ES2215234T3 - Sintesis total de acilfulvenos antitumorales. - Google Patents
Sintesis total de acilfulvenos antitumorales.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SUMINISTRA UN PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), DONDE R Y R'' SON INDEPENDIENTEMENTE ALQUILO (C 1-4 ).
Description
Síntesis total de acilfulvenos antitumorales.
Los productos naturales de plantas y
microorganismos han demostrado ser una fuente principal de agentes
anticancerígenos activos y llevan a compuestos para la quimioterapia
del cáncer. Los hongos de la clase de Basidiomicetos son una
excepción. Aunque se encuentran de modo extenso y algunos se conoce
bien que contienen una variedad de sustancias altamente venenosas,
sólo Omphalotus illudens (hongo de lámpara de calabaza) se
conoce que produce compuestos anticancerígenos prometedores. Estos
son los sesquiterpenos iludina S e iludina M. Las iludinas son
compuestos extremadamente citotóxicos pero tienen un bajo índice
terapéutico, particularmente en sistemas de tumores sólidos. Sin
embargo, la modificación de sus estructuras ha producido varios
análogos, que poseen un índice terapéutico altamente mejorado. Se ha
observado una eficacia extraordinaria en ensayos en xenoinjertos en
ratón de leucemias y diversos tumores sólidos.
Los análogos de primera y segunda generación, por
ejemplo, deshidroiludina M y acilfulveno, han sido descritos
(documento WO 91/04754). Un compuesto prometedor es un análogo de
hidroximetilacilfulveno (HMAF) de tercera generación. En ensayos con
MV 522 xenoinjertos de carcinoma de pulmón metastásico en ratones
"desnudos", se observó una regresión completa del tumor en
todos los animales. El HMAF también exhibió una excepcional
actividad contra cánceres de mama (MX-1), colon
(HT-29) y de piel.
Las estructuras de la iludina S y la iludina M
fueron publicadas por primera vez en 1963 (McMorris y otros., J.
Am. Chem. Soc. 85: 831 (1963)). Hasta hace poco sólo una
síntesis total de estos compuestos había sido documentada (Matsumoto
y otros, Tetrahedron Lett, 1171 (1970)). Esta síntesis
implica la adición de Michael de un intermediario ciclopropano a una
ciclopentenona apropiadamente sustituida. El producto resultante fue
entonces transformado en un intermediario que podría experimentar
una condensación aldólica para formar un anillo de seis miembros de
iludina. Un número de reacciones adicionales fueron requeridas para
completar la síntesis.
Padwa y otros, (J. Am. Chem. Soc. 116:
2667 (1994)), han publicado una aproximación sintética al esqueleto
de iludina usando una reacción de cicloadición dipolar de un iluro
carbonílico cíclico dipolar con ciclopentenona para construir el
anillo de seis miembros. Kinder y Bair (J.Org.Chem. 59: 6955
(1994)), han empleado también la metodología de Padwa para
sintetizar iludina M. Sin embargo, estas síntesis son largas y no
son aptas para hacer acilfulvenos a una gran escala.
Así, existe una necesidad continua de métodos
mejorados para sintetizar acilfulvenos.
El presente invento proporciona compuestos de
fórmula I y sales de la misma farmacéuticamente aceptables:
En la que en la fórmula I:
(a) R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi, y R_{3} es H; o
(b) R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} es OH; y R_{2} y
R_{3} son H.
El invento también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o sales, y el uso de
dichos compuestos o sales en la fabricación de medicamentos para
inhibir el crecimiento celular del tumor.
El presente invento también proporciona un método
para sintetizar un compuesto de fórmula (XVII):
En la que R_{1} es OH, R_{2} es H, y R' es
alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo,
es decir, un compuesto como se define en I (b) anteriormente.
Según el presente invento, se proporciona un
método para sintetizar una dicetona de fórmula (XXV), un
intermediario preferido en la síntesis de compuestos de fórmula
(XVII):
que comprende las etapas
de
(a) cortar el puente de oxígeno en el compuesto
de fórmula (XIV):
para dar un dicetona de fórmula
(XXV).
El método comprende además las etapas de
(b) proteger el grupo hidroxilo en el compuesto
de fórmula (XXV) con un grupo X protector del hidroxilo separable;
y
(c) introducir un doble enlace en el anillo de
cinco miembros para producir un compuesto de fórmula (XV):
en la que R'1 y R'2 juntos son un grupo ceto;
y
X es un grupo protector del hidroxilo separable.
