DK142235B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142235B DK142235B DK541575AA DK541575A DK142235B DK 142235 B DK142235 B DK 142235B DK 541575A A DK541575A A DK 541575AA DK 541575 A DK541575 A DK 541575A DK 142235 B DK142235 B DK 142235B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- methoxy
- trans
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- -1 hydroxypropyl groups Chemical group 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISPYRSDWRDQNSW-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate monohydrate Chemical compound O.[Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O ISPYRSDWRDQNSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEVJMJPPUVBPOV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCCCCOP(O)=O DEVJMJPPUVBPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002181 anti-sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- VAJFLSRDMGNZJY-UHFFFAOYSA-N heptylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCP(O)(O)=O VAJFLSRDMGNZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OD FREHLÆBGELSESSKRIFT 142235
(wY
\Ra/ DANMARK <«> intci.· c 07 c 177/00 (21) Ansøgning nr. 5415/75 (22) indleveret den 1. dec. 1975 lllfffij (24) 1· dec* ^975 ν' (44) Ansøgningen fremlagt og . Qn fremlasggøtaeeskriftet offentliggjort døn ^3 · E eP · ‘ί?®-) DIREKTORATET FOR _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (»0 Prioritet bøgeret fra åm
20. dec. 1974, 145617/74, JP
4. nov. 1975, 132295/75, JP
(71) YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD., 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome,
Dhuo-ku, Tokyo, JP.
(72) Opfinder: Noriyoehi Inukai, 4>-5, Sengoku 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo, JP: Masuo Murakami, T9-I-502, Sengoku 2-cfaome, Bunkyo-ku, Tokyo, JP: Hidenori Iwamoto, 845-1, Oaza-Koshikiya, Ageo-shi, Saitama, JP: Isap Yanagisawa, 24-5, Nukui 2-chome, Nerima-ku, Tokyo, JP: Toshinari Ta= mura, 1-1-605, Funabashi 7-chome, Setagaya-ku, Tokyo, JP: Yoshio Tøhii, 137, Oaza-Uedayahon, Omiya-shl, Saitama, JP: Tetsuya Shiozaki, 509O-6O Togasaki, Migato-shi, Saitama, JP: Kenichi Tomloka, 703, Oaza-Shimoishidoshimo, Kitamoto-ehi, Saitama, JP.
(74) Fuldmaegtig under segena behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-pro= stadiensyre-derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 20-alkoxy-l6-methyl-prostadien-syre-derivater med den i kravet angivne almene formel I eller pharmakologisk acceptable salte deraf med baser. I formel I betegner R et hydrogenatom eller en methylgruppe, og betegner en methyl- eller ethylgruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
2 . 142235
Den punkterede linie knyttet til cyclopentanringen i formlerne betyder en alfa-sterisk konfiguration, dvs. substituenten er beliggende under cyclopentanringens plan, og den tykke, massive linie betyder en binding i beta-sterisk konfiguration, dvs. substituenten er beliggende over cyclopentanringens plan. Endvidere betyder bølgelinien ved sidekæden S-sterisk konfiguration, R-sterisk konfiguration eller blandinger deraf.
Forbindelsen med formlen I, hvor R er hydrogen, kan danne phar-makologisk acceptable salte med baser. Eksempler på sådanne salte er salte af et alkalimetal eller et jordalkalimetal, et ammoniumsalt eller salte af organiske aminer, såsom tetrame-thylammonium, dimethylamin, piperidin eller monoethanolamin.
Naturligt forekommende prostaglandiner er konventionelt umættede fedtsyrer med 20 carbonatomer og med fysiologisk aktivitet. Blandt de naturlige prostaglandiner skal nævnes prostaglandin -Eg (PGEg) med formlen:
O
OH H OH
og prostaglandin Fga (PGFga) med formlen: Ψ <^J' NS=/^N^N'C00H!
OH OH
hvor 15-positionen er i S-sterisk konfiguration, der er kendt som prostadiensyre-derivater med forskellig fysiologisk aktivitet. Således har prostaglandin Eg og prostaglandin Fga sådanne fysiologiske effekter som sammentrækkende virkning på den glatte muskulatur i uterus og de små indvolde, en hypoten-siv effekt, en antilipolytisk effekt, en gastrisk antisekreto-risk effekt, en effekt på centralnervesystemet, en reducerende effekt af blodpladernes sammenklæben, en antiaggregatorisk effekt på blodpladerne, forhindring af dannelsen af thrombus, en prolifererende effekt på epidermis, en stimulerende effekt på hornhindedannelsen, og de er derfor velegnede til at forhindre '* -·. :. :;· ,.-. · ;, ϋ. ' " ··' -·· ·' S?1 3 142235 eller formindske forskellige sygdomme og uønskede fysiologiske tilstande for mennesker og dyr. For eksempel er de velegnede * 1 ( ‘4 · r.
som midler til at reducere eller forhindre atonisk livmoderblødning efter abort· eller fødsel,.som middel til at igangsætte v-veer, middel til svangerskabsafbrydelse, middel til at kontrollere ægløsning, som hypotensivt diuretisk middel, middel til ' ' at helbrede blodpropper, antias.tmatisk middel,: middel mod mave- -sår og anti-arteriosclerosisk middel. -
Det har imidlertid vist sig, at der hyppigt opstår stærke uønskede sidevirkninger, især gastointestinale sidevirkninger, såsom diarré, i tilfælde af indgift af de naturligt forekommende prostaglandiner (se Lancet, bind II, 536 (1971)).
Det er derfor ønskeligt at tilvejebringe prostadiensyre-deri-vater med kraftigere fysiologisk aktivitet end de naturligt forekommende prostaglandiner og uden de uønskede sidevirkninger.
Der er foretaget forskellige studier for at tilfredsstille dette behov. For eksempel er der omtalt 16-alkyl-prostadiensyre- “ derivater, hvori 16-stillingen af prostaglandin Eg eller er substitueret med en lavere alkylgruppe, og 20-alkoxy-prosta-diensyre-derivatet, som i 20-stillingen af prostaglandin Eg eller Fga er substitueret med en lavere alkoxygruppe ("Journal of Organic Chemistry", 38 (6), 1250 (1973) og offentliggjort japansk patentansøgning nr. 19*549/1973)· Disse prostadien-syre-derivater er dog stadig utilstrækkelige til helt at opfylde ovennævnte behov.
Det har imidlertid vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, dvs. 20-alkoxy-l6-methyl-prostadiensyre-derivater med en sådan struktur, hvori 16-stillingen i prostaglandin Eg er substitueret med en methylgruppe, og hvor 20-stillingen er substitueret med en methoxy- eller ethoxy-gruppe, godt og vel tilfredsstiller ovennævnte behov. De omhandlede forbindelser har således udmærkede lægemiddelvirkninger· i sammenligning med prostaglandin Eg og prostaglandin Fga, idet de har en særlig stærk antiasifcmatisk effekt ved'oral indgift og 4 142235 udviser mindre uønskede sidevirkninger, såsom diarré. De omhandlede forbindelser vil derfor kunne få stor betydning som lægemidler.
