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Naturprodukte aus Pflanzen und Mikroorganismen
haben sich als Hauptquelle für
wirksame Mittel gegen Krebs und Leitverbindungen in der Chemotherapie
gegen Krebs erwiesen. Pilze aus der Klasse der Basidiomycetes bilden
eine Ausnahme. Obgleich sie weit verbreitet sind und einige bekanntlich
viele hochgiftige Substanzen enthalten, bildet nur Omphalotus illudens
(Ölbaumpilz,
Jack o'lantern mushroom) vielversprechende
Verbindungen gegen Krebs. Dies sind die Sesquiterpene Illudin S.
und Illudin M. Die Illudine sind hochgradig cytotoxische Verbindungen, haben
aber, insbesondere in soliden Tumorsystemen, einen niedrigen therapeutischen
Index. Die Modifikation ihrer Strukturen ergab jedoch viele Analoga,
die einen stark verbesserten therapeutischen Index aufweisen. Eine
bemerkenswerte Wirksamkeit stellte man in Untersuchungen an Leukämie-Maus-Xenotransplantaten
und an Maus-Xenotransplantaten
von verschiedenen soliden Tumoren fest.
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Analoga der ersten und zweiten Generation, beispielsweise
Dehydroilludin M und Acylfulven, sind beschrieben (WO 91/04754).
Eine vielversprechende Verbindung ist ein Analogon der dritten Generation, Hydroxymethylacylfulven
(HMAF). In Tests mit MV 522 metastatischen Lungenkarzinom-Xenotransplantaten
in nackten Mäusen
beobachtete man bei allen Tieren einen vollständigen Tumorrückgang. HMAF
zeigte ebenfalls eine hervorragende Wirksamkeit gegen Brustkrebs
(MX-1), Kolonkrebs (HT-29) und Hautkrebs.
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Die Strukturen von Illudin S und
Illudin M wurden erstmals 1963 (McMorris et al., J. Am. Chem. Soc.
85: 831 (1963)) beschrieben. Bis vor kurzem war nur eine Totalsynthese
dieser Verbindungen bekannt (Matsumoto et al., Tetrahedron Lett.
1171 (1970)). Diese Synthese umfasst eine Michael-Addition einer
Cyclopropanzwischenverbindung an ein entsprechend substituiertes
Cyclopentenon. Das erhaltene Produkt wird danach in eine Zwischenverbindung überführt, die
einer Aldolkondensation unter Bildung des sechsgliedrigen Illudinrings
unterworfen wird. Zur Vervollständigung
der Synthese sind viele weitere Reaktionen nötig.
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Padwa et al. (J. Am. Chem. Soc. 116:
2667 (1994)) beschrieben einen synthetischen Zugang zum Illudingerüst, wobei
der sechsgliedrige Ring durch eine dipolare Cycloaddition eines
cyclischen Carbonylylid-Dipols mit Cyclopentenon aufgebaut wird.
Kinder und Bair (J. Org. Chem. 59: 6955 (1994)) wendeten ebenfalls
das Padwa-Verfahren zur Herstellung von Illudin M an. Diese Synthesen
sind jedoch lang und zur Herstellung von Acylfulvenen im großen Maßstab nicht
zufriedenstellend geeignet.
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Daher besteht weiterhin ein Bedarf
an verbesserten Verfahren zur Herstellung von Acylfulvenen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Verbindungen der Formel 1 und pharmazeutisch verträgliche Salze
davon
wobei in der Formel I
- (a) R' für C1-C4-Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam für Ethylendioxy
stehen und R3 für H steht; oder
- (b) R' für C1-C4-Alkyl steht,
R1 für
OH steht und R2 und R3 für H stehen.
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Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Verbindungen oder Salze umfassen und die Verwendung dieser Verbindungen oder
Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Tumorzellwachstums.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin R
1 für OH steht,
R
2 für
H steht und R' für C
1-C
4-Alkyl, vorzugsweise
Methyl, steht, d. h., eine Verbindung wie vorstehend unter I(b)
definiert.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung eines Diketons (XXV), einer bevorzugten
Zwischenverbindung in der Herstellung von Verbindungen der Formel
(XVII),
indem man
- (a)
die Oxybrücke
in einer Verbindung der Formel XIV spaltet, wobei man ein Diketon der
Formel XXV erhält.