Los grupos protectores del hidroxilo separables pueden ser
introducidos mediante reacción con un reactivo adecuado, tal como un
reactivo de la fórmula (alquil
(C_{1}-C_{4}))_{3}SiCl, incluyendo cloruro de
trietilsililo (TES), cloruro de trimetilsililo (TMS), cloruro de
t-butildimetilsililo (TBDMS), cloruro de dimetil
(1,2,2-trimetilpropil)sililo, o tris
(isopropil)sililo; y cloruro de metoximetilo, cloruro de
\beta-metoxietoximetilo, e isobutileno.
El método comprende además las etapas de
(d) reducir ambos grupos ceto para producir
grupos hidroxilo en condiciones que producen un compuesto de fórmula
(XVI):
(e) eliminar el grupo ciclopentenol hidroxilo;
y
(f) oxidar el grupo ciclohexanol hidroxilo y
eliminar el grupo X protector del hidroxilo para producir un
compuesto de fórmula (XVII):
en la que R_{1} es OH y R_{2} es
H.
el método comprende adicionalmente la etapa
de
(g) después de la etapa (d), tratar el alcohol
con cloruro de mesilo en presencia de una base para producir un
mesilato de la fórmula (XVIII):
en el que R''_{1} es -OX, R''_{2} está
ausente y R es
H.
El presente invento proporciona además un método
para sintetizar compuestos de fórmula (XXIII):
en la que R'_{1} y R'_{2} juntos son
etilendioxi, y R' es alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferiblemente metilo, es decir, un compuesto como se define en
I(a)
anteriormente.
Según el presente método, el grupo carbonilo del
compuesto de fórmula (XIII) se convierte a un grupo acetal para
producir un compuesto de fórmula (XIX):
El método comprende además las etapas de
(b) proteger el grupo hidroxilo en el compuesto
de fórmula (XIX) con un grupo X protector de hidroxilo separable;
y
(c) introducir un doble enlace en el anillo de
cinco miembros para producir un compuesto de fórmula (XX):
en la que X es un grupo protector del hidroxilo
separable.
El método comprende además las etapas de
(d) reducir el grupo ceto para producir un grupo
hidroxilo en condiciones que producen un compuesto de fórmula
(XXI):
(e) eliminar el grupo ciclopentenol
hidroxilo;
(f) retirar el grupo X protector del hidroxilo
para producir un compuesto de fórmula (XXII):
y
(g) oxidar el grupo ciclohexanol hidroxilo para
producir un compuesto de fórmula (XXIII):
El método comprende además la etapa de
(h) después de la etapa (d), tratar el alcohol
con cloruro de mesilo para producir un mesilato de la fórmula
(XXIV):
Con respecto a ambos mesilatos de fórmulas
(XVIII) y (XXIV), los mesilatos son relativamente inestables y se
convertir a fulvenos tras reposo.
La retirada del grupo protector X y la oxidación
que produce compuestos de fórmulas (XVII) y (XXIII),
respectivamente.
El invento también proporciona compuestos nuevos
de fórmula XV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII y XXV, todos los cuales son
útiles como intermediarios en la síntesis de análogos de
acilfulvenos sustituidos en 6 (acilfulvenos sustituidos en 6) como
se describen, por ejemplo, en Kelner y otros, documento de patente
norteamericana Nº 5.523.490, o que tienen actividad antitumoral o
citotóxica per se.
La Figura 1 es una representación esquemática de
la síntesis del compuesto de fórmula (XXIII), específicamente
compuesto 35.
La Figura 2 es una representación esquemática de
la síntesis de un compuesto de fórmula (XVII), específicamente
compuesto 42.
Un análogo acilfulveno de fórmula (XXIII) en la
que R'_{1} y R'_{2} juntos son etilendioxi (compuesto 35), puede
ser sintetizado como se muestra en la Figura 1. El puente de oxígeno
en el intermediario 7 se corta con K_{2}CO_{3} en isopropanol a
temperatura ambiente dando la dicetona 27 (82%). La formación del
acetal regioselectivo (etilénglicol, p-TsOH,
C_{6}H_{6}, temperatura ambiente) da en un rendimiento
cuantitativo el monoacetal 28. La protección del hidroxilo como el
trietilsililéter (cloruro de trietilsililo, piridina, 60ºC) es
cuantitativa. Un enlace doble es introducido en el compuesto 29,
mediante tratamiento con anhídrido bencenoselénico en clorobenceno a
95ºC, produciendo una cetona entrecruzada conjugada 30 (78%). La
reducción de 30 (NaBH_{4}, CeCl_{3}, 7H_{2}O en MeOH) da
alcohol 31. Este compuesto en tratamiento con cloruro de
metanosulfonilo y trietilamina da el fulveno 33 (vía el mesilato
inestable 32). La retirada del grupo protector del sililo
(p-TsOH, acetona-agua 1:1) da el
alcohol 34, que tras oxidación con dicromato de piridinio en
diclorometano proporciona el alcilfulveno 35 (60% rendimiento
durante 4 etapas).
