), um 21 als einen farblosen Sirup zu erhalten (295 mg; 95,6%). Rf = 0,37 (1:1 EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 2963, 2926, 2850, 1695, 1684 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,91 (1H, s); 4,87 (1H, d, J = 3,7 Hz); 4,70 (Amid-Haupt-Rotamer 0,70 H; bs); 4,56 (Amid-Neben-Rotamer 0,3 H; bs); 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz); 4,1-3,89 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,30-2,23 (2H, m); 2,79-2,70 (2H, m); 2,53 (1H, d, J = 18 Hz); 2,00 (2H, m); 1,79-1,68 (2H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,15-1,06 (1H, m). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) Haupt-Rotamer: δ 155,2; 146,1; 142,9; 129,2; 124,2; 116,7; 112,0; 87,6; 61,4; 56,4; 53,5; 50,9; 49,8; 41,1; 37,3; 36,2; 35,9; 29,9; 22,7; 14,5. Neben-Rotamer: δ 154,8; 146,1; 142,9; 129,2; 124,0; 116,7; 112,0; 87,6; 61,5; 56,5; 53,5; 50,9; 50,2; 41,1; 37,2; 36,3; 35,9; 30,2; 22,9; 14,6. HRMS berechnet für C20H23BrNO5 (MH+) 436,0760; gefunden 436,0758.
Alternativ kann das Epoxid 21 durch Mischung einer Lösung des Carbamats 19 (70 mg; 0,205 mM) in 1,4-Dioxan (3 ml) und Wasser (1 ml) und weiterem Hinzufügen von umkristallisiertem 1,3-Bromo-5,5-dimethylhydantoin (60,0 mg; 0,21 mM) und unter Rühren für 12 h in der Dunkelheit erhalten werden. Nachdem 19 verbraucht war (TLC), wurde festes KOH (50 mg) hinzugefügt und die Lösung wurde bei 80°C für 2,5 h erhitzt.
Nach dem das gesamte Bromhydrin-Zwischenprodukt 20 verbraucht war (TLC), wurde die Lösung mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um blass-gelbes Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Säulen-Chromatographie (SiO₂, 40% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 21 als einen farblosen Sirup (81 mg, 91%) zu erhalten.
Phenylsulfid (22)
Zu einer Lösung von Diphenyldisulfid (12 mg; 0,055 mmol) in EtOH (1,0 ml) wurden in NaBH4 (4 mg; 0,11 mmol) Portionsweise über 5 min hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 15 min gerührt und dann das Epoxid 21 (16 mg; 0,037 mmol) in EtOH (1,0 ml) tropfenweise der Lösung hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei 25°C für 2 h gerührt, bis das gesamte Substrat verbraucht war (TLC). Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (5 ml) und mit CH₂Cl₂ (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen hellgelben Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Säulen-Chromatographie (SiO2, 30% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 22 als einen weißen Feststoff (20 mg, 99% Ausbeute) zu erhalten. Rf = 0,60 (40% EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 3446, 2936, 1684, 1487, 1437, 1323, 1300, 1274, 1229, 1191, 1172, 1148, 1065,1023 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,30 (3H, m); 6,93 (1H, s); 4,88 (1H, d, J = 5 Hz); 4,69 (Haupt-Rotamer 0,60 H; bs); 4,54 (Neben-Rotamer 0,4 H; bs); 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,07-3,91 (2H, m); 3,84 (3H, s); 3,36-3,28 (2H, m); 2,79-2,59 (2H, m); 2,39-2,34 (2H, m); 1,85-1,56 (4H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) Haupt-Rotamer; δ 155,3; 145,8; 142,8; 132,3; 129,2; 127,7; 125,1; 116,6; 112,8; 89,0; 68,4; 61,5; 60,3; 56,4; 50,5; 46,5; 42,5; 37,6; 36,2; 36,0; 29,9; 24,4; 21,0; 14,6 Neben-Rotamer: δ 155,0; 145,8; 142,8; 133,2; 132,0; 130,7; 129,2; 127;7; 124,8; 116,6; 112,8; 89,0; 68,4; 61,6; 56,4; 51,0; 46,5; 42,3; 37,6; 36,4; 35,7; 30,1; 24,4; 14,7. HRMS berechnet für C26H28BrNO5S (MH+) 568,0758; gefunden 568,0764.