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (b) die Hydroxylgruppe einer Verbindung
der Formel XXV mit einer entfernbaren Hydroxyl-Schutzgruppe X schützt; und
- (c) eine Doppelbindung in den fünfgliedrigen Ring einführt, wobei
man eine Verbindung der Formel XV erhält, worin R'1 und R'2 gemeinsam
für Keto
stehen; und
X eine enffernbare Hydroxyl-Schutzgruppe ist. Entfernbare
Hydroxyl-Schutzgruppen
lassen sich durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagenz einführen, wie
einem Reagenz der Formel (C1-C4-Alkyl)3SiCl, wozu Triethylsilyl(TES)chlorid, Trimethylsilyl(TMS)chlorid,
t-Butyldimethylsilyl(TBDMS)chlorid, Dimethyl(1,2,2-trimethylpropyl)silylchlorid
oder Tris(isopropyl)silyl zählen; und
Methoxymethylchlorid, β-Methoxyethoxymethylchlorid
und Isobutylen.
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (d) beide Ketogruppen unter Bedingungen
zu Hydroxygruppen reduziert, die zu einer Verbindung der Formel
XVI führen
(e) die Cyclopentenol-Hydroxylgruppe
eliminiert; und
- (f) die Cyclohexanol-Hydroxylgruppe oxidiert und die Hydroxyl-Schutzgruppe X entfernt,
wobei man eine Verbindung der Formel XVII erhält worin R1 für OH steht
und R2 für
H steht.
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (g) im Anschluss an Schritt (d) den
Alkohol mit Mesylchlorid in Gegenwart einer Base unter Bildung eines
Mesylats der Formel XVIII behandelt worin R''1 für
-OX steht, R''2 nicht
vorhanden ist und R für
H steht.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXIII
worin R'
1 und R'
2 gemeinsam
für Ethylendioxy
stehen und R' für C
1-C
4-Alkyl, vorzugsweise
Methyl, steht, d. h. einer Verbindung wie zuvor unter I(a) definiert.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird
die Carbonylgruppe der Verbindung der Formel XIII in eine Acetalgruppe
unter Bildung einer Verbindung der Formel XIX überführt.
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (b) die Hydroxylgruppe der Verbindung
der Formel XIX mit einer entfernbaren Hydroxyl-Schutzgruppe X schützt; und
- (c) eine Doppelbindung in den fünfgliedrigen Ring einführt, wobei
man eine Verbindung der Formel XX erhält worin X für eine entfernbare Hydroxyl-Schutzgruppe
steht.
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (d) die Ketogruppe unter Bedingungen
zu einer Hydroxygruppe reduziert, die zu einer Verbindung der Formel
XXI führt
(e) die Cyclopentenol-Hydroxylgruppe
eliminiert;
- (f) die Hydroxyl-Schutzgruppe X unter Bildung einer Verbindung
der Formel XXII entfernt und
- (g) die Cyclohexanol-Hydroxylgruppe unter Bildung einer Verbindung
der Formel XXIII oxidiert
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Das Verfahren umfasst außerdem,
dass man
- (h) im Anschluss an Schritt (d) den
Alkohol mit Mesylchlorid unter Bildung eines Mesylats der Formel
XXIV behandelt.
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Die beiden Mesitylate der Formeln
XVIII und XXIV sind relativ instabil und wandeln sich beim Stehen
in Fulvene um. Das Entfernen der Schutzgruppe X und die Oxidation
ergibt Verbindungen der Formeln XVII beziehungsweise XXIII.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
neue Verbindungen der Formeln XV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII und XXV,
die alle als Zwischenverbindungen zur Herstellung von 6-substiuierten Acylfulven-Analoga
(6-substituierte Acylfulvene), wie zum Beispiel von Kelner et al.
in dem U.S. Patent 5,523,490 beschrieben, brauchbar sind oder die
per se eine Antitumorwirksamkeit oder cytotoxische Aktivität haben.
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1 stellt
schematisch die Herstellung der Verbindung der Formel XXIII, speziell
Verbindung 35 dar.
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2 stellt
schematisch die Herstellung der Verbindung der Formel XVII, speziell
Verbindung 42, dar.
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Ein Acylfulven-Analogon der Formel
XXIII, worin R'1 und R'2 gemeinsam für Ethylendioxy stehen (Verbindung
35) lässt
sich wie in 1 gezeigt
herstellen. Die Oxybrücke
in der Zwischenverbindung 7 wird mit K2CO3 in Isopropanol bei Raumtemperatur gespalten,
wobei das Diketon 27 (82%) erhalten wird. Die regioselektive Acetalbildung
(Ethylenglykol, p-TsOH, C6H6,
Raumtemperatur) ergibt in quantitativer Ausbeute das Monoacetal
28. Die Hydoxylgruppe lässt
sich als Triethylsilylether (Triethylsilylchlorid, Pyridin, 60°C) quantitativ
schützen.