Otro análogo de fórmula (XVII) en la que R_{1}
es OH y R_{2} es H (compuesto 42) puede hacerse a partir del
intermediario 27. Como se muestra en la Figura 2, el compuesto 27 se
convierte al trietilsilil éter (TES) 36. Un doble enlace se
introduce después en el anillo de cinco miembros mediante la
reacción con anhídrido fenilselénico dando 37 en buen rendimiento.
La reducción de la dicetona con borohidruro
sódico-cloruro cérico da los correspondientes
alcoholes acompañados mediante reordenamientos del grupo TES, dando
como resultado el compuesto 38. El tratamiento del último con
trietilamina y mesilcloruro da el mesilato inestable 39 que produce
directamente el fulveno 40. La oxidación de 40 con el reactivo
Dess-Martin y la retirada del grupo protector del
sililo da \pm el análogo acilfulveno 42.
Los compuestos de fórmulas (XVII) y (XXIII) e
intermediarios de los mismos son útiles como agentes
antineoplásicos, es decir, inhiben el crecimiento celular tumoral
in vitro o in vivo, en hospedantes mamíferos, tales
como humanos o animales domésticos, y son particularmente eficaces
contra tumores sólidos y tumores resistentes a múltiples fármacos.
Estos compuestos pueden ser particularmente útiles para el
tratamiento de tumores sólidos para los que hay relativamente pocos
tratamientos disponibles. Tales tumores incluyen tumores epidérmicos
y mieloides, agudos (AML) o crónicos (CML), así como también
carcinoma de pulmón, de ovario, de mama y de colon. Los compuestos
pueden ser usados también contra tumores del endometrio, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cáncer
de próstata, sarcomas y cáncer testicular, así como también contra
tumores del sistema nervioso central, tal como tumores cerebrales,
neuroblastomas y cánceres de células hematopoyéticas tales como
leucemia/linfomas de células B, mielomas, leucemia/linfomas de
células T, y leucemia/linfomas de células pequeñas. Estas
leucemia/linfomas podrían ser o bien agudas (ALL) o crónicas
(CLL).
Los compuestos pueden también ser incorporados en
una composición farmacéutica, tal como formas de dosificación
unitaria farmacéuticas, que comprenden una cantidad
anti-neoplásica eficaz de uno o más de los análogos
de iludina en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los métodos del presente invento pueden también
adaptarse para hacer sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmulas (XVII) o (XXIII). Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, en los casos en que es aplicable, sales tales
como sales de adición aminoacídicas y los mono-, di- y trifosfatos
de grupos hidroxilo libres. Las sales aminas incluyen sales de
ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo hidrocloruros, sulfatos,
fosfatos, citratos, tartratos, malatos, maleatos, bicarbonatos, y
similares. Las aminas alcalinometálicas o las sales amónicas pueden
formase haciendo reaccionar grupos hidroxiarilos con hidróxidos
metálicos, aminas o amonio.
Los compuestos pueden formularse como
composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedante
mamífero, tal como un paciente con cáncer humano, en una variedad de
formas adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir,
oralmente o parenteralmente, mediante rutas intravenosas,
intraperitoneales, intramusculares o subcutáneas.
El sujeto puede ser cualquier mamífero que sea
propenso al cáncer, es decir, una población celular maligna o tumor.
Los análogos son eficaces en tumores humanos in vivo así como
en líneas celulares tumorales humanas in vitro.
Así, los compuestos pueden ser administrados
oralmente, por ejemplo, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un
vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de
vainas de gelatina dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas, o
pueden incorporarse directamente con la comida de la dieta del
paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo
pueden combinarse con uno o más excipientes y usarse en la forma de
tabletas ingeribles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales
composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% de
compuesto activo. El porcentaje de composiciones y preparaciones
puede por supuesto, ser variado y puede estar convenientemente entre
2 hasta alrededor del 60% del peso de una forma de dosificación
unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales
composiciones terapéuticamente útiles es de tal modo se obtenga un
nivel de dosificación eficaz.
