DE3430626A1 - 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate - Google Patents

16-fluor-16,17-didehydroprostanoide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate

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DE3430626A1
DE3430626A1 DE19843430626 DE3430626A DE3430626A1 DE 3430626 A1 DE3430626 A1 DE 3430626A1 DE 19843430626 DE19843430626 DE 19843430626 DE 3430626 A DE3430626 A DE 3430626A DE 3430626 A1 DE3430626 A1 DE 3430626A1
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Roberto d' Cinisello Balsamo Alessio
Franco Mailand/Milano Faustini
Achille Merate Panzeri
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Description

it
l6-Fluor-l6 jl7-didehydroprostanoi.de, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue l6-Fluor-l6,17-didehydroprostanoide3 auf ein Verfahren zu deren Herstellung, auf pharmazeutische und Veterinäre Prä-• parate, die diese Verbindungen enthalten, und auf Zwischenprodukte, die für deren Synthese brauchbar sind.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostanoide der Formel:
20
6 5
COR
(I)
30
worin
R steht für
a) -OH oder -OR1, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist;
b) eine Gruppe der Formel:
R"
—N
\
R"'
worin R" und R"1, die gleich oder verschieden sind,
jeweils stehen für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist; oder R" und R"1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist;
c) -W-(CH2)n-X, worin W "für -0- oder -NH- steht, η eine ganze Zahl von 1 bis k bedeutet und X steht für eine Gruppe der Formel -OR1 oder eine Gruppe der Formel:
R"
-N
\
R"'
worin R1, R" und R"1 die obigen Bedeutungen haben; oder
d) -NHS02-RIV, worin RIV steht für Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituiert ist;
eines der Symbole R. und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R und Rp zusammen eine 0xogruppe bilden;
eines der Symbole R, und R^ für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
3 A 30626
eines der Symbole1 V und Rgfür Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; m für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; R„ steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Monocycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die gewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis Ü Kohlenstoffatomen, Halogen, Gruppen der Formel:
RV
N*VI
V VI
worxn R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen; oder R_ für einen fünfatomigen oder sechsatomigen ntonocyelisehen Heterocyclus steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, A.lkoxy mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind;
A für trans -CH=CH-, -CH2-CH2- oder -C=C- steht; und
das Symbol für eine Einfachbindung oder eine cis-Dop-
pelbindung steht;
unter der Bedingung, dass R, und R^ keine Oxogruppe bilden, wenn R-, und R2 eine Oxogruppe bilden.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der· Formel I sowie die möglichen Isomeren der Formel I, z.B. die op-
tischen Antipoden, d.h. die Enantiomeren, und die racemischen Gemische der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und deren Gemische, die Epimeren und deren Gemische und die Gemische der Diastereomeren. Da die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 16 und 17 in Formel I entweder in der Z-Konfiguration (d.h. cis-Konfiguration) oder in der E-Konfiguration (d.h. trans-Konfiguration) vorliegen können, soll die Erfindung z.B. insbesondere sowohl die getrennten Z- oder Ε-Isomeren als auch die Z,E-Gemische, d.h. Gemische, die die Z-Isomeren-und die E-Isomeren in beliebigen Verhältnissen enthalten, umfassen.
In dieser Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkiny!gruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygruppen verzweigt oder, unverzweigt sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis i| Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl.
25
Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl.
Eine A.lkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalog:enmethylgruppe, ins-
besondere Trifluormethyl.
Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn in Bezug auf die oben für die Substituenten der Formel I angegebenen Definitionen R eine Gruppe der Formel -OR' bedeutet, worin R' ein unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, handelt es sich vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl oder Ethyl; wenn R' ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch eine Monocycloalky!gruppe substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um ein Monocycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R1 oder eines der Symbole R" und R"1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die'durch einen wie oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclic substituiert ist, ist der monocyclische Heterocyclus z.B. Furyl, Tetrahydrofuryl oder Pyri-'dyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel:
R"
. -N
R"1
steht, worin R" und R"', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstofftomen stehen, ist die Alkylgruppe vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel:
R" -N
R" ·
steht, worin R" und R"1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, handelt es sich·vorzugsweise um Morpholine, Thiomorpholino, Piperidino oder Piperazino.
Bevorzugte Gruppen der Formel -OR' sind Metboxy und Ethoxy.
Bevorzugte Gruppen der Formel:
R" -N
1"' sind Amino, Dimethylamine und Diethylamino.
Wenn R eine Gruppe der Formel -W-(CHp) -X gemäss obiger Definition darstellt, steht V/ vorzugsweise für -0-, η vorzugsweise für 2 und X vorzugsweise für -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, darstellt.
. Eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -W-(CK2)n-X ist Ethoxy-ethoxy.
IV Wenn R eine Gruppe der Formel -NH-S0?-R ge-
IV mäss obiger Definition bedeutet, steht R vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl; eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -NH-SO2-R ist in der Tat Methan-sulfonyl-amino.
Wenn R„ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise, wenn m für 0 steht, um Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere n-Propyl, η-Butyl oder n-Pentyl.
5
Wenn R7 für eine Monocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um ein Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl. 10
Wenn Ry in der oben angegebenen Weise substituiertes Phenyl darstellt, sind bevorzugte Substituenten Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, bzw. Halogen, insbesondere Chlor.
15
Wenn R7 einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen. Heterocyclus gemäss obiger Definition bedeutet, kann-es sich entweder um einen gesättigten oder um einen un-■ gesättigten Ring handeln.
20
Vorzugsweise handelt es sich um einen ungesättigten fünfatomigen oder sechstomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist.
- .
Wenn R7 einen ungesättigten fünfatomigen monocyclischen Heterocyclus darstellt, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, die aus 0, S und N gewählt sind, und handelt es sich insbesondere um Puryl, Thienyl, Pyrrolyl oder Isoxazolyl; wenn R7 für einen ungesättigten sechsatomigen monocyclischen Heterocycles steht, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Stickstoffatome, und es handelt sich insbesondere um Pyridyl oder Pyrazinyl.
■ In der obigen Formel I steht R vorzugsweise für a) -OH oder -OR', worin R' für unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; b) eine Gruppe der Formel:
R"
R'1'
worin R" und R"1, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, stehen; oder c) -W-(CH ) -X, worin W für -0- steht, η für 2 steht und X für -OR'' steht, wobei R1 wie oben definiert ist.
Vorzugsweise bedeutet R, Hydroxyl und Rp Wasserstoff oder bilden FL und R2 zusammen eine Oxogruppe; vorzugsweise ist R, Hydroxyl und E1^ Wasserstoff oder sind R- und R1. beide Wasserstoff; und vorzugsweise steht eines der Symbole Rj- und R,- für Hydroxyl und das andere für Wasserstoff.
20
Vorzugsweise steht m "für 0 und bedeutet R- a) Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder b) Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder.c) Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, oder Tri-halogen-methyl substituiert ist; oder d) einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus,> der ein oder zwei Hetero- ' atome enthält, die aus 0, S und N gewählt sind.
■ Am bevorzugtesten steht R für -OH oder eine Gruppe der Formel -OR1, worin R· für Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; und steht R„ für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen,
- sr- Zi -—■·.-- \.
insbesondere Chlor, oder Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, substituiert ist.
Die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sind entweder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Basen oder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säuren. 10
Anorganische Basen sind z.B. die Hydroxide von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium oder Magnesium.
Organische Basen sind z.B. Ammoniumhydroxid und aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Anilin und Toluidin.
Anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren sind z.B. Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Aepfelsäure,'.Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfdnsäure.
In den Formeln in dieser Beschreibung bezieht sich eine gestrichelte Linie ('f''') auf einen Ringsubstituenten in der α-Konfiguration, d.h. auf einen Substituenten unterhalb der Ebene des Ringes, und eine keilförmige Linie (—"■*) bezieht sich auf einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h. auf einen Substituenten oberhalb der Ebene des Ringes. In ähnlicher Weise bezeichnen
gestrichelte Linien C1''1') und keilförmige Linien ( —) Kettensubstituenten in der α-Konfiguration bzw. in der ß-Konfiguration.
Eine gewellte Linie (λλλλλ) bedeutet, dass ein Substituent in der α-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration oder in beiden. Konfigurationen vorliegen kann.
Wenn in einer Formel ein Substituent mit einer gewellten Linie gebunden ist, kann die Formel demzufolge eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der α-Konfiguration oder nur in der ß-Konfiguration aufweist, oder die Formel kann ein Gemisch von sowohl Verbindungen, die den Substituenten in der α-Konfiguration aufweisen, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Konfiguration aufweisen, darstellen. Ferner werden die absoluten "R"- oder "S"-Konfigurationen der chiralen Zentren zugeordnet gemäss dem Sequenzregelverfahren von IUPAC für die Nomenklatur der organischen Chemie (J.O.C. 35-9, 2819, 1970). Wenn nichts angegeben ist, soll die Erfindung sowohl die einzelnen "R"- oder "S"-Epimeren als auch deren "R,S"-Gemische umfassen.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel I, worin R steht für
a) -OH oder--0R', worin.R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder
b) eine Gruppe der Formel:
R"
-N
R"
worin R" und R"1, die gleich oder verschieden sind,
jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder
c) -W-(CH2) -X, worin W für -0- steht, η für 2 steht und X für -OR1 ,steht, worin R1 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
eines der Symbole R, und Rp für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R, und R_ zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R, und R^ für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten;
eines der Symbole Rj- und Rg für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen oder Tri-halogenmethyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus 0, S .und N gewählt sind;
A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Klasse sind die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis Jj Kohlenstoffatomen, und die bevorzugten Bedeutungen von R7 sind n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethylphenyl, Puryl, Thienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder
Pyrazinyl.
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungs-
gemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
R für -OH oder -OR' steht, worin R1 für Alkyl mit 1 bis <4 Kohlenstoffatomen steht;
R, für Hydroxyl steht und Rp für Wasserstoff steht oder R, und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden; R_ für Hydroxyl steht und R^ für Wasserstoff steht oder R, und R1,. beide für Wasserstoff stehen; eines der Symbole Rc und R,- für Wasserstoff steht und das
5 ο
andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist;
A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht] und
das Symbol eine cis-Doppelbindung oder eine Einfach-
bindung bedeutet;
und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen besonders bevorzugten Klasse bedeutet A vorzugsweise -CH=CH-trans.
Beispiele von spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen sind:
5Z,13E,l6Z-9a,11a,15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,l6Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,l6-dien-15-insäure und ihr Methylester;
5Z513E5l6Z-9a,llaJ15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19i20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5j 13, 16-triensäure und ihr Methylester;
5Z3l6Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20~trinor-17~cyclohexyl~prosta-5,l6-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E}l6Z-9a,lla}15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8}19}20-: trinor-17-phenyl-prosta-5jl3jl6-triensäure und ihr Methylester;
5ZJl6Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19520-trinor-17-phenyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Zi13E,l6Z-9a,HaJ15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8;19s20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5jl3jl6-triensäure und ihr Methylester;
5Z5 l6Z-9o j 11a j 15R-Trihydroxy-16-fluor--l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5«l6-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E5l6Z-9a3Ha,15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8}19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-53135l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z5l6Z-9a511a,15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla,l5R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-5,133l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,l6z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-l6-fluor-20-methylprosta-5,135l6-triensäure und ihr Methylester;
5ZJ13E3l6Z-9-Oxo-lla;i15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,*13,l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E3l6Z-9-Oxo-llaJ15R-dihydroxy-l6-fluor-l8519320-trinor-17-phenyl-prosta-5jl3jl6-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5il3jl6-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E5IoZ^-OxO-IIa515R-dihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5>13,l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z313E,l6Z-9-Oxo-lla515R-dihydroxy-l6-fluor-l8519,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,135l6-triensäure und ihr Methylester;
13E5l6Z-9-Oxo-lla515R-dihydroxy-l6-fluor-l8519s20-trinor-17-phenyl-prosta-135l6-diensäure und ihr Methylester;
5Z513E5l6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-l8519520-trinor-17-phenyl-prosta-5,135l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z513E5l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8519520-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-55135l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z513E5l6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-l8519i20-trinor-17-(2l-pyridyl)-prosta-5513,l6-triensäure und ihr Methylester;
5Z513E5l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8519520-trinor-17-phenyl-prosta-5jl3,l6-triensäure und ihr Methylester ;
5Z313E5l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-prosta-5,133l6-triensäure und ihr Metbylester;
13E316Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-133l6-diensäure und ihr Methylester;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
Die Verbindungen der Formel I werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) die C _-Carbony!gruppe einer Verbindung der Formel:
(ID
Cr=CE -{ CH, )b-R
der Reduktion oder Grignardreaktion unterwirft, wobei A3 m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
R0 steht für R gemäss obiger Definition oder für eine
Gruppe der Formel -OQ3 worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt;
eines der. Symbole R' und R'~ für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R' und R'„ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und
eines der Symbole R', und R'^ für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R1, und R 1^ beide Wasserstoff bedeuten oder
il·
R1- und R'k zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls das erhaltene epimere Gemisch der 15S- und 15R-Hydroxylverbindungen in die einzelnen Epimeren trennt; oder b) eine Verbindung der Formel:
R Vs VR", 3 4
CP=CH■
COR
(CHj-R7 (HD
der selektiven Dehydrohalogenierung unterwirft, wobei R, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole R", und R" für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R"n und R"2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R" und
für Wasserstoff steht und
das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R" und R1V beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R' und RV für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; und
Y für Chlor, Brom oder Iod steht;
und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin A für
-Vf-
-C=C- steht; oder
c) eine Verbindung der Formel
COR
Cf=CK (CH.) -R7
(IV)
oxidiert, wobei
R, A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; mindestens eines der Symbole R1"-,, R"'2, R™·, und R" % für eine freie Hydroxylgruppe steht und die übrigen der R'"2, R"' und R"^ die oben für R'^, R"2, angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Oxo
Symbole R"' R"'2J
bzw.
R, haben;
eines der Symbole R" und R"g für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;
und die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Verbindung der Formel I, worin R, und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R, und Rj, zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und,· in diesem Falle, das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auftrennt; oder
d) eine Verbindung der Formel:
-Μ*
(V)
C F=CH- (CH2 )m-R7
worm und
CJ
m unc^ ^
obigen Bedeutungen haben;
A1 für trans-CH=CH, -CH2-CFx2-, -C = C- oder -CH=CY- steht, wobei Y die obige Bedeutung hat, mit einem Wittigreagens, das eine Gruppe der Formel -(CHpK-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbin-
dung der Formel I erhält, worin das Symbol eine cis-
Doppelbindung bedeutet, R-, für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht und R2 für Hydroxyl steht, oder in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen eine "Oxogruppe bilden, überführt; und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und worin die vorhandenen .Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Veresterungs- oder Amidierungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R von -OH verschieden ist, überführt und/oder gewünschten-
Ii V: j-.-;
" ** " 34Τ06"26
falls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die weiter oben aufgeführte einschränkende Bedingung
bezüglich der Substituenten R-, R-, R, und Ru von Formel I, die dazu dient, das gleichzeitige Vorhandensein einer Oxogruppe in den Stellungen 9 und 11 auszuschliessen, bezieht sich auch auf die entsprechenden S~ und 11-Substituenten der anderen Formeln in dieser Beschreibung, z.B. die obigen Formeln II bis IV, so dass das gleichzeitige Vor-handensein einer freien oder geschützten Oxogruppe sowohl in der 9- als auch in der 11-Stellung als in allen Fällen ausgeschlossen angesehen werden muss.
In den obigen Formeln II bis V ist eine geschützte Hydroxylgruppe eine veret-herte oder veresterte Hydroxylgruppe, die unter milden, entweder sauren oder basischen, Bedingungen leicht in die freie Hydroxylgruppe überführbar ist'.
Beispiele von veretherten Hydroxylgruppen sind Silylether: beispielsweise Trialkylsilylether, wie z.B.
Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oder Dimethyl-ethyl-silylether; und auch Acetal- und Enolether: beispielsweise Tetrahydropyranylether, Tetrahydrofuranylether, Dioxanylether, Oxathianylether oder einer der folgenden Ether:
Py°~ r~Y°~
I Ao-AIk , \ /\O-Alk
worin Alk für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Beispiele von veresterten Hydroxylgruppen sind aliphatische oder aromatische Carboxyl-(C bis;C1Q)-acyloxygruppen, wie z.B. Acetoxy, Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, z.B. p-Nitro-benzoyloxy.
Eine geschützte Oxogruppe ist eine Oxogruppe, die z.B. als Acetal, Thioacetal, Ketal oder Thioketal, insbesondere z.B. als Dimethoxyacetal, Dimethylthioacetal, Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal, geschützt ist.
Eine Schutzgruppe (Q) für die Carboxylfunktion kann eine beliebige bekannte Carboxylschutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernbar ist, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl oder Trimethylsilyl.
Die Reduktion der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden mit jedem beliebigen Reduktionsmittel, das sich für die Reduktion .von Ketonen zu Alkoholen eignet, insbesondere z.B. eines Bor- oder Aluminium-hydridkomplexes, wie beispielsweise Natriumborhydrid,·Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutylborhydrid, Triisobutylkaliumborhydrid oder ein Tri-(C, bis Cg)-alkoxyaluminiumhydrid, z.B. Tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid.
Jedes beliebige geeignete wasserfreie oder wässrige organische Lösungsmittel kann für die Reduktion ver-30. wendet werden, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methanol oder deren Gemische; jede beliebige Temperatur zwischen ca· -HO 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels kann angewandt werden, wobei bevorzugte Tempe-
' Ά " 34'3Ό6'26
raturen zwischen ca. -25 °C und ca. +25 0C liegen. Die fakultative Trennung des erhaltenen Gemisches der epimeren sekundären 15s- und 15R-Alkohole kann ausgeführt werden durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie j beispielsweise Kieselgelchroma-
tographie oder präparative HPLC-Chromatographie, oder präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man als Eluierungsmittel ein geeignetes Gemisch von Lösungsmitteln verwendet, die vorzugsweise aus der Gruppe gewählt sind, die aus Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, η-Hexan und Cyclohexan besteht.
Die Entfernung der Schutzgruppen, die gegebenenfalls entweder an dem Gemisch der 15R- und 15S-Alkohole oder an einem abgetrennten 15R- oder 15S-Alkohol vorhanden sind, kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
So können z.B. die Etherschutzgruppen von den Hydroxylfunktionen durch milde saure Hydrolyse, z.B. mit Mono- oder Poly-carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluol-sulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäureharz entfernt werden.
Z.B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem geeigneten niedrig siedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und unter Vakuum am Ende der Reaktion leicht entfernbar ist, verwendet.
S3 ■-'■'■:■:.
Silyletherreste können auch mit F -Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden.
Esterschutzgruppen, einschliesslich Carboxylschutzgruppen, können z.5. durch die folgenden bekannten Verseifungsverfahren, im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, entfernt werden.
Ketal- und Thioketalschutzgruppen werden im allgemeinen durch milde saure 'Hydrolyse wie oben beschrieben entfernt.
Die Grignardreaktion an der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Grignardreagens der Formel RnMgY, worin Rn für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis" 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und Y die obige Bedeutung hat.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur, die von ca. -70 0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren kann, ausgeführt, wobei bevorzugte Temperaturen von ca. -60 0C bis ca. +20 0C betragen.
Der anfänglich gebildete organometallische Komplex kann durch Hydrolyse unter Verwendung \^on z.B. gesättigtem wässrigem. Ammoniumchlorid gemäss herkömmlichen Verfahrensweisen zersetzt werden.
3A3D626
Die fakultative Auftrennung des erhaltenen Gemisches der epimeren tertiären 15S- und 15R-Alkohole und die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen können ausgeführt werden, wie weiter oben in Bezug auf die Reduktion der Verbindung der Formel II angegeben.
Die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel III kann ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base3 die vorzugsweise aus Alkalimetallamiden, z.B. Natriumamid, Alkalimetallalkoholate^ z.B. Kalium-tert.-butylat, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und dem CH,-SO-CHp -Anion gewählt ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer sauer.stofffreien Atmosphäre in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäureamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von ca. -60 bis ca. 100 0C ausgeführt, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
Die anschliessende Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen kann wie weiter oben angegeben ausgeführt werden.
Die Oxidation einer Verbindung der Formel IV kann ausgeführt werden mit Hilfe von Oxidationsmitteln, wie z.B. CrO-, oder Jonesreagens (G.I. Poos et al. ,J.Ajn.Chem.Soc. 7_5, 422, 1953) oder Moffattreagens (J. Am. Chem. Soc. 87., · 5661, 1965), wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, das z.B. Aceton, Dioxan, Benzol oder Dimethylsulfoxid sein kann, bei einer Temperatur arbeitet, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren kann. Für die Oxidation kann auch das in Tetr. Lett. 2235, 1974 beschriebene Verfahren angewandt werden.
Wiederum kann die anschliessende Entfernung der Schutzgruppen wie oben angegeben ausgeführt werden. Die Trennung eines gegebenenfalls erhaltenen Gemisches von Oxidationsprodukten kann z.B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden. Das für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel V verwendete Wittigreagens kann eine .Verbindung der Formel:
(R.b) P-(CK2J4-COR Ha
sein, worin R die obige Bedeutung hat, Hai für Brom oder Chlor steht und R.
oder Phenyl steht.
Chlor steht und R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
Die Herstellung des Wittigreagens wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. h, h.O6 diskutiert .
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und dem Wittigreagens kann ausgeführt werden unter Verwendung eines geringfügigen üeberschusses des Wittigreagens pro Mol des Lactols der Formel V, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, η-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, in Gegenwart einer Base, die z.B. Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat sein kann, arbeitet.
Die Temperatur kann zwischen 0 0C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren, obgleich die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt wird .
VJenn für die Reaktion mit dem Wittigreagens eine Verbindung der Formel V verwendet wird, worin A1 für -CH=CY- steht, wobei Y die obige Bedeutung hat, werden vorzugsweise ca. 2 Mol Wittigreagens pro Mol Verbindung der Formel V verwendet, so'dass eine gleichzeitige Dehydrohalogenierung an A' stattfindet, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin A für -C=C- steht.
Die Dehydrohalogenierung an A' verläuft selektiv bezüglich der fluorierten Doppelbindung an den Kohlenstoffatomen 16 und 17.
Die anschliessende Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen kann wie oben angegeben erfolgen.
Die fakultative Ueberführung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin FL für Hydroxyl steht und Rp für Wasserstoff steht:, in eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht und Rp für Hydroxyl steht, kann unter Befolgung der Verfahren erfolgen, die z.B. in der GB-PS Nr. 1.^98.105 beschrieben sind, während die fakultative Ueberführung der gleichen Verbindung in eine Verbindung der Formel I, worin R, und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden, unter analogen Bedingungen ausgeführt werden kann, wie sie vorstehend für die Oxidation einer Verbindung der Formel IV angegeben wurden.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, kann z.B. ein Ester davon, z.B. ein C- bis C^-Alkylester, oder ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon sein.
Die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OK steht, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon in eine entsprechende Verbindung, worin R von OH verschieden ist, durch Veresterungs- und Amidierungsreaktionen kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.
Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, mittels der bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie für die Veresterung einer Carbonsäure angegeben werden, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für -OR' steht, worin R' die obige Bedeutung hat. Die Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Acylhalogenid, z.B.
das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder das entsprechende Azid; kann z.B. umgesetzt werden mit einem Alkohol der Formel R1OH, worin R1 die obige Bedeutung hat, wobei man entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und erforderlichenfalls je nach dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, die beispielsweise Natriumbicarbonat oder -carbonat, Kaliumcarbo-. .nat oder -bicarbonat, ein organisches Amin, z.B. Triethylamin, oder ein anderer Säureakzeptor, wie z.B. ein Anionenaustauscherharz, sein kann, arbeitet.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OK steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für -W-(CHp)-X steht, worin VJ, η und X die obigen
Bedeutungen haben, übergeführt werden. Insbesondere kann diese Ueberführung z.B. ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I5 worin R für OH steht, mit einer Verbindung der Formel H-W-(CH-) -X in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, z.B. eines der weiter oben angegebenen, umsetzt, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, n-Pentan, η-Hexan und dergleichen, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators, z.B. Pyridin oder ^-Dimethylamino-pyridin (DMAP); arbeitet.
Die Reaktion wird zweckmässig in zwei Stufen ausgeführt, wobei die erste Stufe in der Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel:
Rc_NH-C=N-Rd (vl)
besteht, wobei W, η 'und X die obigen Bedeutungen haben und R und R,, die gleich oder verschieden sind, jeweils.einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethyl, Isopropyl, 3-Dimethylamino-propyl, oder einen Cycloalkylrest, z.B. Cyclohexyl, bedeuten; und wobei die zweite Stufe die Reaktion dieser Verbindung mit der Verbindung der Formel I.darstellt.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für OR1 steht, wobei R1 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, kann auch durch Umsetzung mit dem entsprechenden DIaZo-(C1 bis Cg)-alkan, z.B. Diazomethan, Diazoethan und dergleichen, ausgeführt werden, wobei man vorzugsweise
bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, das z.B. aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan gewählt ist, arbeitet.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OK steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:
R"
-N.
R"1
worin R" und R"1 die obigen Bedeutungen haben, kann ausgeführt werden durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel I5 z.B. eines C,- bis Cr-Alkylesters davon, z.B. des Methyl- oder Ethylesters, oder eines Acy !.halogenides, z.B. des Chlorides, mit dem entsprechenden Amin der Formel:
R"
HN
R1"
Die Reaktion kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Eenzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. 25
Wenn ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, einer Verbindung der Formel 1, .worin R für OH steht, für die Reaktion mit dem Amin verwendet wird, dann ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder -bicarbonat, erforderlich, und die bevorzugten Lösungsmittel sind in diesem Falle Benzol oder Toluol.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I5 worin R für eine Gruppe der Formel:
R"
-N
^R1"
steht,.worin R" und R'" beide Wasserstoff bedeuten, aus einem C1-bis C/--Alkylester, z.B. dem Methyl- oder Ethylester, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht,· erhalten werden, indem man den Ester in einem niederen aliphatischen Alkohol in herkömmlicher V/eise mit gasförmigem Ammoniak umsetzt.
Analoge Verfahren wie diejenigen, die oben beschrieben wurden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin-R für eine Gruppe der Formel:
R"
-N
steht, aus einer !Verbindung der Formel I, worin R für OK steht, können auch befolgt werden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für -NHSOp-R steht3
tv
worin R"" die obige Bedeutung hat, aus einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht.
Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I und die Herstellung einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon können nach Standardverfahren ausgeführt werden.
Auch die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren kann in herkömmlicher weise ausgeführt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, wie
weiter oben in dieser Beschreibung angegeben.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:
(VII)
worin R&, R' R'2, R' und R'^ die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
τ r
E-C-C-C=C-(CHJ -R7 f_) Ϊ- I 2m/
(VIII)
worin m und R„ die obigen Bedeutungen haben, Y' für Wasserstoffj Brom, Chlor oder Iod steht und E für eine Gruppe der Formel (CgHJ, P- oder eine Gruppe der Formel:
•0
(R6O)2 P-
steht, wobei die Symbole R , die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Alkyl mit 1 .bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel:
COR
(IX)
"""*"" """"3'43CT626
erhält, worin P> , R' , R'OJ R' R1,., Y' und R7 die obigen
α ± d JJ1 H /
Bedeutungen haben, und eine Verbindung der Formel IX5 worin Y' für Brom, Chlor oder Iod steht, selektiv debydrohalogeniert, wobei man eine Verbindung der Formel II-erhält,
worin A für -C-^C- steht, oder eine Verbindung der Formel
IX, worin Y' für Wasserstoff steht, selektiv hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, worin A für -CKp-CKp- steht, und gewünschtenfalls die gegebenenfalls
vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
Die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y1 für Brom, Chlor oder Iod steht, kann wie oben für die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel III angegeben ausgeführt werden. Die selektive Hydrierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Wasserstoff steht, kann katalytisch, z.B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle, mit der stöchiometrischen
Menge "Wasserstoff ausgeführt werden. Die anschliessende
fakultative Entfernung der Hydroxylschutzgruppen kann wie
weiter oben in dieser Beschreibung angegeben ausgeführt
werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel IX, worin Y' 'für Chlor, Brom oder Iod steht, der Reduktion oder einer Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandene Oxoschutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die freie Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom 15 und/oder die anderen, gegebenenfalls vorhandenen
freien Hydroxylgruppen schützt oder gewünschtenfalls die
gegebenenfalls vorhandenen Hydroxylschutzgruppen entfernt.
Die Reduktion und die Grignardreaktion mit einer Verbindung der Formel IX können ausgeführt v/erden wie weiter oben in Bezug auf die Ueberführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I angegeben.
Die Entfernung der gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandenen Oxo- und Hydroxylschutzgruppen kann wie weiter oben angegeben ausgeführt werden, und der fakultative Schutz der freien Hydroxylgruppen kann nach bekannten herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IV kann nach bekannten und herkömmlichen Verfahren aus Verbindungen der Formel I oder Derivaten davon, worin die Hydroxyl- und/oder Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, hergestellt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel IV., worin eines der Symbole R"', und R"1ρ für eine freie Hydroxylgruppe steht und die anderen Substituenten die oben in Bezug auf die Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel:
COR
CP=CK-(CH2 ^-R
worin R, A, R1-, R,-, m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
IV IV
eines der Symbole R -, und R „ für Wasserstoff und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z.B. für eine C- bis C.^-Carboxylacyloxygruppe gemäss obiger Definition,
insbesondere Acetoxy oder Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoyloxy5 steht; eines der Symbole R , und R u für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B. eine' Silyloxygruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe, steht oder R , und R κ beide für Wasserstoff stehen, wobei man eine Verbindung der Formel:
\ I
(XI)
IV IV IV IV erhält, worm R, R Ί , R -, R ,, R ^, A, m und R7 die
obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R"'c und R"'g für eine veretherte Hydroxylgruppe steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl ■ mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel XI in der 9-Stellung entestert, z.B. entacyliert.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel IV, worin eines der Symbole R"' und R111J, für Hydroxyl steht und die anderen Substituenten die obigen Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel:
Si
■"3"43082B
COR
(XII)
V 'V /CF=CE-(aV
V * V C
* 3 R 4 / U<
RI "R,
worin R, A, R1-, R^-, m und R7 die obigen Bedeutungen ha-
VV
ben; eines der Symbole R , und R „ für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B.
eine Silyloxygruppe oder Tetrahydropyranyloxy, steht und
V V
eines der Symbole R -, und R u für Wasserstoff steht und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine C- bis C, ,-.-Carboxylacyloxygruppe, insbesondere Acetoxy, Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoylo.xy, steht, wobei man eine Verbindung der Formel:
-COR
CF=CH-(CE2^-R7
(XIII)
erhält, worin R, R1, R2, R ,, R ^, A, R11V, R111^5 m und R7 die obigen Bedeutungen hab.en, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel XIII in der 11-Stellung entestert, z.B. entacyliert.
Die oben erwähnten Veretherungsverfahren, z.B.
die Veretherung einer Verbindung der Formel X und die Veretherung einer Verbindung der Formel XII, können in bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Chlorsilan in Gegenwart einer Base, beispielsweise Imidazol oder ein Trialkylamin, z.B. Triethylamin, um einen Silylether zu erhalten, oder durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart von katalytischen Mengen von beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure, um einen Tetrahydropyranylether zu erhalten.
10
Die oben erwähnten Entesterungsverfahren, z.B. Entacylierungsverfahren, wie diejenigen, die z.B. mit den Verbindungen der Formel XI und der Formel XIII ausgeführt werden, können ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, in einem wässrig-alkoholischen Medium, arbeitet; oder durch Umesterung in einem geeigneten trockenen Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonates, z.B. Natriumcarbonat, unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt wer den durch Reduktion einer Verbindung der Formel:
/ \ (XIV)
f f% Λ Λ
m^^^ ti m 1 + if. m <■ *» A-A * f* ""
worin R' R1^3 A1, R' R'g, m und R die obigen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, n-Heptan, η-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen, bei Temperaturen unter J>0 0C.
Die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindungen [T.S. Bindra und R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New York, 1977, 236] oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Eine Halogencarbanionverbindung der Formel VIII kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel:
E-C-C-C=C-(CH.) -R. ',YVs
I Il ι 2 ra / (XV;
HOH
worin E, Y1, m und R7 die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, die vorzugsweise aus Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, C-- bis Cg-Alkyllithiumderivaten, z.B. Methyllithium, oder Alkali metallmethylsulfonylmethiden, z.B. Natriummethylsulfonylmethid, gewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht, kann erhalten werden durch Halogenierung eines Carbanions der Formel:
E-CH-C-C=CH-
worin E, m und R7 die obigen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels ausgeführt werden, das z.B. aus der Gruppe von N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 2-Pyrrolidinhydrotribromid, Pyridinhydrotribromid und dergleichen ausgewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y für Wasserstoff steht, kann unter Reaktionsbedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind, erhalten werden'aus einer Fluor säure der Formel:
R17-(CH0) -C=C-COOH
worin R7 und m die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel XVII sind bekannte Verbindungen [Milos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley und Sohn, 3^7] oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln X und XII können hergestellt werden unter Befolgung von Verfahren, die in der Prostaglandinchemie üblich sind, z.B. durch Veresterungsund Veretherungsreaktionen, die mit einer entsprechenden Verbindung der Formel I ausgeführt werden, oder durch Umsetzung zwischen einem Aldehyd, der einem Aldehyd der Formel VII entspricht, worin jedoch R'-,, R'?> ^'3 und R'ij die für die entsprechenden Substituenten in den Formeln
X und XII angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel VIII.
Die Verbindung der Formel XIV kann ebenfalls nach Verfahren, die in der Prostaglandinchemie wohlbekannt sind, hergestellt werden, z.B. nach den Verfahren, die in der GB-PS Nr. 1.493.557 für die Synthese analoger Verbindungen beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, X, XI, XII und XIlI sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung ,
Die Verbindungen der Formel I können bei Menschen und Säugetieren unter allen Bedingungen angewandt werden, unter denen natürliche Prostaglandine angezeigt sind, und sie können mittels der üblichen Verfahren, z.B. oral, parenteral, rektal, intravaginal oder mit Hilfe eines Aerosols, verabreicht werden, wobei sie die Vorteile einer besseren Resistenz gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase haben, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert.
Die Verbindungen der Formel I haben auch eine länger dauernde therapeutische Aktivität als natürliche Prostaglandine, wenn sie auf■übliche Weise verabreicht werden, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden.
Ferner sind die Prostanoide der Formel I potenter in biologischen Reaktionen und haben ein engeres Spektrum der biologischen Potenz als die bekannten Prostaglandine, indem ihre Aktivität spezifischer ist und indem sie geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervor-
rufen. 3.ο zeigen z.B. die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9a-Hydroxyderivate3 eine bemerkenswerte luteolytische Aktivität und können daher für die Beeinflussung der Pertilität verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskeln haben. Die Nebenwirkungen der natürlichen Prostaglandine, wie beispielsweise Erbrechen und Durchfall, fehlen vollständig oder fast vollständig. Die luteolytische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde beispielsweise bei Hamstern nach dem Verfahren von A.B. Labhstwar in Nature, 230, 528, 1971 bewertet.
Nach dem genannten Verfahren wurde z.B. die Harasterluteolyseaktivität der erfindungsgemässen 16,17-ungesättigten l6-Fluorverbindung 5Z,13E,l6Z~9a,lla,15R-Tri~ hydroxy-l6-fluor-l8,19j20-trinor-17-phenyl-prosta-5513,l6-triensäuremethylester verglichen mit der Aktivität der entsprechenden analogen 16,17-gesättigten l6-Fluor-"erythro"- und -"threo"-Verbindungen: 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6S-fluor-18,19,20-trinor-17-pheny1-prosta-5,13-diensäuremethylester bzw. 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6R-fluor~l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5313-diensäuremethylester.
25
Die gleichen Verbindungen wurden auch nach de.m folgenden Verfahren hinsichtlich der Kontraktionsaktivität auf das Meerschweinchenileum verglichen:
Aus männlichen Meerschweinchen erhaltene Ileumsegmente wurden unter einer Zugspannung von 0,"5 g in ein auf 35 0C gehaltenes thermostatisches Bad von 10 ml gebracht, das Tyrode-Lösung enthielt, die mit einem Gemisch von Op
und C0~ begast wurde. Man liess das Gewebe sich 30 Minuten lang stabilisieren, ehe die Verbindungen getestet wurden. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Wandlers aufgezeichnet. Logarithmische Dosis-Reaktions-Kurven der getesteten Verbindungen wurden verglichen.
Die Ergebnisse der Vergleiche, ausgedrückt anhand des Potenzverhältnisses in Bezug auf PGP„ , werden in der folgenden Tabelle I "wiedergegeben, worin die erfindungsgemasse Verbindung als Verbindung A bezeichnet ist und die Vergleichsverbindungen als Verbindungen B und C bezeichnet sind.
Verbindungen \ Tabelle I
I		 I "* Γ
IN VIVO '
I		 IN VITRO
i
I		 Hamster- -
luteolyse '		 Meersehwein-
chenileum .
COOCKn '
·> I
!
!
. j		 Potenzver
hältnis, be
zogen auf I
PGP2a = 1 I		 Potenzver
hältnis, . be
zogen auf
PGP20 = 1
CH ■
\ ■
(
OH
(A): L (B): L
120
0,4
24
0,5
("erythro")
(C): L =
"threo") ,
0;2
OH
Es ist aus den wiedergegebenen Daten ersichtlich, dass mit der erfindungsgemässen Verbindung eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität erzielt wird j während eine verringerte stimulierende Wirkung auf das Ileum aufrechterhalten wird, bezogen auf den PGF? Standard, was auf ein geringes Eintreten der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen hinweist.
Ueberdies sind die in der obigen Tabelle zusammengefassten Ergebnisse umso signifikanter, als sie unerwartet und überraschend sind.
Es' wurde tatsächlich berichtet [Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6_> 365, 1975] , dass in der Reihe der 16,17-gesättigten 16-Fluorprostaglandine die relative Konfiguration zwischen dem 16-Fluor-.. atom und der 15-Hydroxylgruppe eine wesentliche Rolle für die Entwicklung der luteolytischen Aktivität spielt, wobei diese Aktivität sich in einem grösseren Ausmass bei den "erythro"-Verbindungen entwickelt als bei den "threo"-Verbindungen.
Infolgedessen würde man erwarten, dass die Zerstörung dieser relativen Konfiguration von einer Abnahme der luteolytischen Aktivität begleitet ist.
Üeberraschenderweise erzeugt im Gegenteil die Einführung einer Doppelbindung zwischen den l6- und 17-Stellungen eines l6-Fluorprostaglandins mit daraus folgender Zerstörung 'der oben erwähnten "relativen Konfiguration" eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität: In der Tat wurde gefunden, dass die 16,17-ungesättigten l6-Fluorverbindungen der Formel I potenter sind
als die analogen 16}17-gesättigten ^-Fluorverbindungen, nicht nur in Bezug auf die weniger aktiven "threo"-Verbindungen, sondern auch in Bezug auf die aktiveren "erythro"-Verbindungen.
Für die Verwendung als luteolytische Mittel können die Verbindungen der Formel I z.B. oral, parenteral, intravenös oder intrauterin verabreicht werden. Z.B. können sie durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Dosis von ca. 0,001 bis 5, vorzugsweise 0,005 bis 1 ug/kg Körpergewicht von Menschen oder Säugetieren pro Minute verabreicht werden, wobei die genaue Dosis von dem Zustand des zu behandelnden Patienten abhängt.
Ferner erzeugen die Verbindungen der Formel I, ■insbesondere die 9-Oxoderivate, eine starke Uteruskontraktion, wie durch die Tatsache bewiesen wird, dass man gefunden hat, dass sie in dem in vitro-Uteruskontraktionstest [Pharm. Res. Comm., Bd. 6, 5, 437-W, 1972I] und in vivo an dem der Ovarektomie unterworfenen Kaninchen [R.D. Heilman, S.M. Strainer, Prostaglandins 12, 1, 127, 1976] wirksam sind.
' Wenn erfindungsgemässe Prostaglandinderivate an den Tagen 43 und 44 der Trächtigkeit an Meerschweinchen verabreicht wurden, wurde bei Dosierungen von 0,001 bis 0,03 mg/kg zweimal täglich vollständiger Abort festgestellt.
30
Wenn z.B. die Verbindung 5Z,13E,l6Z-9-Oxolla,15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19J20-trinor-17-phenylprosta-5 >13,l6-triensäuremethylester verwendet wurde,
stellte man fest, dass eine Dosis von 0,001 mg/kg zweimal täglich bei vier von fünf Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste.
Wenn das 11-Desoxyanaloge 5Z513E,l6Z~9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8,19j20-trinor-17-phenyl-prosta-5313,l6-triensäuremethylester verwendet wurde, stellte man fest, dass eine Dosis von 0,003 mg/kg zweimal täglich bei vier von zehn Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste, während die vollständig wirksame Dosis (vollständiger Abort bei allen getesteten Tieren) 0,03 mg/kg zweimal täglich betrug.
Für das zum Vergleich dienende natürliche PGE? betrug die vollständig wirksame Dosis 0,3 mg/kg zweimal täglich, und eine Dosis von 0,1 mg/kg zweimal täglich war erforderlich, um bei zwei von sechs Tieren Abort hervorzurufen.
· Im Hinblick auf die oben angegebenen Aktivitäten können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. verwendet werden, um deh Schwangerschafts- bzw. Trächtigkeitszyklus bei menstruierenden Frauen und.weiblichen Säugetieren zu steuern; um bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen bzw. bei trächtigen und nicht trächtigen weiblichen Säugetieren für Gynäkologie und Geburtshilfe eine Gebärmuttererweiterung zu verursachen; um·Wehen'oder klinischen Abort auszulösen oder einen toten Fetus bei schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Tieren auszutreiben.
Für diese Zwecke können die Verbindungen z.B. durch intravenöse Infusion, beispielsweise bei einer Dosis von annäherungsweise 0,001 mg/kg/Minute bis zum Ende der
Wehen; oral in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg pro Dosis; intramuskulär bei einer einzigen Dosis oder bei mehreren Dosen von ca. 0,01 mg bis ca. 1 mg pro Dosis; oder intravaginal bei einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen von ca. 0,05 mg bis ca. 10 mg pro Dosis; verabreicht v/erden.
Eine andere nützliche pharmakologische Eigenschaft der Verbindungen der Formel I, insbesondere der 9-0xoderivate3 ist ihre antihelkogene Aktivität, die bewiesen wird durch die Tatsache, dass man festgestellt hat, dass sie wirksam sind zur Prophylaxe von durch Stress ausgelösten oder durch ASA ausgelösten Magengeschwüren und durch Indomethacin ausgelösten Darmgeschwüren [Prostaglandins and Medicine Band 53 131-139, I98O] und bei der Hemmung der Magensaftsekretion nach der Methode von Shay et al. [Gastroenter. _26, 906,
Im Hinblick auf diese Aktivität können die Verbindungen der Formel I nützlich sein, um ei-ne übermässige Magensaftsekretion bei Menschen und Säugetieren zu verringern und zu steuern und dadurch die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren zu verringern' oder zu eliminieren, und gleichzeitig vermögen sie den Heilungsprozess beliebiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Die Verbindungen der Formel I können demzufolge auch verwendet werden, um die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern, die von der systemischen Verabreichung von antiphlogistischen Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können für diese Zwecke z.B. oral, parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, oder durch intramuskuläre Injektion oder rektal verabreicht werden.
5
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, können sie in einer Dosierung im Bereich von ca. 1 mg bis ca. 10 mg, vorzugsweise 5 rag, einmal oder dreimal täglich verabreicht werden. 10
Bei der intravenösen Infusion variiert die Dosierung von annäherungsweise 0,01 bis 0,05 Ug pro kg Körpergewicht pro Minute.
Die tägliche Gesamtdosis, sowohl bei Injektion als auch bei Infusion, kann von ca. 0,1 bis 20 mg variieren. Natürlich hängt bei der Behandlung der obigen Zustände die genaue Behandlungsmenge von der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten ab.
Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und die 11-Oxoderivate, bei niedrigen Dosierungen die Thrombozytenaggregation hemmen, die in thrombozytenreichem Meerschweinchenplasma in vitro -durch 0,4 ^g/ml ADP ausgelöst wird, und somit sind sie auch Antiaggregationsmittel, die brauchbar sind zur Hemmung 'der Thrombozytenaggregation, zur Herabsetzung der Adhäsion, zur Verhinderung der Gerinnselbildung und allgemein zur Behandlung von Zuständen der Hyperlipidämie, wie beispielsweise Atherosklerose und Arteriosklerose.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und 11-Oxo-derivate, können auch als antineoplasti-
sehe Mittel verwendet werden, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass festgestellt wurde, dass sie bei in vitro- und in vivo-Tests das V/achstum von B-l6-Melanom wirksam hemmten.
So zeigten z.B. in vivo-Experimente, die mit Mäusen ausgeführt wurden, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei täglichen Dosierungen, die von 0,25 bis 5 mg/kg variierten, nach Hofer et al., J. Surg. Res. 3_2, 552, 1982 behandelt wurden, eine klar ersichtliche und signifikante Hemmung des Tumorv/achsturns .
Es wurde gefunden, dass die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ganz vernachlässigbar war, und daher können sie risikolos in der Therapie verwendet werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum,'Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, z.B.
JTV It« ■*«-
Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden; enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger 'z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder die in sehr geringer Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie beispielsweise Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder
Infusionen können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien und die Vaginaltabletten können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht beschränkt, wobei die Abkürzungen DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC und HPLC für Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylsulfoxid, Diisobutylaluminiumhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid bzw. Kochleistungs-Flüssigchromatographie stehen.
Wenn nichts angegeben ist, beziehen sich die [a]-Werte auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol. 20
Beispiel 1
Zu einer Aufschlämmung von 0,290 g 80#igem NaH (Dispersion in Mineralöl) in 55 ml trockenem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 2,96 g Dimethyl- [(2-oxo-3-fluor-i!-phenyl)~3Z-butenyl]-phosphonat in 29 ml trockenem Benzol unter Feuchtig-'keitsausschluss. tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte; dann wurde auf einmal eine Lösung von la-[7'-(Methoxycarbonyl)-hex-5'(Z)-enyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxy- cyclopentan (3,1IO g) in trockenem Benzol (35 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 25 0C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 Minu-
Qi
ten lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und Ethylalkohol (98:2) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 4,25 g reiner 5Z,13E,l6Z~9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-l5-0x0-16-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenylprosta-5,13,16-triensäuremethylester als gelbes OeI, [cOD = +40,8° (C = 1, CHCl3) erhalten wurden.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g lot- [7 '-(Methoxycarbonyl)-hex-5' (Z)-enyl]-2ß-formyl-5a-acetoxy-cyclopentan in 3,5 ml destilliertem TKF und 5>5 ml Wasser wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,43 g Dimethyl- [(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-3Z-butenyl]-phosphonat und 1,0 g Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde bei Piaumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, dann mit 50 ml 2$iger Essigsäurelösung verdünnt und viermal mit 30 ml Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und' das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 3:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,15 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-0x0-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta- 5,13,16-triensäuremethylester, [α] = +73,7°, [a +148,5° (C-= 1, EtOH) erhalten wurden.
Beispiel 3
Eine Lösung von la-[7'-(Methoxycarbonyl)-hexyl]-2i3-formyl-3a-nydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (2,50 g) in 20 ml trockenem Benzol wurde zu einer Lösung von 2-Oxo-3-fluor-4-phenyl-3Z-butyliden-triphenylphosphoran (4,8 g) in
40 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und η-Hexan im" Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,25 g reiner 13E,l6Z-9aJlla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-l6-fluor-l8,19520~trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a)D = +51,7° (C = 1, CHCl,) erhalten wurden.
Beispiel 4
In eine Lösung von NaBHj, (0,21 g) in Methanol (20,8 ml), die mit einem äusseren Kühlbad auf -30 0C gekühlt war, wurde unter Rühren eine Lösung von 5Z,13E,l6Z-9aJlla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-l6-fluor-l8,19,20-trinor- 17-phenyl-prosta~5j13,16-triensäuremethylester (0,84 g) in Methanol (10,4 ml) getropft. Die Temperatur wurde nach Beendigung der Zugabe 10 Minuten lang zwischen -25 und -30 0C gehalten. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, und man liess die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe epimere Gemisch von 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15(S,R)-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,133l6- triensäuremethylester wurde durch chromatographische Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (9:1) als Eluierungsmittel in die beiden 15S- und 15R-Epimeren getrennt, wobei 0,39 g 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester, [ö]d = +3^,7° (C = 1, CHCl3), und 0,41 g 5Ζ,13Ε,ΐ6Ζ-9α,11α-15R-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-
prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [0Ir1 = + 5,5° (C = CHCl^) erhalten wurden.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel k beschrieben wurden, ausgehend von 5Z,13E,l6Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-oxo-l6-fluor-l8319320-trinor-17-phenyl-prosta-5313,l6-triensäuremethylester (2 g)3 unter Anwendung des gleichen Reduktionsverfahrens und unter Trennung des Gemisches der epimeren Alkohole in die beiden 15S- und 15R-Epirneren durch präparative HPLC reiner 5Z513E3l6Z-9a-15S-Dihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8319320-trinor-17-phenyl-prosta-5jl33l6-triensäuremethylester3 weniger polare Verbindung (O39 g), [a]D = +68,1°, W-zßn - +228,6° (C = 1, EtOH)3 und reiner
5Z,13E3l6Z-9a-15R-Dihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8319320-trinor-17-phenyl-prosta-5jl3 ,lö-triensäuremethyleste-r, polarere Verbindung (I3I g), [a]D = +2138°3 [«!355 = +27,0° (C = I3 EtOH)3 NMR (CDCl3), & (ppm): 3,64 (3H3s); /J379 (IH,d); 5,37 (2H,m); 5,82 (2H,m); 5,85 (IH,d); 7,2-7,6 (5K3m) erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,30 g 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenylprosta-5313,16-triensäuremethylester in Methanol (10 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von 03135 g Lithiumhydroxid in Wass-er (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, dann mit lO^iger wässriger NaHpPO^-Lösung bis zum pH = 6,2 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei O325 g 5Z313E3l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-phenyl-prosta-5jl3,l6-triensäure, [ct]D = -26° (C = 1, Ethanol) erhalten wurden.
Nach dem oben beschriebenen \^erfahren wurde, ausgehend von 5ZJ13Eil6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,2'0-trinor-17-phenyl-prosta-5,13 jlö-triensäuremethylester, die reine 5Z,13E,l6Z-9ailla-15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien- säure erhalten; [α] = +27° (C = 1, Ethanol).
Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5513,l6-triensäure, [α]β = -20,5°;
5Z 3 13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [0On - -21,7 ;
5Z,13E4l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta7 5,13,16-triensäure, [a]D = -21,3°;
5Z, 13EjIoZ^a, i:La-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,l6-triensäure3 [a]D = -18°; 5Z,13EJl6z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8>19,20-trinor-17-(3'-chlor-pbenyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [a]D = -26°;
5Z)13E>l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8i19,20-trinor-17-(^ t-trifluormethyl-phenyl)'-prosta-5}13,l6-triensäureJ [o]D=-2H°;
5ZJ13E>l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [a]D = -20,9°; 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13-l6-triensäure, [a]D = -19,5°; 5Z 313E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [a]D = -16°; 5Z,13E,l6Z-9a>lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,l3jl6-triensäure, [a]D = -15,9°;
' ** ' . ·"·'■■' """*i43ü626
5 Z ,13E, 16Z-9α,1Ia-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2l-pyrazinyl)-prosta-5513,l6-triensäure, [a] = -35°; und
5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-C3 '-isoxazolyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [a] = -17,6°.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,1 g 5Z,13E,l6z-9a-15S-Dihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta- 5,13,16-triensäuremethylester in 3 ml trockenem.Methanol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre Ο,Οβ g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2H Stunden lang gerührt, dann in 20 ml Eis und Wasser und 5 ml 30%igem Natriummonophosphat abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das auf einer chromatographischen Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 92:8 als mobile Phase gereinigt wurde, wobei. 0,08 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a-15S-Dihydroxy-l6-fluor-l8,19, 20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [c0D = +28° (C = 1, EtOH), erhalten wurden.
Beispiel 8
Ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach den Verfahren der Beispiele 3 und *i erhalten wurden, wobei man nach den Methoden arbeitete, die in den Beispielen 6 und 7 beschrieben sind, wurden die folgenden Prostadiensäurederivate und Methylester hergestellt:
13E316Z^a3Ha315R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäure, [0Ir1 = ~23,^ ;
17-phenyl-prosta-13jl6-diensäure, [α]η = +28,3 I 13E 51βΖ-9ο3 Ha515R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-t.rinor-17-phenyl-prosta-13jl6-diensäuremethylester, [0It) = "22,9
13E3l6Z-9a,lla315S-Trihydroxy-l6-fluor-l8319ί20-trinor-17-phenyl-prosta-133l6-diensäuremethylesterJ [a]D = +283O°; 13E3l6Z-9a,11a s15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -19,8°; und
13E 3l6Z-9c(3 Ha ,15R-Tr ihydroxy-16-f luor-prosta-13,16-diensäuremethylester, [α]- = -20,CR
Beispiel 9
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde eine Lösung von 5»9O g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-'iJ-cyclohexyl)-3Z-butenyl]-phosphonat in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren unter einer Stickstoffa-mosphäre zu einer Suspension von 80^igem NaH (Dispersion in Mineralöl) (O360 g) in.112 ml trockenem Benzol gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt; dann wurde eine Lösung von 6,8 g la-[7'-(Methoxycarbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5o(-acetoxycyclopentan in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei· 25 0C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert3 und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 8,55 g reiner 13E,l6Z-9a,Ha-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-l6-fluor-lSj^^O-trinor-n-cyclohexyl-prosta-^jlö-diensäuremethylester als OeI erhalten; [α)Ό - +48,7° (C = 1, CHCl3).
"343Ό626
Reduktion dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 1J und Entfernung der 9-Acetatgruppe nach dem Verfahren von Beispiel 7 führte zu
13E>l6Z-9a5lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19520-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426, 408,. 395, 390;
13E)i6z-9aJlla-l5S-Trihydroxy-l6-fluor-l83l9}20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-135l6-diensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426, 40-8, 395, 390.
10
Beispiel 10
Eine 0,1-normale Lösung von CH,MgI in Diethylether wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5Z,13E,l6Z-
-18,19,20-trinor 9a,lla-Dihydroxy-15-oxo-16-fluor/-l7-(2l-thienyl)-prosta-5i133l6-triensäure-l-trimethylsilylester-9,ll-bis-tri- methylsilylether (0,72 g) in 10 ml trockenem Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch v;urde eine Stunde lang gerührt j dann mit wässriger Essigsäure abgeschreckt, danach mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Gemisch von 15-epimeren Alkoholen wurde durch Kieselgelchromatographie getrennt, wobei 0,15 g'
18,19,20-trin< reine 5Z313Ε,ΐβΖ-9«,l^RTidlStllofl/ 17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) M/e: 712, 623, 531J, ^5, und. 0,12I g
■18.J.19 .20-trinorreme 5Z, 13E,l6Z-9ot, lla-^S-Trihydroxy-lS-methyl-lb-fluor-/ 17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) M/e: 712, 623, 532J, ^5 erhalten wurden.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Derivate hergestellt:
5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluorl8,19,20-trinor-l?-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäure;
trinor-17-(21-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure;
5Zs13E,l6Z-9o^lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluorl8J19J20-trinor-17-(3'-thienyl)-prosta-5313Jl6-triensäure;
5ZJl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-niethyl-l6-fluor-l8}19J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5jl6-dien-13-insäure;
5ZJ13E,l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluorprosta-5jl33l6-triensäure;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihyäroxy-15-methyl-l6-fluor-prosta-5,l6-dien-13-insäure;
5ZJ13EJl6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluor-18,19,20-trinor-17--cyclohexyl-prosta-5,13, l6-triensäure;
5Z5l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluor-l8>19>20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5Jl6-dien-13-insäure;
5Z,13E5l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluor-I8,19520-trinor-17-phenyl-prosta-55133l6-triensäure;
5ZJl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure; und
die entsprechenden 15S-Epimere.
Beispiel 11
Eine Lösung von 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy li)-brom-l6-fluor-l7-(3 ' -pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure (0,62 g) in Ethanol (15 ml) wurde mit einer 0,1-normalen Lösung von Natriumethylat in Ethanol (15 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert; das Lösungsmittel wurde entfernt, und eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Ethylacetat wurde mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und
J I
unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe ölige Rückstand vmrde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol (95:5) gereinigt, wobei .reine 5Z,l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure (0,48 g), [α]β = -7,6° (C = 1, EtOH) erhalten wurde.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z3l6Z-9a}lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5Jl6-dien-13-insäure3 [α]β = -19,7°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-methyl-prosta-. 5,l6-dien-13-insäure3 [a]D = -21,0°;
5Z3l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure3 [a]D = -21,9°; 5Z3l6Z~9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-
ο 17-cyclohexyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure3 LaJn = -18,5 ;
5ZJl6Z-9c,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19J20-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [°3n = ~3155 ; ·
5Z,l6Z-9c(5llc(-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-55l6-dien-13-insäure, [a]D = -37,2°; 5Z3l6Z-9a5lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8}19320-trinor-17-(2'-thienyl)-?rosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]D = -31,5°; 5Z3l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19320-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]D = -16,5°; 5Z3l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2 ' -pyridyl)-prosta-5,l6-clien-13-insäure, [0In = ~5132°;
5Z3l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319}20-trinor-17-(2 l-pyrazinyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure3 [a]D = -36,0°;
-se - .--,%-" "-—343Ü6;26
5ΖίΐβΖ-9α,11α-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 '-isoxazolyD-prosta-5 jlö-dien-lj-iö'säure, f0^ = ~1753°;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluop-prosta-53l6-dien-13-insäure, [a]D = -793O ; ;\ -
5ZJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydrΌxy-l6-fluor-2Ό-IIlethyl-prosta-55l6-dien-13-insäureJ [a]D = -69,8°; - :
5Zil6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta-5}l6-dien-13-insäurej [a]D = -73,5°;
5ZJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8i19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure, [a]D = -8l,0 ;
17-phenyl-prosta-5jl6-dien-13-insäureJ
17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure3 [α.] ^ = -58,6°;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,.19^"20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l6-dien-13~insäurej falD ="~^7>5 5
SZjloZ-g-Oxo-lla-^R-dihydroxy-lö-fluor-lSj^j^O-trinor-17-C2 ' -pyrroly 1)-prosta-5, l6-dien-13~insäure x -. [α]■ = 61,7°;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8>19".i20rtrinor-17-(3 '-pyridyl)-prosta-55l6-dien-13-insäure, [-ja]^. = -.87,3°;
5Z3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319520-trinor-17-(2 '-pyrazinyl)-prosta-53l6-dien-13-insäure3. [a3rj =
5Z3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]ß = -31,2°.
Beispiel 12
(a) Zu einer Lösung von 0,530 g 5Ζ,13Ε,ΐ6Ζ-;9αί 11α· 15R-Trihydroxy-9-acetat-l6-fluor-l8,19320-trinor-17-phenyl-
*"'"#*343t)626
prosta-5,13,l6-triensäuremethylester in 10 ml trockenem CH3Cl2 wurden 0,252 ml DHP und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,003 g) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt; dann wurde sie mit Diethylether (50 ml) extrahiert und der Extrakt zweimal mit 5%iger NaHCO-,-Lösung, zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt (0,680 g) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst, worauf 0,191 g KpCO, zugesetzt wurden. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, dann mit 30$iger wässriger NaHpPO^-Lösung (50 ml) behandelt und mit vier Portionen von 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ab- destilliert. Der Rückstand wurde unter Anwendung der Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und η-Hexan (*J0:60) als Eluierungs· mittel gereinigt, wobei 0,^96 g reiner 5Z,13E,1βΖ-9α,11α-15R-Trihydroxy-18,19i20-trinor-16-fluor-17-phenyl-prosta- 5jl3,l6-triensäuremethylester-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
(b) Eine Lösung von 0,86 g 5Z,13E,l6Z-9o(,lla-15R-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19.,20-trinor-17-phenyl-.
.25 prosta-5,13,l6-triensäuremethylester-ll,15-bis-THP-ether in Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit einer Lösung von 0,3 g Lithiumhydroxid in Wasser (3 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde mit 10&iger wässriger NaH2PO^-Lösung behandelt, bis der pH-Wert 6,2 betrug, dann mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt niit Wasser gewaschen und über Na-SOn getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,75 g 5Z, 13Ε,ΐ6Ζ-9α,11α-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäure-ll,15-bis-THP-ether
erhalten wurden.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die 11,15-Bis-THP-ether der in den Beispielen 5 und 8 erwähnten Verbindungen erhalten.
Beispiel 13
In eine Lösung von 0,450 g 5Z,13E~9a-15R-Dihydroxy-9-acetat-l8,19,20-trinor-l6-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5j 13 ,16-triensäuremethylester in 3 ml trockenem DMP wurden 0,070 g Imidazol und 0,1*17 g tert .-Butyl-dimethyl-chlorsilan gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 40 ml Eiswasser abgeschreckt und dreimal mit Diethylether (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Ver-Wendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungsmittel gereinigt, und 0,506 g reiner 52,13E-9a-15R-Dihydroxy-9-acetat-l8,19,20-trinor-l6-fluor-17-(2 '-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester-15-tert .'-butyl-dimethylsilylether wurden erhalten.
Das Produkt (0,400 g) wurde in 5 ml trockenem Methanol gelöst, .und 0,075 g KpCO, wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden lang gerührt, mit 40 ml 30^igem wässrigem NaHpPO^ abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,452 g 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-l8,19,20-trinor-l6-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether erhalten
"~ \jrjm
wurden.
Das Produkt wurde in 10 ml trockenem Benzol und 1 ml DMSO gelöst; dann wurden 0,161 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 ml 0,1-molare Pyridiniumtrifluoracetatlösung zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 6 ml 30£ige wässrige Nai^PO^-Lösung zugegeben wurden. Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen; die organische Phase wurde mit Wasser gewasehen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei der rohe 9-Oxo-5Z,13E-15R-hydroxy-l8,19,20-trinorl6-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether (0,^50 g) erhalten wurde.
Zu der Lösung des rohen Produktes in 15 nil THP wurden 0,220 g Essigsäure und 0,320 g Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 5#igem NaHCO, und mit Wasser gewaschen; dann wurde es getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,215 g reiner 5Z,13E-9-Oxo-15R-hydroxyl8,19,20-trinor-l6-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,133l6-triensäuremethylester, [α]β = -27,^° (C = 1, EtOH) erhalten wurden.
Nach einem analogen Verfahren, ausgehend von den geeigneten Prostatriensäurederivaten, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z313E5l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8519320-trinor-17-phenyl-prosta-5j 13 jl6-triensäuremethylester j [0Ir1 = ~8l3Jj°3 [a],— = -^92° (C = I3 EtOH)3 NMR (CDCl,), cJ* (ppm):
336iJ (3H,s); ^379 (IH,dt); 5,37 (2H3m); 5/82 (IH,d);
732-7,6 (5H3m);
5Z313E3l6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-l8519520-trinor-17-phenyl-prosta-53133l6-triensäuremethylester3 [0Ir5 = ~^0 3 [cO365 = -289,5° (C = 1, EtOH);
5Z,13E>l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8319320-trinQr-17-(2 '-pyridyl)-prosta-5,133l6-triensäuremethylester3 [a]rj = -79,5°;
(2'-pyridyl)-prosta-5313,l6-triensäuremethylesterj [oOD =
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-prosta-5J133l6-triensäuremethylester, [a]^ = -*ll,2 .
Ferner wurde das in Beispiel 12 (a) erhaltene
Produkt in analoger Weise zuerst oxidiert und dann in den 11- und 15-Stellungen von Schutzgruppen befreit, wobei
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319,2O-trinor-17-phenyl-prosta-5313,l6-trien$äuremethylester, [a]D =
-9333°3 t°]365 = -52,1° erhalten wurde.
Beispiel 1*1
In analoger Weise wie in Beispiel 13 wurden die unten aufgeführten Prostadiensäuren und Methylester hergestellt: .
13E3 l6Z-9-Oxo-l-la-15R-dihydroxy-l6-f luor-18,19 3 20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäure3 [a]D = -88,7°;
- " " "1430626
;3l6Z-9-Oxo-lla-15S-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäure3 [0Ir1 = ~^735 ; 13E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor- 17-phenyl-prosta-13,l6-diensäuremethylester, [a]^ = -9132° lSEjloZ-g-Oxo-lla-lSS-dihydröxy-lö-fluor-iejig^O-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäuremethylester, [a] = -il8,l°:
13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor■-prosta-13,l6-diensäure3 [α]η = -77,5 5
13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-133l6-diensauremethylester, [a]D = -78,7 ; 13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäure, [α]^ = -82,5°; 13E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroocy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäuremethylester3 [a]D = -85,5 13E,l6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,l6-diensäuremethylester3 Ia]D = ~^8}2 13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-prosta-13,l6-diensäuremethylesterj [a]D = -67 a 8 ;
13E,l6Z-9-Oxo-l5R-hydroxy-16-fluor-prosta-l3,16-dien-D
säure, [a]D = -68,2°.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von O,66l g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 92 ml Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von Ί,6 g Dimethyl-[(2-oxo-3~fluor)-hept~3Z-enyl]-phosphonat in ^O ml trockenem Benzol zugesetzt, und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal eine Lösung von 5/58 g 1°(-</ (2ß-Formyl-3cii, 5^-dihydroxy■ 3-benzoat) -cyclopent-1-y!/-essigsäure-]f-lacton in 70 ml
trockenem Benzol zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 60 ml öligem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaHpPOj, verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt (9,8 g) wurde zweimal durch Auflösen in heissem Methanol kristallisiert; die abgesaugten weissen Kristalle wurden gesammelt, wobei 6,25 g reines la- U2ß-C3'-Oxo-iJ '-fluor-octa-1' (E) ,4 ' (Z)-dienyl)-3ct,5ctdihydroxy-3-benzoatl-cyclopent-l-y11-essigsäure-γ-Iacton, Smp. 133-135 0C, [a]D = -95° (C = 1, CHCl ) erhalten wurden.
Beispiel 16
Eine Suspension von 0,104 g NaK (80$ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit einer Lösung von 1,06 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-but-3Z-enyl]-phosphonat in 10 ml trockenem 3enzol umgesetzt und eine Stunde lang'gerührt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal 0,61 g fein zerteiltes N-Brom-succinimid zugegeben wurden. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 0,82 g
K-/l2ß-Formyl-3^,5<-dihyd.roxy-3~benzoat) -c.yclopent-1 -νΓ7-essigsäure-y-lacton in 20 ml trockenem Benzol zugegeben.
Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 20 ml öligem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaHpPO2, verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 0,97 g la-^[2ß-(2t-Brom-3'-oxo-4'-fluor-5'-phenyl-I1(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-eyelo-
pent-la-yl )-essigsäure-Y-lac.ton als OeI erhalten; [a]D = -98° (C = 1, CHCl3).
Beispiel 17
Eine Lösung von la- \ [2ß- (2 ' -Brom-3 ' -oxo-i) ' -fears'-pheny 1-1' (E),4 '(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl^-essigsäure-y-lacton (3,09 g) in Ethylenglycoldimethylether (50 ml) wurde in eine gekühlte Lösung (-25 0C) von NaBH11 (0,585 g) in Methanol (70 ml) getropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur mit einem äusseren Kühlbad aus Trockeneis und Aceton zwischen -20 und -25 0C gehalten. In einer· Stunde war die Reaktion beendet, und das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt; dann liess man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen, und das Methanol wurde verdampft. Die Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet; das rohe Gemisch der epimeren Alkohole wurde unter Anwendung einer· HPLC-Apparatur und einer präparativen Siliciumdioxidsäule in einer einstufigen isokratischen Trennung unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (^0:60) als Eluierungsmittel getrennt. Eine weniger polare'Verbindung (1,130 g), die la- {[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-^'-fluor-5'-phenyl-1' (E) ,4 ' (Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-ylj-essigsäure-Y-lacton, [a]D = -7956 (C = 1, CHCl,) entsprach, und eine polarere Verbindung (1,600 g), die la- \[2ß-(ß 1-Brom-3'(R)-hydroxy-V-fluor-5'-phenyl-11 (E) ,1I' (Z)-pentadienyl)-3a, 5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl^-essigsäure-y-lacton, [a]D = -69,5° (C = 1, CHCl.,) entsprach, wurden erhalten.
Si
Beispiel l8
Zu einer Lösung von 1,920 g Ια- -[[26-(2 ' -Brom-31(S)-hydroxy-^'-fluor-5'-phenyl-1'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl) -essigsäure-γ-lacton in 30 ml Methanol wurden 0,262 g KpCO., zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann mit 40 ml 30#iger NaP^PO^-Lösung verdünnt und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt; das rohe la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy- *)' -fluor-51 -phenyl-11 (E) ,*1 ' (Z)-pentadienyl )-3a , 5a-dihydroxy]-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton (1,25 g) wurde in 10 ml trockenem CH2CIp gelöst, und 0,856 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,006 g) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur ca. eine halbe Stunde lang gerührt, und ein tiefblau gefärbtes Gemisch wurde erhalten; die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (70:30) eluiert, wobei 0,650 g reines la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-H'-fluor-5'-phenyl-1'(E)5V(Z)-pentadienyl)-3aj 5a-dihydroxy]-333'-bis-tetrahydropyranylethercyclopent-la-yl;-essigsäure-y-lacton erhalten wurden.
• · . Beispiel 19
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine 20%-ige Lösung von DIBA in Toluol (2,Ί9 ml) im Verlauf eines Zeitraums von 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von la-{[2ß-(2'-Brom-3 ' (S)-hydroxy-*} '-fluor-5 ' -phenyl-1'(E)5V(Z)-pentadienyl)-3aJ5a-dihydroxy-3,3t-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-ylj-essigsäure-Y-lacton
(1,120 g) in 10 ml trockenem Toluol, die auf -70 0C gekühlt war, zugesetzt. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde das'Reaktionsgemisch mit einer 2-normalen Lösung von Isopropanol in Toluol behandelt und nach 10 Minuten auf 0 bis 2 0C erwärmt und mit 1,5 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Celite^behandelt3 worauf es filtriert wurde. Das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergab 1,050 g lot-j[2ß-(2'-Brom-31(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-pheny1-1'(E),4'(Z)-pentadi- enyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetaldehyd-y-halbacetal.
Beispiel 20
Unter einer Argonatmosphäre wurden 0,965 g Kalium-tert.-butylat in Portionen zu einer Lösung von Ij903 g Triphenyl-(*f-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 7,5 ml trockenem.DMSO zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine purpurfarbene Lösung des Ylides erhalten wurde; dann wurde eine Lösung von 0,750 g lot--{"[28-' (2'-Brom-3'(S)-hydroxy-^!-fluor-5'-pheny1-1·(E) ,4' (Z)-pentadienyl)-3ot, 5a-dihydroxy-3,3 ' -bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetaldehyd-y-halbacetal in 7,5 ml •trockenem DMSO zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in ein Eisbad gebracht und mit'70 ml Eiswasser verdünnt. Die alkalische wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte wurden mit 1-normaler NaOH rückgewaschen und dann verworfen. Die wässrigen alkalischen Phasen wurden vereinigt, bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Diethylether und n-Pentan (1:1) extrahiert, wobei 0,67 g SZjlöZ-gotjlla-lSR-Trihydroxy-lö I8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure-11,15-THP-ether erhalten wurden.
Beispiel 21
Eine Lösung des in Beispiel 20 erhaltenen rohen Produktes (0,67 g) in Aceton (15 ml) wurde bei 35 0C 8 Stunden lang mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung (16 ml) behandelt. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (80:20) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,3^0 g reine 5Z,l6Z-9aalla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5j l6-dien-13-insäure, C0O15 = -31,5° (C = 1, EtOH); Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) M/e:
690, 601, 512, 423-
Nach dem in den vorhergehenden Beispielen 17 bis 20 und in diesem Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurde die in Beispiel 15 erhaltene Verbindung in 5Ζ,13Ε,1οΖ-9α,11α-15R-T'rihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13jl6-triensäure übergeführt .
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z, l6Z-9a, lla-15R-Tr ihydr oxy-lö-fluor-prosta-SAß-die [°]D = -19,7°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-methyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [01I0 = -21,0 ;
dien-13-insäure, [o]D = -21,9°;
5Z,l6Z-9ot,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5il6-dien-13-insäure, [α] = -18,5°;
5Z}l6Z-9ailla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure} [α]β = -37,2°; 5ZJl6Z-9aJlla-15Fi-Trihydroxy-l6-fluor-l8319J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäurej [α] = -31,5°;
5Z,16Z^a3IIa-ISR-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [α] = -16,5°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [α]^ = -7,6°; 5Z,Ι6ζ-9α,lla-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-
'd
(2'-pyrazinyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]n = -36,0°; und
5Z>l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19J20-trinor-17-(3 l-isoxazolyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäureJ [a]D = -17,3°.
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,^2 g 5Zsl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fIuor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5 >l6-dien-13-insäure-ll515-bis-THP-ether in 20 ml Aceton wurde auf -15 0C abgekühlt und dann im Verlauf von ^ Minuten mit 0,8 ml Jonesreagens behandelt. Man liess das Reaktionsgemisch sich auf -10 0C erwärmen und hielt es 20 Minuten lang auf dieser Temperatur. Nach Verdünnen mit Benzol (108 ml) wurde die organische Phase wiederholt mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,40 g 5Z,l6Z-9-Oxo-llcr- '
5,l6-dien-13-insäure-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
Eine Lösung des rohen Produktes wurde durch Behandlung mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung
nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren entacetaliert. Die rohe 5Z5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluorl8319,20-trinor-17-phenyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure wurde- auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (90:10) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0}l85 g reine 5Z5l6Z-9-Oxo-1Ia-I5R-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5Jl6-dien-13-insäure5 [a]D = -72° (C = I5 EtOH).
Unter Anwendung eines dem oben beschriebenen analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z3l6z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]D = -79°;
5ZJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-methyl-prosta-55l6-dien-13-insäure, [α]_ = -69,8°;
"5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure3 [a]„ = -73,5 ;
5Z>l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8>19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure, Ca]n = -8l ;
5Z,l6z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8519,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insaureJ [a]D = -58,6°; 5Z}loZ-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5Jl6-dien-13-insäure} [a]D = -^7,5°;
5Z3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5jl6-dien-13-insäure, Ca]n = ~6l,7
5Z3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, [a]D = -87,3 ;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8}19320-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure, Ca]^ = -^2,9°; und
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyi)-prosta-5il6-dien-13-insäure, [0On = -31,2°.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den geeigneten, nach dem in Beispiel 12(b) beschriebenen Verfahren hergestellten 11,15-Bis-THP-etherderivaten, auch, die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prostΒΙΟ 5,13,16-triensäure, [a]n = -81,5°;
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-methylprosta-5,13,l6-triensäure, [a]_ = -71,2°;
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-ila-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,13,l6-triensäure, [°0D = -72,0 ;
5Z,13E5l6Z-9-Oxo-lla-l5R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19i20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,l6-triensäure, [a]n = -82,5°;
5Z513E,l6Z-9-Oxo-llct-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,135l6-triensäure3 [a]D = -87°;
5Z313EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(i!' -trif luormethy 1-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -89,2°;
5Z,13EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäure, [a]D = -93°;
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-l5R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [α] = -79°;
5Z,13E5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäure, [α] -81°;
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2r -pyrrolyD-prosta-5313 , l6-triensäure 3 [o]D = -2735°;
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5913jl6-triensäure, [a]D = -37,1°;
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-äihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5313,l6-triensäure3 [a]D = -Hl,l°; . .
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5313jl6-triensäure3 [a]D = -51,3°;
5Z313E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-prosta-5313,l6-triensäure, [σ] = ~^2,k°;
5Z313E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-phenyl-prosta-5>133l6-triensäure, [a]D = -82,7 ; 5Z313E3l6Z-9-Oxo-15Srhydroxy-l6-fluor-l8319520-trinor-17-phenyl-prosta-5,13 316-triensäure 3 [Ot]1-, = -^l ; 5Z 313E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19 3 20-trinor-
1D
17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [α] = -80,5°;
17-(2'-pyridyl)-prosta-5i13Jl6-triensäure3 [ex]
Beispiel 23
Zu einer Lösung von O3751 g 5Z313E3l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5313,l6-triensäuremethylester-9jl5-bis-dimethyl-tert.-butyl-silylether-11-benzoat in 7 ml trockenem Methanol wurden O3166 g KpCO, zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem
• NaHpPOj. (70 ml) abgeschreckt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,^53 g reinen 5Z,13E,l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-Sj^jlö-triensäuremethylester^jlS-bis-dimethyl- tert.-butyl-silylether.
Dieses Derivat wurde in 3 ml CHpCIp gelöst, und eine Aufschlämmung von Pyridiniumchlorochromat (0,266 g). in 5 ml CHpCIp wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, und dann wurden *ίθ ml Diethylether zugesetzt; der schwarze Peststoff wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde destilliert, wobei ein roher Rückstand von 0,383 g 5Z,13E,l6Z-9.a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5>13,l6-trien- säuremethylester-9,15-bis-diinethyl-tert .-butyl-silylether erhalten wurde.
Das rohe 11-Oxo-derivat wurde in 3 ml eines igen Gemisches von Acetonitril und ^O^iger wässriger Fluorwasserstofflösung gelöst, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Dann wurden 50 ml CHCl., und 10 ml Wasser zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Plashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,173 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxol6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13}l6-
triensäuremethylester vom Schmelzpunkt 98 0C erhalten wurden,
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,470 g 5Z,13E,16Z-90,lla-15R-
5,13,l6-triensäuremetbylester-15-THP-ether in 25 ml Aceton wurde auf -30 0C gekühlt" und dann im Verlauf von 4 Minuten mit 1,2 ml Jonesreagens behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei -30 0C gerührt, worauf man es sich auf -10 0C erwärmen liess und es 15 Minuten lang bei dieser Temperatur hielt. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen; dann wurde es mit Benzol (100 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter (NH^pSOi,-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,450 g eines Gemisches von 5Z,13E,l6z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-THP-ether und 5Z,13E,l6Z-l6-Fluor-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5j 13,l6-triensäuremethylester-15-THP-ether erhalten wurden.
Die Lösung des rohen Gemisches in 25 ml Aceton wurde bei 1JO 0C 2 Stunden lang mit einer wässrigen 20%igen Essigsäurelösung (25 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, neutral gewaschen und getrocknet, und die beiden Verbindungen wurden durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel getrennt, wobei 0,136 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxol6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien säuremethylester (Schmelzpunkt 72 0C) und 0,121 g reiner 5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19J20-trinor-17-phenyl-prosta-5j13,16-triensäuremethylester
- ψ m «
(Schmelzpunkt ^5 0C) erhalten wurden.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z313E3l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-prosta-5313,l6-triensäuremethylester;
5Z,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-prosta-5jl6-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E}l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8,19320-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5jl3»l6-triensäuremethylester;
5Z,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8519,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,l6-dien-13-insäuremethylester;
5ZJ-l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8>19,20-trinor-17-phenyl-prosta~5,l6-dien-13-insäuremethylester;
5ZJ13E3l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,Ιβ-triensäuremethylester;
5Z3l6Z-9ot~15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8}19520-trinor~ 17-(2'-furyl)-prosta-53l6-dien-13-insäuremethylester;
5Z313E3l6z-9α-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester;
5Z3l6Z-9a-15R-Trihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2 '-thienyl )-prosta-53 l6--dien-13-insäuremethylester; sowie
5Z,13E3l6Z-9a-15R-Dihydroxy—ll-oxo-l6-fluor-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z3l6Z-9o-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-prosta-5>l6-dien-13-insäure;
5Z313E3l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8319320-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13il6-triensäure;
5Ζ,ΐβZ-9α-15R-Dihydroxy-11-oxo-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, l6-dien-13~insäure;
5Z,13E,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-Il-oxo-l6-fluor-i8,19,20-trinor-17-phenyl—prosta-5,13,16-triensäure;
5ZJl6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8519,20-trinor-17-phenyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure;
5Z513E5l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5>13,16-triensäure;
5Z,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8}19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure;
5Z513E,l6Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5i13,l6-triensäure; und
5Z,lez-ga-lSR-Dihydroxy-ll-oxo-lo-fluor-ie,19,20-trinor-
17- (2"' -thienyl)-prosta-5, l6-dien-13-insäure . 15
Beispiel 25
Eine Lösung von O3^IO g 5Z513E,l6Z-5a,lla-15R-Tfihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure in 15 ml Diethylether wurde mit 1,1 ml einer 1-normalen Diazomethanlosung behandelt. Die gelbe Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,42 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Tri-.hydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6- triensäuremethylester, [a]D = -27°, Ea]65 = -1*16° (C = Ethanol) erhalten wurden.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-l6-fluor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, der reine 5Z,13E,l6Z-9e,lla-15S-Trihydroxy-l6-fluor-l8s19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5jl3,16-triensäuremethylester er-
b vwv
halten; [a]D = +28,1° (C = 1, Ethanol·)·
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester erhalten:
5Z,13E^IoZ-Sa,11α-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13 j 16-triensäuremethylester, [α] = -21°;
5Z, 16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;, [a]D = -21,5 ;
5Zi13E,l6Z-9ailla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19i20-trinor-lY-cyclohexyl-prosta-S, 13,16-triensäureniethylester } [a]D = -19°;
5Zil6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19520-trinor-17 cyclohexyl-prosta-5jl6-dien-13-insäuremethylester j [ot]D -17,6°;·
5Z,l6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8519320-trinor-17 phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäureinethylester, [ß]D =
5ZJ13E3l6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5j13,16-triensäuremethylester, [a]D = -21°;
5Z,13EJl6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19520-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5il6-dien-13-insäuremethylester, - [a]D = -38°;
5Z)13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2I-thienyl)-prosta-5,13il6-triensäureme.thylester j [cOD = -32°;
5Z sl6Z-9a, lla-rlSR-Trihydroxy-lö-fluor-ie, 19,20-trinor-17-(2l-thienyl)-prosta-5il6"-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -19,2°;
SS
5Z,13E5IβΖ-9-Οχο-11α-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-53133l6-triensäuremethylester, [α1η = "80,5°;
5ZJ13E5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-raethylprosta-5}13}l6-triensäuremethylester, [0In = -72 ;
5Zi13EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,13,l6-triensäuremethylester, [a] = -70,5°;
5ZJ13E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor^l8319i20-trinor-17-pheny1-prosta-5Λ13,!β-triensauremethylester, [a]D = -93,3°;
5Z,13E}l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8J19>20-trinor— 17-(2'-furyl)-prosta-53133l6-triensäuremethylester3 [a]D = -8l°;
5Z313E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13 j16-triensäuremethy1-ester, [α] = -8235°; und
5Z313E3l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(3 ' -pyridyl)-pros ta-5,13 3 l6-triens äur eine thy 1-ester, [ct]D = -38°.
Beispiel 26
CuCl (O3017 g) wurde zu einer Lösung von I3373 g Dicyclohexylcarbodiiraid (DCC) in O366l g 2-Ethoxy-ethanol3 die auf 0 0C gekühlt wurde, zugesetzt-. Das Gemisch wurde ca.· eine Stunde lang bei 0 0C gerührt; dann liess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es 2k Stunden lang bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde dann mit n-Hexan (5 ml) verdünnt, über Kieselgel filtriert und mit n-Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei I3OO g reiner Dicyclohexyl-2-ethoxy-ethylisoharnstoff erhalten wurden; dieses Produkt wurde in 10 ml THF gelöst und zu einer Lösung von 5Z,13EJl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-
Ii) V « W V
l8j 19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäure (1 g) in 10 ml trockenem THF zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60 0C erwärmt und 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das so erhaltene rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt. Reiner 5Z,13E,l6Z-9a,1Ia-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenylprosta-5,135l6-triensäure-2-ethoxy-ethylester (0,925 g) wurde gesammelt; [otK = -21,4° (C = 1, CHCl.,).
In analoger V/eise wurden die folgenden 2-Ethoxyethylester erhalten:
5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13,l6-triensäure-2-ethoxy-ethylester, talr) = -16,5 ;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,l6-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [c0D = -l8 ;
5Z,13E,l6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,133l6-triensäure-2-ethoxy-ethyl-•20 ester, [a]D = -15°;
5Z,l6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,l6-dien-13-i-nsäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,8°; ·
5Z,l6z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19j20-trinor-17-phenyl-prosta-5 >l6-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethyl-• ester, [α]β = -20°; ■ ■
5Z,13E,16Z-9O,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5}13il6-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -19,5°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2l-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -30,7°;
3f
5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19320-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -25°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethyl- ester, [α] '= -20,7°.
Beispiel 27
Eine Lösung von Kalium-tert.-butylat (2,325 g) in trockenem DMSO (15 ml) wurde unter einer trockenen Argonatmosphäre gerührt, und unter Kühlen mit einem Wasserbad wurde [^-(MethansulfonylaminocarbonyD-butyl]-triphenylphosphoniumbromid (*J,35 g) zu der Lösung zugegeben. Die Temperatur des reagierenden Gemisches wurde unter 30 0C gehalten, und die Zugabe war in ca. 15 Minuten beendet; dann wurde eine Lösung von la-j2ß- [3'(R)-Hydroxy-i4'-fluor-5'-furyl-l' (E)3^1 (Z)-pentadienyl)-3«,5a-dihydroxy-3j31-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-ylJ-acetaldehyd-Y-halbacetal (1,7 g) in trocke-' nem DMSO (15 ml) zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt.
Die Reaktion war in ca. einer Stunde beendet; dann wurde das Gemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,95 g reiner 5Z,13E,l6Z-9a3llct-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19, 20-trinor-17-(2'-fury1)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-tetrahydropyranylether erhalten wurde.
Durch Entfernung der Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt (0,5 g) gemäss dem oben in Beispiel 21
beschriebenen Verfahren wurden 0,3 g reines 5Z,13E,l6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8519,20-trinor-17-(2l furyl)-prosta-5jl3,l6-triensäure-N-methansülfonylamid5 [a]D = -16,5° (C = 1, CHCl ) erhalten.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden die
folgenden N-Methansulfonylamidderivate hergestellt:
5ZJ13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19320-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [ot]_ = -16 ;
5Z}l6Z-9a,llß-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(3 '-isoxazolyl)-prosta-53l6-dien-13-insäure-N-iTiethansulfonylamid, [α] = -17,5 ;
5Z,13EJl6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5i13,l6-triensäure-N-methansulfonylaraid, [alD = -20°; 5Z ,16Z-9a,1Ia-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]~ = -19
9;
5Z,13E,l6Z-9α,llα-15R-Trihydroxy-l6-fluor-20-methylprosta-5313,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [α]β
-22°;
5Z, 16Z-9a,lla-15R-TrIhVUrOXy-l6-fluor-20-methy1-prosta-5,l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -18,5 ;
5,13jl6-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -21,8 ;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydrbxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]Q = -22,5° 5Z,13E,l6Z-9oi,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [α] = -17,5°;
5Z,l6Z-9aJllot-l5R-Trihydroxy-l6-fluor-l8>19520-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -15,6°;
5Z313EJl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8}19520-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -23,7°;
trinor-17-(^'-trifluormethy1-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22,9°;
51 > 13E3 l6Z-9ctJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -2^1°;
5Z,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20,7°;
trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5jl3}l6-triensäure-N-methan sulfonylamid, [α] = -17°;
5Z,l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta~5jl6-dien-13-insäure-N-methan- . sulfonylamid, [aK = -20°;
5Z>13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [a)D = -27°;
17-(2'-thienyl)-prosta-5 >l6-dien-l3-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -25°;
5Z,13Eil6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19J20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -18,5°;
5Z5l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19520-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5Jl6-dien-13-insäure-N-methan-. sülfonylamid, [α] = -16,5 I
5Z513E>l6Z-9a>lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8}19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5»13»l6-triensäure-N-methansulfonyl- amid, [a]ß = -17°;
5Z}l6Z-9a}lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8s19520-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,l6~dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -17,2°;
5Z>13E3l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13jlö-triensäure-N-methansulfonylamid , [a]D = -31,7°; und
5Z>l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5jlö-dien-^-insäure-N-methanlS sulfonylamid, [α] = -30°.
In analoger Weise wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens und der entsprechenden Triphenylphosphoniumderivate sowie der geeigneten Bis-THP-ether-lactole die Amide, Ν,Ν-Dimethyl-amide, Ν,Ν-Diethyl-amide, Piperazinamide und Piperidin-amide erhalten.
Beispiel 28
1,5 ml Jonesreagens wurden in eine auf -25 CC gekühlte Lösung von 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-THP-ether (1,1 g) in Aceton (15 ml) getropft. Nach der Zugabe liess man die Temperatur auf -8 0C steigen und rührte das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang. Das Gemisch wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei
Ίθ1
20 0C im Vakuum verdampft. Der Rückstand (0,85 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei 1JO 0C 8 Stunden lang mit 1-normaler Oxalsäurelösung (5,5 ml) behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton verdampft, wobei ein roher Rückstand erhalten wurde; dieser ergab durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (35:65) als Eluiermittelphase
18 19 20-0,32 g reines 5Z3l3E,l6Z-9-Oxo-lla-l5R-dihydroxy-16-fluor~7 trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [σ] = -79° (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, LaJr. = -81 ;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-53l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [ot]D = -83 ; SZ^E^Z^-Oxo-lla-^R-dihydroxy-ie-fluor^O-methylprosta-5,13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [α] = -69°;
5Z,13E,l6Z-9-0xo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5>13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -19,5
5,l6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [alD = -72 ; 5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R—dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,13,l6-diensäure-N-methansulfonylamid, ^α^η = -70,5°;
5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethyl-prosta-5jl6-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, Caln ~ "71 *>
5ZJ13E5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8J19320-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5, 13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a3D - ~8l ; 5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-17-(*Ι' -trifluormethyl-phenyl)-prosta-5il3jl6-
triensäure-N-methansulfonylamid , [α]_. = — 8^4 ;
5Ζ, 13E^IoZ-9-Oxo-lIö-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19., 20-trinor-17-Dhenyl-Drosta-5>13,l6-triensäure-N-methansulfonylamid, [oOD = -91>5 ; und
.10 5Z,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5jl6-dien~13-insäure-N-methansulfonylamid, [α],
Beispiel 29
Eine Lösung von 5Ζ313Ε,1βΖ-9α, l6-fluor-l8}19520-trinor-17-phenyl-prosta-5}13il6-triensäuremethylester (0,5 g) in Ketbylalkohol (10 ml) wurde mit Kochsalzlösung gekühlt, und man liess trockenes NH, in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reaktionsgef'äss wurde verschlossen, und das reagierende Gemisch wurde 2k Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; das NH., wurde mit Stickstoff ausgetrieben, und das Methanol wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch präparative Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan und Ethylacetat (1:1) als Eluierungmittel gereinigt. Es wurde-reines 5Z,13E,l6z-9a,lla-15R-Tr'ihydroxyl6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13>l6-triensäureamid (0,39 g) gesammelt; [a]D = -2*1° (C = 1, EtOH).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Amide erhalten:
5Ζ,ΐ6Ζ-9α311α-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäureamid, ^0In = ~22"°;
5ZJ13EJl6Z-9ailla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19J20-trinor-17-(2!-furyl)-prosta-5,13,l6-triensäureamid3 [αΚ = -19,6°;
5Z3l6Z-9a5lla-15R-Trihydroxy-l6-fluqr-l8319520-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäureamid, [α]β = -21°;'
5Z,13E5IoZ^a,lla-lSR-Trihydroxy-lö-fluor-lS,19,20-trinor-17-(2t-thienyl)-prosta-5,l3Jl6-triensäureamidJ [a] = -30°:
5Z,l6Z-9a5lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8J19J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l6-dien-13-insäureamidJ [a] = -26,7°;
5Z313Ε,ΐ6Ζ-9α,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13,16-triensäureamidj [a3D = -21,5°;
51,l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5>l6-dien-13-insäureamid, ία^τ> ~ "19,7°;
5Z313E,l6Z-9ccJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5>13,l6-triensäureamid3 [a]^ - -18 ; und
5Z,l6Z-9a3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, l6-dien-13-insäureamid3 [0Jr1 = ~19,6 . 20
Beispiel 30
Eine Lösung von 5Z313EJl6Z-9a,lla-15R-Trihydroxyl6-fluor-l8J19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5313,l6-triensäure (0,60 g) in 5 ml Ethanol wurde mit 15 ml 0,1-normaler NaOH-Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 0,64 g des trockenen Natriumsalzes von 5Z,13E3l6Z-9a ,llcx-15R-Tr ihydroxy-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-phenylprosta~5>13}l6-triensäure als weisses Pulver erhalten wurden; [a]D = -22° (C = 1, Ethanol).
4Of
In analoger Weise wurden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z113E,l6z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13Jl6-triensäure, [α] = -19,5 ;
5,13,l6-triensäure3 [aK = -20 ;
5Z >13E,l6Z-9a> Ha-1.5R-Tr ihydr oxy-l6-fluor-20-e thy 1-pr ost a-5,13,16-triensäure, [a]D = -20,8°;
5Z513E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319520-trinor-17-cyclohexyl-prösta-5,13,l6-triensäure3 [α] = -17,9°;
5Z,13E5l6Z-9a>lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8)19J20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5»13jl6-triensäure4 [alD =
5Z,13E,l6Z-9a>lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor 17-(^'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5>13,16-triensäure, [o]D = -23°;
5Z>13EJl6Z-9a>lla-l-5R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19320-trinor 17-(2'-furyl)-prosta-5}135l6-triensäure5 [a]D = -19,5°;
5Z}13E,l6Z-9aJllo(-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8519320-trinor 17-(2'-thienyl)-prosta-53133l6-triensäure3 [a]D = -l838°;
5Z,13E3l6Z-9o:3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(2l-pyrrolyl)-prosta-5^ 13.il6-triensäure, ^^n = "15 ;
5Z313E3l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5jl33l6-triensäure3 [a]D = -1535°;
5Z313E3l6Z-9α3llα-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8319320-trinor
1D
17-(2'-pyrazinyl)-prosta-53133l6-triensäure3 [a] = -33° und
17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,l6-triensäure3 [a]D = -17°.
*"* "" 3Λ30626
40$
Formulierungsbeispiele
Formulierung I: Tabletten (0,5 mg) Tabletten, die je 80 mg wiegen und 0,5 mg des Wirkstoffes enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 100 000 Tabletten) 5Z313E,l6Z-9-Oxo~15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5 ,13,16-triensäuremethylester 50 g
Lactose 5000 g
Maisstärke 2770 g
Talkumpuder 150 g
Magnesiumstearat 30 g
Der 5ZJ13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor- 17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäurernethylester, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5-mm gepresst. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (l8o ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet wird.
Formulierung II: Intramuskuläre Injektion
(0,5 mg/ml)
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem man 0,5 mg 5Z,13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fIuor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol (1 ml)
Ίη
löst, und Ampullen von 1 ml wurden zugeschmolzen.
Nach dem gleichen Verfahren wurden Ampullen von 1 bis 5 ml von 5Z,"13E,l6Z-9a ,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13 j 16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol, die 0,5 mg/ml Wirkstoff enthielten, hergestellt·.
Formulierung III: Kapsel (0,5 mg)
5Z,13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid 5 g
Lactose 903 g
Maisstärke · 90 g
Magnesiumstearat 2 g
Diese Formulierung wurde in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel mit 100 mg dosiert.
Formulierung IV: Suppositorienforrn (0,5 mg)
Vaginalpessare, die je 2,4 g wogen und 0,5 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden wie unten beschrieben hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Suppositorien) 15Z,13E,l6Z-9-Oxo-f5R-hydroxy-l6-fluor-I8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,l6-triensäuremethylester 5 g
(P)
Esterinum B^ 23,995 g
Das halbsynthetische feste Glycerid "Esterinum B" wurde
bei 60 0C geschmolzen, dann gerührt und mit einem äusseren thermostatischen Bad auf 40 0C abgekühlt. Dann wurden r> g 5ZJ13E,l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8J19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5jl33l6-triensäuremethylester zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch homogen war. Die resultierende geschmolzene Masse wurde zu Suppositorienformen verarbeitet, die-je 2,*J g wogen.
In analoger Weise wurden identische Pessare hergestellt, die aber die Verbindung 5Z,-l3E,l6Z-9-Oxo-11e(- -:^.t5 Rr dihydroxy-— l6-fluor-18,19 ^O-trinor-lT-phenyl-prosta-Sj^jlö-triensäuremethylester als wirksames Prinzip enthielten. . ., .

Claims (1)

  1. _ Ott.
    Patentansprüche
    IJ Verbindungen der Formel:
    COR
    (D
    16 17
    A ^ 15. CF=CH-(CH ) -R
    R5 R6
    worin R steht für
    a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R1 für Alkyl mit .1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyciischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist;
    b) eine Gruppe der Formel:
    -N
    R"1
    worin R" und R"1, die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder .sechsatomigen monocyciischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und
    N gewählt ist; oder R" und R"1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocycliscben Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
    c) eine Gruppe der Formel -W-(CKp) -X3 worin VJ für -O- oder -NH- steht, η für eine ganze Zahl von 1 bis k steht und X für eine Gruppe der Formel -OR' oder
    eine Gruppe der Formel:
    Rll
    -N
    steht, worin R', R" und R"1 die obigen Bedeutungen haben; oder
    d) eine Gruppe der Formel -NHSO2-R , worin R für Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis mk Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht;
    eines'der Svmbole Rn und Rn für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R1 und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R-, und Rn für Wasserstoff steht und das für Hydroxyl steht oder R-, und Rj, beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden; eines der Symbole R,- und Rg für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2' bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; R steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Monocycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus
    Alkyl mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis H Kohlenstoffatomen* Trihalogen-alkyl mit 1 bis H Kohlen- ' stoffatomen j Halogen, Gruppen der Formel:
    -N
    worin R und R ,die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen; oder R„ für einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus 0, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten.substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis M Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind; A für trans-CH = CH-, -CH2-CHp- oder -C=C- steht; und .
    das Symbol eine Einfachbindung oder eine cis-Doppel-
    bindung bedeutet·,
    mit'der Bedingung, dass R-, und R^ keine Oxogruppe bilden, wenn Rn und R0 eine Oxogruppe bilden:
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
    2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R steht für
    a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder b) eine Gruppe der Formel:
    -N
    R"'
    worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder
    c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2) -X> worin VJ für -0-steht, η■für 2 steht und X für eine Gruppe der Formel -OR1 steht, worin R1 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    eines der Symbole R-, und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R^ und R? zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R-, und Rj, für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R, und R^ beide für Wasserstoff stehen;
    eines der Symbole R1- und Rg für Wasserstoff steht und das für Hydroxyl steht;
    m für 0 steht;
    R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Kalogen oder Trihalogenmethyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus 0, S und N gewählt sind;
    A für -CK=CK-trans oder -C=C- steht; und
    das Symbol eine cis-Doppelbindung oder eine Einfach-
    bindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
    3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin R_ für n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethyl-phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht.
    l\. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
    worin
    R für -OH oder -OR1 steht, worin R1 für Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen steht;
    R, für Hydroxyl steht und R„ für Wasserstoff steht oder R-, und Ro zusammen eine Oxogruppe bilden; R-, für Hydroxyl steht und R^ für Wasserstoff steht oder R_ und R1. beide für Wasserstoff stehen; eines der Symbole R1. und Rg für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;
    m für O steht;
    Rj für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist;
    A für -CK = CH-trans oder -C=TC- steht; und
    das Symbol eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
    5. Verbindungen der Formel I na'ch Anspruch k, worin A für -CH=CK-trans steht.
    6. Als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1: 5ZJ13EJl6Z-9aJlla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-prosta-5313Jl6-triensäure und ihr Methylester;
    5Z, l6Z-9cx } llct-15R-Trihydroxy-l6-f luor-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5jl3}l6-triensäure und ihr Methylester;
    5ZJl6z-9G3lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19i20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure und ihr Methylester:
    - Qt'-
    5Zs13E,l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5513,l6-triensäure und ihr Methylester;
    5Z}l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19320-trinor-17-phenyl-prosta-5,l6-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,l6Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-porsta-5,13,l6-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,l6Z-9a,Ha-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l6-dien-13~insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E3l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fluor-l8,19J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z5l6Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-l6-fIuor-l8,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,l^-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch .oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
    7. Als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1:
    5Z513E,l6Z-9—Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-prosta-5,13j16-triensäure und ihr Methylester;
    5ZJ13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-methylprosra-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z513EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,133l6-triensäure und ihr Methylester;
    5Z513E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Ζ,13E5IoZ-C-OxO-11α-^R-dihydroxy-l6-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5>13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13EJl6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319J20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5313,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E5l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8319J20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    13E,l6Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-l6-fluor-l8J19320-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
    ' .
    8. Als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1:
    5Z,13E3l6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-18 319,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13 j16-triensäure und ihr Methylesrer;
    5Z 313E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,l6-triensäure und ihr Methylester;
    5Z313E3I6Z-9-Oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-18319320-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester: · -
    5Z313E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fIuor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    13E3l6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
    9· Als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1:
    5Z,13Eil6Z-9-Oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-l8319520-trinor-17-phenyl-prosta-5,13»l6-triensäure
    und die Methylester und pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j dass man
    a) die Carbony!gruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel:
    CID
    worin
    A5 m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    R für R3 wie es in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe der Formel -OQ5 worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion bedeutet, steht; eines der Symbole R' und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R1 und R'~ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und
    eines der Symbole.R1, und R% für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R1., und R% beide für Wasserstoff stehen oder R', und R'^ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
    der Reduktion oder der Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls das- erhaltene epimere Gemisch der 15S- und 15R-Hydroxylverbindungen in die einzelnen Epimeren auftrennt; oder
    b) eine Verbindung der Formel:
    COR
    CP= CH-(CH.) -R 2 m 7
    (III)
    worin
    R3 m und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    eines der Symbole R"-, und R"? für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R1S, und R" zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R"^ und R"^ für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R", und R% beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R' und RV für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; und Y für Chlor, Brom oder Iod steht;
    selektiv dehydrohalogeniert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin A für -Ci=C- steht; oder
    c) eine Verbindung der Formel:
    10 15 20
    COR
    (CHj -R_ 2m/
    (IV)
    R",
    worm
    R, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    mindestens eines der Symbole R111^ R'"2, R111, und R1"^ für eine freie Hydroxylgruppe steht und die übrigen der Symbole R'"13 Rni 2, R"1, und R1"^ die oben für R" R"2, R"-, bzw. R% angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Oxo haben;
    eines der Symbole R1V und R"g für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlen-Stoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;
    oxidiert und die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Ver-3-0 bindung der Formel I, worin R, .und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R-, und Rjj zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und in diesem Falle das
    das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auftrennt; oder
    d) eine Verbindung der Formel:
    K OH
    (V)
    CF=CE-(CH2)m-R
    worin
    KV, m und R7 die oben bzw
    in Anspruch
    1 angegebenen Bedeutungen haben und A' für trans-CH=CH, -CH2-CK2-, -Csc- oder -CK=CY-steht, worin Y die obige Bedeutung hat; mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH2)N-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin das Symbol für eine cis-Doppelbindung steht, R, für
    Hydroxyl steht und R für Wasserstoff steht, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R, für Wasserstoff steht und R2 für Hydroxyl steht, oder in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R, und R_ zusammen eine Oxogruppe bilden, überführt;
    und gevmnschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges
    Derivat davon durch Veresterungs- oder Amidierungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen,in eine Verbindung der Formel I, worin R von -OH verschieden ist, überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält· und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    11. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9 sowie einen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Verdünnungsmittel enthält.
    12. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, geeignete Verbindungen der Formel:
    V (ID
    C-F=CK-(CH.) -R_
    J. 171 /
    worin
    A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    R_ für R, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxyl-
    - QA5
    funktion bedeutet, steht;
    eines der Symbole R' und R' für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R' und R'~ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und
    eines der Symbole R' und R 1^, für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht, oder R'., und R' h beide für Wasserstoff stehen oder R' und R1K zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden.
    13· Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in denen A für -CEC- steht, geeignete Verbindungen der Formel:
    COR
    CF=CH-(CHj -Rm (HD
    Z m
    worin
    R5 m und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    eines der Symbole R", und R"--für Wasserstoff steht und - das andere für eine freie oder- geschützte Hydroxylgruppe steht oder R" und R"p zusammen eine Oxogruppe bilden; eines der Symbole R"^ und R"^ für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R" und R\ beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R' und R1^ für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht und das andere für Wasserstoff,
    Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ,steht; und
    Y für Chlor, Brom oder Iod steht.
    lH. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, geeignete Verbindungen der Formel:
    COR
    (IV)
    worin
    R, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    mindestens eines der Symbole R™ , R"1., für eine freie Hydroxylgruppe steht und die restlichen
    2, R11U und R'"^ die in Anspruch 13
    R"' und
    der Symbole R'"^ R"
    für R", R"2, R", bzw. R"^ angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, dass sie nicht Oxo darstellen; und eines der Symbole RV und RV für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht.
    15. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert,
    If
    geeignete Verbindungen der Formel
    COR
    C F=CH-(CH2)m-R7
    (X)
    worin
    Rj A, R1-, Rg3 m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    . eines der Symbole R und R ? für Wasserstoff steht und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe steht; und
    eines der Symbole R , und R j, für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe steht oder R , und R . beide für Wasserstoff stehen.
    16. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, geeignete Verbindung der Formel:
    (XI)
    worin
    R, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    j R p, R -, und R u die in Anspruch 15 angegebenen
    Bedeutungen haben; und
    eines der Symbole R-111C- und R" 1^ für eine veretherte Hydroxylgruppe steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht.
    17. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, geeignete Verbindungen der Formel:
    C0R
    CF=CH-(CH-) -R_ 2 m 7
    (XII)
    worin
    R, A, R1-, Rg, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    V V
    eines der Symbole R . und R ? für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe steht;
    und
    V V
    eines der Symbole R , und R ^ für Wasserstoff steht und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe steht.
    18. Für die Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, geeignete Verbindungen der Formel:
    ^COR
    CF=CE-(CK- )m-R-2 m /
    (XlII)
    worm
    R, Aj m und R7 die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben;
    VVV V R ,, R -, R- und R ^ die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben; und
    R"'c und R"'g die in Anspruch l6 angegebenen Bedeutungen haben.
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