SU1442070A3 - Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов - Google Patents

Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов Download PDF

Info

Publication number
SU1442070A3
SU1442070A3 SU853961258A SU3961258A SU1442070A3 SU 1442070 A3 SU1442070 A3 SU 1442070A3 SU 853961258 A SU853961258 A SU 853961258A SU 3961258 A SU3961258 A SU 3961258A SU 1442070 A3 SU1442070 A3 SU 1442070A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fluoro
trinor
acid
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
SU853961258A
Other languages
English (en)
Inventor
Фаустини Франко
Дъалессио Роберто
Панцери Акилле
Ди Салле Энрико
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1442070A3 publication Critical patent/SU1442070A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к производным фторсодержащих простаноидов, в частности к получению 16-фтор-1б, 17-дидегидропростаноидов формулы (I) 3 4 бнн где R - группа ОН или группа OR , где R - низший Су-С -апкил, один из К и R - Н, а другой - ОН, один из Rj и R - Н, а другой - ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - разработка способа получени  новьк соединений , имеющих преимущества. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соединени  формулы (II) оА о R , RX R c R I где один из R , и R Yi 5 6 Н, а другой свободньй или защищенный гидроксил, один из R и R - Н, а другой - свободный или за1цищенный гидроксил, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу (CHj)- -COR, где R указан, с последующим удалением имеющихс  защитных групп и вьщелением целевых продуктов. При желании превра цают полученное соединение формулы (I), где R - ОН, в соответствующее соединение формулы (Ij, где R - группа OR , где R указан путем реакции сложной этериф кации с последующим удалением указанных защитных групп. 2 табл. СП 4 45. g ы

Description

Изобретение относитс  к процессу получени  новых 16-фтор-16,17-диде- гидропростаноидрв, общей
COR
(I)
они
где R - группа ОН или группа OR , где Д - низший С -С4-алкш1,
один из R, и R,j г Н, а другой-ОН,
один из RJ и R. Н, а другой - Ori, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени  - получение новы производнь х фтор содержащих простанои дов, обладающих ценными фармакологическими свойстваг-1и.
Пример 1.
А. К раствору, состо щему из 0,530 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 11 of 15R-тpиoкcи-9-aцeтaт- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенил- проста-5,13,16-триеновой кислоты в 10 мл безводного CHgClj. прибавл ют 0,252 мл дигидропирана и каталитическое количество пара-толуолсульфокис- лоты (примерно 0,003 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение-2 ч, затем экстрагируют диэтиловым йфиром (50 мл), два раза промывают 5%-ным раствором NaHCOa, а затем два раза водой и сушат . Растворитель удал ют под вакуумом . Ползгченный сырой продукт (0,680 г) раствор ют в 10 мл безводного метанола, а затем добавл ют 0,191 г Карбоната кали . Полученньй раствор перемешивают-при комнатной температуре в течение 6ч, а затем обрабатьшают 30%-ным водным раствором NaHjPO (50 мл) и экстрагируют 4 порци ми по 30 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают сушат и растворитель отгон ют под вакуумом. Полученный остаток подвер- гают очистке с использованием мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента используют смесь, состо щую из зтилацетата и н-гексана в соот- ношении 40:60,
Получают 0,496 г чистого метилового эфира 5Z,13E, 16Z-9d,
0
5
0
5
0 5
0
5
-триокси-Эв,19,20-тринор-16-фтор-17- -фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты 1 1,15-бис-тетрагидропиранового зфира.
Б. Раствор, состо щий из 0,86 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9df, 11 d- 15R-тpиoкcи-9-aцeтaт-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16- -триеновой кислоты-11,15-бис-тетрагидропиранового зфира в 15 мл метанола , подвергают реакции при комнатной температуре в течение 3 ч с раствором 0,3 г гидроокиси лити  в 3 МП воды. Смесь обрабатывают 10%-ньм водным раствором 6,2, затем экстрагируют эту смесь зтил- ацетатом, промывают водой и сушат сульфатом натри .
После удалени  растворител  получают 0,75 г 5Z,13E,16Z-9o , 1Ы-15R- -тpиoкcи-16-фтop-18, 19,20-тринор-17- -фенилпро ста-5,13,16-триен овой кис- лоты-11,15-бис-тетрагидропиранового (ТНР) эфира.
I .Аналогично , использу  в качестве исходных соединений соответствующие промежуточные соединени , получают следующие 11,15-бис-ТНР эфиры:
Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9 /-t5S- -диокси-9-ацетат-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой- кислоты, менее пол рное .соединение , CaCjj, +68, Р, UJ34S +228,6 (, EtOH);
Метиловьй эфир 5Z, 13Е, 16Z79(/-13R- диокси-9-ацетат-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фениллроста-5,13,1б-трие- новой кислоты,более пол рное соединение , +21,8% WJ365+27 (, EtOH); ЯМР (CDCl),, ч.намлч; 3,64 (38, с.); 4,79 (1Н, д.); 5,37 (2Н, м.); 5,82 (2Н, M.)J 5,85-(IH, д.); 7,2-7,6 (5Н, м.).
П р и м е р 2. К раствору, содержащему 0,450 г метилового зфира 5Z, 13E 9of-15R-диoкcи-9-aцeтaт-18,19,, 20-тринор-16-фтор-17-(2 -фурил)-прос- та-5,13,16-триеновой кислоты в 3 мл сухого, диметилформамрода, прибавл ют 0,070 г имидазола и 0,147 г трет-бу- тилдиметнлхлорсилана. Полученньй раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем реакцию быстро прекращают путем добавлени  40 мл лед ной воды. Раствор. экстрагируют три раза диэтиловым ром (30 мл). Полученную органическую фазу промьшают водой, сушат и растворитель отгон ют при пониженном дав- лении. Полученньй сырой продукт очищают с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси , состо щей из этилацетата и и-гек сана в соотношении 20:80. В результате получают 0,506 г чистого метилового эфира 5Z, 13E-9o -15R-диoкcи- -18,19,20-тpинop-16-фтop-17-(2 -фy- pил) -проста-5,13,16-триеновой кислоты 15-трет-бутилд иметилсилилового эфира, Раство1  ют полученный продукт (0,400 г) в 5 мл безводного метанола и затем добавл ют 0,075 г карбоната кали . Полученную смесь перемешивают в течение 8ч, а затем реакцию быстро прекращают путем добавлени  40 мл 30%-ного водного раствора НаНзРО. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают досуха. В результате получают 0,452 г метилового, йфи- ра 5г,13Е-9 /-15К-даокси-18,19-20-три нор-16-фт6р-17-(2 -фурил)-проста- -5i13,16-триеновой кислоты 15-трет- -бутилдиметилсилилового эфира. Полученный продукт раствор ют в 10 мл беводного бензола и в 1мл диметилсуль- фоксида (DMSO),, а затем добавл ют 0,161 г днциклогексилкарбодиимида и 0,1 .мл 0,1 М раствора трифторацета- та пиридини . Полученньй раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавл ют 6 м 30%-ного водного раствора NaHjPO - Твердый материал отфильтровывают и промывают бензолом, органическую фазу промывают водой, сушат и удал ют растворитель. В результате получают сырой метиловый эфир 9-оксо- -5г,13Е-15К-окси-18,19,20-тринор- -16-фтор-17-(2 -фурил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты 15-трет-бутил- диметклсилилового простого эфира (0,450 г).
I
К раствору сырого продукта в 15 мл
тетрагидрофурана (THF) добавл ют 0,220 г уксусной кислоты и 0,320 г тетрабутиламмоний фторида. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавл ют 50 мл этил- ацетата, промьшают 5%-ным раствором NaHCO,j и водой, затем сушат-и удал ют растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента
смеси, состо щей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30.
Получают 0,215 г чистого метилового эфира 5Z,13E-9-oкco-15R-oкcи- - 1 8 , 1 9 , 20- трин ор- 1 6-фтор- 1 7- ( 2 -фy- pил)-пpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты , , -27,4 (, EtOH).
Аналогично из производных простат 0 риеновой кислоты получают следующие
соединени :
; Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- -15R-oкcи-1 6-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой 5 кислоты, Cc/Jj, -81,4f С of J 3 5-492 (,EtOH); ЯМР (СВС1з) {/, ч. на млн: 3,64 (ЗН, с.); 4,79 (1Н, дв.т.); 5,37 (2Н, м.); 5,82 (1Н, д.); 7,2 - 7,6 (5Н, м.),
0 Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- -1 55-окси-16-фтор-18, 19,20-тpинop-17- -фeнилпpocтa-5, 13-16-триеновой кис- . лоты, -40°j ,5-289,5 (,
EtOH);
5 Метиловьй эфир 5Z,13Е,16Z-9-oKCo- -15К-окси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -пиридил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, 1 и -79,
Метиловьй эфир 5Z,13Е,16Z-9-OKCO- 0 -15К-окси-16-фторпроста-5,13,16-триеновой кислоты, о( j -41, 2°}
Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-OKCO- i -155-окси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -пиридил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, t/Jj -43,2.
Кроме того, продукт, полученный по примеру 1А, вначале окисл ют, а . потом снимают защиту в 11-ми 15-м положени х.
Получают метиловый эфир 5Z,13E, 16Z-9-OKCO-11 о(г 15К-диоксиг 1 б-фтор-18, 19,20-тринор-17-фёнилпроста-5,13,16- -трненовой кислоты, )-93,3 ; Ы 3,5-52,4.
Пример 3. К суспензии, со- держ;ащей 0,661 г NaH (80%-на  дис- . Перси  в минеральном масле) в 92 мл бензола, прибавл ют по капл м раствор , содержащий 4,6 г диметил (2-ок- Q co-3-фтop)-гeпт-ЗZ-eнилJфocфoнaтa в 40 мл безводного бензола. Полученную смесь перемешивают 1ч. К получен- :ной желатинообразной суспензии добавл ют в один прием раствор 5,58 г g Ы- t(2/V-формил-Зс/, 5с.-диокси-3-бен- зоат)-г иклопент-1-ил уксусной кис- . лоты- лактона в 70 мл безводного, бензола. Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем разбавл ют 60 мл
5
0
5
10
(вес/объем) водного раствора NaHjPO. Органическую фазу отдел ют, промьтают рассолом до нейтральной реакции , затем суша т. Растворитель уда- g л ют вьшариванием. Полученный сьфой продукт., (9,8 г) кристаллизуют,дважды раствор   его в гор чем метаноле. В результате получают кристаллы белого цвета, которые собирают отса- сьшанием (6,25 г). Полученный продукт представл ет собой чистый е( - (3 -оксо-4 -фторокта-l (Е), 4 (Z) -диенил) -3с/, 5оС-диокси-3-бензо- атЗ-циклопент-1-ил уксусной кис- лоты-г лактон, т.пл, 133-135°С, UJj,-96°, (, CHClj).
Пример 4. Суспензию 0,104 г NaH (80%-на  дисперси  в минеральном масле) в 30 мл безводного бензола ввод т в реакцию с раствором, содержащим 1,06 г диметил-(2-оксо-3-фтор-- -4-фенил)-бут-ЗЕ-енил }-фосфоната в 10 мл безводного бензола при перес помощью внешней охлаждаюЕ1ей бани, заполненной сухим льдом и ацетоном. Эта реакци  заканчиваетс  в течение Г ч. Затем к реакционной смеси быстро добавл ют 1,5 мл уксусной кислоты и дают возможность согретьс  до комнатной температуры. Метанол вьтари- вают. Раствор разбавл ют 20 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл этил- ацетата. Полученную органическую фазу промьшают водой и сушат. Сырую смесь зпимерных спиртов раздел ют с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью и с использованием препаративной колонки, заполненной силикагелем, путем одностадийного изократного разделени  с применением в качестве злюента сме- 20 си, состо щей из этилацетата и цик логексана в соотношении 40;60.
Получают 1,130 г менее пол рного соединени  Ы- (2 -бром-3(3)- -окси-4 -фтор-5 -фенил-Я (Е) ,4 (Z)15
мешивании и продолжают перемепшвание i 25 пентадиенил)-3о, 5с -диоксибензоат в течение 1 ч. В результате получают желеобразную суспензию, к которой добавл ют в один прием 0,61 г мелкодисперсного N-бромсукцинимида. После
-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты--г- -лактон, i:o(j}-79,6° (, CHClj), и 1,600 г более пол рного соединени  W- С2/2г-(2 -бром-3 (К)-окси-4 -фтор 15 мин перемешивани  прибавл ют раст- 30 -5 -фенил-1 (Е),4 (2)-пентадиенил)- вор 0,82 г W- (2 /з-формил-Зо, 5й( -ди-. ,5o/-диoкcи-3-бeнзoaтJ циклoпeнт-1с/-ил уксусной кисло ты-г-лак тон 5 Го 7д-69,5 (, CHClj).
Пример 6. К раствору 1,920 г 35 (а-(2 -бром-з -- (8)-окси-4 -фтор- -5 фенил-1 (Е),4 (Е)-пентадиенил)-- 5 /-диокси-3-бензоат 7-циклопент -1о/-ил уксусной кислоты-11 лактона в 30 мл метанола прибавл ют 0,262 г 40 KjCOj. Смесь перемешивают в течение
окси-3-бензоат)-циклопент-1-ил}ук- сусной кислоты- -лактона в 20 мл безводного бензола. Полученную смесь пе ремешивают в течение 20 мин, затем разбавл ют 20 мл 6%-иого (вес/объем) водного раствора NaH PO. Получен ную органическую фазу отдел ют, промывают до нейтральной реакции и сушат . Растворитель удал ют путем выпаривани .
После очистки на колонке, заполненной сиЛикагелем, 0,97 г Ы-{С2 г-(2 -бром-3 -оксо-4 -фтор-5 - -фенш1-1 (Е),4 (г)-пентадиенил)-34/5 5й;-диокси-3-бензоат J-циклoпeнт-Ы- -ил}yкcycнoй кислоты-д -лактона в виде масла, td -Q-98 (, CHCi;;,) .
Пример 5. Раствор 3,09 г 1 of- { 2 (2 -бром-З -оксо-4 -фторт-З - -фенил-l (Е) ,4(2)-пентадиенил)-3, 5о -диокси-3-бензоат J-циклопентил. ук сусной кислоты- -лактона в 50 мл ди- метилового зфира этиленгликол  прибавл ют по капл м в охлажденный раствор (-25°С) 0,585 г NaBHj в 70 мл метанола. Во врем  прибавлени  температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -20 до -25 С
3 ч, затем разбавл ют 40 мл 30%-ного водного раствора . и экстрагируют .три раза 50 мл этилацетата Полученную органическую фазу промывают
45 водой и сушат. Растворитель удал ют.
Сырой (2 -бpoм ЗЧs)-oкcи- -4 -фтop-5 -фенйл-1 (Е),4 (г)-пента- диенил ) -Зо/, 5(/-диокси j-циклопент-1 -ил|уксусной кислоты-j-лактон (1,25 г)
gg раствор ют В 10 МЛ безводного CHjCL и доба вл ют 0,856 мл дигидропирана (ВНР) и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно 0,006 г). Раствор перемешившот при
55 комнатной температуре в течение 0,5 ч. Получают смесь темно-голубого цв.ета. : Этот раствор экстрагируют 50 мл этил- ацетата, промьшают рассолом и сушат, Растворитель-удал ют. Сырой остаток
с помощью внешней охлаждаюЕ1ей бани, заполненной сухим льдом и ацетоном. Эта реакци  заканчиваетс  в течение Г ч. Затем к реакционной смеси быстро добавл ют 1,5 мл уксусной кислоты и дают возможность согретьс  до комнатной температуры. Метанол вьтари- вают. Раствор разбавл ют 20 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл этил- ацетата. Полученную органическую фазу промьшают водой и сушат. Сырую смесь зпимерных спиртов раздел ют с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью и с использованием препаративной колонки, заполненной силикагелем, путем одностадийного изократного разделени  с применением в качестве злюента сме- си, состо щей из этилацетата и цик логексана в соотношении 40;60.
Получают 1,130 г менее пол рного соединени  Ы- (2 -бром-3(3)- -окси-4 -фтор-5 -фенил-Я (Е) ,4 (Z)
Пример 6. К раствору 1,920 г (а-(2 -бром-з -- (8)-окси-4 -фтор- -5 фенил-1 (Е),4 (Е)-пентадиенил)-- 5 /-диокси-3-бензоат 7-циклопент -1о/-ил уксусной кислоты-11 лактона в 30 мл метанола прибавл ют 0,262 г KjCOj. Смесь перемешивают в течение
3 ч, затем разбавл ют 40 мл 30%-ного водного раствора . и экстрагируют .три раза 50 мл этилацетата Полученную органическую фазу промывают
водой и сушат. Растворитель удал ют.
Сырой (2 -бpoм ЗЧs)-oкcи- -4 -фтop-5 -фенйл-1 (Е),4 (г)-пента- диенил ) -Зо/, 5(/-диокси j-циклопент-1 -ил|уксусной кислоты-j-лактон (1,25 г)
раствор ют В 10 МЛ безводного CHjCL и доба вл ют 0,856 мл дигидропирана (ВНР) и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно 0,006 г). Раствор перемешившот при
комнатной температуре в течение 0,5 ч. Получают смесь темно-голубого цв.ета. Этот раствор экстрагируют 50 мл этил- ацетата, промьшают рассолом и сушат, Растворитель-удал ют. Сырой остаток
хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюен- та используют смесь, состо щую из циклогексана и этилацетата в соотношении 70:30. В результате получают 0,650 г. чистого 1о( /}-(2 -бром- -3 (5)-окси-4 -фтор-5 -фенш1-1 (Е), 4 (г)-пентадиенил)-Зс,5о/-диоксиД-3,
3 -бис-тетрагидропиранш1ового просто- Q го простого эфира.
щелочные фазы объедин ют, подкисл ю до рН 5, а затем экстрагируют диэти ловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1:11
Получают 0,67 г 5Z, 16Z-9с/, 11 /- -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-трино -17-фенилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранов
го эфира циклопент-Ы-ил уксусной кислоты-у-лактона.
Пример 7, В атмосфере азота прибавл ют 2,49 мл 20%-ного раствора диизобутиламмоний (DIBA) гидрида в толуоле в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 1с/-{tZ/Ь(2 -бром- -3 (8)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (2)-пентадиенил)-Зо,5о -диокси-3,3- -бис-тетрагидропира ниловый простой эфир -циклопент-Ы-ил5уксусной кисло Tbi- j-лак то на (1,120 г) в 10 мл безводного толуола, охлажденному до -70 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатьшают 2Н-изопропанолом в толуоле , спуст  10 мин нагревают до 0-2 С и обрабатьюают 1,5 мл воды, 2 г сульфата натри  (безводного) и 2,5 целиПример 9. Раствор сырого продукта по примеру 8 (0,67 г) в 15 мл ацетона обрабатьгоают в течени 8 ч при 16 мл водного 0,2 н.
15 раствора щавелевой кислоты. После удалени  ацетона под вакуумом водну фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной ре20 акции,а затем сушат и выпаривают досуха .
Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюен та используют смесь, состо щую из
25 метилёнхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,3&0 г чистой 5Z, 16Z-9(/, 11 of-15К-триокси-16-фто -18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5 1
35
40
-диен-13-иновой кислоты, СйС}р-31,5 та R, а затем фильтруют. Фильтрат вы- зо (, EtOH); масс-спектр: триметип- паривают досуха в вакууме.силильное производное, м/е: 690,
Получают 1,050 г (J-(2 -бром- 601, 5Т2, 423. -34s)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (2)-пентадиенил)-Зо(,5оЬдиокси-3,3 - -бис-тетрагидропираниловьй простой эфир -циклопент-1 сЬил j-ацетальдегид- -у-полуацетал .
Пример 8. В атмосфере аргона к раствору 1,903 г трифенил (4- -карбокси-бутил)фосфонийбромида в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида прибавл ют порци ми 0,965 г трет-бу- тилата кали , перемеиивают до полу- чени  пурпурного раствора илида и
прибавл ют 0,750 г 1о(-и2-р-(2 -бром .-З (5)-окси-4 -фтор-5-фенш1-1 (Е), 5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- 4 (Z)7пeнтaдиeннл)-Зc,5о -диокси-3,3 - -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири .-бис-тетрагидропираниловый: простой эфир -циклопент- ацетальдегид- -у-полуацетал , растворенного в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре , а затем помещают в лед ную баню и разбавл ют 70 мл лед ной воды . Щелочную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирные экстракты повторно промьшают 1 н. раствором гидроокиси натри . Полученные водные
45
Аналогично получают следующие продукты:
5Z,1ЗЕ,16Z-9-OKCO-15R-OKCH-16- -фторпроста-5,13,16-триенова  кислота , (/JB -42,4 j
5Z, 13E,.16Z-9-Oкco-15R-oкcи 16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилщ)ос- та-5,13,16-триенова  кислота, Ce/Jjj -82,7°i
5Z, 13Е, 16Z-9-Okco-15о -окс -16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста -5,13,16-триенова  кислота, t о( J д -41%
50
дил)-проста-5,13,16-триенова  кисло- та, -80,5°i
5Z,13E, 1бг-9-Оксо-15о(-окси-16- -фтор-18,19,20-тpинop-17-()И- дил)-пpocтa-5,13,16-триенова  кислота , UJi -44,5.
Пример 10. К 0,751 г метило 55 вого эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o/-15R-. -триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17- -(2 -фурш1)-проста-5,13,16-триенорой кислоты 9,15-бис-диметил-трет-бутил- силиловый простой эфир-11 бензоата.