Las tabletas, pastillas, píldoras, cápsulas y
similares pueden también contener lo siguiente: un aglutinante tal
como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente
edulcorante tal como sacarosa, lactosa, o sacarina o un agente
aromatizante tal como menta, esencia de gaulteria, o aromatizante de
cereza pueden ser añadidos. Cuando la forma de dosificación unitaria
es una cápsula, puede contener, además de materiales de los del tipo
anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un
polietilénglicol. Diversos otros materiales pueden estar presentes
como revestimientos o para de otra manera modificar la forma física
de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, tabletas,
píldoras, o cápsulas pueden revestirse con gelatina, cera, goma laca
o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto
activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilo y
propilparabenos como conservantes, un colorante y edulcorante tales
como aromas de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material
usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria
debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxica
en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede
incorporarse en preparaciones y aparatos de liberación
sostenida.
El compuesto activo puede también ser
administrado intravenosamente o intraperitonealmente mediante
infusión o inyección. Las disoluciones del compuesto activo pueden
preparase en agua, mezcladas opcionalmente con un tensioactivo no
tóxico. Las dispersiones pueden ser también preparadas en glicerol,
polietilénglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de las mismas y
en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento
de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéuticas
adecuadas para uso en inyección o infusión pueden incluir
disoluciones acuosas estériles o dispersiones o polvos estériles que
comprenden el ingrediente activo, que están adaptados para la
preparación extemporánea de disoluciones inyectables o infusibles
estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma de
dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las
condiciones de fabricación y almacenaje. El vehículo líquido o
vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido
que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo,
glicerol, propilénglicol, polietilénglicoles líquidos, y similares),
aceites vegetales, ésteres de glicerol no tóxicos, y mezclas
adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por
ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersión o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la
acción de microorganismos puede ser producida mediante diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, acido sórbico, timerosal, y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables puede producirse
mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la
absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las
disoluciones inyectables estériles se preparan mediante la
incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de
esterilización por filtrado. En el caso de polvos estériles para la
preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos
preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y
liofilizado, que producen un polvo del ingrediente activo mas
cualquier ingrediente adicional deseado presente en las disoluciones
esterilizadas previamente mediante filtración.
Las dosificaciones útiles de compuestos hechas
según los presentes métodos pueden determinarse correlacionando la
actividad in vitro de los compuestos, y la actividad in
vivo en modelos animales, tales como modelos murinos o caninos
como se enseña para los análogos de iludina tales como los de los
documentos de patentes norteamericanas Nº 5.439.936 y 5.523.490, con
la actividad de mamíferos superiores, tales como niños y adultos
humanos como se enseña por ejemplo, en Borch y otros (documento de
patente norteamericana Nº 4.938.949).
La cantidad terapéuticamente eficaz del análogo
varía necesariamente con el sujeto y el tumor que ha de ser tratado.
Sin embargo, se ha encontrado que dosis relativamente altas de los
análogos pueden ser administradas debido a la toxicidad disminuida
comparada con la iludina S y M. Una cantidad terapéutica entre 30 y
112,000 \mug por kg de peso corporal es especialmente eficaz para
la administración intravenosa mientras que 300 a 112,000 \mug por
kg de peso corporal es eficaz si se administra intraperitonealmente.
Como un experto en la técnica reconocería, la cantidad puede
variarse dependiendo del método de administración.
El invento será descrito adicionalmente mediante
la referencia a los siguientes ejemplos detallados.
Los puntos de fusión son incorrectos. Los
espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN fueron medidos a 300 y 75 MHz.
Los espectros de masas de alta resolución (EMAR) fueron determinados
en el laboratorio del servicio de Espectrometría de masas de la
Universidad de Minnesota. Todas las cromatografías usaron gel de
sílice (mallas Davisil 230-425, Fischer Scientific)
y los disolventes fueron acetato de etilo y hexanos. La TLC
analítica fue realizada en placas de gel de sílice Whatman 4420 222.
Las reacciones fueron monitorizadas de modo rutinario por TLC. El
rendimiento fue calculado después de reciclar los materiales de
partida.