In der Verbindung 29 wird eine Doppelbindung durch Behandeln mit
Benzolselensäureanhydrid
in Chlorbenzol bei 95°C
eingeführt,
wobei man das kreuzkonjugierte Keton 30 (78%) erhält. Die
Reduktion von 30 (NaBH4, CeCl3·7 H2O in MeOH) führt zum Alkohol 31. Beim Behandeln
dieser Verbindung mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin erhält man das
Fulven 33 (über
das instabile Mesylat 32). Entfernen der Silylschutzgruppe (p-TsOH,
Aceton-Wasser 1 : 1) ergibt den Alkohol 34, der durch Oxidation
mit Pyridiniumdichromat in Dichlormethan das Acylfulven 35 (60% Ausbeute,
bezogen auf 4 Schritte) liefert.
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Ein weiteres Analogon der Formel
XVII, worin R1 für OH steht und R2 für H steht
(Verbindung 42), lässt
sich ausgehend von der Zwischenverbindung 27 herstellen. Wie in 2 gezeigt, überführt man die
Verbindung 27 in den Triethylsilyl(TES)-Ether 36. Durch Umsetzung
mit Phenylselensäureanhydrid wird
eine Doppelbindung in den fünfgliedrigen
Ring eingeführt,
wobei man 37 in guter Ausbeute erhält. Die Reduktion des Diketons
mit Natriumborhydrid-Cerchlorid ergibt die entsprechenden Alkohole, ferner
erfolgt Umlagerung der TES-Gruppe, so dass man die Verbindung 38
erhält.
Man behandelt letztere mit Triethylamin und Mesylchlorid, wobei
man das instabile Mesylat 39 erhält,
das direkt das Fulven 40 ergibt. Die Oxidation von 40 mit dem Dess-Martin-Reagenz
und Entfernen der Silylschutzgruppe ergibt das ± Acylfulvenanalogon 42.
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Die Verbindungen der Formel XVII
und XXIII und die Zwischenverbindungen davon eignen sich als Antikrebsmittel,
d. h. sie hemmen Tumorzellwachstum in vitro oder in vivo in Säugerwirten,
wie Menschen oder Haustiere, und sind insbesondere gegen solide
Tumore und Tumore, die eine mehrfache Wirkstoffresistenz aufweisen,
wirksam. Diese Verbindungen können
insbesondere zur Behandlung von soliden Tumoren, für die relativ
wenige Behandlungsformen zur Verfügung stehen, brauchbar sein. Solche
Tumore umfassen epidermoide und myeloische Tumore, akut (AML) oder
chronisch (CML) sowie Lungen-, Ovarial-, Brust- und Colonkarzinome. Die
Verbindungen können
auch gegen endometrane Tumore, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphome,
Hodgkin-Erkrankung, Prostatakrebs, Sarkome, Hodenkrebs ebenso wie
gegen Tumore des zentralen Nervensystems wie Hirntumore, Neuroblastome
und Krebserkrankungen hämatopoetischer
Zellen wie B-Zell-Leukämie/-Lymphome, Myelome,
T-Zell-Leukämie/-Lymphome
und Kleinzell-Leukämie/-Lymphome verwendet
werden. Diese Leukämie/Lymphome
können
entweder akut (ALL) oder chronisch (CLL) sein.
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Die Verbindungen können auch
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z. B. in Form einer pharmazeutischen
Dosierungseinheit verwendet werden, die eine oder mehrere Illudinanaloga
in einer gegen Krebs wirksamen Menge zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Träger
enthält.
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Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch
auf die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen
der Formel XVII oder XXIII angepasst werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze
umfassen, sofern zutreffend, Salze wie Amin-Säureadditionssalze und die Mono-,
Di- und Triphosphate von freien Hydroxylgruppen. Aminsalze umfassen
Salze von anorganischen und organischen Säuren, einschließlich Hydrochloride,
Sulfate, Phosphate, Zitrate, Tartrate, Malate, Maleate, Bicarbonate
und dergleichen. Alkalimetallamin- oder Ammoniumsalze können durch
Umsetzung der Hydroxyarylgruppen mit Metallhydroxiden, Aminen oder Ammonium
gebildet werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert und einem Säugerwirt
wie einem menschlichen Krebspatienten in vielen verschiedenen, an den
gewählten
Verabreichungsweg angepassten Formen verabreicht werden, d. h. oral
oder parenteral, intravenös,
intraperitoneal, intramuskulär
oder subkutan.