Allylalkohol (23)
Zu einer Lösung von 22 (20 mg; 0,036 mmol) in Hexafluoroisopropanol (0,5 ml) wurde Wasserstoffperoxid (30% äqu.; 0,05 ml) hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde für 15 min gerührt, bis das gesamte Startmaterial verbraucht war (TLC). Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt (5 ml) und mit gesättigtem wässrigem Na₂SO₃ (2 ml) gequenched und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen hell-gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in Toluol gelöst (2 ml) und festes NaHCO₃ (15 mg) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt, bis das gesamte Sulfoxid-Zwischenprodukt verbraucht worden war. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit CH₂Cl₂ (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen blassgelben Sirup zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Säulen-Chromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, um einen farblosen Sirup (14 mg, 87% Ausbeute) zu erhalten. Rf = 0,60 (40% EtOAc/Hexane). IR (Dünnschicht) 3446, 2978, 2932, 2868, 1684, 1489, 1435, 1321, 1227, 1170, 1147, 1054 cm–1. 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,94 (1H, s); 5,77 (1H, d, J = 8,8 Hz); 5,30 (1H, dd, J = 6,6; 1,5 Hz); 5,02 (Haupt-Rotamer 0,60 H; bs); 4,90 (1H, d, J = 6,6 Hz); 4,88 (Neben-Rotamer 0,4 H; bs); 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz); 3,84 (3H, s); 2,96-2,84 (2H, m); 2,78-2,66 (3H, m); 2,60-2,52 (1H, d, J = 21 Hz); 2,45-2,41 (1H, m); 1,95-1,87 (4H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) Haupt-Rotamer: δ 155,3; 145,9; 143,3; 134,4; 131,3; 126,9; 125,5; 116,2; 113,3; 91,4; 66,0; 56,4; 50,3; 47,8; 43,8; 39,3; 37,2; 35,3; 29,7; 14,6. Neben-Rotamer: δ 155,0; 145,9; 143,3; 134,7; 131,3; 126,8; 125,3; 117,7; 113,5; 91,4; 61,7; 56,8; 49,9; 47,8; 41,1; 39,7; 37,7; 34,9; 29,9; 14,7. HRMS berechnet für C20H23BrNO5 (MH+) 436,0757; gefunden 436,0754.
Codein (4)
Zum Allyllalkohol 23 (10 mg; 0,023 mM) in THF (1,5 ml) wurde LiAlH4 (2M in THF; 0,3 ml) hinzugefügt und die Losung wurde bei 25°C für 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweises Hinzufügen einer gesättigten wässrigen Na₂SO₄ (0,5 ml) gequenched. Die Salze wurden über ein Celit-Pad gefiltert und mit Diethylether (10 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt, um einen blass-gelben Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde gereinigt (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂), um Codein (6 mg, 87%) zu erhalten. Rf = 0,21 (10% MeOH/CH₂Cl₂). Smp. 151–153°C. IR (Dünnschicht) 3400, 2925, 1501, 1451 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6,66 (1H, d, J 8,4 Hz); 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz); 5,71 (1H, d, J = 10 Hz); 5,29 (1H, dt, J = 10; 2,7 Hz); 4,90 (1H, dd, J = 6,6 Hz); 4,18 (1H, m); 3,84 (3H, s); 3,36 (1H, m); 3,05 (1H, d, J = 18,4 Hz); 2,69 (1H, s); 2,60 (1H, dd, J = 12; 4,4 Hz); 2,45 (3H, s); 2,40 (1H, dd, J = 12,4; 3,5 Hz); 2,31 (1H, dd, J = 18,4; 6 Hz); 2,03-2,12 (1H, m); 1,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 146,2; 142,0; 133,3; 130,8; 127,9; 126,8; 119,3; 112,7; 91,2; 66,3; 58,8; 58,7; 56,1; 46,3; 42,8; 40,4; 35,5; 20,3. HRMS berechnet für C18H22NO3 (MH+) 300,1599; gefunden 300,1601.