Compuesto
7
El compuesto 7 fue hecho según la bibliografía
como un sólido blanco: pf 134-6ºC; IR (KBr) 2993,
2952, 1757, 1743, 1454 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,74 (m, 1H), 1,03 (m, 1H) 1,13 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,32 (m, 1H),
2,08 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H),
4,45 (s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 216,6, 211,4, 87,7,
87,4, 57,6, 41,3, 39,2, 38,3, 25,1, 14,1, 13,4, 11,9; EM m/z 206
(M^{+}), 177, 149, 124; EMAR para C_{12}H_{14}O_{3}
calculado 206,0943, encontrado 206,0941.
Compuesto
27
A una disolución agitada de 7 (2,83 g, 13,7
mmoles) y 2-propanol (500 ml) se añadió
K_{2}CO_{3} (8 g, 58,0 mmoles) a 25ºC. La mezcla fue agitada
durante 7 días, después dividida entre EtOAc y agua. El extracto
orgánico fue lavado con NH_{4}Cl saturado y secado sobre
MgSO_{4}. Después el producto en bruto fue concentrado y
cromatografiado para dar 1,88 g de 7 y 0,78 g de 27 (82,1%). 27 es
un sólido blanco: pm 183-5ºC; IR (KBr) 3369, 2995,
1696, 1616, 1407, 1367, 1226 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,24 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,00 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 4,06 (d, J=
2,7 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 206,1, 204,8, 147,5,
128,0 72,0, 42,2, 39,5, 32,1, 21,7, 19,4, 18,6, 11,7; EM m/z 206
(M+), 177, 150, 147; EMAR para C_{12}H_{14}O_{3} calculado
206,0943, encontrado 206,0944.
Compuesto
28
Se añadió ácido p-Toluensulfónico
(12 mg, 0,063 mmoles) a una disolución agitada de 27 (107 mg, 0,519
mmoles) y etilénglicol (3,04 g, 49 mmoles) en benceno (10 ml) a 25ºC
que fue después agitada durante 24h. La muestra se dividió entre
EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con salino, secadas sobre MgSO_{4} y concentradas hasta
quedar como un aceite que fue cromatografiado para dar 5 mg de 27 y
118 mg de 28 (95,3%) como un aceite incoloro: IR (KBr) 3469, 2952,
2892, 1757, 1690, 1616, 1374, 1159, 1085 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,00 (m, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,88 (d, J= 2,7
Hz, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,19 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 3,78
(t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 205,4, 148,3, 128,3, 108,9, 67,9, 65,6, 64,5, 41,9, 39,3,
26,8, 20,8, 12,8, 11,5, 6,22; EM m/z 250 (M^{+}), 221, 193, 177;
EMAR para C_{14}H_{18}O_{4} calculado 250,1205, encontrado
250,1201.
Compuesto
29
A una disolución agitada de 28 (8,0 mg, 0,032
mmoles) y piridina (0,5 ml) se añadió TESCI (0,1 ml, 0,25 mmoles) en
atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción fue agitada a 60ºC
durante 30 min y después concentrada hasta quedar como un aceite. El
producto en bruto fue purificado mediante cromatografía para dar 13
mg de 29 (cuantitativo) como un aceite incoloro: IR (KBr) 2959,
2885, 1710, 1610, 1454, 1414, 1381, 1219 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,62 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,94 (m, 11H), 1,28
(m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,87 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,13
(m, 2H), 3,75 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H); ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 205,6 148,8, 128,8, 109,5, 69,1, 65,3, 64,7,
43,3, 39,5, 27,4, 21,5, 12,9, 11,6, 6,8, 6,5, 4,8; EM m/z 364
(M^{+}), 336, 291, 219,161; EMAR para C_{20}H_{32}O_{4}Si
calculado 364,2070, encontrado 364,2070.
Compuesto
30
Una disolución de 29 (13 mg, 0,0357 mmoles) y
anhídrido fenilselénico (13 mg, 0,0361 mmoles) en clorobenceno (0,5
ml) fue agitada a 95ºC durante 0,5 h en atmósfera de N_{2}. La
disolución fue después concentrada y cromatografiada para dar 4,9
mg de 29 y 7,0 mg de 30 (78,2%) como un aceite incoloro: IR (KBr)
2959, 2878, 1716, 1683, 1622, 1454, 1381, 1213 cm^{-1}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,54 (q, J= 6,3 Hz, 6H), 0,89 (m, 10H),
1,27 (m,2H), 1,57 (m, 1H). 1,93 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,00 (m, 4H),
6,30 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,1, 6 Hz, 1H); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}) \delta 195,9, 154,7, 146,9, 137,7, 127,5, 109,5,
69,2, 65,5, 64,6, 47,4, 28,0, 12,8, 11,1, 7,1, 6,7, 5,0; EM m/z 362
(M^{+}), 333, 289, 187, 159, 87; EMAR para
C_{20}H_{30}O_{4}Si calculado 362,1913, encontrado
362,1919.