го простого эфира.
щелочные фазы объедин ют, подкисл ют до рН 5, а затем экстрагируют диэти- ловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1:11
Получают 0,67 г 5Z, 16Z-9с/, 11 /- -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор -17-фенилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропирановоПример 9. Раствор сырого продукта по примеру 8 (0,67 г) в 15 мл ацетона обрабатьгоают в течение 8 ч при 16 мл водного 0,2 н.
раствора щавелевой кислоты. После удалени  ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции ,а затем сушат и выпаривают досуха .
Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюен- та используют смесь, состо щую из
метилёнхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,3&0 г чистой 5Z, 16Z-9(/, 11 of-15К-триокси-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5 16
601, 5Т2, 423.
5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири
Аналогично получают следующие продукты:
5Z,1ЗЕ,16Z-9-OKCO-15R-OKCH-16- -фторпроста-5,13,16-триенова  кислота , (/JB -42,4 j
5Z, 13E,.16Z-9-Oкco-15R-oкcи 16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилщ)ос- та-5,13,16-триенова  кислота, Ce/Jjj -82,7°i
5Z, 13Е, 16Z-9-Okco-15о -окс -16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста- -5,13,16-триенова  кислота, t о( J д -41%
5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири
дил)-проста-5,13,16-триенова  кисло- та, -80,5°i
5Z,13E, 1бг-9-Оксо-15о(-окси-16- -фтор-18,19,20-тpинop-17-()И- дил)-пpocтa-5,13,16-триенова  кисло та, UJi -44,5.
Пример 10. К 0,751 г метило вого эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o/-15R-. -триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17- -(2 -фурш1)-проста-5,13,16-триенорой кислоты 9,15-бис-диметил-трет-бутил- силиловый простой эфир-11 бензоата.
растворенного в 7 мл безводного метанола , добавл ют 0,166 г , Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч. Эту реакцию затем быстро прерывают путем добавлени  70 мл лед ного и экстрагируют этилаце- татом. Органическую фазу промьшают водой и сушат. Растворитель удал ют в вакууме. Сырой остаток хронатогра- фируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и н-гексана в соотношении 20:80.
Получают 0,453 г чистого метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 11 /-15R- -триокси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -фурилпроста-5,13,16-триено- вой кислоты 9,15-биc-димeтшl-тpeт- -бyтилcшIИлoвoгo простого эфира. Это производное раствор ют в 3 мл CHjClj и добавл ют пасту, состо щую из . } 0,266 г хлорхромата пиридини  в 5 мл CHjCl. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем-добавл ют 40 мл ; диэтилового эфира. Твердьй материал черного цвета отфильтровывают . Органическую фазу перегон ют. Получают сырой остаток (0,383 г)о представл ющий собой метиловьй эфир . 5Z,13E, 1бг-9о -15Е-диокси-11-оксо- -Г 6-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фу- рил)-проста-5,13,1б-триеновой кислоты 9,15 биc-димeтшl-тpeт бyтилcи- лиловый простой эфир Сыро 11-оксо-производное раствор ют в 3 мл 30%-ной смеси ацето- нитрила и 40%-ного водного раствора фторида водорода. Полученньй раствор, перемешивают в течение 2,5 ч.
К этому раствору добавл ют 50 мл CHCl и 10 мл воды. Органическую фазу отдел ют, промывают и сушат, Раст воритель удал ют под -вакуумом. Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью мгновенной испарительной хроматографии на, силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состо щую из этилацетата и и-гексана в соотношении 70:30, в результате получают .0,173 г чистого метилового 52,13Е,16г-9 /-15К-диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)- -проста-З,13,16-триеновой кислоты, т.пл. .
Пример 11. Раст вор из.0,470 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9e/, 1 Ы- -15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой
кислоты 15-тетрагидропиракового простого эфира в 25 мл ацетона охлаждают до -30 С и затем обрабатывают 1,2 мл
реагента Джонса, который добавл ют . в течение 4 мин. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают при в течение 15 мин, а затем нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Смеси дают нагретьс  до комнатной температуры,а затем ее разбавл ют 100 мл бензола, органическую фазу промьгеают насыщенным раствором (N114)2504 до нейтральной реакции , сушат и выпаривают досуха.
Получают 0,450 г смеси, состо щей из метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /- -15R-диoкcи-11-оксо-16-фтор-18, 19,20
-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-трие- ковой кислоты 15-тетрагидропираново- го. простого эфира и метилового эфира 5Z, 1-ЗЕ, 16Z-16-фтop-9-oкco-11 / 15R- диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрос
та-5,13,16-триеновой кисло ы 15-тет- рагидропиранилового простого эфира. Этот раствор сырой смеси в 25 мл ацетона обрабатывают 25 мл 20%-ным водным раствором уксусной кислоты
при 40 С ::в течение 2 ч. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром , промывают до нейтральной реакции , сушат и раздел ют указанные два соединени  хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30о
Ползгчают в результате 0,136 г чистого метилового эфира 5Z-13E,6Z-9o(-диокси-11-оксо-16-фтор-18 ,19,20-тринор- 17-фенилпроста-5, 13,16-триеновой кислоты, т.пл. 72 С, и 0,121 г чистого метилового эфира 5Z,13Е,16Z-9- .-оксо-11 а/-15Я-диокси-16-фтор-18,19,
20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-три- еновой кислоты, т. пл. 45°С.
Аналогично получают следующие продукты:
5Z,13E,16Z-9o/ -15R-ДиDкcи-11-oкco-16-фтор-18 ,19,20-тринор-1 7-цккло- гексйлпроста-5,13,16-триенова  кис- лота
5Z,16Zr9o 15R-Диoкcи-11-oкco-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексилпроста-5 ,16-диен-13-инова  кислота ,5Z ,13E,16Z-9o/-15R-Диoкcи-11-oкc6- -16-фтор-18,19,20-тринор 17-фенил проста-5,13-16-триенова  кислота;
5Z, 16Z-yo(-15К-Диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17 фенилпроста- -5,16-диен-13 инова  кислота;
52,13Е,1бг-9сМ5К-Диокси-И-оксо- 16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фу- рил)-проста-5,13,16-трыенова  кислота}
5Z, 16Z-9of-15К-Диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)- проста-5,16-диен-13-инова  кислота,
5Z,13E,16Z-9rf-15R-Диoкcи-11-oкco- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тие- нил)-проста-5,13,16-триенова  кислота;
5Z,16Z-9o 15R-Диoкcи-11-oкco-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенш1)- -проста-5,16-диен-13-инова  кислота.
Пример 12. Раствор 0,40 г 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 1 Ы-15К--триокси-1 б-фтор -18,19,20-тринор-17-фенш1Проста-5, 13,16-триеновой кислоты в 15 мл ди- этилового эфира обрабатывают 1,1 мл 1н. раствора диаэометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха.
Получают 0,42 г чистого метилового эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o(-15R-tpиoкcи -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпрос та-5.(13,1.6-триеновой кислоты с/Jд, . -27,0°; из Jiff-146,0 , этанол).
Аналогично,примен   в качестве исходных соединений 5Z, 13Е, 16Z-9o(, 1 Ы-15 S-триок си-18,19,20- тринор-16- -фтор-17-фенилпроста-5,13,16-триено- вую, кислоту, получают
Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9 jf, 1Ы- -15К-триокси-1б-фтор-18,19,20-тpинop -1 7- (2 -тиенил)-проста-5,13,16-трие- новой кислоты, Ce Jj)
Метиловый эфир 5Z,16Z-9o/, 11o/ -15R- -тpиoкcи-16-фтop-18, 19,20-тринор-17- -:(2 -тиенил)-проста-5,16-диен-13-ино- вой кислоты, fo Jjj-19,2 ;
Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-OKCO- -11 о -15R-диoкcи-16-фторпроста-5,13, 16-триеновой кислоты, )80,5 J
Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9-OKCo - -11 с/т15Я-диокси-16-фтор-20-метилпрос- та-5,13,16-триеновой кислоты, -72° J
Метиловый эфир 5Z,13Е,164-9-оксо- -110/-15К-диокси-16-фтор-20-э тилпрос- та-5,13,16-триеновой кислоты, Со д -70,5%
Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z 9-oKco- -1 Ы -15К-дио кси-16-.фтор 18,19,20
Ю
15
20 25
ЗО
35
40
5
0
5
-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, -93,3°;
Метиловый эфир 5Z,13Е,16Z-9-oKco- -1Ы-15R-диoкcи-16-фтop-18,19,20- -тринор-,17-(2 -фурил)-проста-5,13,16- -триеновой кислоты, С д-81°;
Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- - 1 Ы- 1 5R-диoкcи-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты, C Jp-38°.
Пример 13. CuCl в количеств- вё 0,017 г добавл ют к раствору 1,373 г дициклогексилкарбоди1мида (DCCX в 0,661 г 2-этоксиэтанола, охлажденного до 0°С.
Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем дают ей нагретьс  до комнатной температуры . Смесь вьщерживают при этой температуре в течение 24 ч, разбавл ют 5 мл н-гексана, фильтруют на силика- геле и промывают н-гексаном. Растворитель удал ют. Получают 1,00 г чистой дициклогексил-2-этоксиэтилизо- мочевины. Этот продукт раствор ют в
10мл тетрагидрофурана и добавл ют к раствору 1 г 5Z,13E,16Z-9(/,11cl-15R-тpиoкcи-16-фтор-18 ,19,20-тринор- -17-фенилщ)оста-5,13,16-триеновой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана . Полученную смесь нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Растворитель удал ют под вакуумом. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состо щей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30.
Получают чистый 2-этоксиэтиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9p, 1 1 of-15R-тpиoкcи- -16-фтор-18,19,20-тринор-17 енил- проста-5,13,16-триеновой Зелоты (0,925 г), ,4° (, CHCl,).
Аналогично получают следующие 2-этоксиэтиловые сложные эфиры:
2-Этоксиэтш1ОВьш эфир 5Z,13E,16Z- -9о/, 11 o -15R-тpиoкcи-16-фторпроста- -5,13,16-триеновой кислоты, -W,°i
2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,16Z-9o(,
11of-15R-тpиoкcи-16-фтopпpocтar5,16- -диен-13-иновой кислоты, Co(J3j-t8 j
2-ЭТОКСИЭТШ10ВЫЙ эфур 5Z,13E,16Z- -9 е/, 11 оМ 5К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-циклогексилпроста-5,13,16- -триеновой кислоты, dl J в -15° }
2-Этоксиэтиловьш эфир 5Z, 16Z-9с(, 11вt-15R-тpиoкcи-16-фтop-18,19,2013
-тринор-17-циклогексилпроста-5,16- -диен-13-иновой кислоты-2-э токси, -16,8 i
2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,16Z-9o/, 11о/-15К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,16-диен- -13-иновой кислоты-2-э ток си, , -20,
2-Этоксиэтш1овьш эфир 5Z, 13Е, t6Z-. 10 сульфониламида, f о Jj)-16,5 (, -9с,1 Ы-15Е-триокси-16-фтор-18, 19,20- CHClj). -тринор-17-(2 -фурШ1)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты-2-этокси, Гс/ J   -19,5°.
2-Этоксиэтйловый эфир 5Z,16Z-9of, 1Ы-15К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-(2 -фурил)-проста-5,16- -диен-1Э-иновой кислоты, tof J jj-30,7 ;
2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,13E,16Z Аналогично получают следующие N- -метансульфониламидные производные:
, 16Z-9o, 1 и-15Е-Триокси- 15 -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -изо- ксазолил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты Ы-метансульфониламид, -п -16
5Z, 16Z-9, 11o -15R-Tpиoкcи-16-фтop- 9flC,11o -15R-тpиoкcи-16-ф.тop-18,i9,20- 20 -18,19,20-тринор-17-(3 -изоксазолил)-,
-тринор-17-(2 -тиеиил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты, Гс/ }л -25 °.
2-Этоксиэтиловый .эфир 5Z,16Z-9., 1 Ы-13К-триокси-16-фтор-18,. 19,20- -тринор-17-(2 -тиекил)-проста-5,16- -диен-i3-иновой кислоты-2-эт. , TofJa,-20,7. .
Пример 14. Раствор 2,323 г трет-бутилата кали  в 15 мл безводного диметилсульфоксида перемешивают в . атмосфере безводного аргона и затем при охлаждении на вод ной бане добав л ют 4,33 г Г4-(метансульфониламино- карбонил)- бутил }трифенилфосфоний бромида. Температуру полученной реакционной смеси поддерживают ншае 30°С. Добавление заканчивают примерно через 13 мин. Затем к полученной смеси добавл ют 15 мл (ЗЧ§)- -oкcи-4 -фтор-5 -фурил- (Е),4(Z)- -пЁнтадиенил)-Зсз/,Зс(-диокси-3,3 -бис- -тетрагидропираниловьш простой эфир}- -циклопен т-1 ;/-ил -ацетальдегид- 1 по- , луацетал  в 13 мл безводного диме- Гтилсульфоксида. Эта реакци  завер- ; шаетс  примерно через 1 ч. Затем в реакционную смесь быстро .вливают воду с целью прекращени  дальнейшей :реакции. Полученную смесь экстрагируют дизтиловым эфиром. Растворитель удал ют, а сырой продукт хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси , состо щей из этилацетата и н-гек- сана в соотношении 1s1, в результате получают 1,93 г чистого 5Z,13E,16Z- -9olt 11о(-13К-триокси-16-фтор-18 , 19,20- -тpииop-17-(2 -фypшI)-пpocтa-3, 13,16- -триеновой кислоты п метансульфонилпроста-3 ,16-диен-13-ИИОБОЙ кислоты
N-метансульфониламид, Ы Ji)-17,3 j 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о -13К-Триокси- -16-фторпроста-З,13,16-триеновой кис- 25 лоты Н-метансульфониламид, Го Jjp 3Z, 16Z-9o/, 1 to(-1 ЗК-Триокси-16-фтор- проста-3,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Ы J D -19°;
3Z,13E,16Z-9or,11о(-13Е-Триокси-16- 30 -фтор-20-метилпроста-З,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cci D-22°
3Z, 16Z-9 оС, 11 of-13К-Триокси-16-фтор- -20-метилпроста-З,16-диен-13-иновой 35 кислоты N-метансульфониламид, Го( Jj; -18,5°;
3Z, 13Е, 16Z-9o(,11fl -15R-Tpиoкcи- -16-фтop-20-этилпpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, 40 Cc JjD-21,8°;
3Z, 16Z-9o, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор- -20-этилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, о1 -22,3°;
45 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о(-13К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил- проста-3,13,16-триеновой кислоты N- : -метансульфониламид, Ы j) -17,
3Z, 16Z-9o, 11 /-13К-Триокси-16-фтор- 50 -18,19 20-тpинop-17-циклoгeкcилпpoc- тa-3, 16-диен-13-иновой кислоты N-ме- , тан сульфо НИЛ амид, fctj -13,
55
3Z, 13E,16Z-9,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(3 -хлорфе- нил)-проста-3,13,16-триеновой кислоты
N-метансульфониламид, Со( Дц-23, 7°;
3Z,13E,16Z-9o/, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(4 -трифтор144207014
амид-11,15-бис-тетраг1щропиранилово- го простого эфира. В результате удалени  защиты в 0,5 г полученного продукта в соответствии с методикой по . примеру 9 получают 0,3 г чистого 5Z, 13Е, 16Z-9o/, 11 /-15К-триокси-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-(2 -фурШ1)-прос- та-5,13,1б-триеновой кислоты N-метансульфониламида , f о Jj)-16,5 (, CHClj).
Аналогично получают следующие N- -метансульфониламидные производные:
, 16Z-9o, 1 и-15Е-Триокси- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -изо- ксазолил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты Ы-метансульфониламид, -п -16
проста-3,16-диен-13-ИИОБОЙ кислоты
N-метансульфониламид, Ы Ji)-17,3 j 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о -13К-Триокси- -16-фторпроста-З,13,16-триеновой кис- лоты Н-метансульфониламид, Го Jjp 3Z, 16Z-9o/, 1 to(-1 ЗК-Триокси-16-фтор- проста-3,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Ы J D -19°;
3Z,13E,16Z-9or,11о(-13Е-Триокси-16- -фтор-20-метилпроста-З,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cci D-22°
3Z, 16Z-9 оС, 11 of-13К-Триокси-16-фтор- -20-метилпроста-З,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Го( Jj; -18,5°;
3Z, 13Е, 16Z-9o(,11fl -15R-Tpиoкcи- -16-фтop-20-этилпpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cc JjD-21,8°;
3Z, 16Z-9o, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор- -20-этилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, о1 -22,3°;
3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о(-13К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил- проста-3,13,16-триеновой кислоты N- : -метансульфониламид, Ы j) -17,
3Z, 16Z-9o, 11 /-13К-Триокси-16-фтор- -18,19 20-тpинop-17-циклoгeкcилпpoc- тa-3, 16-диен-13-иновой кислоты N-ме- тан сульфо НИЛ амид, fctj -13,
3Z, 13E,16Z-9,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(3 -хлорфе- нил)-проста-3,13,16-триеновой кислоты
N-метансульфониламид, Со( Дц-23, 7°;
3Z,13E,16Z-9o/, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(4 -трифторметилфенил )-проста-5,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, to/J-л -22.9°;
5Z,13E,16Z-9c, 1U-15R-TpHOKCH-16- фтор-18,19,.20-тринор-17-фенилпроста- 5,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид , Cdl 1 -24 }
5Z, 16Z-9of, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор5Z , 13Е, 16Z-9of, 11 d -15К-Триокси-1 6- -фтор-20-метилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, r« J 17-20 ; .
5Z,13E,16Z-9 3, 11o 15R-Tpнoкcи-16- -фтop-20-этилпpocтa-5, 13, 16-триеновой кислоты, Г 7 л-20,8°j
5Z,13E,16Z-9 У,11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил
-18,19,20-тринор-17-фенш1проста-5,16-10 проста-5,13,16-триеновой кислоты.
CofJj} -17,9
-диен-13-иновой кислоты N-метансуль- фониламид, Со Jj-20,7 ;
5Z, 13E,16Z-9o/, l Ы-15Е-Триокси-16- фтор-18,19,20-тринор -17- (3 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты 15 N-метансульфониламид, а( j}
5Z, 16Z-9of, 11o -15R-Tpиoкcи-16-фтop- -18,19,20-тpинop-17-(3 -фypшl)-пpoc- тa-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид , Co(Ju-20Pjf20
5Z,13E,16Zr9o, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиен0л)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты N- -метансульфониламид, )27®;
CofJj} -17,9
5Z, 13Е, 16Z-9 of, 1 Ы-15R-Tpиoкcи-16- |-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -хлор- фенил) -проста-5, 13,16-триеновой кислоты ,., Го( 7д -24,5°,
5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 и-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(4 -трифтор- метилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, Ы J D -23 ,
5Z,13E,16Z-9o(, 11oM5R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тpинop-17-(2 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты, У Is -19,5°-,
5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с(-15R-Tpиoкcи-165Z , 16Z-9o(, 11 c(-15R-Tpиoкcи-16-фтop-25 -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-18 ,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-прос-. та-5,16-диён-13-иновой кислоты N-метансульфониламид , Го Т) -25°;
5Z, 13Е, t6Z-9 3/, 11с/-15К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лил) проста-5,13,16-триеновой кислот ты N-метансульфониламид, tc/ З -18,
-проста-5,13-16-триеновой кислоты, Cc/Ji -18,8°i
5Z, 13Е, 16Z-90/, 11 й 15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лш1)-проста-5,13-16-триеновой кислоты , CofJs-IS ;
5Z, 13Е, 16Z-9 of, 11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(З -пири- . дил)-проста-5,13,16-триеновой кисло- 35 ты, JB-15,5°i
5Z, 16Z-9o, 11 о/-15R-Tpиoкcи-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-(2 -пирролш1;-: -проста-5,1б-диен-13-иновой кислоты М-м.етансульфониламид, С) ID 1,5 ,
5Z,13E,16Z-9 5/,11of-15R-TpHOKCH-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -пири- .v дш1)--проста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Cd т
Пример 15. Раствор 0,60 г 5Z, 13Е, 16Z-9(, 11С/-15R-тpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпро ста- -5,13,16-триеновой кислоты в 5 мл зтанола обрабатывают 15 мл 0,1 н. . раствора гидроокиси натри . Спирт удал ют под вакуумом и водный раствор лиофилизуют, получа  0,64 г безводной натриевой соли 5Z, 13Е, 16Z-9o(, 1Ы-15R-тpиoкcи-16-фтop-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты в виде порошка белого цвета, ,-22 (, этанол).
Аналогично получают натриевые соли следующих соединений:
5Z,13E,16Z-9(/,1 1oi-15R-Tpиoкcи-16- фторпроста-5,13,16-триеновой кислоты , : U ID -19, 5°-, ....
проста-5,13,16-триеновой кислоты.
CofJj} -17,9
5Z, 13Е, 16Z-9 of, 1 Ы-15R-Tpиoкcи-16- |-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -хлор- фенил) -проста-5, 13,16-триеновой кислоты ,., Го( 7д -24,5°,
5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 и-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(4 -трифтор- метилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, Ы J D -23 ,
5Z,13E,16Z-9o(, 11oM5R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тpинop-17-(2 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты, У Is -19,5°-,
5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с(-15R-Tpиoкcи-16-фтор-18 ,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)
-проста-5,13-16-триеновой кислоты, Cc/Ji -18,8°i
5Z, 13Е, 16Z-90/, 11 й 15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лш1)-проста-5,13-16-триеновой кислоты , CofJs-IS ;
5Z, 13Е, 16Z-9 of, 11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(З -пири- . дил)-проста-5,13,16-триеновой кисло- 5 ты, JB-15,5°i
5Z,13E,16Z-9o,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пира- зинил)-проета-5,13,16-триеновой кислоты , CofJD-33 ;
0 .5Z,13E,16Z-9o, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тринор-1 7-(3 -изокса золил)-проста-5,13,16-триеновой кис- , доты, С JB-I.
Пример 16. В атмосфере 5 аргона к раствору 1,903 г трифенил (4-карбоксибутил)фосфонийбромида в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида прибавл ют порхда ми 0,965 г трет-бу- тилата кали . Перемешивают до полу- Q. чени  пурпурного раствора илида. Затем прибавл ют 0,750 г ( -(З (8)-окси-4 -фтор-5-фенил-1 (Е), 4 (И)-пентадиенил)-Зо,5а -диокси-3,3 - -бис-тетрагидропираниловый простой J эфир J-циклопент-Ы-ил j-ацетальдегид- -j-полуацетал , растворенного в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре , a затем помещают в лед ную баню и разбавл ют 70 мл лед ной воды Щелочную водную фазу экстрагируют ди этиловым эфиром. Эфирные экстракты повторно промывают I н. раствором гидроокиси натри . Полученные водные щелочные фазы объедин ют, подкисл ют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфироми н-пентаном в соотношении 1:1.
Получают 0,67 г 5Z, 13Е, 16Z-9c, Ш -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-три- нор-17-фенилпроста-5,16-диен-13-ино- вой кислоты 11,15-бис-тетрагидропи- ранового простого эфира.
Пример .17. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 мл ацетона обрабатывают в течение 8 ч при 35.С 16 мл водного 0,2 н.
раствора щавелевой кислоты. После удалени  ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтйЛовым эфиром и объединенные эфирные, экстракты промывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и вьшаривают досуха. Полученный остаток хромато- графируют на силикагеле. В качестве элюента используют смесь, состо щую из метиленхлорида и этилацетата в со отношении 80:20.
Получают 0,340 г чистой 5Z,13E, 16Z-9o, 11 о -15К-триокси-16-фтор-18, 19,20-трипор-17-фенилпроста-5516-ди- ен-13-иновой кислоты, 26 ( EtOH).
Пример 18„ Раствор 0,40 г 5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с/-15К-триокси-16- -фтор-18519,20-тринор-1 У-фенилпрос-ца -5,13,16-триеновой кислоты, в 15 мл диэтилового эфира обрабатывают 1,1 м 1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемеаш- вают в течение 15 минут, а затем выпаривают досуха.
Получает 0,42 г чистого метиловог эфира 5Z,13E,16Z-9o,11йf-13R-тpиoкcи- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенрш- проста -5,13,1б-триенЬвой .. кислоты, CO/JD -27,0 i D 36J-146,0° (, этанол).
Пример 19. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 Мл ацетона обрабатьшают в течени 8 ч при 35°С 16 мл водного 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. После удалени  ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтнловым эфиром Объединенные эфирные экстракты про
г O
5
0
5 0
S
0 5
0
5
мывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и выпаривают досуха. Полученньй остаток хроматографируют на снликагеле. В качестве элюента используют смесь, состо щую иэ метилен- хлорида и этилацетата в соотношении 80:20.
Получают 0,340 г чистой 3Z,13E, 16Z-9o, 1 W- 15К-триокси-,1 б-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5,1,16- -триеновой кислоты, Cof 1 jf 26 (, EtOH).
Пример 20. Раствор 0,40 г 5Z,13E,16Z-9/,1Ы-15R-тpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-1 7-фенилпроста- -5,13-16-триеновой кислоты в 15 мл диэтилового эфира обрабатьшают 1,1мл 1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха.
Получают 0,42 г чистого метилового эфира 5Z,13E,16Z-9of, 11ol:-15R-тpиoк- cи-16-фтop-18,19,20-тpинop-17-фeнкл- пpocтa-5,13,16-триеновой кислоты, ofjj, -27,,; -146,0° (, этанол).
Соединени  формулы (I) и в особенности 9о -оксипроизводные характеризуютс  значительной лютеолитической активностью, поэтому они могут быть использованы дл  регулировани  беременности . При этом их преимущество заключаетс  в значительно сниженных способност х к стимул ции гладких мышц. Побочные эффекты, возникающие при применении природных простагланди- нов, такие как, например, рвота и понос , в этом случае полностью или практически полностью отсутствуют.
Лютеолитическую активность соединений (I) провер ли например, на хом ках в соответствии с методикой по Nature (A.B.Labhitwar) 1971, 230- 528.
Сравнивали активность в лютеоли- зе хом ков 1 6-фтор-1.6,1 7-ненасьццен- ного соединени , например сложного метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 Wr -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, с активностью близких эрит- ро- и трео-16-фтор-16,1 7-насьш(енных аналогов - сложных метиловых эфиров 5Z, 13Е-9о , 110 -15К-триокси-1 б8-фтор- -18,19,20-тринор-17-фенш1проста-5, 13-диеноврй кислоты и 5Z, 13E-9oi:, 1 W- 1ЧР-триокси-1бК-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5 ,13-диеновой кислоты .
Те же соединени  сравнивали применительно к илеуму морских свкнок с на предмет сокращательной активности, в соответствии со следующей методикой: сегменты илеума, полученные у самцов морских свинок, помещали под нагрузку 0,5 г в термостатированную Ю: ванну емкостью 10 мл, которую выдерживали при 35°.С, в этой ванне содержалс  раствор Tyfode, насьщенньй газовой смесью, состо щей из О 2 и СО , ткань вьщерживали в течение 30 мин 15 дл  обеспечени  ее стабилизации перед применением соединений, подвергаемых испытанию, реакцию регистрировали изотоническим датчиком, сравнивали результаты испытаний соеди- 20 нений, представленные в виде графиков в координатах логарифм дозы - реакци .
Результаты испытаний, выраженные в терминах соотношени  эффективности 25 применительно , указаны в табл,1, в которой соединение (А)  вл етс  соединением формулы (I), а соединени  (В) и (С)  вл ютс  сравниваемыми соединени ми.30i
Из представленных данных видно, что в результате применени  соедине-. нн  (формулы I) достигаетс  значительное увеличение лютеолитической активности и снижение стимулирукщей 35 активности на илеуме по отношению к стандартному , что указьгоает на низкую веро тность нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов,
В табл. 2 соединение сравни-40 ваетс  с соединени ми (А) и (D). Соеинени  формулы (I) более активны и менее токсичны по сравнению с известным соединением . , Соединение (D) представл ет собой 5Z,13E, 45 16Z-9of, 11о;-15К-триокси-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16- -триеновую кислоту,,
Лютеолитическую активность опредеили следующим образом,
Не0плодотворенных самок хом ков (Чарльз-ривер, Итали ), весом 90-; 120 г каждую ночь спаривали 1:0 взросыми самцами. Утром следующего дл 
50
мазки из влагалища провер ли на наличие сперми , и у оплодотворенных самок хом ков регистрировали первый день беременности. Утром на 5-й день беременности животным подкожно вводи-
ли различные производные простаглан- дина (растворы в пропиленгликоле) 0,1 мл/100 г. На 10-й де«ь беременности после вскрыти  брюшной полости при легкой анестезии простым эфиром провер ли содержимое матки. Если она не содержала жизнеспособного плода, беременность считалась прерванной. Дл  определени  дозы, прерьшающей беременность у 50% животньк (средн   эффективна  доза), использовали различные дозы каждого соединени .
Острую токсичность этих соединени определ ли у самцов мышей (С-1). Каждое соединение, растворенное в пропиленгликоле , в виде различных доз (8- 12 животных на одну дозу) вводили внутрибрюшинно по 0,05 мл/10 г веса тела и определ ли дозу, вызывающую смерть 50% животных (средн   летальна  доза) на прот жении 7 дней после введени  препарата.
Соединени  формулы (I), как было установлено, обладают более пролонгированной терапевтической активностью по сравнению с природными про- стагландинами в тех случа х, когда ввод тс  обычными способами, в особенности при оральном введении. Про- станоиды формулы (I)  вл ютс  более мощными по биологическому действию и характеризуютс  более узким спектром биологического действи  по сравнению с известными простагландинами, демонстрируют большую специфичность в своей активности и вызывают значительно меньшие нежелательные побочны эффекты.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  16-фтор-16,17- -дидегидропростаноидов общей формулы (I)
    ОНИ
    где R г группа ОН или группа OR , где R - низший С -С4-алкил)
    один из R nRj-H, а другой - OHJ ОД1Ф изRJиR; -H, а другой - ОН, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II)
    R
    RJ nl plH
    «4 RS Rg
    де один из R и R - Н, a другой - (Свободный или защищенный гидроксил, один из R| и R - Н, а другой - свободньй или защищенньй гидроксил,
    fB);L
    ОН
    (зригро)
    (эритро)
    10
    (Ttpeo)
    (трео)
    подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу: (CHj)-COR, где R имеет указанные значени , с последующим удалением имеющихс  защитных групп и вьщеле- нием целевых продуктов и при желаний превращают полученное соединение формулы fl), где R - ОН, в соответствующее соединение формулы (I), в котором R - группа OR , где R - указан, выше, путем реакции сложной этерифи- кации с последующим удалением указанных защитных групп.
    Таблица Т
    24
    0,5
    0,96
    0,2
    Таблица 2
SU853961258A 1983-09-07 1985-10-10 Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов SU1442070A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838324004A GB8324004D0 (en) 1983-09-07 1983-09-07 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1442070A3 true SU1442070A3 (ru) 1988-11-30

Family

ID=10548451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853961258A SU1442070A3 (ru) 1983-09-07 1985-10-10 Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4626597A (ru)
JP (1) JPS6072859A (ru)
KR (1) KR850002830A (ru)
AU (1) AU562725B2 (ru)
BE (1) BE900414A (ru)
CH (1) CH662114A5 (ru)
CS (1) CS259869B2 (ru)
DE (1) DE3430626A1 (ru)
DK (1) DK406484A (ru)
ES (2) ES8607022A1 (ru)
FI (1) FI843285A (ru)
FR (1) FR2551436B1 (ru)
GB (2) GB8324004D0 (ru)
GR (1) GR80204B (ru)
HU (1) HU192430B (ru)
IL (1) IL72749A (ru)
IT (1) IT1180210B (ru)
NL (1) NL8402666A (ru)
NO (1) NO843355L (ru)
NZ (1) NZ209294A (ru)
PT (1) PT79113B (ru)
SE (1) SE8404334L (ru)
SU (1) SU1442070A3 (ru)
ZA (1) ZA846580B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
DE3873007T2 (de) * 1987-10-02 1992-12-03 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Kathartica.
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
US5099644A (en) * 1990-04-04 1992-03-31 General Electric Company Lean staged combustion assembly
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
JP4248022B2 (ja) 1996-11-12 2009-04-02 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼圧降下剤としての１５―フルオロプロスタグランジン
SI1480949T1 (sl) * 2002-03-01 2015-09-30 Allergan, Inc. Priprava prostamidov

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
GB1396207A (en) * 1972-04-27 1975-06-04 Upjohn Co Prostaglandin intermediates and the preparation thereof
ZA744581B (en) * 1973-07-20 1975-07-30 Upjohn Co Prostoglandin analogs
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
US4283417A (en) * 1976-06-14 1981-08-11 Pfizer Inc. Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4320143, кл. С 07 С 177/00, 1982. Патент US № 4338332, кл. С, 07 С 177/00, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
NL8402666A (nl) 1985-04-01
CS636084A2 (en) 1988-04-15
IL72749A0 (en) 1984-11-30
SE8404334D0 (sv) 1984-08-30
AU562725B2 (en) 1987-06-18
ZA846580B (en) 1985-05-29
GB2146325B (en) 1987-04-01
GB8421124D0 (en) 1984-09-26
FI843285A (fi) 1985-03-08
DE3430626A1 (de) 1985-04-04
GR80204B (en) 1985-01-02
US4626597A (en) 1986-12-02
DK406484D0 (da) 1984-08-24
ES543776A0 (es) 1986-01-16
PT79113B (en) 1986-11-14
SE8404334L (sv) 1985-03-08
ES535551A0 (es) 1986-05-16
CH662114A5 (de) 1987-09-15
HUT35638A (en) 1985-07-29
KR850002830A (ko) 1985-05-20
FR2551436A1 (fr) 1985-03-08
IT8422159A0 (it) 1984-08-01
NZ209294A (en) 1988-03-30
PT79113A (en) 1984-09-01
FI843285A0 (fi) 1984-08-20
AU3223184A (en) 1985-03-14
FR2551436B1 (fr) 1987-02-27
GB8324004D0 (en) 1983-10-12
JPS6072859A (ja) 1985-04-24
HU192430B (en) 1987-06-29
IT1180210B (it) 1987-09-23
IL72749A (en) 1988-05-31
CS259869B2 (en) 1988-11-15
ES8604135A1 (es) 1986-01-16
ES8607022A1 (es) 1986-05-16
NO843355L (no) 1985-03-08
BE900414A (fr) 1985-02-25
DK406484A (da) 1985-03-08
GB2146325A (en) 1985-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
US4284646A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
EP0055208B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SU921465A3 (ru) Способ получени производных простана или их солей
JPH0245622B2 (ru)
SE424636B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat
HU182725B (en) Process for producing dihydric-prostacyclin-derivatives
JPH068280B2 (ja) ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法
SU1442070A3 (ru) Способ получени 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов
JPS60501813A (ja) １１―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
DE2726857A1 (de) 9 alpha, 11 alpha-epoxymethano- oder 11 alpha, 9 alpha-epoxymethano-9, 11,15-trideoxy-prostaglandin f-analoga
US4346228A (en) Novel 11-oxoprostaglandin derivatives
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
JPS6140662B2 (ru)
DE2610718A1 (de) Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen
US4004027A (en) Prostaglandin antagonists
US4084063A (en) 8β,12α-PGF2α Compounds
US3505387A (en) Esters and process
DE2716075A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga
US4070537A (en) 17-Oxo-17-phenyl-prostaglandins
US4039654A (en) Prostanoic acid derivatives
SU845774A3 (ru) Способ получени 13,14-дегидро-11-дЕзОКСипРОСТАглАНдиНОВ