Morphin (5)
Zu einer Lösung von Codein 4 (8 mg; 0,026 mM) in Chloroform (2,5 ml) wurde Bortribromid (1,0 M in CH₂Cl₂; 0,20 mmol) tropfenweise innerhalb 1 min hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt. Eine Lösung von NH4OH (10% äqu.; 3 ml) wurde tropfenweise bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde wiederholt mit einer Lösung von 9:1 CH₂Cl₂/EtOH (4 × 15 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde gereinigt (SiO2, 10% MeOH/CH₂Cl₂), um Morphin 5 (6,5 mg; 86% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Rf = 0,06 (10% MeOH/CH₂Cl₂). Smp. 251–255°C. IR (Dünnschicht) 3352, 2924, 1459, 1249 cm–1. 1H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz); 6,48 (1H, d, J = 8,1 Hz); 5,67 (1H, d, J = 9,9 Hz); 5,27 (1H, dt, J = 9,9; 2,6 Hz); 4,84 (1H, dd, J = 6,3 Hz); 4,18 (1H, m); 3,84 (3H, s); 3,36 (1H, m); 3,03 (1H, d, J = 18,6 Hz); 2,66 (1H, m); 2,60 (1H, d, J = 4,5 Hz); 2,47 (1H, dd, J = 24,3; 3,6 Hz); 2,46 (1H, s); 2,34 (1H, dd, J = 18,9; 6,3 Hz); 2,06 (1H, dt, J = 12,9; 5,1 Hz); 1,90 (1H, d, J = 12,9 Hz). 13C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 145,6; 138,1; 132,7; 130,4; 127,9; 125,5; 119,5; 116,8; 91,1; 66,2; 58,7; 46,2; 42,7; 42,4; 40,0; 34,8; 20,4. HRMS berechnet für C17H20NO3 (MH+) 286,1443; gefunden 286,1445.
BEISPIEL IV
Säure-katalysierte Hydrolyse von 14 unter Verwendung von 2M HCl in Dioxan unter Rückfluss resultierte in 24 (93%; 87,5% aus 8, Struktur durch Röntgenstrahl), 3B dann 7B. Reduktive Aminierung von 24 mit MeNH₂ (1,2 äqu.)/THF (0,25M)/NaBH(OAc)3 (3,2 äqu.)/AcOH (5x) bei 60°C wurde hintereinander durchgeführt, um zuerst 25, gefolgt vom Carbinolamin 26 und zuletzt (±)-Narwedin 2 (74%) in einem einzigen Redaktionsansatz zu erhalten.
Die Verbindungen 2, 14, 24, 25 und 26 sind Racemate, aber die Strukturen, die in den 7A & B (zur Klarheit) abgebildet sind, sind als Einzel-Enantiomere mit ihrer Konfiguration, entsprechend der des (–)-Galantamins, gezeichnet.
Da (±)-Narwedin in (–)-Galantamin 1 durch spontane Racematspaltung umgewandelt wurde, gefolgt von einer L-Selectrid-Reduktion in fast quantitativer Ausbeute, wird die Synthese mit einer Gesamtausbeute von 64,8% abgeschlossen, was ungefähr der 5-fachen Ausbeute des momentanen kommerziellen Prozesses entspricht.
BEISPIEL V
Säure-katalysierte Hydrolyse von 14 (3B) unter Verwendung von 2M HCl Dioxan erhitzt unter Rückfluss ergab 24 (93%; 87,5% aus 8, Struktur durch Röntgenstruktur), 3B dann 7C. Reduktive Aminierung von 24 mit MeNH₃Cl/NEtPri₂/Dioxan und NaCNBH₃/AcOH bei 23°C für 5 h durchgeführt, ergab 27, gefolgt von einer Behandlung mit 1M MeSO₃H mit Dioxan bei 80°C für 40 min, um (±)-Narwedin 2 (74%) in einem einzigen Reaktionsansatz zu erhalten.
Verbindungen 2, 14, 24 und 27 sind Racemate, doch sind die Strukturen in 7C (zur Klarheit) als Einzel-Enantiomere mit ihrer Konfiguration, entsprechend der des (–)-Galantamins, gezeichnet.
Da (±)-Narwedin in (–)-Galantamin 1 durch spontane Racematspaltung umgewandelt wurde, gefolgt von einer L-Selectrid-Reduktion in fast quantitativer Ausbeute, wird die Synthese mit einer Gesamtausbeute von 64,8% abgeschlossen, was ungefähr der 5-fachen Ausbeute des momentanen kommerziellen Prozesses entspricht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Claims

Verfahren zur Herstellung eines kreuz-konjugierten 2,5-Cyclohexadienon-Derivats umfassend: a) Bereitstellen eines substituierten Biphenyls; b) Behandeln des besagten Biphenyls unter Bedingungen, so dass ein substituierter Biphenylether gebildet wird; c) Behandeln des besagten Ethers unter Bedingungen, so dass ein kreuzkonjugiertes 2,5-Cyclohexadienon gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das substituierte Biphenyl aus Schritt a) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen erhältlich ist.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das substituierte Biphenyl aus Schritt a) unter Ullman-Kupplungsbedingungen erhältlich ist.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das substituierte Biphenyl die Struktur besitzt:
wobei: Z = H oder -O-R₁ ist, wobei R₁ = Alkyl, Aryl, Alkandiyl, Alkinyl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Acyl, Alkyliden oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe ist unter der Voraussetzung, dass R₁ nicht H ist; und wobei R₂ = H oder eine Schutzgruppe ist.
Das Verfahren nach Anspruch 4, wobei die besagte Schutzgruppe aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Triisopropylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl und SiR₃R₄R₅, wobei R₃, R₄ und R₅ sein können: Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei besagter Ether die Struktur besitzt:
wobei Z = H oder R₁O ist; wobei R₁ = Alkyl, Aryl oder eine Heteroarylgruppe oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; R₂ eine Schutzgruppe oder H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und X = ein Halogenid oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das besagte kreuz-konjugierte 2,5-Cyclohexadienon die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; und R₆ eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend d) Behandeln des kreuz-konjugierten 2,5-Cyclohexadienons mit einem Nitroalkan unter Henry-Reaktionsbedingungen, so dass ein Dihydro-1H-Phenanthren-2-on-Derivat gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei das besagte Dihydro-1H-Phenanthren-2-on-Derivat ein Nitroalken oder ein β-Hydroxy-Nitroalkan ist.
Das Verfahren nach Anspruch 9, wobei besagtes Nitroalken die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; und R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und wobei der besagte β-Hydroxy-Nitroalkan die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; und R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann.
Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei das besagte Dihydro-1H-phenanthren-2-on Derivat in der Form einer Mischung der Epimere vorliegt.
Das Verfahren nach Anspruch 9, weiterhin umfassend Behandeln des besagten Nitroalkens mit einem reduzierenden Agens, so dass ein Nitroalkan gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei besagter Nitroalkan die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei besagter Nitroalkan in Form einer Mischung der Epimere vorliegt.
Das Verfahren nach Anspruch 12, weiterhin umfassend Behandeln des besagten Nitroalkans mit einem reduzierenden Agens, so dass ein primäres Amin gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 15, wobei besagtes Amin die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H sein kann.
Das Verfahren nach Anspruch 15, weiterhin umfassend Behandeln des besagten primären Amins mit einem reduzierenden Agens, so dass ein sekundäres Amin gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 17, wobei besagtes sekundäres Amin das Ergebnis einer intramolekularen reduktiven Aminierung ist.
Das Verfahren nach Anspruch 17, wobei besagtes sekundäres Amin die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann.
Das Verfahren nach Anspruch 17, weiterhin umfassend Behandeln des besagten sekundären Amins mit Base, so dass ein Carbamat-Derivat gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 20, wobei besagtes Carbamat-Derivat die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Das Verfahren nach Anspruch 17, weiterhin umfassend Behandeln des besagten sekundären Amins mit einem Kohlenstoff-Halogenid, R₈X, wobei R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br oder I ist, so dass ein tertiäres Amin gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 22, wobei das tertiäre Amin die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Das Verfahren nach Anspruch 20, weiterhin umfassend Behandeln des Carbamat-Derivats mit einem Halohydantoin, so dass ein Halohydrin gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 24, wobei besagtes Halohydantoin 2,2-Bromo-3,5-dimethylhydantoin und besagtes Halohydrin ein Bromhydrin ist.
Das Verfahren nach Anspruch 25, wobei besagtes Bromhydrin die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Aryl oder eine Heteroarylgruppe oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Das Verfahren nach Anspruch 24, weiterhin umfassend Behandeln des Halohydrins mit Base, so dass ein Epoxid gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Epoxid die Strukturformel besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Das Verfahren nach Anspruch 27, weiterhin umfassend Behandeln des besagten Epoxids mit einem reduzierenden Agens in Gegenwart eines organischen Disulfides, so dass ein Phenylsulfid gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Phenylsulfid die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₉ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, I oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Das Verfahren nach Anspruch 29, weiterhin umfassend Behandeln des besagten Phenylsulfids mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Hexafluoroisopropanol, so dass ein Sulfoxid gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Sulfoxid die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₉ = Aryl- oder Heteroarylgruppe ist; und X = F, Cl, Br, I oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Das Verfahren nach Anspruch 31, weiterhin umfassend Erhitzen des Sulfoxides, um einen Allylalkohol zu bilden.
Das Verfahren nach Anspruch 33, wobei der besagte Allylalkohol die Struktur besitzt:
wobei R₁ = eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, I oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Das Verfahren nach Anspruch 33, weiterhin umfassend Behandeln des Allylalkohols mit einem reduzierenden Agens, so dass ein Codein entsteht.
Das Verfahren nach Anspruch 35, weiterhin umfassend Behandeln des besagten Codeins mit einer Lewissäure, so dass ein Morphin entsteht.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; R₂ eine Schutzgruppe ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe, aber nicht H ist; R₂ eine Schutzgruppe oder H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und X = Halogenid oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₆ eine Schutzgruppe ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H oder eine Schutzgruppe ist; und R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H sein kann.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H sein kann.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₆ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen sein kann; und R₇ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder H sein kann.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder einer Schutzgruppe oder H ist; und R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, oder I ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₉ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, oder I ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder an Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₉ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, oder I ist.
Das Verfahren nach Anspruch 27, weiterhin umfassend Behandeln des Epoxids mit Grignard-Reagenz unter Bedingungen, so dass ein Epoxid-Ring-geöffnetes 6-Hydroxy-7-Addukt gebildet wird.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder eine Alkyl-, Aryl- oder eine Heteroarylgruppe oder Ähnliches ist; R₈ = eine Alkyl-, Aryl- oder eine Heteroarylgruppe oder Ähnliches ist; R₁₀ = eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder Ähnliches ist (zum Beispiel andere Gruppen wie Alkandiyl, Alkinyl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Acyl, Alkyliden, eine Nicht-Kohlenstoffgruppe oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen) oder H ist; und X = Halogenid oder eine äquivalente Abgangsgruppe ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei Z = H oder R₁O ist, wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; R₇ = H oder Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; R₈ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen ist; und X = F, Cl, Br, oder I ist.