Compuesto
34
A la disolución de 30 (20 mg, 0,055 mmoles) y
CeCl_{3}.7H_{2}O (35 mg, 0,094 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió
NaBH_{4} (exceso). La mezcla fue agitada durante 15 min a 25ºC y
después se añadió más NaBH4 (exceso). Después de 15 minutos de
agitación la muestra fue dividida entre Et_{2}O y NH_{4}Cl
saturado. El extracto de éter fue secado sobre MgSO_{4} y
concentrado para dar el producto 31 en bruto como un aceite amarillo
pálido.
A la disolución del producto 31 en bruto anterior
en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) fue añadido Et_{3}N (20 ml, 0,143
mmoles) y MsCl (20 ml 0,258 mmoles) respectivamente a 25ºC. Se agitó
durante 5 min. Después la mezcla fue repartida entre Et_{2}O y
NaHCO_{3} saturado. El extracto en éter fue lavado por salino y
secado sobre MgSO_{4}. Después de la concentración, se
cromatografió para dar 33 y 34 como una goma amarilla.
A la disolución del compuesto 33 anterior en
acetona (2ml) y agua (1 ml) se añadió algo de p-TsOH
a temperatura ambiente. La mezcla fue dejada a un lado durante 5 min
y dividida entre Et_{2}O y NaHCO_{3} saturado. Después el
extracto en éter fue lavado mediante salino y secado mediante
MgSO_{4}. Después de la concentración y la cromatografía, se
mezcló con el producto 34 anterior para dar 10,5 mg de 34 como una
goma amarilla; IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730, 1636, 1441, 1367
cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,75 (m, 1H), 1,10 (m,
2H), 1,24 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 (m,
2H), 4,06 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,42 (m,
2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 152,0, 139,8, 134,6, 130,5,
125,3, 117,9, 111,9, 71,3, 67,0, 66,1, 31,5, 16,4, 9,5, 6,6; EM m/z
232 (M^{+}), 215, 189, 160, 145; EMAR para C_{14}H_{16}O_{3}
calculado 232,1099, encontrado 232,1093.
Compuesto
35
Una disolución de 34 (7,3 mg, 31 mmoles) y
dicromato de piridinio (26 mg, 69 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml)
fue agitado durante 1h a 25ºC. La mezcla fue diluida mediante
Et_{2}O y después filtrada. El producto en bruto concentrado fue
cromatografiado para dar 5,2 mg de 35 (71,9%) como un cristal
amarillo: tf 138-140ºC; IR (KBr) 2959, 2892, 1683,
1616, 1549, 1441, 1360 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,14 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,16 (m,
2H), 6,63 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39
(s, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 187,6, 159,6, 140,3,
135,4, 131,0, 127,9, 124,8, 106,2, 66,0 33,4, 16,9 12,9; EM m/z 230
(M^{+}), 202, 158; HMRS para C_{14}H_{14}O_{3} calculado
230,0942, encontrado 230,0948; UV \gamma_{max} (metanol) 230 nm
(e 6543), 330 (e 3484).
Compuesto
36
A una disolución de 27 (Ejemplo II) (37 mg, 0,18
mmoles) en piridina (3 ml) se añadió TESCI (0,25 ml, 0,624 mmoles).
La mezcla fue agitada a 60ºC durante 0,5 h en atmósfera de N_{2}.
Después de la concentración y cromatografía, dio 50 mg de 36 (87%)
como un aceite incoloro: IR (KBr) 2952, 2872, 1703, 1622, 1461,
1414, 1226 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,58 (q, J =
7,8 Hz, 6H), 0,97 (m, 10H), 1,25 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m,
2H), 1,98 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,09 (b, 1H), 4,01 (d, J = 3Hz,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 206,0, 205,0, 147,0, 128,6,
72,6, 43,0, 39,6, 32,1, 21,4, 19,6, 18,0, 11,5, 6,5, 4,5; EM m/z 320
(M^{+}), 291, 259, EMAR para C_{18}H_{28}O_{3}Si calculado
320,1808, encontrado 320,1803.
La disolución de 36 (278 mg, 0,869 mmoles) y
anhídrido fenilselénico (320 mg, 0,889 mmoles) en clorobenceno (2,5
ml) fue agitada a 95ºC durante 0,5 h en atmósfera de N_{2}. La
mezcla fue después concentrada y cromatografiada para dar 58,7 mg de
36 y 131,2 mg de 37 (60,2%) como una goma incolora : IR (KBr) 2952,
2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,52 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,8 Hz,
9H), 1,20 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,06
(s, 3H), 3,58 (s, 1H), 4,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,1,
6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 6 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 205,9, 195,3 153,2, 144,3, 139,4, 127,7, 72,1, 47,3, 32,4,
20,1, 19,7, 11,4, 6,4, 4,4; EM m/z 318 (M^{+}), 289, 261; EMAR
para C_{18}H_{26}O_{3}Si calculado 318,1651, encontrado 318,
1658.
Compuesto
40
A una disolución de 37 (9,5 mg, 0,0299 mmoles),
CeCl_{3}.7H_{2}O (58,5 mg, 0,157 mmoles) en MeOH (0,3 ml) se
añadió NaBH_{4} (exceso) a 25ºC. Se agitó durante 30 min. Después
la mezcla fue dividida entre Et_{2}O y NH_{4}Cl saturado. El
extracto en éter fue secado mediante MgSO_{4} y concentrado para
dar el producto 38 en bruto como un aceite amarillo pálido.
A la disolución del 38 anterior en
CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml) se añadió Et_{3}N (5 ml, 0,036 mmoles) y
MsCl (5 ml, 0,965 mmoles) a 25ºC. La mezcla se agitó durante 5 min y
después se separó entre Et_{2}O y NaHCO_{3} saturado. Después el
extracto en éter se lavó mediante salino y se secó mediante
MgSO_{4}. Después de la concentración, se cromatografió para dar
8,2 mg de 40 ( 90,3%) como una goma amarilla: IR (KBr) 3557, 3449,
2946, 2878, 1716, 1643, 1461, 1112 cm^{-1}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,66 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,98
(t, J = 7,8 Hz, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,55 (d, J = 3,9
Hz, 1H), 3,24 (s, 1H), 4,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,35 ( m, 2H),
6,46 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 148,9, 140,0,
130,4, 117,8, 117,5, 77,0, 68,6, 61,9, 16,1, 11,6, 7,8, 6,8, 5,0; EM
m/z 304 (M^{+}), 287, 275; EMAR para C_{18}H_{28}O_{2}Si
calculado 304,1859, encontrado 304,1860.
Compuesto
41
Una disolución de 40 (1,2 mg, 3,95 mmoles) y
reactivo Dress-Martin (2,2 mg, 5,19 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (0,2ml) fue agitada durante 30 min a 25ºC. La
mezcla fue separada entre Et_{2}O y Na_{2}SO_{3} 10%. Después
el extracto en éter fue lavado mediante salino y secado mediante
MgSO_{4}. Después de la concentración, se cromatografió para dar
1,1, mg de 41 (92,3%) como una goma amarilla : IR (KBr) 2952, 2872,
1690, 1610, 1549, 1354, 1132 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,71 (q, J = 7,8 Hz, 6H), 0,85 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,8
Hz, 9H), 1,21 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 4,50 (s, 1H),
6,66 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,25 (s,
1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 193,3, 161,2, 140,7, 131,8,
131,2, 128,3, 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, 10,3 6,9, 5,2; EM m/z 302
(M^{+}), 273, 245; EMAR para C_{18}H_{26}O_{2}Si calculado
302,1702, encontrado 302,1710; UV \gamma_{max} 227 nm (e 15612),
323 nm (e 10720).
Compuesto
42
A una disolución de 41 (9,0 mg, 0,0298 mmoles) en
acetona (0,8 ml) y H_{2}O (0,4 ml) se añadió algo de
p-TsOH. La mezcla se agitó durante 30 min. Después
se dividió entre Et_{2}O y NaHCO_{3} saturado. El extracto en
éter fue lavado mediante salino y secado mediante MgSO_{4}.
Después de la concentración, se cromatografió para dar 42
cuantitativo como una goma amarilla: IR (KBr) 3449, 3013, 2925,
1663, 1609, 1441, 1367, 1260 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,81 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,36 (m,1H), 1,44 (m, 1H), 2,12
(s, 3H), 3,82 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, JH = 2,1 Hz, 1H), 6,70
(dd, J = 2,7, 5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,32 (s, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 194,2, 162,2, 140,9, 132,7, 131,4, 126,5,
124,1, 74,6, 32,8, 17,0, 12,7, 10,3; EM m/z 188 (M^{+}), 160, 145;
EMAR para C_{12}H_{12}O_{2} calculado 188,0837, encontrado
188, 0840; UV \gamma_{max} (metanol) 227 nm (e 13626), 323 nm (e
7474).
El invento ha sido descrito con referencia a
diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin
embargo, debería entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y
modificaciones mientras se mantengan dentro del alcance del
invento.
Claims (18)
1. Compuestos de fórmula I y sales de la misma
farmacéuticamente aceptables:
en los que en la fórmula
I:
(a) R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi, y R_{3} es H, o
(b) R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} es OH y R_{2}, R_{3}
son ambas H.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable
de los mismos para usar para inhibir el crecimiento celular
tumoral.
4. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con la reivindicación 1, o una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable de los mismos en la fabricación de un medicamento para
usar en un método para inhibir el crecimiento celular tumoral.
5. Un método para sintetizar compuestos de
fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho
método las etapas de:
(a) reducir el grupo ceto en un compuesto de
fórmula XX:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), y R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi) para producir un grupo hidroxilo en condiciones que
producen un compuesto de fórmula
XXI:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi, y X es un grupo protector del hidroxilo
separable);
(b) eliminar el grupo ciclopentenol
hidroxilo;
(c) retirar el grupo X protector de hidroxilo
para producir un compuesto de fórmula XXII:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi);
y
(d) oxidar el grupo ciclohexanol hidroxilo.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que el compuesto de fórmula XX se produce:
(a) protegiendo el grupo hidroxilo de un
compuesto de fórmula XIX:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son
etilendioxi) con un grupo X protector del hidroxilo separable;
y
(b) introduciendo un doble enlace en el anillo de
cinco miembros para dar un compuesto de fórmula XX.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el compuesto de fórmula XIX se produce convirtiendo el
grupo carbonilo de un compuesto de fórmula XXV:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}) a un grupo acetal para producir un
compuesto de fórmula
XIX.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que X es (alquil
(C_{1}-C_{4}))_{3}Si-.
9. Un compuesto de fórmula XIX, XX, XXI, XXII o
XXV como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a
8.
10. Compuestos de fórmula I como se define en la
reivindicación 1, y sales de la misma farmacéuticamente aceptables
de los mismos en las que, en la fórmula I: R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} es OH, y R_{2}y R_{3}
son H.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, o una
sal de la misma farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 10, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable
del mismo para usar para inhibir el crecimiento celular
tumoral.
13. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 10, o una sal de la misma
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
usar en un método para inhibir el crecimiento celular tumoral.
14. Un método para sintetizar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, comprendiendo dicho
método las etapas de:
(a) reducir ambos grupos ceto de un compuesto de
fórmula XV:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}), R_{1} y R_{2} juntos son un
grupo ceto, y X es un grupo protector separable) para producir
grupos hidroxilo en condiciones que producen un compuesto de fórmula
XVI:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4}) y X es un grupo protector
separable);
(b) eliminar el grupo ciclopentenol hidroxilo;
y
(c) oxidar el grupo ciclohexanol hidroxilo y
retirar el grupo X protector del hidroxilo.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
14, en el que el compuesto de fórmula XV se produce:
(a) protegiendo el grupo hidroxilo en un
compuesto de fórmula XXV como se define en la reivindicación 7 con
un grupo X protector del hidroxilo separable; y
(b) introduciendo un doble enlace en el anillo de
cinco miembros para producir un compuesto de fórmula XV.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación
15, en el que el compuesto de fórmula XXV se produce:
(a) escindiendo el puente de oxígeno en un
compuesto de fórmula XIV:
(en la que R' es alquilo
(C_{1}-C_{4})) para dar una dicetona de fórmula
XXV.
17. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 16, en el que X es (alquilo
(C_{1}-C_{4}))_{3}Si-.
18. Un compuesto de fórmula XV o XVI como se
define en la reivindicación 14.
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