Som angivet- i kravet fremstilles dé omhandlede forbindelser ud fra et hydroxy-beskyttet prostadiensyre-derivat med formlen II (se kravet),idet en vilkårlig gruppe, der ikke forårsager nogen forandring i andre dele af 'forbindelserne ved fjernelsen af den beskyttende gruppe, kan anvendes som beskyttende gruppe for hy- P *2 droxygrupperne ved R og Rr i formel II, og det foretrækkes, at den beskyttende gruppe kan fjernes under milde betingelser.
Eksempler på sådanne beskyttende grupper er en heterocyclisk gruppe, såsom tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, en trimethylsilylgruppe, en acylgruppe, såsom acetyl, propio-nyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl, trifluoracetyl, en hydrocarbon-gruppe, såsom tert-butyl eller trityl, og en carbonsyreester-remanens, såsom benzyloxycarbonyl eller ethoxycarbonyl.
Til fjernelse af den beskyttende gruppe ved hydroxylgruppen udvælges passende betingelser i afhængighed af arten af den beskyttende gruppe.
Når den beskyttende gruppe for hydroxygruppen er en heterocyclisk gruppe, såsom tetrahydropyran-2-yl, en tert-butylgruppe eller en tritylgruppe, kan fjernelsen af den beskyttende gruppe udføres ved behandling med en syre. Egnede syrer til denne behandling er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller oxalsyre, og mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovlsyre.
Syrebehandlingen udføres i et reaktionsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan eller en blanding deraf. Der er ingen begrænsning i henseende til reaktionstemperaturen, men behandlingen udføres sædvanligvis ved sædvanlig temperatur eller under opvarmning.
Når den beskyttende gruppe for hydroxygruppen er en acylgrup- κ 142235 5 pe, såsom acetyl, propionyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl eller tri-fluoracetyl, kan anvendes en syre eller en base til at fjerne den beskyttende gruppe, men anvendelsen af en base er særligt ,,τ·~ , foretrukkent. Foretrukne eksempler på syrerne er sådanne mineralsyrer som saltsyre eller svovlsyre, og foretrukne eksempler på basen er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat og. kaliumcarbonat. Som reaktionsopløsningsmiddel kan anvendes vand, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan eller , en blanding deraf.
Hvis den beskyttende gruppe for hydroxygruppen er en trimethyl- -silylgruppe, kan fjernelsen af den beskyttende gruppe udføres ved behandling af forbindelsen med vand. Tandet kan eventuelt indeholde en syre eller en base. I stedet for vand kan også anvendes et vandholdigt opløsningsmiddel, såsom vandholdig tetrahydrofuran, vandholdig dioxan, vandholdig methanol eller vandholdig ethanol. ' i " Når den beskyttende gruppe for hydroxygruppen er en carbonsyre-esterremanens, såsom benzyloxycarbonyl, udføres fjernelsen af den beskyttende gruppe ved behandling med hydrogenbromid i eddikesyre eller ved at udføre en katalytisk reduktion.
Om ønsket kan det således dannede produkt derefter esterifi-ceres på sædvanlig måde. For eksempel kan esterifikationen udføres ved behandling af produktet med en ækvimolær mængde eller et ringe overskud af en diazomethan, i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan eller ether, under afkøling.
Udgangsmaterialet med formlen II kan fremstilles ved oxidation af den tilsvarende forbindelse, hvori 9-substituenten er en hydroxylgruppe, idet oxidationsproduktet kan anvendes i den efterfølgende reaktion uden isolation.
Efter afsluttet reaktion isoleres den ønskede forbindelse, der kan renses på sædvanlig måde. For eksempel er det hensigts- 6 f42235 mæssigt at isolere eller rense den ønskede forbindelse med formel I ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel og ved s øjlekromato grafi.
Udgangsmaterialet med formel II er også en hidtil ukendt forbindelse, og dens fremstilling er derfor beskrevet ved hjælp af reference-eksempler.
De omhandlede forbindelser kan anvendes til forskellige medicinske lægemiddelpræparater.indeholdende de omhandlede forbindelser, eventuelt i form af et salt, og sådanne præparater kan indgives på forskellige måder, f.eks. intravenøst, oralt eller lokalt (herunder som aerosol) i vagina eller næsen. Den vigtigste anvendelse for de omhandlede forbindelser er under hensyn til deres fysiologiske aktivitet formentlig som antiastmatisk middel ved oral indgift. Sådanne lægemidler kan have form af tabletter, kapsler, pulvere eller siruper. Dosen for klinisk indgift af forbindelsen er 0,05 - 5 mg/dag.
Den pharmakologiske aktivitet af de omhandlede forbindelser blev prøvet i sammenligning med aktiviteten af naturligt prostaglandin E2, 16-methyl-derivater deraf og 20-methoxy-derivatet deraf. Resultaterne fremgår af tabel I.
Eksperimentel procedure I· Antiastmatisk effekt (i) Aerosol
Marsvin-blev anbragt i et bur og sprøjtet i 10 sekunder med en aerosol af en histaminopløsning (0,1 %), og igangsætning af nysen blev noteret, og man udvalgte dyr med en kontroltid på 70-100 sekunder. Disse dyr blev sprøjtet i 15 sekunder med en aerosol af prøveforbindelserne. Efter 45 sekunder sprøjtedes med histamin, og der blev iagttaget i 3 minutter. Hvis et dyr ikke begyndte at nyse inden for 3 minutter, blev det afgjort, at dyret var beskyttet. Procentmængden af dyr, som var beskyttet, blev bestemt.
7 U 2235 (ii) Oral
Marsvin blev sprøjtet i 10 sekunder med histamin 30 minutter efter oral indgift af prøveforbindeiserne og iagttaget i 3 minutter. Antal beskyttede dyr i procent blev bestemt.
II. Diarré-producerende effekt
Prøveforbindelseme blev indgivet oralt på marsvin i forskellige? doser, som angivet i tabel 1. Forekomsten af diarré (afgivelse af fugtig afføring) 2 timer, 3 timer, 4 timer, 5 timer og næste morgen blev noteret. Antal dyr med diarré udtrykt i procent blev bestemt. - III. Effekt på_luftvejsmodstand
Luftvejsmodstanden for marsvin-lungerne blev bestemt ifølge Konzett og RQssler (Arch, exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 · " (1940)). Den broncho-afslappende aktivitet af prostaglandiner udtryktes som beskyttende effekt over for sammentrækning af bronchierne, fremkaldt ved intravenøs injektion af histamin (3 pg/kg). Histamin blev indsprøjtet 30 minutter efter intra-duodenal indgift af prøveforbindelsen på urethan-anæstetiserede og kunstigt ventilerede marsvin.