Eine Verbindung der Formel:
Das Verfahren nach Anspruch 7, weiterhin umfassend Behandeln des kreuzkonjugierten 2,5-Cyclohexadienons mit Säure unter Bedingungen, die eine Säurekatalysierte Hydrolyse des kreuz-konjugierten 2,5-Cyclohexadienons erlauben, so dass ein Aldehyd-Lactol gebildet wird, wobei das besagte Lactol eine Acyl-Gruppe umfasst.
Das Verfahren nach Anspruch 54, wobei besagtes Aldehyd-Lactol die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 54, weiterhin umfassend Behandeln des Aldehyd-Lactols unter solchen Bedingungen, dass besagte Acyl-Gruppe durch reduktive Aminierung in ein Amin umgewandelt wird, so dass ein (±)-Narwedin entsteht.
Das Verfahren nach Anspruch 54, weiterhin umfassend Behandeln des Aldehyd-Lactols unter solchen Bedingungen, dass besagte Acyl-Gruppe durch reduktive Aminierung in ein Amin umgewandelt wird, so dass ein Narwedin-Derivat entsteht.
Das Verfahren nach Anspruch 57, wobei (±)-Narwedin in derselben Reaktion nach der Bildung eines ersten Intermediats, gefolgt von einem zweiten Intermediat sequenziell gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 58, wobei das Narwedin-Derivat in derselben Reaktion nach der Bildung eines ersten Intermediats, gefolgt von einem zweiten Intermediat sequenziell gebildet wird.
Das Verfahren nach Anspruch 59, wobei besagtes erstes Intermediat ein Amino-Lactol ist.
Das Verfahren nach Anspruch 61, wobei besagtes Amino-Lactol die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder einer Schutzgruppe oder H ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 59, wobei besagtes zweites Intermediat ein Carbinolamin-Ether ist.
Das Verfahren nach Anspruch 64, wobei der Carbinolamin-Ether die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder einer Schutzgruppe oder H ist.
Eine Verbindung der Formel:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 59, wobei besagtes (±)-Narwedin die Struktur besitzt:
Das Verfahren nach Anspruch 60, wobei besagtes Narwedin-Derivat die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 57, weiterhin umfassend Racematspaltung des besagten (±)-Narwedins zu (–)-Narwedin in Gegenwart von Galantamin. 70 Das Verfahren nach Anspruch 69, wobei besagte Racematspaltung in Gegenwart von 1% (+)-Galantamin erfolgt.
Das Verfahren nach Anspruch 69, weiterhin umfassend Racematspaltung von besagtem (±)-Narwedin zu (–)-Narwedin in Gegenwart von Galantamin mit einem reduzierenden Agens.
Das Verfahren nach Anspruch 71, wobei besagtes reduzierendes Agens L-Selectrid ist.
Das Verfahren nach Anspruch 58, wobei besagtes Narwedin-Derivat chemisch reduziert wird, um ein Galaritamin-Derivat zu bilden.
Das Verfahren nach Anspruch 73, wobei besagtes Galantamin-Derivat die Struktur besitzt:
wobei R₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist; und R₁₁ = Alkyl, Alkandiyl, Alkinyl, Aryl, Arendiyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarendiyl, Heteroaralkyl, Methyl, Allyl, Cyclopropyl, Carbinol, n-Propargyl oder eine substituierte Version einer dieser Gruppen oder eine Schutzgruppe oder H ist.
Das Verfahren nach Anspruch 73, wobei besagtes Galantamin-Derivat N-(14-Methylallyl)-norgalantamin ist.
Das Verfahren nach Anspruch 75, wobei besagtes N-(14-Methylallyl)norgalantamin die Struktur besitzt:
Das Verfahren nach Anspruch 73, wobei besagtes Galantamin-Derivat N-Allylnorgalantamin ist.
Das Verfahren nach Anspruch 77, wobei besagtes N-Allylnorgalantamin die Struktur besitzt:
Das Verfahren nach Anspruch 73, wobei besagtes Galantamin-Derivat Norgalantamin ist.
Das Verfahren nach Anspruch 79, wobei besagtes Norgalantamin die Struktur besitzt: