CH618968A5 - - Google Patents

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CH618968A5
CH618968A5 CH408775A CH408775A CH618968A5 CH 618968 A5 CH618968 A5 CH 618968A5 CH 408775 A CH408775 A CH 408775A CH 408775 A CH408775 A CH 408775A CH 618968 A5 CH618968 A5 CH 618968A5
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CH
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multiplet
dimethyl
oxa
singlet
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CH408775A
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Gerhard Dr Beck
Rudolf Dr Kunstmann
Milos Dr Babej
Hermann Dr Teufel
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Hoechst Ag
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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Description

618 968
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der Formel Ia
2
R fiiimiit
(Ia) 3
worin
R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, wobei R1 und R2 verschieden sind,
R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, wobei R3 und R4 verschieden sind,
Rs einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Oxoalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie dessen Äthylenglykol- oder Äthy-lenglykolthioacetal, einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die
OH-Gruppe endständig angeordnet ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Carboxylalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 20 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder ein-oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl-, Benzyl- oder Furfurylrest bedeuten, in Form der optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch der Racemate sowie von 25 deren physiologisch verträglichen Basensalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel X
HO*
C00H
(X)
die Tetrahydropyranylschutzgruppen abspaltet und die Ver- 2. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga fahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiolo- der Formel Ib gisch verträglichen Basensalze überführt. 55
3
618 968
worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Form der optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch der Race-mate sowie von deren physiologisch verträglichen Basensalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ia herstellt, in dieser die 5(6)- und 13(14)-Doppelbindungen hydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Basensalze überführt.
5 3. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel Ic worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und E den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ia herstellt und diese durch Umsetzung mit einem entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol verestert.
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind
20 sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt an Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im 25 Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M. F. Cuthbert «The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances», William Heinemann Medicai Books LTD, London 1973).
Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analoga 30 von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der Formel I
2
p ni'iinit
(I),
worin
R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, wobei R1 und R2 verschieden sind,
R3 und R4 jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, wobei R3 und R4 verschieden sind,
Rs einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Oxoalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie dessen Äthylenglykol- oder Äthy-lenglykolthioacetal, einen geradkettigen oder verzweigten Hy-droxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die OH-Gruppe endständig angeordnet ist, oder einen geradkettigen oder verzweigten Carboxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder ein-oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Aryl-, Benzyl- oder Furfurylrest bedeuten, in Form der optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch der Racemate sowie von deren physiologisch verträglichen Basensalzen.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass die obenstehende Formel I die Summenformel der in den Patentansprüchen 1 und 2 angegebenen Formeln Ia und Ib darstellt. Die Verbindungen der Formel Ia zeichnen sich durch eine 5(6)- und eine 13(14)-Doppelbindung aus, während die sonst identischen Verbindungen in diesen Stellungen je eine Einfachbindung aufweisen.
Von den für den Substituenten Rs genannten Resten sind, sofern Rs einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest darstellt, Methyl, Äthyl, Propyl und Isobutyl bevorzugt. Als bevorzugter ungesättigter Rest R5 ist der Allylrest zu nennen.
Bedeutet R5 einen Oxo-alkylrest, so kommen hierfür insbesondere die geradkettigen oder verzweigten C2-C5-Oxo-alkylreste mit endständiger Oxogruppe, vorzugsweise 3-Oxo-propyl und 2-Dimethyl-3-oxo-propyl, sowie deren Oxime und Oximäther in Betracht. Von den Hydroxyalkylresten R5 sind die geradkettigen oder verzweigten C2-Cs-Hydroxyalkylreste
S5
60
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mit endständiger Hydroxygruppe, insbesondere 3-Hydroxy-propyl und 2-Dimethyl-3-hydroxypropyl, bevorzugt. Bevorzugte Carboxylalkylreste R5 sind gerakdettige oder verzweigte C2-C5-Carboxyalkylreste, insbesondere 2-Carboxyäthyl und 2-Dimethyl-2-carboxyäthyl.
X beduetet bevorzugt die Methylengruppe oder einen verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist die Äthylidengruppe. Weiterhin bevorzugt sind die hinsichtlich der Verknüpfung möglichen Isopropylen-und Isobutylengruppen.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, bei denen R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten und die in 5(6)- und 13(14)-Stel-lung jeweils eine Doppelbindung besitzen.
Die Verbindungen der Formel Ia werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man von einer Verbindung der Formel X
H
COOH
(X)
bzw. einer Verbindung der Formel XI
(XI)
die Tetrahydropyranylschutzgruppen abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Basensalze überführt.
Die Abspaltung der Tetrahydropyranylschutzgruppen erfolgt zweckmässigerweise durch schonende saure Hydrolyse unter Verwendung wässriger organischer Säuren, vorzugsweise in 2%iger wässrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20 bis 50° C, oder durch 1- bis 2stündiges Erhitzen in 60- bis 70%iger Essigsäure auf 40° C, wobei eine Carbonsäure der Formel Ia entsteht.
Zu den Verbindungen der Formel Ib gelangt man, indem man zunächst nach dem obenbeschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel Ia herstellt, in dieser die 5(6)- und 13(14)-Doppelbindungen hydriert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Basensalze überführt.
35 Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart von einem aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff bestehenden Katalysator hydriert.
40 Die erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, im folgenden der Einfachheit halber als Verbindungen der Formel I bezeichnet, können anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Ester mit aliphatischen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen übergeführt werden, wobei der
45 eingeführte Rest (Formeln Ic und Id gemäss den Patentansprüchen 3 und 4) bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln X und XI werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man a) den primären bicyclischen Alkohol der Formel II
50
0
fvi\
(Ii)
CH20H
C —0
5
mit einem Oxydationsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III
618 968
0
CH=0
oxydiert; 20
b) den erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einem Phosphonat der Formel IV
CH,Ov 0 Ï)
v 0 0
« s
^P-CHo-C-X-0-R
(III)
(IV)
CH^O
zu einem ungesättigten Keton der Formel V
0
X-O-R-
(V)
umsetzt; xen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der c) das erhaltene Keton der Formel V mit einem komple- Formel VI
0
Wr1
X-O-R-
(VI)
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6
reduziert;
d) den erhaltenen Alkohol der Formel VI als Epimerenge-misch oder nach Trennung der Epimeren als reines S- oder R-Epimeres mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkali-carbonat in alkoholischem Medium bei Raumtemperatur in ein Diol der Formel VII
0
e) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahy-dropyranyläther der Formel VIII
0
10
15
•X-O-R (VII)
O
o
20 überführt;
f) den erhaltenen Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
OH
0'
(IX)
'0'
0'
reduziert; von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd in einer inerten At-
g) das erhaltene Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus mosphäre zu einer Säure der Formel X 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung
HO«
C00H
(X)
umsetzt; und h) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel X
mit einem Oxydationsmittel zu einer Verbindung der Formel XI
oxydiert.
(XI)
0'
■0
0'
7
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Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen nach den obenbeschriebenen mehrstufigen Verfahren geht man zweckmässigerweise von dem bereits bekannten primären bicycli-schen Alkohol der Formel II, der nach E. J. Corey et al. [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 1491—1493] hergestellt werden kann, aus. Dieser wird dann in der ersten Stufe des Verfahrens mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise mit dem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus Cr03 und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen - 50° C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen - 3 0 und - 5 ° C, in inerter Atmosphäre zum Aldehyd der Formel III oxydiert. Als Lösungsmittel kommen dabei z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Frage.
In der nächsten Stufe wird der erhaltene Aldehyd der Formel III nach Horner, Wittig und Emmons mit einem Phos-phonsäureester der Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, dass man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in Glykoldime-
thyläther herstellt, anschliessend einen Aldehyd der Formel III hinzu gibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren lässt.
Die Phosphonsäureester der Formel IV können durch Um-s setzen eines Esters der Formel Rs-OX—C02-Alkyl in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphon-säuredimethylester [z. B. nach Corey, J. Am. Chem. Soc. 88 (1966) 5654] hergestellt werden.
Aus dem Keton der Formel V kann man durch Reduktion io mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0° C und Raumtemperatur, das Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI erhalten. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Nais triumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.
Falls X den Furfurylrest bedeutet, wird das Keton der Formel V, in dem eine-d 13(14)-Doppelbindung vorhanden ist, durch überschüssig angewandtes Alkaliboranat bei Temperaturen zwischen —10 bis — 5° C in einen Alkohol der Formel 20 Via
0
(via)
übergeführt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
Die anschliessende hydrolytische Abspaltung der p-Phe-nylbenzoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird allgemein in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Erdal-kalicarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw. das entsprechende Epimerengemisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.
Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht allgemein in einer ähterischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, z. B. Toluolsulfonsäure. 60
Die Verbindung der Formel VIII wird zweckmässigerweise mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -60 bis—70° C gearbeitet. 65
Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28 (1963) 1128 gegebenen Vorschrift.
Zur Darstellung eines Prostaglandins der E-Reihe wird eine Verbindung der Formel X bei Temperaturen von -40 bis 0° C oxydiert, bevorzugt mit Jones-Reagenz (Lösung von Chrom-(VI)-oxyd in Schwefelsäure) in Aceton oder einer Komplexverbindung von Chrom(VI)-oxyd mit Pyridin in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei — 20° C. Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird durch Extraktion abgetrennt und, falls erforderlich, durch Säulenchromatographie gereinigt.
Wird im Laufe der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel X bzw. XI keine Epimerentrennung vorgenommen, so kann die Trennung des 15-S-Epimers vom 15-R-Epimer auch bei den als Endprodukte erhaltenen Verbindungen der Formel I (Ia bzw. Ib) durchgeführt werden. Die Trennung erfolgt vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Merck®, 70 bis 230 mesh), wobei das 15-S-Epimer meist nach dem 15-R-Epimer eluiert wird.
Als Elutionsmittel für die Epimeren-Trennung eignen sich im Falle von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, Mischungen von Chloroform und Methanol im Verhältnis 15:1 bis 3:2, während die Trennung im Falle von Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R1 und R2 Wasserstoff und das andere eine Hydroxygruppe bedeutet, bevorzugt unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Essigsäure im Verhältnis 97,5:2,5 vorgenommen wird.
so
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können. Die natürlichen Prostaglandine PGEla, PGE2a, PGF2tt oder PGA2 haben den Nachteil, dass sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, dass sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrechterhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch eine verlängerte Wirkungsdauer und eine stärkere Wirkung aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung eingesetzt werden. Ausserdem können sie für die Behandlung und Prophylaxe von Thrombosen verwendet werden. Weitere Möglichkeiten sind ihre Verwendung .als Wirkstoffe für geburtseinleitende Mittel, für Abortiva sowie für Kontraceptiva. Ferner können sie als Wirkstoffe für Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion, zur Behandlung und Prophylaxe von Magengeschwüren sowie in Asthmamitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form der freien Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze sowie der entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Ester eingesetzt werden.
Die Applikation kann oral, parenteral (intravenös) sowie durch Einreiben oder Inhalieren erfolgen. Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen und Tabletten sowie örtlich anwendbare Zubereitungen, wie Crèmes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole, in Frage.
Die Tagesdosis beträgt allgemein 1 /ig bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht. Als Dosierungseinheit kommen 0,05 bis 200 mg Wirkstoff je Einheit in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder für sich allein oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. Diuretika oder Antidiabetika, zur Anwendung gelangen.
Analog zu den Herstellungsbeispielen lassen sich vorzugsweise die folgenden Verbindungen herstellen: 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis,13-
trans,20-20-homo-prostatriensäure 9-Oxo-lla,15 -dihydroxy-16,19,19-trimethyl- 17-oxa-5 -eis, 13 -
transprostadiensäure 9a, 1 la, 15 -Trihydroxy-16,19,19-trimethyl-17 -oxa-5-cis, 13 -
transprostadiensäure 9-Oxo-1 la, 15-dihydroxy-16,19,19-trimethyl-17 -oxa-prostan-säure
9a, 1 la, 15 -Trihydroxy-16,19,19-trimethyl-17-oxaprostansäure 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-homo-prostansäure
9a, 1 la, 15 -Trihydroxy-16,16-dimethyl-l 8-oxa-20-homo-pro-stansäure
9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-20-nor-pro-stansäure
9a,lla,15-Trihydroxy-16,16-dimethyI-18-oxa-20-nor-pro-stansäure
9-Oxo-1 la, 15-dihydroxy-l6,16,20,20-tetramethyl-18-oxa-prostansäure
9a, IIa,15-Trihydroxy-16,16,20,20-tetramethyl-18-oxa-pro-stansäure.
Von den nachfolgenden Beispielen beschreiben die Beispiele 1 bis 8 und 10 die Herstellung der Ausgangsverbindun-gen, während die Beispiele 9, 11, 12 und 13 das erfindungs-gemässe Verfahren erläutern.
Beispiele Beispiel 1
Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-biphenyl-carboxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan (III)
In einem 2-Liter-Vierhalskolben werden 1,34 1 einer Lösung aus 21,3 g Cl2 in 1,5 1 abs. CC14 unter Argon vorgelegt und auf —10° C abgekühlt, dazu werden 33,3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt.
Nach beendeter Zugabe wird auf—20° C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 30 g Lactonalkohol (II) in maximal 300 ml CH2C12 abs.
Diese Lösung wird bei —20° C zügig zugetropft und anschliessend 2 bis 3 Stunden bei — 20° C gerührt. Danach werden 54,3 g Triäthylamin, gelöst in 50 ml CH2CI2 abs., innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zutrop-fens die Temperatur auf—5 ° C ansteigen darf.
Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1 % HCl und 1,51 Diisopropyläther gegossen. Der ausgefallene, weisse Niederschlag 24 g wird auf einer möglichst grossen Nutsche abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und bei höchstens +15° C eingeengt, auf ein Volumen von ca. 750 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden nach guter Kühlung abgesaugt (5 g) und mit dem Filterrückstand vereinigt.
Ausbeute: 29 g weisse Kristalle (98%). Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel Chloroform-Methanol 15:1)
R( = 0,63
Kernresonanzspektrum (in CDC13) ô-Werte: 1,9-4,0 Multiple« 6 H (-CH2-, ) CH-), 5,0-5,34 Triplett 1 H (-ÇH-OCO), 5,65-5,9 Multiplett 3 H (-ÇH-OCO), 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen)
9,8 Singulett 1 H (ÇH = 0)
Beispiel 2
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-äthoxy-
butyl-phosphonat (IV a) 18 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 100 ml Tetra-hydrofuran unter Argon auf - 70° C abgekühlt. Unter Rühren werden 100 ml einer 2molaren n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugetropft. Nach 15 Minuten wurden 20 g 1,1-Dime-thyl-2-äthöxy-propionsäuremethylester in 75 ml Tetrahydro-furan bei —70° C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden gerührt. Mit 12 ml Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit MgS04, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 10,5 g farbloses Öl IV a (37%)
Sdp. 108°/0,05 Torr Elementaranalyse für C10H21OsP:
Berechnet: C 47,6 H 8,0 P 11,6 Gefunden: C 47,1 H 8,6 P 11,1 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ô-Werte: 1,1 Triplett 3 H (-CH2CH,) J = 7 Hz, 1,12 Singulett 6 H (CH3), 3,25 Dublett 2 H (CO-CH2-P(o) ( ) J = 20 Hz, 3,5 Quartett 2 H (-CH2CH3) J = 7 Hz, 3,8 Dublett 6 H (OCH3).
In der gleichen Weise wurden auch die Verbindungen IV b bis IV d hergestellt.
b) Dimethyl-2-oxo-2-(5'-methoxymethylfuryl)-äthyl-phosphonat (IV b) 21,3 g Dimethylmethylphosphonat ergaben mit 100 ml
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
618 968
2molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 25,2 g
2 -Methoxy methylfuran-5-carbonsäuremethylester :
24 g hellgelbes Öl (61,5% Ausbeute) Sdp. 167°C/0,1 mm Elementaranalyse für Ci0HlsO6P:
Berechnet: C 45,8 H 5,7 P 11,8 Gefunden: C 45,9 H 5,8 P 11,4 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ô-Werte: 3,2 Singulett 3 H (CH2OCH3), 3,55 Dublett 2 H (~COCH2P(o) ( ), J = 22 Hz,
3,8 Dublett 6 H (OCH,), 4,5 Singulett 2 H (-CH2OCH3), 6,55 Dublett 1 H (Furan), 7,35 Dublett 1 H (Furan).
c) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-allyloxy-butylphosphonat (IV c)
50,0 g Dimethylphosphonat ergaben mit 135 ml 2molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 13 g 1,1-Dimethyl-2-allyloxypropionsäuremethylester:
9,8 g hellgelbes Öl (49,5% Ausbeute) Sdp. 136° C/0,2 mm Elementaranalyse für CUH21.O5P:
Berechnet: C 50,0 H 7,9 P 11,8 Gefunden: C 50,1 H 7,8 P 11,3 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) <5-Werte:
1,2 Singulett 6 H (CH3), 3,25 Dublett 2 H (CO-CHr-P(O) ( ) J = 21 Hz, 3,45 Singulett 2 H (-CH2-0-ÇH2-C(CH3)2-), 3,8 Duplett 6 H (OCH3), 4,0 Duplett 2 H (CH2=CH-CH2-Q-), 5,0-6,3 Multiplett
3 H (olefinische Protonen).
d) Dimethyl-2-oxo-3,3 -dimethyl-4-isobutoxy-butyl-phosphonat (IV d) 40 g Dimethylphosphonat ergaben mit 100 ml 2molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 28,5 g 1,1-Dimethyl-2-isobutoxypropionsäuremethylester:
20 g hellgelbes Öl (47,5 % Ausbeute)
Sdp. 123-126° C/0,8 mm Elementaranalyse für C12H2SP0S:
Berechnet: C 51,4 H 8,9 P 11,1 Gefunden: C 50,9 H 9,1 P 10,8
e) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-methoxy-butylphosphonat
(IV e)
72 g Dimethylphosphonat ergaben mit 180 ml 2molarer Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 29,2 g 1,1-Dimethyl-2-methoxypropionsäuremethylester:
29,4 g helles Öl (68% Ausbeute)
Sdp. 122-128° C/0,5 mm nD20 = 1,4458 Elementaranalyse für C9H19POs:
Berechnet: C 45,5 H 8,0 P 12,98 Gefunden: C 45,2 H 8,1 P 12,7
Beispiel 3
a) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan(Va)
Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) in 50 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5 g Phosphonat IV a tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann 7,1 g Lactonaldehyd (III) innerhalb 10 Minuten zu, rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 80 ml Isopropanol um. Hierbei wurden 5,1 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute: 54%, Schmp. 118° C Elementaranalyse für C29H30Os:
Berechnet: C 75,7 H 6,8 Gefunden: C 74,8 H 6,7
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 1,1 Triplett 3 H (-CH2CH3), 1,12 Singulett 6 H (CH3), 2,1-3,2 Multiplett 6 H (-CH2-, -CH-), 3,4 Singulett 2 H (~(CH3)2C-CH20),
s 3,4 Quartett 2 H (-OCH2-CH3), 4,95-5,55 Multiplett 2 H (—HC-O-CO—), 6,65-6,85 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) Absorption im Infrarotspektrum (KBr-Verreibung): 2920, 1760 (Lakton-Carbonyl), 1713 (Ester-Carbonyl), io 1658 (Vinylketon-carbonyl), 1625 (Aromat), 1500, 1270, 1170, 970, 740 cm"1.
b) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3'-oxo-3'-(5"-methoxy-methylfuryl)-1 ' -propenyl) -7 - (4 "-biphenylcarbonyloxy) -15 bicyclo-[3,3,0]-octan (V b)
Analog V a wurden 5,2 g der Verbindung IV b mit 6,55 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir als Verbindung V b 4,8 g weisse Kristalle vom Schmp. 141° C (52%).
20 Elementaranalyse für C29H2S07:
Berechnet: C 71,7 H 5,2 Gefunden: C 71,6 H 5,3 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 2,3-3,2 Multiplett 6 H (-CH2—, ) CH-). 3,42 Singulett 25 3 H (OCH3),
4,5 Singulett 2 H (CH2Q), 5,0-5,7 Multiplett 2 H (HC-O-CO), 6,45-6,65 Dublett 1 H (Furan), 6,95-7,1 Dublett 2 H (olefinische Protonen), 7,2-8,2 Multiplett 10 H (aromatische Protonen + Furan) 30 Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung Methylen-chlorid-Methanol 4:1)
Rf = 0,71
Dünnschichtchromatographie: (Entwicklerlösungsmittel Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10:1) 35 Rf=0,50
Absorptionen im Infrarotspektrum (KBr-Verreibung): 2940,1755 (Laktoncarbonyl-Bande), 1710 (Ester-Carbonyl-bande), 1680 (Vinylketoncarbonyl-Bande), 1620 (Aromat), 1270,1165,1105,740.
40 c) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-allyloxy-butylphosphonat (IV c) 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l',8'-nona-dienyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-óctan (V c) hergestellt. Weise Kristalle vom Schmelzpunkt 108° C 45 (55%).
Elementaranalyse für C30H32O6:
Berechnet: C 73,8 H 6,5 Gefunden: C 73,7 H 6,7 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 50 1,10 Singulett 6 H (CH3), 2,0-3,1 Multiplett 6 H (-CH2-)CH-), 3,4-Singulett 2 H (-(CH3)2C-CH2-Q-), 3,9 Duplett 2 H (CH2=CH-CH2Q-), 4,9-6,4 Multiplett 5 H (CH,=CH- und HC-O-CO-), 6,6-6,9 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Pro-55 tonen)
Dünnschichtchromatographie : (Entwicklerlösung Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10:1)
Rf=0,4
60 d) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-isobutoxy-butylphosphonat (V d) 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-öxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-8'-methyl-r-nonenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan (V d) hergestellt.
65 Weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 110° C (53 %) Elementaranalyse für C30H32O6:
Berechnet: C 73,8 H 7,2 Gefunden: C 73,7 H 6,9
618 968
10
e) In analoger Weise wurde durch Umsatz mit Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-methoxy-butylphosphonat (IVe) 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-oxo-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-hep-tenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-[3,3,0]-octan (V e) hergestellt:
Weisse Kristalle aus Isopropanol: (47%)
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13), ó-Werte: 1,1 Singulett 6 H (CH3), 2,0—3,2 Multiplett 6 H (-CH2-, >CH-), 3,25 Singulett 3 H (OCH3), 3,4 Singulett 2 H (-OCH2-), 4,9-5,7 Multiplett 2 H (>CH-OCO-), 6,6 bis 6,8 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen).
Die weiteren Umsetzungen wurden jeweils von den Verbindungen V a bis V e ausgehend in analoger Weise durchgeführt. In den folgenden Beispielen 4 bis 13 sind jedoch nur die Umsetzungen, die von der Verbindung V a ausgehen, in ausführlicher Form beschrieben.
Beispiel 4
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyl)-bicycIo-[3,3,01-octan (VI)
3,8 g der Verbindung V a wurden in 45 ml 1,2-Dimeth-oxyäthan gelöst. Bei 0° C wurden 30 ml einer 0,5molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2-Dimethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, V2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2V2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester-Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Mg S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Die Ausbeute der Verbindung IV betrug 3,65 g farbloses 01(98%).
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15 S und 15 R Epimeren leicht getrennt werden.
RrWert für das 15 S-Epimere im Dünnschichtchromato-gramm (Laufstrecke der Lösungsmittelfront 30 cm), (Äther) = 0,28.
RrWert für das 15 R-Epimere = 0,21 Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3450 (OH-Bande), 2920,1775 (Lacton-carbonyl), 1720 (Ester-Carbonyl), 1620 (Aromat), 1280, 1190, 975,
865 cm-1.
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 0,85 Dublett 6 H (CH3), 1,15 Triplett 3 H (CH3CH2-), 2,2-3,0 Multiplett 7 H (-CH2-, -CH- und OH), 3,25 Singulett 2 H (-(CH3)2C-CH2-Q~), 3,4 Quartett 2 H (-OCH2CH3), 3,8-4,1 Multiplett 1 H (HÇ-OH), 4,9 bis 5,5 Multiplett 2 H (-HC-O-CO-), 5,6-5,8 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 7,3-8,3 Multiplett 9 H (aromatische Protonen).
Beispiel 5
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l ' -octenyl)-7-hydroxy-bicyclo-[3,3,0]-octan (VII) 3,6 g der Verbindung VI wurden in 60 ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,2 feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 21/2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäureme-thylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit In Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenyl-carbonsäuremethylester abgesaugt und das Filtrat mit Essig-ester-Wasser versetzt. Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII betrug 1,86 g farbloses Öl (83%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Methanol-
Chloroform = 2:8)- Phosphormolybdänsäure als Sprühreagenz
Rf=0,72
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,18 Triplett 3 H (CH3CH2), 1,6-2,8 Multiplett 6 H (-CH2-, -CH-), 3,15 Singulett 2 H (OH), 3,3 Singulett 2 H (-(0H3)2C-CH2-0-), 3,45 Quartett 2 H (~0-CH2-CH3), 3,8-4,2 Multiplett 2 H (-HÇ-OH), 4,8-5,1 Multiplett 1 H (HC-O-CO-), 5,4-5,7 Multiplett 2 H (olefinische H).
Beispiel 6
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3'-tetrahydropyranyloxy-4',4'-dimethyl-6'-oxa-l'-octenyl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan (VIII)
1,8 g der Verbindung VII wurden in 45 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, dann wurden 6,3 g 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer 0,5%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Na-triumbicarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (2,9 g farbloses Öl) wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck) unterworfen. Die Fraktionen 155—305 enthielten an der Verbindung VIII 1,81 g als farbloses Öl (65%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Essigester 4:1)
Rf=0,18
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 0,85 Singulett 6 H (CH3), 1,12 Triplett 3 H (CH3-CH2~), 1,4-1,7 Multiplett 12 H (THP-CH2~), 1,7-2,8 Multiplett 6 H (-CH2-, —CH—), 3,2 Singulett 2 H (-(CH3)2C-CH2-Q), 3,42 Quartett 2 H (-Q-CH2-CH3), 3,55-4,2 Multiplett
2 H () CH-OTHP), 4,5-4,8 Multiplett 2 H (-O- |),
4,8-5,2 Multiplett 1 H (-CH-O-CO-), 5,4-5,7 Multiplett
2 H (olefinische H).
Beispiel 7
Synthese von 2-Oxa-3 -hydroxy-6-(3 ' -tetrahydropyranyloxy-4' ,4' -dimethyl-6' -oxa-1 ' -octenyl)-7 -tetrahydropyr anyloxy-bicyclo-[3,3,0]-octan (IX)
1,72 g der Verbindungen VIII wurden in 25 ml Toluol gelöst, dann wurde auf — 70° C abgekühlt und innerhalb von
3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10 ml einer
1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei — 70° C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VIII betrug 1,66 g farbloses Öl (95%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Essigester 4:1)
Rf=0,06
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400 (OH-Bande), 2930, keine Carbonylbande, 1450,1200, 1120,1030,980 cm-1.
Beispiel 8
Synthese von 9a-Hydroxy-lla,15a-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (X) 0,39 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) wurde unter Argon mit 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
618 968
1 Stunde bei 60° C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 2,85 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid (bei 120° C im Hochvakuum getrocknet), gelöst in 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd, zugetropft. Dabei bildete sich unter intensiver Rotfärbung das für die Wittig-reaktion benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 30° C. Dann wurden 1,66 g der Verbindung IX in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurde 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegeben, welches mit Diäthyläther überschichtet war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wässrige Lösung mit 5 %iger Natriumhydrogensulfatlösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5n Natronlauge extrahiert, die wässrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Die Ausbeute an der Verbindung IX betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Essigester-Essigsäure 97,5:2,5) 1,76 g, leicht gelbes Öl (90%).
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Essig-ester-Essigsäure 97,5:2,5).
Rf=0,56
Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3400 (OH-Bande), 2950,1715 (Carbonyl-Bande), 1440, 1240,1120, 1025, 970 cm"1.
Beispiel 9
a) Synthese von 9a,lla,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-
18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (16,16-Dimethyl-
18-oxa-PGF2a) (I A) IA entspricht einer Verbindung der Formel I a, worin R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, wobei R1 und R2 verschieden sind;
15-S- und 15-R-Epimere
0,88 g der Verbindung X wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 9 ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben und 3 Stunden bei 40° C unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch mehrfaches Einengen in Gegenwart von Benzol im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rohausbeute an IA von 0,88 g (leicht gelbes Öl).
Die anschliessende Säulenchromatographie mit Essigester-Essigsäure 97,5:2,5 [an 180 g Kieselgel-Merck (70 bis 230 mesh)] ergab in den Fraktionen (Einzelfraktion: 4 ml) 50 bis 80 256 mg 15R-Epimeres IA und in den Fraktionen 86 bis 185 200 mg 15S-Epimeres IA
Ausbeute: 0,456 g (75,2%)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie)
15R-Epimeres Rf = 0,33
15S-Epimeres R{=0,23
Kernresonanzspektren (in CDC13) ó-Werte: (Spektren für das 15R- und das 15S-Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch).
0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,15 Triplett 3 H (CH3-CH2~), 1,3-2,6 Multiplett 12 H (-CH2- ) CH-), 3,3 Singulett 2 H (-(CH,)2C-CH2-0-), 3,45 Quartett 2 H (-Q-CH2-CHQ, 3,8-4,4 Multiplett 3 H () HC-OH), 5,20-5,7 Multiplett 4 H (olefinische H), 5,6-5,9 breites Singulett 4 H (3 X OH, lxCOOH).
Durch H/D-Austausch kann das Signal bei 5,6—5,9 ppm entfernt werden.
b) In analoger Weise wurde aus 0,8 g 9a-Hydroxy-IIa,
15-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5 -cis-13 -trans-20-nor-prostadiensäure
0,4 g 9a-Hydroxy-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis, 13-trans-20-nor-prostadiensäure (I A) dargestellt.
Säulenchromatographie mit Essigester-Essigsäure 97,5:2,5 ergab:
120 mg 15 S-Epimeres IA 170 mg 15 S-Epimeres IA
Kernresonanzspektrum (in CDC13), ó-Werte: (Spektren für das 15 R- und 15 S-Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung identisch), 0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,3-2,6-Mul-tiplett 12 H (-CH2, >CH-), 3,3 Singulett (-OCH2)- 2 H, 3,4 Singulett 3 H (OCH3), 3,7-4,4 Multiplett 3 H (-CH-OH), 5,2—5,5 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 5,7-6,0 breites Singulett 4 H (3 x OH, 1 x COOH). Durch H/D-Austausch kann das Signal bei 5,7-6,0 ppm entfernt werden.
c) In analoger Weise wurden aus 1,0 g 9a-Hydroxy-lla,15-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16,20,20-tetramethyl-18-oxa-5-cis, 13-trans-prostadiensäure 0,8g 9a -Hydroxy-1 la, 15-dihydroxy-16,16,20,20-tetramethyl-18-oxa-5-cis, 13-trans-prostadiensäure dargestellt.
Säulenchromatographie ergab:
360 mg 15 R-Epimeres I A 260 mg 15 S-Epimeres IA
Kernresonanzspektrum (in CDC13), ó-Werte:
0,85-1,05 doppeltes Duplett 12 H (CH3), 1,3-2,6 Multiplett 13 H (CH2, >CH-), 3,2 Singulett 2 H (-OCH2-), 3,3 Dublett 2 H (-OCH2-), 3,8-4,4 Multiplett 3 H (>CH-OH), 5,2—5,7 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 5,7—5,9 breites Singulett 4 H (3 X OH, 1 x COOH).
d) In analoger Weise wurden aus 0,3 g
9a -Hydroxy-1 la, 15-bis-tetrahydropyranyloxy- 16,16-dime-thyl-18-oxa-5-cis-13-trans-20,20-homo-prostatriensäure 0,2 g 9a-Hydroxy-1 la,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis, 13 -trans-20,20-homo-prostatriensäure dargestellt.
Säulenchromatographie ergab:
55 mg 15 R-Epimeres IA 50 mg 15 S-Epimeres IA
Kernresonanzspektrum (in CDC13), ó-Werte:
0,0 Singulett 6 H (CH3), 1,2-2,6 Multiplett 12 H (-CH2-, >CH-), 3,3 Singulett 2 H (-OCH2-), 3,35-4,3 Multiplett 5 H (-OCH2-, >CH-OH), 5,0-6,3 Multiplett 11 H (olefinische Protonen, 3 x OH, 1 x COOH).
Beispiel 10
Synthese von 9-Oxo-1 la, 15-ditetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (16,16-Dimethyl- 18-oxa-PGE2a -11,15-bis-tetra-hydropyranyläther) (XI)
0,85 g der Verbindung X a werden in 30 ml Aceton gelöst. Bei - 20 bis - 25 ° C werden unter Argon 2 ml Iones Reagenz (2,1 g Chromsäure, 6 ml Wasser, 1,7 ml konz. Schwefelsäure) zugetropft. Man rührt 30 Minuten, gibt dann 3 ml Isopropa-nol zu und rührt weitere 10 Minuten, um überschüssiges Oxydationsreagenz zu zerstören. Es wurde dann mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, ausgeschüttet, die Phasen getrennt, der organische Extrakt mit Mg S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei maximal + 5° C eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung XI betrug 0,72 g fast farbloses, klares Öl (85%).
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5:2,5)
Rf=0,69
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCl-Platten): 2950, 1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl), 1115, 1040, 970.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 968
Beispiel 11
a) Synthese von 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (16,16-Dimethyl-18-oxa-PGE2a) (I B) IB entspricht einer Verbindung der Formel I a, worin R1 und R2 zusammen eine Oxo-gruppe bedueten;
15S- und 15R-Epimere 0,72 g der Verbindung XI a wurden in 5 ml Tetrahydro-furan gelöst, 15 ml Essigsäure-Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum unter mehrmaliger Zugabe von Benzol entfernt, wobei die Temperatur + 5° C nicht übersteigen sollte. Die Ausbeute an der Verbindung IB betrug 0,6 g helles Öl. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel-Merck (70 bis 230 mesh) mit Chloroform-Methanol = 22:1) erhielt man in den Fraktionen (Einzelfraktion 2 ml)
130 bis 170 104 mg 15R-Epimeres IB und in den Fraktionen 170 bis 280 102 mg 15S-Epimeres IB Ausbeute: 0,206 g (41,5%)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel : Essigsäureäthylester-Essigsäure = 97,5:2,5) (Kieselgelplatten-Merck) 15R-Epimeres Rf = 0,3 6 15S-Eipmeres Rf='0,28 Die Spektren für das 15R- und 15S-Epimere von I B sind im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch.
Absorptionen im Infrarotspektrum (NaCl-Platten): 3450 (OH-Bande), 2950,1745 (Keton-Carbonyl), 1720 (Säure-Carbonyl), 1110,1040, 970
Kernresonanzspektrum (in CDC13) ó-Werte:
0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,18 Triplett 3 H (CH3CH2~), 1,4-2,7 Multiplett 12 H (-CH2-, > CH-), 3,28 Singulett
2 H (-(CH3)2C-CH2-0-), 3,46 Quartett 2 H (~OCH2CH3), 3,8-4,4 Multiplett 2 H (>CH-OH), 5,25-5,75 Multiplett
4 H (olefinische H), 5,9-6,4 breites Singulett 3 H (2 X OH, 1 x COOH).
Durch H/D Austausch kann das Singual bei 5,9-6,4 ppm entfernt werden.
b) In analoger Weise wurden aus 3,8 g
9-Oxo-1 la, 15 -bis-tetrahydropyranyloxy-16,16-dimethyl-
18-oxa-5-cis-13-trans-20-nor-prostadiensäure
2,0 g 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-5-cis-
13-trans-20-nor-prostadiensäure (IB) dargestellt.
Säulenchromatographie ergab:
800 mg 15-R-Epimeres (IB)
750 mg 15-S-Epimeres (I B)
Kernresonanzspektrum (in CDC13), ó-Werte:
0,9 Singulett 6 H (CH3), 1,3-2,8 Multiplett 12 H (-CH2-, > CH—), 3,25 Singulett 2 H (-OCH2-), 3,35 Singulett 3 H (-OCH3), 3,8-4,3 Multiplett 3 H (>CH-OH), 5,2-5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 6,5-6,8 breites Singulett
3 H (2 X OH, COOH).
c) In analoger Weise wurden aus 4,9 g
9-Oxo-l la, 15-bis-tetrahydropyranyloxy-16,16,20,20-tetra-methyl-18 -oxa-5-cis-13 -trans-prostadiensäure
1,9 g 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-l6,16,20,20-tetramethyl-18-oxa-5-cis-13-trans-prostadiensäure (IB) dargestellt.
Kernresonanzspektrum (in CDC13), ó-Werte: 0,90-1,1 doppeltes Singulett 12 H (CH3), 1,3—2,8 Multiplett 13 H (CH2, >CH~) 3,2 Singulett 2 H (-OCH2-), 3,4 Duplett 2 H (-0-CH2-), 3,6-4,3 Multiplett 3 H (>CHOH), 5,3—5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 5,9-6,5 breites Singulett 3 H (2 x OH, COOH).
Beispiel 12
Synthese von 9a,lla,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-
prostansäure (I C) I C entspricht einer Verbindung der Formel I b, worin R1 und R2 Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, wobei R1 und R2 verschieden sind 50 mg 5%iger Palladium-Tierkohle-Katalysator wurden in 5 ml Äthanol 1 Stunde vorhydriert. Dann wurden 70 mg der Verbindung IA (15 R-Epimeres) in 15 ml Äthanol zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur aushydriert. Die Wasserstoffauöiahme betrug 12,5 ml. Vom Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an der Verbindung IC: 70 mg farbloses Öl (98%).
Dünnschichtchromatogramm (Essigester-Essigsäure 97,5:2,5)
15 -R-Epimeres Rf = 0,26 (Der gleiche Ansatz wurde auch mit den 15-S-Epimeren von IA ausgeführt).
Kernmagnetische Resonanz (in CDC13), ó-Werte: 0,95 Singulett 6 H (CH3-), 1,21 Triplett 3 H (CH3CH2-), 1,1 bis 2,5 Multiplett 20 H (-CH2—, >CH-), 3,32 Singulett 2 H (-(CHO2-C-CH2-O-), 3,52 Quartett 2 H (-0-CH2-CH3), 3,7 bis 4,4 Multiplett 3 H (>CH-OH),
6.1 bis 6,7 breites Singulett 4 H (3 X OH, 1 COOH).
Durch H/D-Austausch kann das Singual bei 6,1 bis
6.7 ppm entfernt werden.
Beispiel 13
Synthese von 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-oxa-prostansäure (I D) ID entspricht einer Verbindung der Formel I b, worin R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe bedeuten
70 mg der Verbindung IB wurden wie unter Beispiel 12 hydriert. Man erhält 6,5 mg farbloses Öl (93 %). Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:
0,92 Singulett 6 H (CH3), 1,20 Triplett 3 H (CH3CH2),
1.2 bis 2,5 Multiplett 20 H (-CH2-, >CH-), 3,30 Singulett 2 H (-(CH3)2C-CH2-0-), 3,50 Quartett 2 H (-0-CH2-CH3), 3,8 bis 4,4 Multiplett 2 H (>CH-OH),
5.8 bis 6,2 breites Singulett 3 H (2 x OH, 1 x COOH).
Durch H/D-Austausch kann das Singual bei 5,8 bis
6,2 ppm entfernt werden.
Dünnschichtchromatogramm (Essigsäureäthylester-Essigsäure 97,5:2,5)
Rf = 0,35
12
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
S
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098815A (en) * 1974-02-15 1978-07-04 Hoechst Aktiengesellschaft Novel analogues of prostanoic acids not occurring in nature
DK142235B (da) * 1974-12-20 1980-09-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater.
US4169895A (en) * 1976-09-28 1979-10-02 Pfizer Inc. Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
DE2946756A1 (de) * 1979-11-20 1981-05-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Stickstoff-haltige prostaglandin/prostacyclin-synthone und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62188834U (de) * 1986-05-20 1987-12-01
JPS648844U (de) * 1987-07-07 1989-01-18
JPS648845U (de) * 1987-07-07 1989-01-18
JPH08307284A (ja) * 1995-04-28 1996-11-22 Nec Shizuoka Ltd ロック機構付き発信機用ケースの防水構造
AU766163B2 (en) 1999-03-05 2003-10-09 Duke University C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (de) * 1970-06-10 1975-02-04
BE786250A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Derives du cyclopentane
NL7209738A (en) * 1972-07-13 1974-01-15 Alkenyl succinic anhydrides - useful as washing agent builders
NO143741C (no) 1972-07-13 1981-04-08 Pfizer Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien

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