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Bei dem Patienten kann es sich um
einen beliebigen Säuger
mit einer behandelbaren Krebserkrankung, d. h., einer malignen Zellpopulation
oder einem malignen Tumor handeln. Die Analoga sind gegenüber Tumoren
bei Menschen in vivo sowie gegen humane Tumorzelllinien in vitro
wirksam.
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Die Verbindungen können somit
oral verabreicht werden, z. B. zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen
Vehikel wie einem inerten Verdünnungsmittel
oder einem assimilierbaren, essbaren Träger. Sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln
eingeschlossen, zu Tabletten gepresst oder direkt mit der Nahrung,
die für
den Patienten vorgesehen ist, aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen
Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem oder mehreren Exzipienten
kombiniert werden und in Form von essbaren Tabletten, Bukkaltabletten, Pastillen,
Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen
verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten
wenigstens 0,1% Wirkstoff enthalten. Die prozentuale Zusammensetzung
in den Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich schwanken und
kann üblicherweise
zwischen 2 und etwa 60% des Gewichtes einer gegebenen Einheitsdosierungsform
betragen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch brauchbaren
Zusammensetzungen wird so gewählt,
dass ein wirksamer Dosierungsgrad erreicht wird.
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Die Tabletten, Pastillen, Pillen,
Kapseln und dergleichen können
außerdem
enthalten: ein Bindemittel wie Tragant, Akazin, Maisstärke oder
Gelatine; Exzipienten wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallsmittel wie
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Alginsäure
und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel
wie Saccharose, Laktose oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff
wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma
können
zugefügt
werden. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie
zusätzlich
zu den zuvor genannten Stoffen einen flüssigen Träger wie ein pflanzliches Öl oder ein
Polyethylenglykol enthalten. Verschiedene weitere Materialien können als Überzug vorhanden
sein oder um anderweitig die physikalische Form der Einheitsdosierungsform
zu modifizieren. Zum Beispiel können
Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Shellack oder
Zucker und dergleichen überzogen
sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als
Süßungsmittel, Methyl-
und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und
Geschmackstoff wie Kirsch- oder Apfelsinenaroma enthalten. Natürlich sollte
jedes in der Herstellung einer beliebigen Einheitsdosierungsform
verwendete Material pharmazeutisch verträglich und in den verwendeten
Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich kann der Wirkstoff in
Zusammensetzungen und Vorrichtungen für verzögerte Freisetzung eingearbeitet
werden.
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Der Wirkstoff kann auch intravenös oder intraperitoneal
durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen des
Wirkstoffs können
in Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven
Mittel zubereitet werden. Dispersionen können in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen,
Triacetin und Gemischen davon und in Ölen zubereitet werden. Unter üblichen
Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen
ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu
verhindern.
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Die zur Verwendung als Injektion
oder Infusion geeigneten pharmazeutischen Darreichungsformen können sterile
wässrige
Lösungen
oder Dispersionen oder sterile Pulver mit dem Wirkstoff enthalten,
die für
eine extemporierte Zubereitung steriler injzierbarer oder infundierbarer
Lösungen
oder Dispersionen angepasst sind. In allen Fällen muss die endgültige Darreichungsform
steril, flüssig
und stabil unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen sein.
Der flüssige
Träger
oder das flüssige
Vehikel kann ein Lösungsmittel
oder flüssiges
Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, ein Polyol
(z. B. Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und
dergleichen), pflanzliche Öle, nicht-toxische
Glycerinester und geeignete Gemische davon enthält. Die geeignete Fluidität kann zum Beispiel
durch die Bildung von Liposomen erhalten werden, durch Aufrechthaltung
der erforderlichen Partikelgröße im Falle
von Dispersionen oder durch die Verwendung von oberflächenaktiven
Stoffen. Der Schutz gegen die Wirkung von Mikroorganismen lässt sich
mit verschiedenen antibakeriellen und antimykotischen Mitteln oder
beispielsweise Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimersal
und dergleichen bewerkstelligen. In vielen Fällen kann es von Vorteil sein,
isotonische Mittel wie beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid
mitzuverwenden. Eine längere
Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen lässt sich in den Zusammensetzungen
durch Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, zum Beispiel
Aluminiummonostearat und Gelatine, erreichen. Sterile injizierbare
Lösungen
werden durch Aufnahme der erforderlichen Menge des Wirkstoffs zusammen
mit, sofern erforderlich, verschiedenen anderen zuvor aufgezählten Bestandteilen
in einem geeigneten Lösungsmittel und
anschließender
Filtersterilisation hergestellt. Im Falle steriler Pulver zur Herstellung
steriler injizierbarer Lösungen
sind die am meisten bevorzugten Herstellungsverfahren die Vakuumtrocknung
und Gefriertrocknung, die ein Pulver mit dem Wirkstoff zusammen
mit jedem zusätzlichen
gewünschten
Bestandteil, der in den zuvor steril gefilterten Lösungen enthalten
war, liefern.
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Brauchbare Dosierungen der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen können
durch Korrelation ihrer in vitro Aktivität und in vivo Aktivität in Tiermodellen
wie Maus- oder Hundmodel, wie für
Illudin-Analoga wie diejenigen der U.S. Patente Nr. 5,439,936 und
5,523,490 gelehrt, mit der Aktivität bei höheren Säugern, wie Kinder und erwachsene
Menschen, wie z. B. von Borch et al (U.S. Patent Nr. 4,938,949)
gelehrt, ermittelt werden.
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Die therapeutisch wirksame Menge
an Analogon schwankt notwendigerweise mit dem Patienten und dem
zu behandelnden Tumor. Es können
jedoch relativ hohe Dosen des Analogons verabreicht werden aufgrund
der verminderten Toxizität
im Vergleich zu Illudin S und M. Eine therapeutische Menge zwischen
30 und 112 000 μg
pro Kilogramm Körpergewicht
ist insbesondere zur intravenösen
Verabreichung wirksam, während
300 bis 112 000 μg
pro Kilogramm Körpergewicht
bei intraperitonealer Verabreichung wirksam sind. Für den Fachmann
versteht es sich von selbst, dass die Menge je nach Verabreichungsverfahren
schwanken kann.
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Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf
die folgenden ausführlichen
Beispiele beschrieben.
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Beispiel I – Herstellung
der Verbindung 35
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Allgemeines: Die Schmelzpunkte sind
unkorrigiert angegeben. 1H- und 13C-NMR-Spektren
wurden bei 300 und 75 MHz gemessen. Hochauflösende Massenspektren wurden
im Mass Spectrometry Service Laboratory der Universität von Minnesota
bestimmt. Sämtliche
Chromatographien wurden an Kieselgel (Davisil 230–425 Maschen,
Fisher Scientific) mit Ethylacetat und Hexan als Lösungsmittel
durchgeführt.
Analytische TLC wurde auf Whatman 4420 222 Kieselgel-Platten ausgeführt. Die
Reaktionen wurden routinemäßig durch
TLC überwacht.
Die Ausbeuten wurden nach Rückgewinnung
der Edukte berechnet.
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Verbindung 7
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Verbindung 7 wurde gemäß der Literatur
als weißer
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 134–6°C hergestellt.
IR (KBr)
2993, 2952, 1757, 1743, 1454 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74 (m,
1H), 1,03 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 2,08
(m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,45
(s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 216,6,
211,4, 87,7, 87,4, 57,6, 41,3, 39,2, 38,3, 25,1, 14,1, 13,4, 11,9;
MS m/z 206 (M+), 177, 149, 124; HRMS für C12H14O3:
berechnet: 206,0943, gefunden: 206,0941.
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Verbindung 27
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Zu einer gerührten Lösung von 7 (2,83 g, 13,7 mmol)
und 2-Propanol (500 ml) gab man bei 25°C K2CO3 (8 g, 58,0 mmol). Dieses Gemisch rührte man
7 Tage und verteilte es danach zwischen EtOAc und Wasser. Den organischen
Extrakt wusch man mit gesättigtem
NH4Cl und trocknete über MgSO4.
Nach Aufkonzentrieren wurde das rohe Produkt chromatographiert,
wobei man 1,88 g 7 und 0,78 g 27 (82,1%) erhielt. 27 ist ein weißer Feststoff
mit einem Schmelzpunkt von 183–5°C; IR (KBr)
3369, 2995, 1696, 1616, 1407, 1367, 1226 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (m, 1H),
1,38 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,16 (m,
2H), 2,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 13C-NMR(CDCl3) δ: 206,1,
204,8, 147,5, 128,0, 72,0, 42,2, 39,5, 32,1, 21,7, 19,4, 18,6, 11,7;
MS m/z 206 (M+), 177, 150, 147; HRMS für C12H14O3:
berechnet: 206,0943, gefunden: 206,0944.
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Verbindung 28
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Zu einer gerührten Lösung von 27 (107 mg, 0,519
mmol) und Ethylenglykol (3,04 g, 49 mmol) in Benzol (10 ml) gab
man p-Toluolsulfonsäure
(12 mg, 0,063 mmol) bei 25 °C
und rührte
danach 24 Stunden. Das Gemisch verteilte man zwischen EtOAc und gesättigtem
NaHCO3. Die vereinigten organischen Schichten
wusch man mit Kochsalzlösung,
trocknete über
MgSO4, konzentrierte danach zu einem Öl auf, das
man chromatographierte, wobei man 5 mg 27 und 118 mg 28 (95,3%)
als farbloses Öl
erhielt: IR (KBr) 3469, 2952, 2892, 1757, 1690, 1616, 1374, 1159,
1085 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (m,
3H), 1,36 (m, 1H), 1,88 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,36
(m, 2H), 3,19 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,00
(m, 4H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 205,4, 148,3,
128,3, 108,9, 67,9, 65,6, 64,5, 41,9, 39,3, 26,8, 20,8, 12,8, 11,5,
6,22; MS m/z 250 (M+), 221,193, 177; HRMS
für C14H18O4:
berechnet: 250,1205, gefunden: 250,1201.
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Verbindung 29
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Zu einer gerührten Lösung von 28 (8,0 mg, 0,032
mmol) und Pyridin (0,5 ml) gab man unter Stickstoff TESCI (0,1 ml,
0,25 mmol). Das Reaktionsgemisch rührte man 30 Minuten bei 60°C und konzentrierte
danach zu einem Öl
auf. Das rohe Produkt reinigte man durch Chromatographie, wobei
man 13 mg 29 (quantitativ) als farbloses Öl erhielt: IR (KBr) 2959, 2885,
1710, 1610, 1454, 1414, 1381, 1219 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,62 (q,
J = 7,8 Hz, 6H), 0,94 (m, 11H), 1,28 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,87
(d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,75 (d, J = 3,3
Hz, 1H), 4,01 (m, H); 13C-NMR (CDCl3) δ:
205,6, 148,8, 128,8, 109,5, 69,1, 65,3, 64,7, 43,3, 39,5, 27,4,
21,5, 12,9, 11,6, 6,8, 6,5, 4,8; MS m/z 364 (M+), 336,
291, 219, 161; HRMS für
C20H32O4Si:
berechnet: 364,2070, gefunden: 364,2070.
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Verbindung 30
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Man rührte eine Lösung von 29 (13 mg, 0,0357
mmol) und Phenylselensäureanhydrid
(13 mg, 0,0361 mmol) in Chlorbenzol (0,5 ml) 0,5 h bei 95°C unter N2. Die Lösung
konzentrierte man danach auf und chromatographierte, wobei man 4,9
mg 29 und 7,0 mg 30 (78,2%) als farbloses Öl erhielt: IR (KBr) 2959, 2878,
1716, 1683, 1622, 1454, 1381, 1213 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,54 (q,
J = 6,3 Hz, 6H), 0,89 (m, 10H), 1,27 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,93 (m,
3H), 3,79 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,30 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 7,28
(dd, J = 2,1, 6 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ:
195,9, 154,7, 146,9, 137,7, 127,5, 109,5, 69,2, 65,5, 64,6, 47,4,
28,0, 12,8, 11,1, 7,1, 6,7, 5,0; MS m/z 362 (M+),
333, 289, 187, 159, 87; HRMS für C20H30O4Si:
berechnet: 362,1913, gefunden: 362,1919.
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Verbindung 34
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Zu der Lösung von 30 (20 mg, 0,055 mmol) und
CeCl3·7H2O (35 mg, 0,094 mmol) in MeOH (1 ml) gab
man NaBH4 (Überschuss). Das Gemisch rührte man
15 Minuten bei 25°C
und gab danach weiteres NaBH4 zu. Man rührte 15
Minuten und verteilte danach das Gemisch zwischen Et2O
und gesättigtem NH4Cl. Den Etherextrakt trocknete man über MgSO4 und engte ein, wobei man das rohe Produkt
31 als blassgelbes Öl
erhielt.
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Zu der Lösung des vorstehenden rohen
Produkts 31 in CH2Cl2 (1
ml) gab man Et3N (20 ml, 0,143 mmol) und
MsCl (20 ml, 0,258 mmol) bei 25°C.
Man rührte
5 Minuten. Danach verteilte man das Gemisch zwischen Et2O
und gesättigtem
NaHCO3. Den Etherextrakt wusch man mit einer
Kochsalzlösung
und trocknete über
MgSO4. Nach Aufkonzentrieren und Chromatographie
des rohen Produktes erhielt man 33 and 34 als gelbes Öl.
-
Zu der Lösung der vorstehenden Verbindung 33
in Aceton (2 ml) und Wasser (1 ml) gab man bei Raumtemperatur etwa
p-TsOH. Das Gemisch ließ man
5 Minuten stehen und verteilte es danach zwischen Et2O
und gesättigtem
NaHCO3. Den Etherextrakt wusch man mit einer
Kochsalzlösung
und trocknete über
MgSO4. Nach Aufkonzentrieren und Chromatographie
wurde es mit dem vorstehenden Produkt 34 gemischt, wobei man 10,5
mg 34 als gelbes Gummi erhielt. IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730, 1636,
1441, 1367 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75 (m, 1H),
1,10 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
3,95 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H),
6,42 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 152,0,
139,8, 134,6, 130,5, 125,3, 117,9, 111,9, 71,3, 67,0, 66,1, 31,5,
16,4, 9,5, 6,6; MS m/z 232 (M+), 215, 189,
160, 145; HRMS für
C14H16O3:
berechnet: 232,1099, gefunden: 232,1093.
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Verbindung 35
-
Man rührte eine Lösung von 34 (7,3 mg, 31 mmol)
und Pyridiniumdichromat (26 mg, 69 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) 1 h bei 25°C. Das Gemisch wurde mit Et2O verdünnt
und danach filtriert. Man chromatographierte das aufkonzentrierte
rohe Produkt, wobei man 5,2 mg 35 (71,9%) als gelbe Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 138–140°C erhielt;
IR (KBr) 2959, 2892, 1683, 1616, 1549, 1441, 1360 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ:
1,14 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,16 (m,
2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39
(s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 187,6,
159,6, 140,3, 135,4, 131,0, 127,9, 124,8, 106,2, 66,0, 33,4, 16,9,
12,9; MS m/z 230 (M+), 202, 158; HRMS für C14H14O3:
berechnet: 230,0942, gefunden: 230,0948; UV γmax (Methanol)
230 nm (∈ 6543),
330 (∈ 3484).
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Beispiel II – Herstellung
der Verbindung 42
-
Verbindung 36
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Zu einer Lösung von 27 (Beispiel II) (37
mg, 0,18 mmol) in Pyridin (3 ml) gab man TESCI (0,25 ml, 0,624 mmol).
Man rührte
das Gemisch 0,5 h unter Stickstoff bei 60°C. Nach Aufkonzentrieren and
Chromatographie erhielt man 50 mg 36 (87%) als farbloses Öl: IR (KBr)
2952, 2872, 1703, 1622, 1461, 1414, 1226 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,58 (q,
J = 7,8 Hz, 6H), 0,97 (m, 10H), 1,25 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m,
2H), 1,98 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,09 (b, 1H), 4,01 (d, J = 3 Hz,
1H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 206,0,
205,0, 147,0, 128,6, 72,6, 43,0, 39,6, 32,1, 21,4, 19,6, 18,0, 11,5,
6,5, 4,5; MS m/z 320 (M+), 291, 259; HRMS
für C18H28O3Si:
berechnet: 320,1808, gefunden: 320,1803.
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Verbindung 37
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Die Lösung von 36 (278 mg, 0,869
mmol) und Phenylselensäureanhydrid
(320 mg, 0,889 mmol) in Chlorbenzol (2,5 ml) wurde 0,5 h unter Stickstff
bei 95°C
gerührt.
Nach dem Aufkonzentrieren des Gemischs und Chromatographie erhielt
man 58,7 mg 36 und 131,2 mg 37 (60,2%) als farbloses Gummi: IR (KBr)
2952, 2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,52 (q,
J = 7,8 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 1,20 (m, 1H), 1,36 (m,
1H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 4,26
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,1, 6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J =
2,1, 6 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ: 205,9,
195,3, 153,2, 144,3, 139,4, 127,7, 72,1, 47,3, 32,4, 20,1, 19,7,
11,4, 6,4, 4,4; MS m/z 318 (M+), 289, 261;
HRMS für
C18H26O3Si:
berechnet: 318,1651, gefunden: 318,1658.
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Verbindung 40
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Zu einer Lösung von 37 (9,5 mg, 0,0299 mmol),
CeCl3·7H2O (58,5 mg, 0,157 mmol) in MeOH (0,3 ml)
gab man bei 25°C
NaBH4 (Überschuss).
Das Gemisch rührte
man 30 Minuten. Danach verteilte man das Gemisch zwischen Et2O und gesättigtem NH4Cl.
Den Etherextrakt trocknete man über
MgSO4 und engte ein, wobei man das rohe
Produkt 38 als blassgelbes Öl
erhielt.
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Zu der Lösung von vorstehendem 38 in CH2Cl2 (0,2 ml) gab man bei 25°C Et3N (5 ml, 0,036 mmol) und MsCl (5 ml, 0,965
mmol). Man rührte
das Gemisch 5 Minuten und verteilte das Gemisch zwischen Et2O und gesättigtem NaHCO3.
Den Etherextrakt wusch man mit Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Nach Aufkonzentrieren erhielt man 8,2 mg
40 (90,3%) als gelbes Gummi: IR (KBr) 3557, 3449, 2946, 2878, 1716,
1643, 1461, 1112 cm–1; 1H-NMR
(CDCl3) δ:
0,66 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,8 Hz, 9H),
1,26 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 1H),
4,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,35 (m, 2H), 6,46 (m, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ:
148,9, 140,0, 130,4, 117,8, 117,5, 77,0, 68,6, 61,9, 16,1,11,6,
7,8, 6,8, 5,0; MS m/z 304 (M+), 287, 275;
HRMS für
C18H28O2Si:
berechnet: 304,1859, gefunden: 304,1860.
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Verbindung 41
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Man rührte eine Lösung von 40 (1,2 mg, 3,95 mmol)
und Dess-Martin Reagenz (2,2 mg, 5,19 mmol) in CH2Cl2 (0,2 ml) 30 min bei 25°C. Das Gemisch wurde zwischen
Et2O und 10% Na2SO3 verteilt. Danach wusch man den Etherextrakt
mit einer Kochsalzlösung
und trocknete über
MgSO4. Nach Aufkonzentrieren und Chromatographie
erhielt man 1,1 mg 41 (92,3%) als gelbes Gummi: IR (KBr) 2952, 2872, 1690,
1610, 1549, 1354, 1132 cm–1; 1H-NMR
(CDCl3) δ:
0,71 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,85 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 9H),
1,21 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,66 (dd,
J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H); 13C-NMR
(CDCl3) δ: 193,3,
161,2, 140,7, 131,8, 131,2, 128,3, 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, δ: 193,3,
161,2, 140,7, 131,8, 131,2, 128,3, 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, 10,3,
6,9, 5,2; MS m/z 302 (M+), 273, 245; HRMS
für C18H26O2Si:
berechnet: 302,1702, gefunden: 302,1710; UV γmax 227
nm (∈ 15612),
323 nm (∈ 10720).
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Verbindung 42
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Zu einer Lösung von 41 (9,0 mg, 0,0298 mmol)
in Aceton (0,8 ml) und H2O (0,4 ml) gab
man eine kleine Menge p-TsOH. Man rührte das Gemisch 30 min. Danach
verteilte man es zwischen Et2O und gesättigtem
NaHCO3. Man wusch den Etherextrakt mit einer
Kochsalzlösung
und trocknete über
MgSO4. Nach Aufkonzentrieren und Chromatographie
erhielt man 42 in quantitativer Ausbeute als gelbes Gummi: IR (KBr)
3449, 3013, 2925, 1663, 1609, 1441, 1367, 1260 cm–1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,81 (m,
1H), 1,25 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,82
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,7,
5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,32 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ:
194,2, 162,2, 140,9, 132,7, 131,4, 126,5, 124,1, 74,6, 32,8, 17,0,
12,7, 10,3; MS m/z 188 (M+), 160, 145; HRMS
für C12H12O2:
berechnet: 188,0837, gefunden: 188,0840; UV γmax (Methanol)
227 nm (∈ 13626),
323 nm (∈ 7474).
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Die Erfindung wurde unter Bezugnahme
auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungsformen und Verfahren
beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass viele Variationen und
Modifikationen im Rahmen der Erfindung vorgenommen werden können.