8 142235 TABEL 1
Antiastmatisk effekt (A) b/a (B)
Testmateriale Aerosol Oral (a) (b) _ED5q pg/ml ED50 pg/kg ÉD^ug/kgW^ Pg/kg
Kendt forbindelge Prostaglandin E5 CPGE2) ^ 0,15 >800 - - >800 lla,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-9-oxo-5-(c is)-13(trans)pro-stadiensyre (20-methoxy-PGE2) 0,15 >800 - 11a,15(S)-dihydroxy-16(R)-methyl-9-oxo-5-(cis)-13(trans)pro-stadiensyre (l6(R)-methyl-PGE2) 0,011 17,5 25 1,43 11a,15(S)-dihydroxy-16(S)-me thyl-9-oxo-5-(cis)-13(trans)pro-stadiensyre (l6(S)-methyl-PGE2) 0,009 25 100 4,0
Forbindelser fremstillet ifølgg_opfindelsen _____ lla,15(S)-dihydroxy-20-inethoxy-l6-methyl-9-oxo-5(cis)-13(transJprosta-diensyre,
Mp5 = -51,5° 0,037 9,8 120 12,2 13,5 (c = 0,78, methanol)
Eksempel . 1 (20-methoxy-l6-methyl- pge2) 11α,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)pro- stadiensyre, - 7,0 140 20,0 Μψ = -65,0° (c = 0,5, chloroform)
Eksempel 4 (20-methoxy-16(S)-methyl- pge2) 9 142235 TABEL 1 (fortsat)
Antiastmatisk effekt (A) b/a (B)
Testmateriale Aerosol Oral (a) (b) ED50 pg/ml ED50 Ug/kg_M350 Ug/kg 11a,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-16(R)-methvl-9-oxo-5 (cis)-13 (trans) pro-stadiensyremethylester, [a]g5 = -58,0° - 16,0 145 9,06 (c = 0,6, chloroform)
Eksempel 5 (20-methoxy-16(R)-methyl- PGE2-methylester) ''·'·'· lla,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)pro- stadiensyremethylester 5,3 51 9,62 - [a]p5 = -66,4° (c = 0,4, chloroform)
Eksempel 5 (20-methoxy-16(S)-methyl-PGE2-methylester) 11a,15(S)-dihydroxy-20-ethoxy-16-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)pro- stadiensyre . 52 4809,2 -
Mb5 * -55,8° (c = 1,06, chloroform) (20-ethoxy-l6-methyl-PGE2) (A) : Diarré-producerende effekt (B) : Effekt på luftvejsmodstand.
Μ 142235
Som det fremgår af de i tabel 1 angivne resultater, udviser 20-methoxy- og 20-ethoxy-l6.-methyl-PGE2 og methylestrene deraf, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kraftigt an-tiastmatisk effekt, både ved aerosol-indgift og oral-indgift.
PGE2 og 20-methoxy-PGE2, der er kendte forbindelser, udviser ingen antiastmatisk effekt ved oral indgift, og 16-methyl-PGE2 udviser nogen effekt, medens 20-meth.oxy-16methyl-PGE2 udviser en ganske kraftig antiastmatisk effekt. Den kendsgerning, at 20-me-thoxy-lS-methyl-PGEg og methylesteren deraf udviser bemærkelsesværdig antiastmatisk effekt ved oral indgift, støttes yderligere af, at de udviser en stærk reduktion af luftvejsmodstanden ved intraduodenal indgift.
Endvidere udviser 20-metboxy- og 20-ethoxy-l6-methyl-PGE2 og methylesteren deraf en mindre udpræget diarré ved oral indgift end l6-methyl-PGE2.
Den kendsgerning, at værdien b/a er størst for 20-methoxy-l6-me-thyl-PGE2, som det fremgår af tabel 1, tinderstøtter endvidere, at 20-methoxy-l6-methyl-PGE2 og methylesteren deraf har en temmelig selektiv antiastmatisk aktivitet.
Det er endvidere klart, at 20-methoxy- og 20-ethoxy-16-methyl-PGE2 og methylesteren deraf, som fremstilles ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, er prostadiensyrederivater, som har højere fysiologisk aktivitet og mindre sidevirkninger end naturligt po-staglandin E2, som er moderforbindelsen for de omhandlede forbindelser. Da de omhandlede forbindelser har en stærk antiastmatisk aktivitet ved oral indgift og udviser mindre diarré, som er en af sidevirkningerne, vil de formentlig være særlig velegnende som selektivt antiastmatisk middel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler, mens udgangsmaterialernes fremstilling belyses ved hjælp af referenceeksemplerne.
Referenceeksempel 1 (a) Til 60 ml vandfri dimethoxyethan sattes 685 mg 50% olie-agtigt natriumhydrid i en nitrogenstrøm, og efter dråbevis tilsætning til blandingen af en opløsning af 3,8 g dimethyl- 11 142235 (7-methoxy-3-methyl-2-oxo)heptylphosphonat i 40 ml vandfrit dimethoxyethan omrørtes den dannede blanding i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tildryppedes en opløsning af 5,5 g 4β-ίormyl-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3a,4α,5β,6aa-hexa-hydro-2H-cyclopenta[b]furan i 150 ml vandfrit dimethoxy-ethan, hvorefter den dannede blanding omrørtes i 90 minutter ved stuetemperatur.
Efter afsluttet reaktion neutraliseredes reaktionsblandingen med tørispulver, og 200 ml vand tilsattes, hvorefter blandingen mættedes med natriumchlorid. Den dannede blanding ekstraheredes fire gange, hver med 50 ml methyl-enchlorid. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat Og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 9,2 g af et urent olieag-tigt produkt af 4β-[8-methoxy-4-methyl-3-oxo-l-(trans)-octenyl]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexa-hydro-2H-cyclopenta[b]furan.
(b) Efter tilsætning af 3,78 g natriumborhydrid og 5,57 g zinkchlorid til 250 ml vandfrit ether efterfulgt af omrøring i 90 minutter ved stuetemperatur tildryppedes en opløsning af 9,2 g urent 4β-[8-ιηβΐίκ^-4-ιηβΐίιγ1-3·--οχο-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β, 6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i 100 ml vandfrit tetra-hydrofuran, hvorefter den dannede blanding omrørtes 2 timer ved stuetemperatur.
Efter afsluttet reaktion neutraliseredes reaktionsblandingen med tørispulver, og 150 ml vand tilsattes, hvorpå ' den dannede blanding ekstraheredes tre gange, hver med 50 ml ether. Ekstrakterne kombineredes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under et reduceret tryk til opnåelse af 7,7 g af det urene produkt. Dette indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel, som udvikledes med en blanding af n-hexan og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 2,0 g 4p~[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl-l-trans-o ctenyl]-2- 12 142235 oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyc-lopenta[b ]-furan, [a]^p = -74,1° (c = 2,37, chloroform) og 1,3 g 4 β-[3(R)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-(trans)o ct enyl]- 2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]jp = -91,3° (c = 2,04, chloroform).
(c) I 150 ml tørt methanol opløstes 2,0 g 4β-[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-(trans)octenyl ]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyl-oxy-3aa,4a,5p,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i en nitrogenstrøm, og efter tilsætning af 300 mg kaliumcarbo-nat til denne opløsning omrørtes blandingen 3 timer ved stuetemperatur og derefter i 1 time ved 40° C. Blandingen neutraliseredes med eddikesyre, hvorefter methanolet af-destilleredes under et reduceret tryk. Til remanensen indeholdende de således dannede krystaller sattes 100 ml vand, og efter mætning af blandingen med natriumchlorid ekstra-heredes den dannede blanding tre gange hver med 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat, og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af det urene produkt. Dette indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel, som derpå udvikledes ved hjælp af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 1,2879 g 4β{3(3)-ΙητοΙτοχγ- 8-methoxy-4-methyl-1-(tran4octenyl]-5a-hydroxy-2-oxo-3aa,4a,5p,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]jp = +2,43 (c = 1,85, chloroform).
(d) I 50 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 1,2879 g 4p-[3(S)-hydroxy-8-me thoxy-4-me thyl-1-(trans)o ctenyl]-5 a-hydroxy-2-oxo-3aa,4a,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, og efter tilsætning til opløsningen af 1,025 g 2,3-dihydro-pyran og 12 mg p-toluen-sulfonsyre-monohydrat efterfulgt af omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur sattes 30 ml methylenchlorid til blandingen. Derefter udvandtes methylenchloridlaget, som vaskedes med en fortyndet vandig opløsning af natriumbicarbonatopløsning og derpå med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 1,9576 g 13 142238 uren 4β-[8-methoxy-4-methyl-3(S)-(tetrahydropuran-2-yl-oxy)-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-(te trahydropyran-2-yloxy)-3aa, 4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan.
(e) I 80 ml vandfrit toluen opløstes 1,9576 g uren 4β-[8-methoxy-4-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)-octenyl]-2-oxo-5α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aα,4α,5β,6aα-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i en nitrogenstrøm, og opløsningen afkøledes til -60° C ved h^ælp af tøris-acetone.
Derpå tildryppedes 13,0 ml af en toluenopløsning indeholdende 1,27 g diisobutylaluminiumhydrid under en nitrogenstrøm, og blandingen omrørtes i 30 minutter ved denne temperatur.
Efter at der til reaktionsblandingen var sat 15 ml ethyl-acetat, tilsattes 7 ml methanol og 5 ml vand i rækkefølge, yderligere 70 ml vand tilsattes til blandingen, hvorved der dannedes et hvidt bundfald. Efter fra-filtrering af bundfaldet skiltes filtratet i et vandigt lag og et .organisk lag. Det vandige lag ekstraheredes to gange, hver med 50 ml benzen, og ekstrakterne og det organiske lag forenedes, vaskedes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og derpå med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk ved en temperatur under stuetemperaturen til opnåelse af 2,0463 g 4β-[8-ιηβΐϊιοχγ-4-ιηβΐ1^1-3(3)-(ΐβΪΓ3ΐ^Γορ3ΓΓβη-2-yloxy)-1-(trans)o ctenyl]-2-hydroxy-5 a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4a,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan.
(f) Til 935 mg 50 % olieagtigt natriumhydrid sattes 25 ml vandfrit dimethylsulfoxid i en nitrogenstrøm, og blandingen omrørtes under opvarmning til 70-75° C i cirka 1 time, indtil udviklingen af gasformig· hydrogen ophørte. Derpå afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og efter tilsætning af 4,5 g 4-carboxybuty11ripheny1-phosphonium-bromid tilsattes en opløsning af 2,0463 4β-[8-ιηβΐίκ^-4-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-(trans)octenyl -2-hydroxy-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4α,5β,6aa-hexa-hydro-2H-cyclopenta[b]furan i 15 ml vandfrit dimethylsulf- -tø 142235 oxid, efterfulgt af omrøring i en time ved stuetemperatur.
Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen neutraliseret med tørispulver, hvorefter en blanding af 150 ml ethylacetat og 70 ml ether mættet med tøris og isvand sattes til reaktionsblandingen, som derefter rystedes grundigt. Den dannede blanding skiltes i et vandigt lag og et .organisk lag, og det vandige lag ekstraheredes tre gange, hver med 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenendes med det organiske lag, og den dannede blanding vaskedes med isvand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 5,4 g 9a-hydroxy-20-methoxy-16-methyl-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre.
Det rå produkt påførtes en kromatografisk silica-gel-kolon-ne og udvikledes med en blanding af ethylacetat og n-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 1,4998 g olieagtigt produkt, [a]^p = +1,32° (c = 1,14, chloroform).
(g) I 5 ml ether opløstes 153,8 mg 9a-hydroxy-20-methoxy-l6-methyl-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13-(trans)prostadiensyre, og opløsningen afkøledes til mellem 0° og -5° C. Derpå tilsattes 5,0 ml af en opløsning, som var fremstillet af '2,0 g vandfri chromsyre, 9,65 g mangan-sulfathydrat, 2,13 ml koncentreret svovlsyre og vand til et samlet rumfang på 50 ml og forkølet til 0 til -5°C, og blandingen omrørtes i 3 timer ved samme temperatur.
Efter afslutning af reaktionen sattes 10 ml vand til reaktionsblandingen, og denne ekstraheredes tre gange, hver med 30 ml ether. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under et reduceret tryk til opnåelse af 143,5 mg 20-methoxy-l6-methyl-9-oxo-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis) -13(trans)prostadiensyre.
15 142235 ø REFERENCEEKSEMPEL 2 (a) I 120 ml tør methanol opløstes 1,3 g 4p-[3(R)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl-l-(trans) octenyl ]-2-oxo-5a-p-phenyl-benzoyloxy-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, fremstillet i referenceeksempel l(b), og efter tilsætning af 196 mg kaliumcarbonat omrørtes blandingen i tre timer ved stuetemperatur og derefter i en time ved 40° C i en nitrogenstrøm. Blandingen neutraliseredes med eddikesyre, og methanolet afdestilleredes under et reduceret tryk.
Den således dannede remanens indeholdende krystaller blandedes med 100 ml vand, og efter mætning af blandingen med natriumchlorid ekstraherede s den dannede blanding tre gange, hver gang med 50 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenedes og vaskedes med mættet vandig natriumchloridopløs-ning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af det urene produkt.
Det urene produkt indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel, som udvikledes under anvendelse af en biånding1 af methylenchlorid og ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 0,6947 g 4β-[3(R)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl- 1- (trans)octenyl]-5a-hydroxy-2-oxo-3aa,4a,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]^p = -20,5° (c = 1,87, chloroform) .
(b) I 30 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 0,6947 g 4β-[3- (R)-hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-(trans)octenyl]-5a-hydroxy- 2- oxo-3aa,4a^,6aoc-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan. Derpå tilsattes 0,561 g 2,3-dihydropyran og 6,3 mg p-toluen-sulfonsyremonohydrat, og efter omrøring af blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur tilsattes yderligere 20 ml methylenchlorid. Derefter udvandtes methylenchloridlaget, som vaskedes med fortyndet vandig natriumbicarbonatopløs-ning og derefter med vand, tørredes over vandfrit magnesium-sulfat og inddampedes under et reduceret tryk til opnåelse af 1,0693 g råt 4p-[8-methoxy-4-methyl-3(R)-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-l-(trans)octenyl]-2-oxo-5«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3acc, 4α, 5β, 6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan.
16 142235 (c) I 50 ml vandfrit toluen opløstes 1,0693 g 4p-[8-methoxy- 4-methyl-3(R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)-octenyl]-2-oxo-5a-( tetrahydropyran-2-yloxy) -3aa, 4α, 5β, 6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i en nitrogenstrøm, og efter afkøling af opløsningen til -60° C tilsattes 7,1 ml af en toluenopløsning indeholdende 695 mg di i s obutylaluminiumhydrid dråbe-vis i en nitrogenstrøm, hvorefter den dannede blanding om-rørtes.i JO minutter ved samme temperatur.
Derpå sattes til reaktionsblandingen 15 ml ethylacetat, 7 ml methanol og dernæst 5 ml vand. i rækkefølge ved samme temperatur, hvorefter der tilsattes 50 ml vand til blandingen ved stuetemperatur, hvorved der dannedes et hvidt bundfald. Bundfaldet frafiltreredes, og filtratet skiltes i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag ekstra-heredes tre gange, hver med 50 ml benzen, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Blandingen vaskedes med mættet vandig natriumchloridopløsning og derefter med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under et reduceret tryk ved en temperatur under stuetemperatur til opnåelse af 0,9791 g 4β-[8-ιηβΐ1κ^-4-ΐ]ΐβΐ1ηΓΐ-3^)-(ΐβ-trahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-hydroxy-5 a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan.
(d) Til 468 mg 50% olieagtigt natriumhydrid opløstes 15 ml vandfrit dimethylsulfoxid i en nitrogenstrøm, og blandingen omrørtes under opvarmning til 70-75° C i cirka 1 time, indtil udviklingen af gasformigt hydrogen var ophørt. Derpå afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og 2,25 g 4-carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid sattes til blandingen. Derpå tilsattes en opløsning af 0,9791 g 4β -[8-methoxy-4-methyl-3(R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-hydroxy-5 a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4a^,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i 10 ml vandfrit dimethylsulfoxid, og den dannede blanding omrørtes i en time ved stuetemperatur.
142235 17
Efter at reaktionen var afsluttet, neutraliseredes reaktionsblandingen med tørispulver, og en blanding af 150 ml ethylacetat og 70 ml ether mættet med tøris og koldt vand sattes til blandingen, som derefter rystedes grundigt. Den dannede blanding skiltes i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag ekstraheredes tre gange, hver med 11 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenedes med det organiske lag, og blandingen vaskedes med isvand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 2,0 g råt 9«-hydroxy-20-methoxy-l6-methyl-lla,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-5(cis)-13(trans)prostadlensyre. Det rå produkt indførtes i en silica-gel kromatografisk kolonne, der udvikledes med en blanding af ethylacetat og n-hexan, som elueringsmiddel til opnåelse af 0,8031 g af Tiet ønskede produkt, [a]jp - +39>5° (c = 1,03, chloroform).
(e) I 5 ml ether opløstes 140,6 mg 9a-hydrqxy-20-methoxy- Ιβ-methyl-lla,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, og den dannede opløsning afkøledes til 0° C - -5° C. Derpå sattes 5*0 ml af opløsning gen, som var fremstillet af 2,0 g vandfri chromsyre, 9,65 g mangansulfat-hydrat, 2,13 ml koncentreret svovlsyre og vand til et samlet rumfang på' 50 ml og forud afkølet til 0 til -5° C til blandingen efterfulgt af omrøring i 3 timer ved samme temperatur.
Efter at reaktionen var afsluttet, tilsattes 10 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheredes tre gange, hver med 30 ml ether. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under et reduceret tryk til opnåelse af 120,5 mg 20-methoxy-l6-methyl-9-oxo-lla,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre.
REFERENCEEKSEMPEL 3 (a) I 40 ml tørt dimethoxyethan suspenderedes 555 mg 50 % olieagtigt natriumhydrid, og efter tilsætning til suspen 18 U2235 sionen af en opløsning af 3,074 g dimethyl(7-methoxy-3-
p 2j_ Q
(R)-methyl-2-oxo)heptyl-phosphonat, [ocJq = -13,8° (c = 2,45, chloroform) i 20 ml tørt dimethoxyethan ved stuetemperatur i en nitrogenstrøm omrørtes blandingen i cirka 1 time, indtil udviklingen af gasformigt nitrogen ophørte, Derefter blev en opløsning af 4,1 g 4p-formyl-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β, 6aa-hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan i 70 ml tør ', tetrahydrofuran sat til blandingen, hvorefter denne omrørtes i yderligere 90 minutter ved stuetemperatur.
Efter reaktionens afslutning tilsattes tørispulver, 250 ml methylenchlorid og 200 ml vand, og efter omrystning af reaktionsblandingen skiltes det dannede vandige lag fra det organiske opløsningsmiddellag. Det vandige lag ekstraheredes fire gange, hver med 40 ml methylenchlorid, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag, vaskedes med vand og tørredes. Derefter afdestilleredes opløsningsmiddel fra blandingen under reduceret tryk, og den dannede remanens indførtes i en kromatografisk søjle af silica-gel, som derefter udvikledes ved hjælp af en blanding af ethylacetat og n-hexan (1:1 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 4,692 g farveløst olieagtigt produkt bestående af 4β-[8-methoxy-4(R)-methyl-3-oxo-1-(trans)octenyl]-2-OXO-5α-p-phenylbenzoyloxy-3aa, 4α, 5β, 6aoc-hedahydro-2H-cyclopenta-[bjfuran, [a]^p = -118° (c = 3,8, chloroform).
(b) Til 260 ml tør ether sattes 2,71 g natriumborhydrid og 4,9 g vandfrit zinkchlorid, og efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 1,5 timer tilsattes en opløsning af 4,69 g 4β-[8-ηιβΐ1κ^-4(Ε)-ιιιβΐ1^1-3-οχο-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4a,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, opnået i ovennævnte trin (a), i 75 ml tør drimethoxyethan, hvorefter blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur.
Efter reaktionens afslutning tilsattes 50 ml isvand gradvis til reaktionsblandingen, hvorefter 200 ml vand yderligere sattes til blandingen efterfulgt af rystning.
Derpå fraskiltes det vandige lag fra det organiske lag.
Det vandige lag ekstraheredes fem gange, hver med 50 ml lg 142235 ether, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag, vaskedes med vand og tørredes. Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet fra blandingen under et reduceret tryk, og den dannede remanens påførtes en kromatografisk kolonne af sili- ca-gel og udvikledes ved hjælp af en blanding af ether og.....
n-hexan (3:1 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 2,219 g 4β-[3 (S) -hydroxy-8-methoxy-4(R)-methyl-l-(trans)octenylJ-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]^ = -83° (c = 1,5, chloroform). Derpå isoleredes 0,783 g af 3(R)-hydroxy-forbindelsen af det ønskede produkt, [a]p^ = -91° (c = 1,25, chloroform) og 1,175 g af en blanding af begge produkterne.
(c) Til 120 ml tør. methanol sattes 2,21 g 4p-*[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4(R)-methyl-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-p-phenyl-benzoyloxy-3aa,4a,53,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]fUran, [a]p = -83° (c = 1,5, chloroform), opnået i ovennævnte trin (b), og 313 mg vandfrit kaliumcarbonat tilsattes efterfulgt af omrøring i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter neutraliseredes blandingen med eddikesyre, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk.
Den dannede remanens blandedes med 250 ml ether og 50 ml vand efterfulgt af rystning, og den opnåede blanding skiltes i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag ekstraheredes to gange, hver med 40 ml ether. Ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Blandingen vaskedes med vand, tørredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Den opnåede remanens påførtes en kromatografisk søjle af silica-gel og udvikledes ved hjælp af chloroform som elueringsmiddel til fjernelse af methyl-p-phenylbenzoat. Ved udvikling under anvendelse af en blanding af methanol og chloroform (1:4 efter rumfang) som elueringsmiddel opnåedes 629 mg olieagtig 4 β-[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4(R)-methyl-1-(trans)-octenyl]-5a-hydroxy-2-oxo-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [oc]Jp = +7,1° (c = 1,6, chloroform).
20 142235 (d) I 20 ml tørt methylenchlorid opløstes 629 mg 4β-[3(δ)-hydroxy-8-methoxy-4(R)-methyl-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5 a-hydroxy-2-oxo-3aa,4a, 5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta-[bjfuran, dannet i ovennævnte trin (c), og efter tilsætning til opløsningen af 510 mg 2,3-dihydropyran og 15 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat omrørtes blandingen i 15 minutter ved stuetemperatur.
Derefter vaskedes reaktionsblandingen to gange med fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand, hvorpå blandingen tørredes, og opløsningsmidlet af-destilleredes vinder reduceret tryk. Den dannede remanens indførtes i en kromatografisk søjle af. silicå-gel^'som udvikledes ved hjælp af en blanding af ether og n-hexan (1:1 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 864 mg olieagtig 4β-[8 methoxy-4(R)-methyl-3(S)~(tetra-hydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5 a-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclo-penta[b]furan, [a]^ = -27,4° (c = 1,75, chloroform).
(e) X 40 ml tør· toluen opløstes 458 mg 4β-[δ-ιηθΐ1κ^-4^)-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4a,5β,6aa-hexa-hydro-2H-cyclopenta[b]furan, opnået i trin (d), og efter afkøling af opløsningen til -60° C i en nitrogenstrøm tilsattes 2,1 ml af en toluenopløsning indeholdende 205 mg diisobutylaluminiumhydrid efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Til den således dannede reaktionsblanding sattes 0,5 ml ethylacetat, 0,5 ml methanol og Pml vand i den angivne rækkefølge ved samme temperatur .som ovenfor angivet efterfulgt af rystning. Efter frafiltrering af det hvide bundfald adskiltes filtratet derefter i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag ekstra-heredes fem gange, hver med 30 ml benzen, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Efter vask med vand og tørring afdestilleredes opløsningsmidlet fra blandingen under reduceret tryk til opnåelse af 404 mg farveløs olieagtigt 4β-[8-ιηβΐ1κ^-4(Ε)-ιηβΐ1^1-3(3)-(ΐβΐΓ3ΐη^Γθ- 142235 21 pyran-2-yloxy)-1-(trans)o cteny1]-2-hydroxy-5 a-(tetrahydro-pyran-2-yloxy) -3aoc, 4α, 5β, 6aa-hexahydro-2H-cyclopenta- [b]furan.
(f) Til 195 mg 50 % olieagtlgt natrlumhydrld sattes 7 ml tørt dimethylsulfoxid i en nitrogenstrøm, og blandingen omrørtes under opvarmning til 60° C i cirka en time, indtil udviklingen af gasformigt hydrogen ophørte. Efter afkøling til stuetemperatur sattes 930 mg 4-carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromid til blandingen, og til den således dannede klare røde opløsning sattes en opløsning af 404 mg 4β-[8-methoxy-4(R)-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-(trans)octenyl]-2-hydroxy-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, opnået i ovennævnte trin (e), i 5 ml tør dimethylsulfoxid efterfulgt af omrøring i 2 timer ved stuetemperatur.
Efter afsluttet reaktion dispergeredes reaktionsblandingen i 150 ml af en blanding af ethylacetat og ether (2:1 efter rumfang), mættet med tøris, og efter tilsætning af 70 ml isvand efterfulgt af rystning adskiltes den dannede blanding i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag ekstraheredes fire gange, hver med 50 ml ethylacetat, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Blandingen vaskedes med vand, tørredes, og opløsningsmidlerne afdestilleredes under reduceret tryk. Den dannede remanens indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikledes under anvendelse af en blanding af ethylacetat og n-hexan (1:2 efter rumfang) som elue-ringsmiddel til opnåelse af 360 mg olieagtig 9a-hydroxy-20-methoxy-l6(R)-methyl-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, [a]^p = +5»8° (c = 1,25, chloroform).
(g) I 25 ml ether opløstes 360 mg 9a-hydroxy-20-methoxy-16(R)-methyl-11a,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy) -5(cis)-13(trans)prostadiensyre, dannet i ovennævnte trin (f), og til opløsningen sattes derefter langsomt 11 ml 22 162235 af Jones* reagens, som var fremstillet af 2,0 g vandfri chromsyre, 9,65 g mangansulfat-hydrat, 2,15 ml koncentreret svovlsyre og vand til et samlet rumfang på 50 ml og forkølet til 0 til -5° C efterfulgt af omrøring i 90 minutter ved samme temperatur.
Efter afsluttet reaktion sattes 50 ml ether og 40 ml mættet vandig natriumsulfatopløsning til reaktionsblandingen efterfulgt af rystning, og derefter blev den dannede blanding adskilt i et vandigt lag og et organisk lag.
Det vandige lag ekstraheredes fire gange, hver med 40 ml ether, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Efter vask af blandingen med vand og tørring af-destilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 327 mg rå 20-methoxy-l6(R)-methyl-9-oxo-11a,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostandiensyre.
RKijERENCEEKSEMPEL 4 (a) 1 45 ml tørt dimethoxyethan suspenderedes 528 mg 50?é olieagtigt natriumhydrid i en nitrogenstrøm, og efter tildrypning til suspensionen af en opløsning af 2,93 g dimethyl-(7-methoxy-3(S)-methyl-2-oxo)heptyl-pho sphonat, [a]jp = +12,8° (c = 1, chloroform) i 20 ml tørt dimethoxyethan omrørtes blandingen i 90 minutter ved stuetemperatur. Dernæst blev en opløsning af 4,04 g 4β-formyl-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]-furan i 80 ml tørt tetrahydrofuran dryppet til blandingen, og den dannede blanding omrørtes i 90 minutter ved stuetemperatur. Efter at reaktionen var afsluttet blev reaktionsblandingen neutraliseret med tørispulver, og efter tilsætning af 150 ml vand og mætning med natriumchlorid ekstraheredes den dannede blanding fire gange, hver gang med 50 ml methylenchlorid. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk. Det damede olieagtige produkt indførtes i en kromatografisk kolonne af siligagel, som udvikledes under anvendelse af en blanding af ether og n-hexan(3:l efter 23 142235 rumfang) som elueringsopløsning til opnåelse af 3,3 g 4β_[8-methoxy-4(S)-methyl-3-oxo-l-(trans)octenyl]-2-oxo-5α-p-phenylbenzoyloxy-3aα,4α,5β,6aα-hexahydro-2H-cyclQ-penta[b]furan, [a]·^ = -86,3° (c = 1, chloroform).
(b) I 200 ml tør ether suspenderedes 1,65 g natriumborhydrid og 2,98 g vandfrit zinkchlorid, og efter omrøring i 90 minutter ved stuetemperatur dryppedes en opløsning af 3,3 g 4 β-[8-methoxy-4(S)-methyl-3-oxo-l-(trans)o ctenyl]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan i 50 ml tørt tetrahydrofuran til suspensionen, efterfulgt af omrøring 2 timer ved stuetemperatur.
Efter afsluttet reaktion neutraliseredes reaktionsblandingen med tørispulver, og efter tilsætning af 150 ml vand ekstraheredes den dannede blanding tre gange, hver med 50 ml ether. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes derefter under reduceret tryk til opnåelse af 2,8 g olie-agtigt produkt. Ved indføring af det olieagtige produkt på en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikling under anvendelse af en blanding af ether og n-hexan (4:1 efter rumfang) som elueringsmiddel opnåedes 1,26 g 4β-[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4(S)-methyl-l-(trans) octenyl ]-2-oxo-5a-p-phenylbenzoyloxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]^ = -126,1° (c = 0,3, chloroform).
(c) I 40 ml tørt methanol opløstes 1,21 g 4p-[3(S)-hydroxy-8-methoxy-4(S)-methyl-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-p-phenyl-benzoyl-oxy-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]-furan, opnået i ovennævnte trin (b), og efter tilsætning af 169 mg vandfrit kaliumcarbonat til opløsningen omrør-tes blandingen i 3 timer ved stuetemperatur. Den dannede reaktionsblanding blev derefter neutraliseret med 147 ' mg iseddike, og methanolet afdestilleredes under reduceret tryk. Efter tilsætning af 30 ml vand til den opnåede blanding og mætning med natriumchlorid ekstraheredes blandingen tre gange, hver gang med 30 ml ether. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med mættet vandig natriumchlo- 24 142235 ridopløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk. Det således opnåede olieagtige produkt indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikledes under anvendelse af en blanding af chloroform og ethylacetat (1:4 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 651,7 mg 4β-[3(δ)-hydroxy-8-methoxy-4(S)-methyl-1-(trans)octenyl]-5a-hydroxy-2-oxo-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, [a]j[p = -1,73° (c = 0,2, chloroform).
(d) I 13 ml tørt methylenchlorid opløstes 650 mg 4β-[3(δ)-hydroxy-8-methoxy-4(S)-methyl-1-(trans)octenyl]-5 a-hy-droxy-2-oxo-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-penta[b ]furan, opnået i trin (c), og efter at der til opløsningen var tilsat 699 mg 2,3-dihydropyran og 4 mg p-toluensulfon-syre-monohydrat, omrørtes blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur.
Efter afsluttet reaktion blev 50 ml chloroform og 20 ml fortyndet vandig natriumbicarbonatopløsning sat til reaktionsblandingen, som derefter rystedes. Det dannede organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk. Den dannede remanens indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel, som udvikledes ved h;Jælp af en blanding af ether og n-hexan (1:2 efter rumfang) som elueringsmiddel til opnåelse af 869 mg olieagtig 4β-[8-ιαβΐ1κ^-4(3)-ιηβΐ1^1-3(3)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4α,5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan.
(e) I 40 ml tør toluen opløstes 555 mg 43-[8-methoxy-4(S)-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-oxo-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4α, 5β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, opnået i trin (d) i en nitrogenstrøm, hvorefter opløsningen afkøledes til -60° C på tøris-acetone. Derefter blev 3,36 ml af en toluenopløsning indeholdende 328,3 mg diisobutylaluminiumhydrid dryppet til opløsningen i en nitrogenstrøm, hvorefter blandingen 25 T42235 omrørtes i 50 minutter. Derpå tilsattes 0,3 ffil ethylaoe-tat og derpå 0,3 ml methanol i den angivne rækkefølge til blandingen ved samme temperatur, og efter forøgelse af temperaturen til stuetemperatur tilsattes 50 ml vand, hvorved der dannedes et bundfald. Dette frafiltreredes, og filtratet skiltes i et vandigt lag og et organisk lag.
Det vandige lag ekstraheredes to gange hver med 50 ml benzen, og ekstrakterne forenedes med det organiske lag. Blandingen vaskedes med mættet vandig natriumchloridop-løsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk ved en temperatur under’ stuetemperatur til opnåelse af 492,2 mg 4p-[8-methoxy-4(S)-methyl-3(S)-(tetrabydropyran-2-yloxy)-1-(trans)oc-t enyl ]-2-hydroxy-5a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3aa, 4α, 5β., 6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan.
Γ · (f) Til 211,5 mg 50 96 olieagtigt natriumhydrid sattes 7 ml tørt dimethylsulfoxid i en nitrogenstrøm, og efter opvarmning af blandingen til 60-65° C omrørtes i cirka 1 time, indtil udviklingen af gasformigt hydrogen var ophørt.
Derpå opvarmedes blandingen til stoetemperatur, og 1,01 4-carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid sattes til blandingen. Til den således dannede klare røde opløsning sattes en opløsning af 442,9 mg 4 β- [8-methoxy-4(S)-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl]-2-hydroxy-5 a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aa,4a,5 β,6aa-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan, dannet i trin (e), i 5 ml tørt dimethylsulfoxid, og blandingen omrørtes i 1 time ved . stuetemperatur.
Efter at reaktionen var overstået, neutraliseredes reaktionsblandingen med tørispulver, og derefter sattes en blanding af 60 ml ether og 30 ml vand, mættet med tøris, til blandingen. Den dannede blanding adskiltes i et vandigt lag og et organisk lag, og det vandige lag ekstraheredes tre gange, hver med 30 ml ethylacetat. Ekstrakterne forenedes med det organiske lag, og blandingen vaskedes med isvand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk. Den dannede 142235 26 remanens indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikledes under anvendelse af en blanding af ethylacetat og n-hexan (1:1 efter rumfang) som eluerings-opløsning til dannelse af 262 mg 9oc-hydroxy-20-me thoxy-16 (S) -methyl-lla, 15 (S) -bis (tetrahydropuran-2-yloxy) -5-(cis)-13(trans)prostadiensyre.
(g) I 7,7 ml ether opløstes 262 mg 9oc-hydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, opnået i trin (f), og opløsningen afkøledes til 0 til -5° C. Derpå tilsattes 7,7 ml af opløsningen, som var fremstillet af 2,0 g vandfri chromsyre, 9,65 g mangansulfat-hydrat og 2,13 ml koncentreret svovlsyre og vand til et samlet rumfang på 50 ml, og afkølet til 0 til -5° C, til opløsningen efterfulgt af omrøring i 3 timer ved samme temperatur.
Efter at reaktionen var afsluttet, tilsattes 10 ml vand til reaktionsblandingen, som derefter ekstraheredes tre gange, hver med 30 ml ether. Ekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 260 mg 20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-lla,15(S)-bis(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre.
EKSEMPEL 1 I 7 ml af blandingen af eddikesyre, vand og tetrahydrofuran (19:11:3 efter volumen) opløstes 143,5 mg 20-methoxy-l6-methyl- 9-oxo-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(ci^-13(trans)-prostadiensyre, der er fremstillet i referenceeksempel 1 (g), og opløsningen omrørtes i 3 timer ved 40° C - 2° C.
Efter at reaktionen var afsluttet, afdestilleredes opløsningsmidlerne fra reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel, som udvikledes ved hjælp af en blanding af ethylacetat og n-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 67,8 mg lla,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-l6-methyl~9-oxo-5(cis)-13(trans)prosta-diensyre, [α]^5 =-51,5° (c = 0,78, methanol).
27 142235
TresKMPEL 2 I 7 ml af en blanding af eddikesyre, vand og tetrahydrofuran (19:11:3 efter volumen) opløstes 120,5 mg 20-methoxy-l6-methyl- 9-oxo-lla,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)-prostadiensyre, fremstillet ifølge referenceekesmpel 2 (e), -og opløsningen omrørtes i 3 timer ved 40° C ί 2° C. Ved behandling af den dannede reaktionsblanding på samme måde som angivet i eksempel 1 opnåedes 59,7 mg lla,15(R)-dihydroxy-20-methoxy-l6-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensyre [ajj^ = -60,2° (c = 0,82, methanol).
EKSEMPEL 3
Til 7 ml af en blanding af eddikesyre, vand og tetrahydro-furan (19:11:3 efter volumen) sattes 327 mg 20-methoxy-l6(R)-methyl-9-oxo-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)- , prostadiensyre, fremstillet i referenceeksempel 3, og opløsningen omrørtes i 2 timer ved 40° C. Efter at reaktionen var afsluttet, afdestilleredes opløsningsmidlet fra reaktionsblan-dingen under reduceret tryk, og den opnåede remanens indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikledes derefter under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 179 mg farveløs olieagtig lla,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-l6(R)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensyre, [a]^ = -58,5° (c = 1,5, chloroform).
EKSEMPEL 4 I 4 ml af en blanding af eddikesyre, vand og tetrahydrofuran (19:11:3 efter volumen) opløstes 260 mg 20-methoxy-l6(S)-methyl-9-oxo-lla,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, opnået i referenceeksempel 4, og opløsningen omrørtes derefter i 3 timer ved 40° C.
Efter at reaktionen var overstået, afdestilleredes opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen under reduceret tryk, og den opnåede remanens indførtes i en gaskromatografisk kolonne af silica-gel, som udvikledes under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af 119,2 mg llcc,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-l6(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, 28 ,ί223Β [a]^p = -65,0° (c = 0,5, chloroform).
EKSEMPEL 5 I 20 ml ether opløstes 124,6 mg lla,15(S)-dihydroxy-20-meth-oxy-l6-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensyre, [a]^ = -51,5° (c = 0,78, methanol), og derpå blev en etheropløsning indeholdende diazomethan dryppet til opløsningen, indtil blandingen blev svagt gullig, hvorefter reaktionen var afsluttet. Derpå destilleredes opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen under reduceret tryk, og den dannede remanens indførtes i en kromatografisk kolonne af silica-gel og udvikledes under anvendelse af en blanding af ethylacetat og n-hexan som elueringsmiddel til opnåelse af 40,6 mg lla,15(S)-dihydroxy-20-methoxy-l6(R)-methyl-9-oxo-5(cis)-lj5(trans)prostadiensyremethylester, [a]jp = -58,0° (c = 0,6, chloroform) og derpå 28,8 mg 11a,15(S)-di-hydroxy-2Q-methoxy-l6(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)pro sta-diensyremethylester, [a]^p = -66,4° (c = 0,4, chloroform).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14561774 | 1974-12-20 | ||
| JP49145617A JPS5810383B2 (ja) | 1974-12-20 | 1974-12-20 | シンキナ １６− アルキル −２０− アルコキシプロスタジエンサンユウドウタイノ セイホウ |
| JP13229575 | 1975-11-04 | ||
| JP13229575A JPS5257145A (en) | 1975-11-04 | 1975-11-04 | Process for preparing novel alkyl 16_alkyl-20-alkoxyprostadienate deri vatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK541575A DK541575A (da) | 1976-01-21 |
| DK142235B true DK142235B (da) | 1980-09-29 |
| DK142235C DK142235C (da) | 1981-02-23 |
Family
ID=26466912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK541575AA DK142235B (da) | 1974-12-20 | 1975-12-01 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4055589A (da) |
| DE (1) | DE2555516A1 (da) |
| DK (1) | DK142235B (da) |
| ES (1) | ES443720A1 (da) |
| FR (1) | FR2294695A1 (da) |
| GB (1) | GB1535217A (da) |
| SE (1) | SE410313B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5391110A (en) * | 1977-01-20 | 1978-08-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel drug composition for rectal infusion |
| EP0583482B1 (en) * | 1992-02-07 | 1999-12-29 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for wound or hemorrhoid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (da) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| JPS5432773B2 (da) * | 1972-05-09 | 1979-10-16 | ||
| NL7209738A (en) * | 1972-07-13 | 1974-01-15 | Alkenyl succinic anhydrides - useful as washing agent builders | |
| GB1488006A (en) * | 1974-02-13 | 1977-10-05 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| DE2416193C2 (de) * | 1974-04-03 | 1985-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel |
-
1975
- 1975-12-01 DK DK541575AA patent/DK142235B/da unknown
- 1975-12-04 GB GB49880/75A patent/GB1535217A/en not_active Expired
- 1975-12-10 DE DE19752555516 patent/DE2555516A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-15 US US05/640,497 patent/US4055589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-17 FR FR7538610A patent/FR2294695A1/fr active Granted
- 1975-12-19 SE SE7514434A patent/SE410313B/xx unknown
- 1975-12-19 ES ES443720A patent/ES443720A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-28 US US06/016,070 patent/US4246280A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142235C (da) | 1981-02-23 |
| FR2294695B1 (da) | 1979-09-28 |
| SE410313B (sv) | 1979-10-08 |
| DK541575A (da) | 1976-01-21 |
| US4246280A (en) | 1981-01-20 |
| GB1535217A (en) | 1978-12-13 |
| ES443720A1 (es) | 1977-08-16 |
| FR2294695A1 (fr) | 1976-07-16 |
| US4055589A (en) | 1977-10-25 |
| DE2555516A1 (de) | 1976-07-01 |
| SE7514434L (sv) | 1976-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B2 (de) | 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4454339A (en) | 9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents | |
| CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE44255B1 (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives, process for their manufacture and preparations containing them | |
| CA1088930A (en) | Preparation of 9-hydroxy tetrahydropyranyl substituted prostaglandin intermediates | |
| JPS59167567A (ja) | ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１ | |
| DE2437622A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| US3881017A (en) | 9-Thiaprostaglandin compositions | |
| GB1601994A (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them | |
| JPS5921636A (ja) | 新規カルバシクリン誘導体及びその製法 | |
| US4585791A (en) | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins | |
| DE2423156A1 (de) | 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung | |
| NO763451L (da) | ||
| DE2638827A1 (de) | Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta | |
| DE2422498A1 (de) | Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DK142235B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 20-alkoxy-16-methyl-prostadiensyre-derivater. | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| US4285966A (en) | Certain 15-epi-prostacyclins | |
| JPS6140662B2 (da) | ||
| DE2610718A1 (de) | Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen | |
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| DE3430626A1 (de) | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| JPS5936912B2 (ja) | ５，６−ジヒドロプロスタサイクリン類似体 | |
| DE2542686A1 (de) | 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |