CS259869B2 - Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production - Google Patents

Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production Download PDF

Info

Publication number
CS259869B2
CS259869B2 CS846360A CS636084A CS259869B2 CS 259869 B2 CS259869 B2 CS 259869B2 CS 846360 A CS846360 A CS 846360A CS 636084 A CS636084 A CS 636084A CS 259869 B2 CS259869 B2 CS 259869B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
fluoro
oxo
Prior art date
Application number
CS846360A
Other languages
English (en)
Other versions
CS636084A2 (en
Inventor
Franco Faustini
Alessio Roberto D
Achille Panzeri
Salle Erico Di
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CS636084A2 publication Critical patent/CS636084A2/cs
Publication of CS259869B2 publication Critical patent/CS259869B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 16-fluor-16,17-didehydroprostanoidů. Novými sloučeninami, připravovanými způsobem podle vynálezu, jsou opticky aktivní nebo racemické prostanoidy obecného vzorce I
kde
R znamená
1. hydroxyskupinu nebo skupipu obecného vzorce — OR\ kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. skupinu obecného vzorce
kde jak R“, tak R“‘ na sobe nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu obecného vzorce
-W-(CH2)nX , kde W znamená atom kyslíku, n je celé číslo 1 až 4 а X představuje skupinu obecného vzorce OR\ kde R‘ má shora uvedený význam, nebo
4. skupinu obecného vzorce — NHSCteR17, kde RIV znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a R2 značí vodík a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a R2 spolu dohromady tvoří oxoskupinu, jeden ze symbolů Rj a R4 znamená vodík a druhý hydroxyskupinu nebo Rs a R4 značí vodík nebo spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, jeden ze symbolů Rs a R6 znamená hydroxyskupinu a druhý atom vodíku, m značí nulu nebo celé číslo 1 až 3, R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, monocykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou. skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, nebo R7 znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom
259889
259889 zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, A znamená skupinu trans-CH=CH nebo — СзС~ a symbol ----značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu, za podmínky, že R3 a R4 nevytvářejí oxoskupinu, jestliže Rt a R2 tvoří oxoskupinu.
Vynález se týká farmaceuticky nebo veterinárně vhodných solí sloučenin obecného vzorce I a také všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I, například optických antipodů, tj. enanciomerů a racemických směsí optických antipodů, geometrických isomerů a jejich směsí, epimerů a jejich směsí, a směsí diastereoisomerů. Poněvadž pak například dvojná vazba mezi C16 а C17 v obecném vzorci I může být buď v Z (to jest cis), nebo v E (to jest trans) konfiguraci, připomíná se, že se vynález týká obou jednotlivých Z nebo E isomerů i směsí Z, E isomerů, to znamená směsí obsahujících Z isomery a E isomery v jakýchkoliv podílech.
Alkylové skupiny uváděné v tomto popisu mají rozvětvený nebo přímý řetězec.
Alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku jsou s výhodou skupina methylová, ethylová, n-propylová nebo terc.-butylová skupina.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou s výhodou skupina methylová nebo ethylová.
Trihalogenalkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou s výhodou trihalogenmethylová skupina, především trifluormethylová skupina.
Atomem halogenu je s výhodou atom chloru nebo atorn bromu.
Se zřetelem na shora objasněný význam jednotlivých symbolů v obecném vzorci I, jestliže R znamená skupinu —OR‘, kde znamená R‘nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jde s výhodou o alkylcvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především o methylovou nebo ethylovou skupinu. Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce
R“ z
—N \
R“‘ kde R“ a R“‘ znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je alkylovou skupinou s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupina methylová nebo ethylová skupina.
Skupina vzorce —OR‘ je s výhodou metho. xyskupina nebo ethoxyskupina. Výhodnou skupinou vzorce
R“ / —N je aminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce —W—(СН2)н—X shora definovanou, W znamená atom kyslíku, n značí číslo 2 а X znamená skupinu —OR‘, kde R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou skupinu. Obzvláště výhodnou skupinou obecného vzorce —W— (СН2)П--Х je ethoxyethoxyskupina. Jestliže R znamená shora definovanou skupinu obecného vzorce —NH—SO2Riv
Rlv znamená výhodně methylovou skupinu, takže výhodnou skupinou tohoto vzorce —NH—SO2RIV je methansulfonylaminoskupina.
Jestliže R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je výhodné, pokud Ш znamená nulu, aby tato alkylová skupina měla 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž především je výhodná n-propylová skupina, n-butylová skupina nebo n-pentylová skupina. Jestliže R? znamená tříčlennou až sedmičlennou monocykloalkylovou skupinu, je výhodné, aby to byla pětičlenná až sedmičlenná monocykloalkylová skupina a především cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Jestliže R7 znamená shora definovanou substituovanou fenylovou skupinu, jsou výhodnými substituenty trifluormethylová skupina a tom chloru. Jestliže R7 znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteromonocyklickou skupinu shora definovanou, může mít tato skupina nasycený nebo nenasycený kruh. S výhodou to však je nenasycená pětičlenná nebo šestičlenná heteromonocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.
Jestliže R7 znamená nenasycenou pětičlennou heteromonocyklickou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. S výhodou jde o skupinu furylovou, thienylovou, pyrrolylovou nebo isoxazolylovou. Jestliže R7 znamená nenasycenou šestičlennou heteromonocyklickou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou jeden nebo dva atomy dusíku a je to především skupina pyridylová nebo skupina pyrazinylová.
Nejvýhodněji ve svrchu uvedeném obecném vzorci I R znamená hydroxyskupinu ne-
5 9 ř 8 9
6 bo skupinu vzorce — OŘ\ kde Rť.rznapená alkylovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, především methylovou nebo ethylovou skupinu a R7 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, zvláště atomem chloru nebo trihalogenmethylovou skupinou, zvláště trifluormethylovou skupinou.
Farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými solemi sloučenin obecnéh-o vzorce I jsou buď soli s anorganickými nebo organickými farmaceutickými nebo veterinárně vhodnými zásadami, nebo soli s anorganickými nebo organickými farmaceuticky nebo veterinárně vhodnými kyselinami. Anorganickými zásadami jsou například alkalické kovy, například sodík nebo draslík, nebo kovy alkalických zemin, například vápník nebo, hořčík vc ijrniě hydroxidů. Zásadami jsou například hydroxid amonný a organické alifatické nebo aromatické aminy, jako jsou například triethylamin, trimethylamin, anilin a toluidin. Anorganickými kyselinami jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, organickými kyselinami jsou například kyselina glykolová, mléčná, oxalová, jablečná, malonová, maleinová, vinná, citrónpvá, fumarová,. skořicová, mandlová, ^ajicylova, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina.
V obecných vzorcích znamená čárkovaná vazba ( že substítuenty jádra jsou v α-konfiguraci, to,znamená, že substituent je pod rovinou kruhu a rozšířená vazba ( ) znamená, že substituent jádra je v Д-konfiguraci, to znamená, že substituent je nad rovinou kruhu. Podobně čárkovaná vazba ( a rozšířená vazba ( ) гдатепД, že .substítuenty řetězce jsou v α-, popřípadě v Д-konfiguraci.
Vlnitá čára ( ] znamená, že substituent může být v alfa7kon.figuraci a/ňebp v beta-konfiguraci. PrqtQ: v případě, kdy je у obecném vzorci .substituent vázaný vlnitou čárou, může vzorec znamenat sloučeninu, mající substituent toliko v alfa-konfigurácí nebo toliko v beta-konfiguraci nebo může vzorec znamenat směs pbou, sloučenin majících substituent v, ajfa-konfigurací a sloučenin majících substituent v beta-konfiguraci. Kromě toho absolutní „R“ nebe; „S“ konfigurace. chirálních center se označují podle pravidla sekvencí ШРАС pro nomenklaturu organické chemie '(L Org. chem. 35.9 2 849, 1970). Pokud není přímo uvedeno, jsou vždy míněpy jednotlivé „R“ nebo „S“ epimery a jejich „Ř,S“ směsi·
Obzvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená , .
R hydroxyskupinu nebo .skupinu obecného vzorce -_OR‘, kde Ř‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri hydroxyskupinu á R2 atom vodíku nebo Ri a R2 vytvářejí spolu oxoskupiriu,
Rs hydrqxyskupinu a R4 atom vodíku nebo
R3 a R^ znamenají vždy atom yodíku, jeden ze symbolů Rs a R6 atom vodíku a druhý hydroxyskupinu, m nulu,.
R7 fenylovou skupinu pppřípadě substituovanou átomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
A —CH=CH-trans nebo —C~C— a symbol ------ ciš-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu., a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
Ve shora uvedené skupině sloučenin obecného vzorce I znamená A s výhodou skupinu —CH=CH-tráns.
Jakožto příklady zvlášť vhodných sloučenin podle vynálezu se uvádějí:
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trjliydroxý-16-fluorprosta-5,1^16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9rc,lla,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-diep;13-inová kyselina á její methylester,
5Z,13E,16Z-9«,lla,15R-trihydroxy-16-fíuor-18,19,20-trino(r-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienóvá kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trínoy,-17-cyk.lphexylprosta-5,16-dipn-13-inóvá kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,,llqj,15R-trihydrQxy-16-fluor-18,19,20-tríhor-17-feriylprošta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9«41«45R-trihydroxy-1.6-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16dien-13-inová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-Í6-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-furyl) prosta-5,13,16-trienová kýselina á její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘7furyl)prosta-5,16-dien-13-inová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9a,llá,15R-trihydroxy-16-.fluór-18,19,20-trinor-177(.2í‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydr.oxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-tHienyl j p^rosta-5,16-dien-13-inová kyselina a její methýlester,
5Z,13E,í6Z'9-oxo-lla,15R-dihydroxy-lb259869
-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llíz,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E.16Z-9-oxo-ll^,15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9~oxol.1ft,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienová a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2<-thienyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll^,15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl ] prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll#,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinOr-17-( 2'-pyridyl] prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-tr inor-17- (2‘-pyridyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15H-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,15trienová kyselina a její methylester a
5Z,13E,16Z-9oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina a její methylester a farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli volných kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se připravují tak, že se podrobuje redukci karbonylová skupina v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II
A, m a R7 mají shora uvedený význam a Ra znamená skupinu R shora definovanou nebo skupinu —OQ, kde Q znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, jeden ze symbolů Rf a Rs značí vodík a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Rí‘ a Rs* vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, jeden ze symbolů R3* a R? znamená atom vodíku a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo R3* a R? znamenají oba atom vodíku nebo R34 a Ril vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, a v jakémkoliv pořadí se odstraní popřípadě přítomné chránící skupiny a popřípadě se rozdělí získaná epimerní směs 15S-hydroxysloučenin a 15R-hydroxysloučenin na jednotlivé epimery a/nebo je-li žádoucí, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů Ri, Rž, Из a Rá znamená volnou hydroxyskupinu, přičemž se podrobí ochraně hydroxyskupina představovaná jedním ze substituentů Rs a R6 a podle potřeby ochrany hydroxyskupina popřípadě představovaná jiným ze substituentů Ri, Rs R3 a R4 a poté se odstraní chránící skupiny tak, že se získá v závislosti na použité výchozí látce buď sloučenina obecného vzorce I, ve které R.i a R2 dohromady tvoří oxoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které R3 a R4 dohromady tvoří oxoskupinu nebo směs takových oxidačních produktů, a v tmto případě se rozdělí získaná směs na jednotlivé oxidační produkty a/nebo, je-li žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu a kde přítomné hydroxyskupiny jsou ve volné nebo chráněné formě nebo její reaktivní derivát, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R má jiný výzam než je hydroxyskupina, esterifikační nebo amidační reakcí a potom odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin a/nebo, je-li žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou sůl a/nebo, je-li žádoucí, rozdělí se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I 11a jednotlivé isomery.
Se zřetelem na význam jednotlivých sub259869 stítuentů Ri, R2, Rs a R( v obecném vzorci I platí omezení, že současně nemůže být oxoskupina v poloze 9 a 11, což platí také pro odpovídající substituenty v poloze 9 á 11 v ostatních obecných vzorcích tohoto popisu, například v obecném vzorci II, takže vě všech případech je vyloučena současná přítomnost volné nebo chráněné oxoskupiny v poloze 9 a 11. . .
V obecném vzorci II je chráněnou hydroxyskiipimm. ether j.fikovaná ílebo esterifikovaná hydruxyskupma, snadno převeditelid na na volnou, hýdrokyskúpinu za .mírných podmínek buď kyselosti, nebo zásaditosti.
Jakožto příklady ethérifikovaných hydroxýskupin se uvádějí silylethery: například triáikyjsilyíethery, jako trimethýlsilylether, dimethyl-terQ.-tíútylsiiylethér, dimethylisopropylsilylether , iiebÓ dimethyleíhylsilylether; a také ácetal nebo enoletherý: například tetrahydřopyranylether, ťetrahydrofuranylether, doxanylether, oxathianylether nebo jedna z následujících skupin
kde znamená alk alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. ,
Jakožto příklady esterifikqýaných hydroxyskupin se uvádějí alifatické nebo aromatické karboxylické acylóxyskupiny s 2 až 10 atomy uhlíku, například acetoxyskůpina, benzoyloxyskupina nebo substítupváná benzovloxyskupina, například p-nitrobeiižoyloxyskupina.
Chráněnou oxoskupinou je například acetalová, thioacetalová ketalovů nebo thioketalová skupina, zvláště například dhuethoxyacetalová, dimethylthioácétalová, ethylendioxyketalová nebo ethylendithioketalová skupina.
Chrániči skupina Q pro karbonylovou skupinu může být jakákoliv chránící skupina pro tento účel snadno, odstranitelná zá mírných podmínek, jako ňápřfklád tetrahydropyranylová nebo ťrimefhylsilylová skupina.
Redukce karbonylové skupiny v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II se muže provádět jakýmkoliv redukčním činidlem, které je vhodné pro redukci ketonu na alkoholy, zvláště například komplexním borhýdridem nebo aluminiůmhydridem, jako je například natriumborhydrid, lithiumborhýúrid, zinkborhýdrid, tri-is obuty I bor hydrid, tri-isobutylkaliumborhydrid nebo trí-alkoxyaluminiumhydrid s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, například tri terč.-butoxyaluminiumhydrid.
Při redukci se může použít jakéhokoliv bezvodého nebo vodného organického rozpouštědla, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, methanol nebo jejich směsi; může še pracovat při jakékoliv teplotě od teploty —40 dC do teploty varu použitého rozpouštědla; výhodná je teplota, od přibližně —25 CC do přibližně +25 °C. Případně rozdělení směsi získané 15S a 15R epimerních sekundárních alkoholů je možné frakční krystalizací nebo chromatografií, například sloupcovou chtomatografií, například chromatografií na silikagelu, nebo vysoce účinnou kapalinovou čhromatográfií (HPLC) nebo preparativní chrómátografií v tenké vrstvě za. použití vhodných rozpouštědel jako élúčního činidla, volených s výhodou ze souboru zahrnujícího fnethylerichlorid, diethylether, ethylacetát, n-hexan a cyklóhexan.
Odstranění možných chránících skupin buď ze směsi alkoholů 15R a 15S, nebo z jednotlivých alkóholů 15R hébó 15S se může provádět o sobě známým způsobem.
Tak například etherové chránící skupiny cm mohou, z hydroxýlových skupin odstranit míriiou kyselou hýdrolýzou, například nionokarboxylovými kyselinami nebo polykárboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina octová, mravenčí, citrónová, šťavelová (oxalová) nebo vinná v rozpouštědle, jako je voda, aceton, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo nízkpmolekulární alifatický áikohol nebo ‘súlfoiiovými kyselinami, například p-toluensulfonovou kyselinou v nízkomoiekul$rním alkoholů, jako je například bezvodý etlranol nebo methanol nebo polystyrensulfónovou pryskyřicí.
Například se používá 0,1 až 0,25 N polykarboxyiové. kyseliny, například kyseliny šťavelové nebo citrónové se vhodným ήϊζkovroucím rozpouštědlem mísítelným s vodou a snadno odstranitelným ve vakuu po ukončení reakce. ч
Silýleťheřov‘é zbytky se také mohou odstranit š F~ ionty v rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran a dimethýlformamid. Esterové chránící skupiny včetně skupin chránících karboxyskupinu, se mohou například odstranit zmýdelněním obecně za mírně zásaditých podmínek.
Ketalové a thioketjalové chránící skupiny se obecně odstraňují hýdrolýzou v mírně kyselém prostředí. ......
Případná oxidace sloučenin obecného vzorce I, kde 'alespoň jeden ze substituentů Ri, Ř2, R3 a Ri znamená volnou hydroxyskupinu, se může provádět oxidačními činidly, jako je například oxid chromový nebo Jonesovým činidlem [G. I. Poos a kol., J. Am. Chem. Soc. 75, str. 422 (1953) J nebo Moffatovým činidlem [J. Am. Chem. Soc. 87, str. 5 661, (1965)], přičemž se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, dioxan, benzen nebo dimethylsulfoxid, při teplotě od teploty místnosti až po teplotu použitého rozpouštědla. Oxidace se také může provádět způsobem popsaným v Tetr. Letí. 2 235, 1974. Následující odstranění chránících skupin se může provádět shora popsaným způsobem. Rozdělení možné směsi oxidačních produktů je možné například chromatografií nebo frakční krystalizací.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, může být například ester sloučeniny obecného vzorce I, například alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo acylhalogenid, například chlorid nebo anhydrid nebo směsný anhydrid sloučeniny obecného vzorce I. Případná konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, nebo její reaktivní derivát, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R neznamená hydroxyskupinu, esterifikací a amidací se může provádět o sobě známými způsoby.
Například se může sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce OR‘, kde R‘ má shora uvedený význam, o sobě známými způsoby z organické chemie pro esterifikací k-arboxylové kyseliny. Karboxylová kyselina nebo její aktivní derivát, například acylhalogenid, jako acylchlorid nebo anhydrid nebo směsný anhydrid nebo odpovídající azid, se mohou například nechat reagovat s alkoholem obecného vzorce ROH, kde má R' shora uvedený význam, buď při teplotě místnosti, nebo za chlazení ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid a popřípadě, v závislosti na použité výchozí látce, buď v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako je například karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a podobné látky, nebo v přítomnosti zásady, jako je například hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný, hydrogenuhličitan nebo uhličitan draselný, organický amin, jako triethylamin nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jako je například anexová pryskyřice.
Podobným způsobem se může převádět sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce — W—(CH2)n—X, kde n а X mají shora uvedený význam. Zvláště se taková konverze může provádět tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce
H-W-(CH2)n-X kde n a W а X mají shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, například shora uvedeného, přičemž se pracuje v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen, n-pentan, n-hexan a jako jsou podobná rozpouštědla, popřípadě v přítomnosti vhodného acylačního katalyzátoru, jako je například pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin (DMAP). Reakce se zpravidla provádí dvoustupňové, přičemž se v prvním stupni připravuje substituovaný derivát močoviny obecného vzorce III
Rc—NH—C-N—Rd
W-(CH2)n~X (III) kde W, n а X mají shora uvedený význam a kde znamená Rc a Rd na sobě nezávisle popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například skupinu ethylovou, isopropylovou, 3-dimethylamin-opropylovou nebo cykloalkylovou skupinu, jako například skupinu cyklohexylovou a ve druhém stupni se provádí reakce této sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce I.
Konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce OR‘, kde R; znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se může také provádět reakcí vhodného diazoalkanu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanovém podílu, například diazomethanu, diazoethanu a podobných sloučenin, přičemž se reakce s výhodou provádí při teplotě místnosti nebo za chlazení, v bezvodém organickém rozpouštědle, voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Konverze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu na sloučeninu obecného vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce
R“ /
—N \ R<« kde R“ a Rut mají shora uvedený význam, se může provádět reakcí reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce I, například jejího alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako je methylester nebo ethylester, nebo acylhalogenidu, jako například acylchloridu, se vhodným aminem obecného vzorce
13’
R“ /
HN \
R“‘
Tf nou krýstalizačí nebo chromatografií, jak shora uvedéno pro případě zmýdelňování.
Sloučéniny obecného vzorce II se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je například benzen, toluen, methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran a dimethylformainid, při jakékoliv vhodná teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, rozpouštědla.
Jestliže se jakožto acylhalogeniďu, například acylchlorídu, používá sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, pro reakci s aminem, pak je nutná přítomnost zásady, s výhodou anorganické zásady, jako jé například uhličitan nebo hydrogenuhličiían sodný, a v tomto případě jsou výhodnými rozpouštědly benzen nebo toluen.
Zvláště se může získat sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce
R“ /
—N \
R“‘ kde R“ a R‘“ znamenají vždy atom vodíku, z alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, například z methylésteru nebo z ethylesteru sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, reakcí tohoto esteru s plynným amoniakem v nižším alifatickém alkoholu o sobě známým způsobem.
Podobným způsobem, jako je shora uvedeno pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce
Ř“
Z —N \
R“‘ kde R“ a R“‘ má shora uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu, se ínůže také získát sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená skupinu obecného vzorce —NHSO2—R,v kde RIV má shora uvedený význam, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu.
Případné převádění na sůl sloučeniny obecného vzorce I se provádí o sobě známým způsobem. Také případné rozdělování směsí isomerů obecného vzorce I ha jednotlivé isomery se může provádět o sobě známým způsobem, například frakcionova-
kde Ra, Ri‘, R2l, Rs£ a RT mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
Y‘F
Ii
E—С—C— C-C— (CHJ,n—R7 (-) iiI
OH (V) kde m a R7 mají shora uvedený význam a kde znamená Y‘ atom vodíku, atom bromu, chloru nebo jodu a E skupinu vzorce ( + ) (СбН5)зР— nebo vzorce (RCO)2Pi O kde znamená Re vždy na sobě nezávisle alkylovoU skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI
kde Ra, Ri‘, R21, R3l, R1‘, Yl h Rz mají shora uvedený význam a sloučenina obecného vzorce se selektivně dehýdróhalogenuje v případech, kdy Y‘ znáíílehá atom bromu, chloru nebo jodu, a získá se sloučenina obecného vzorce II, kde A znamená skupinu —C=C—a popřípadě se odstraní přípádíié chránící skupiny.
Selektivní dehydrohalogenáce sloučeniny
obecného vzorce VI, kde Y‘ znamená atom bromu, chloru nebo jodu, se může provádět zpracováním zásadou, volenou s výhodou ze souboru zahrnujícího amid alkalického kovu, například natriumamid, alkoxid alkalického kovu, například kalium-terc.-butoxid, diazabicykloundecen, diazabicyklononen a a anion vzorce СНз— SO—CH2(_). Reakce se s výhodou provádí v atmosféře prosté kyslíku v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylamid kyseliny fosforečné, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, při teplotě od přibližně —60GC do přibližně 100 °C, přičemž výhodou je teplota místnosti. Následující odstraňování případně přítomných chránících skupin je možné shora uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známými sloučeninami (T. S. Bindra a R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, str. 236, 1977) nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin.
Halogenkarbaniontová sloučenina obecného vzorce V se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Vil
Y‘ F
I I
E—С—C--C---C—(CH?)n)—Rz
1 II 1
H 0 H (VII)
kde E, Y‘, m a R7 mají shora uvedený význam, s ekvivalentním množstvím zásady, která se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího natriumhydrid, lithiumhydrid, kaliumhydrid, alkyllithiový derivát s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, například methyllithiový derivát a methylsulfonylmethid alkalického kovu, například sodíku. Sloučenina obecného vzorce VII, kde znamená Y‘ atom chloru, bromu nebo jodu, se může připravit halogenací karbaniontu obecného vzorce VIII
F
I
E—CH—C—C-CH—R7
II o
(VIII) kde E, m a R7 mají shora uvedený význam. Halogenace se může provádět o sobě známým způsobem za použití halogenačního činidla voleného ze souboru zahrnujícího N-chloracetamid, N-bromacetamid, N-chlorsukcinimid, 2-pyrrolidinhydrotribromid, pyridinhydrotribromid a podobná halogenační činidla.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde znamená Y atom vodíku, se může připravit za reakčních podmínek dobře známých pracov níkům v oboru z fluorované kyseliny obecného vzorce IX
H F
R7--(CH,)ni—C=C—COOH (ix) kde Rz má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného. vzorce IX jsou známými sloučeninami (Miloš Hudhcký, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley and Son, str. 347), nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých sloučenin.
Sloučenin obecného vzorce I se může používat pro savce ve všech případech, kdy se indikují přírodní prostaglandiny a mohou se podávat o sobě známými způsoby, například orálně, parenterálně, rektálně, intravaginálně nebo ve formě aerosolů, přičemž mají vyšší odolnost proti působení enzymu 15-prostaglandindehydrogenáza, který, jak je známo, rychle inaktivuje přírodní prostaglandiny. Sloučeniny obecného vzorce I mají také větší terapeutickou účinnost než přírodní prostaglandiny při podání běžnými způsoby a zvláště při orálním podávání.
Kromě toho jsou prostanoidy obecného vzorce I mnohem účinější se zřetelem na biologickou odezvu a mají širší spektrum biologické účinnosti než známé prostaglandiny, vykazují mnohem specifičtější účinnost a mají menší a méně nežádoucí vedlejší účinky. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, zvláště 9-a'-hydroxyderiváty, mají výraznou luteolytickou účinnost a kromě toho se jich může používat při řízení plodnosti s výhodou pro značně sníženou schopnost stimulovat hladké svalstvo. Vedlejší působení přírodních prostaglandinň, jako je například zvracení a průjmy, jsou dokonale nebo téměř dokonale vyloučeny. Luteolytická aktivita sloučenin obecného vzorce I se posuzuje například u křečků způsobem, který popsal A. B. Labhstwar v časopise Nátuře, 230, str. 528, 1971. Tímto způsobem se například porovnává aktivita v případě luteolysy křečka 16-fluor-16,17-nenasycené sloučeniny podle vynálezu, methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny s aktivitou blízkých „erythro“ a „threo“ 16-fluor-16,17-nenasycených analogů: methylester 5Z,13E-9^,lla,15R-trihydroxy-16S-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-dienové kyseliny, popřípadě methylester 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-16R-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-dienové kyseliny.
Tytéž sloučeniny se také porovnávají se zřetelem na kontrakční aktivitu ilea morčete za použití tohoto způsobu:
Segment ilea samečka morčete se vnese za zatížení 0,5 g do 10 ml termostatické lázpě udržované na teplotě 35 CC, obsahující
Tyrodový roztok, do kterého se uvádí plynná směs kyslíku a oxidu uhličitého. Tkáň se ponechá 30 minut stabilizovat před zkoušením sloučenin. Odezva se zaznamenává za použití isotonického transduceru — měniče. Porovnávají se logaritmické křivky odezvy dávky zkoušené sloučeniny. Výsledky porovnání, vyjádřené jako potenční míra se zřetelem na PGF2a, jsou uvedeny v následující tabulce I, kde sloučeninou A je sloučenina obecného vzorce I a sloučeniny В a C jsou srovnávacími sloučeninami.
TABULKA I
Sloučenina
In vivo
In vitro
(„erythro“)
0,5
0,96
0,2 („threo“)
Z uvedených hodnot je zřejmé, že se dosahuje značného vzrůstu luteolytické aktivity v případě sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se sníží stimulační aktivita ilea se zřetelem na standard PGF3a, což znamená snížení výskytu nežádoucích gastrointestinálních vedlejších účinků. Nadto jsou výsledky, uvedené v tabulce I, významné tím, že jsou zcela neočekávané a překvapivé.
Dokonce se uvádí (Advances in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6, str. 365, 1975), že v řadě 16-fluor-16,17-nasycených prostaglandinů, konfigurace mezi atomem fluoru v poloze 16 a hydroxyskupinou v poloze 15 má významný úkol pro luteolytickou aktivitu, přičemž je vývoj této ak tivity větší u „erythro“ sloučenin než u „threo“ sloučenin. Proto by se mohlo očekávat, že destrukce této konfigurace bude spojena s poklesem luteolytické aktivity. S překvapením však zavedením dvojné vazby do polohy 16 a 17 16-fluorprostaglandinu, s destrukcí shora uvedené „konfigurace“ jakožto následkem, vede ke značnému vzrůstu luteolytické aktivity: ve skutečnosti mají 16-fluor-16,17-nenasycené sloučeniny obecného vzorce I mnohem vyšší účinnost než jejich 16-fluor-16,17 nasycené analogy, nejen se zřetelem na méně účinné „threo“ sloučeniny, avšak také se zřetelem na aktivnější „erythro“ sloučeniny.
Pro použití jakožto luteolytických prostředků se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat například orálně, parenterálně nebo intravenózně nebo intraděložně. Například se mohou podávat intravenózní infúzí sterilních isotonických fyziologických roztoků v dávce přibližně 0,001 až 5, s výhodou 0,005 až 1 ^g/kg hmotnosti savce za minutu, přičemž přesná velikost dávky záleží na stavu ošetřovaného pacienta. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I zvláště jejich 9-oxoderiváty, navozují silné děložní kontrakce, jak je doloženo tím, že jsou aktivní při zkouškách kontrakce dělohy in vitro (Pharm. Res. Comm., svazek 6, č. 5, str. 437 až 444, 1974) a in vivo v případě králíka s vyjmutým vaječníkem (R. D. Heilman, S. M. Strainer, Prostaglandins 12, čís. 1, str. 127, 1976). Jestliže se morčeti podávají prostaglandinové deriváty obecného vzorce I 43. a 44. den březosti, dochází к potratu při dávce 0,001 až 0,03 mg/kg dvakrát denně.
Použilo se například methylesteru 5Z,13E,16Z-9-9oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v dávce 0,001 mg/kg dvakrát denně к navození dokonalého potratu u čtyř z pěti morčat. Jestliže se použije methylesteru 11-deoxyanaloga 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v dávce 0,003 mg/kg dvakrát denně, dochází к dokonalému potratu u čtyř z pěti morčat, zatímco dokonalá účinnost [dokonalý potrat u všech zkoušených zvířat) se zjišťuje při dávce 0,03 mg/kg dvakrát denně.
Pro srovnání v případě přírodního PGE2 je plně účinnou dávka 0,3 mg/kg podaná dvakrát denně a dávka 0,1 mg/kg dvakrát denně je nutná к navození potratu u dvou z šesti živočichů.
Se zřetelem na shora uvedené aktivity sloučenin obecného vzorce I se těchto sloučenin může používat například pro řízení reprodukčního cyklu u menstrujících samic savců včetně lidských; к navození cervikální dilatace u těhotných a netěhotných samic savců pro gynekologii a porodnictví, к navození klinického potratu nebo vypuzení mrtvého plodu u těhotných samic jak lidských, tak zvířat.
Při těchto použitích se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat například intravenózní infúzí, například v dávce přibližně 0,001 mg/kg/min až do konce porodu; orálně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,1 mg až přibližně 5 mg na dávku; intramuskulárně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,01 mg až přibližně 1 mg na dávku; nebo intraděložně ve formě jediné dávky nebo několika dávek v množství přibližně 0,05 až 10 mg na dávku.
Jinou, užitečnou farmakologickou vlastností sloučenin obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderivátů, je jejich protivředová účin nost, jak je doloženo skutečností, že jsou aktivní v prevenci stresy navozených ASAnavozených žaludečních vředů a índomethacinem navozených intestináiních vředů (Prostaglandins and Medicíně, svazek 5, str. 131 až 139, 1980) -a v inhibici sekrece žaludečních šťáv podle zjištění způsobem Shay a kol., Gastroenter. 26, str. 906, 1954.
Se zřetelem na tuto aktivitu jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné ke snižování a řízení nadměrné sekrece žaludečních šťáv u savců a tak ke snižování nebo eliminaci vytváření gastrointestinálních vředů a zároveň jsou schopné urychlovat proces hojení jakýchkoliv již vzniklých vředů v gastrointestinálním traktu. Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat také ke snižování nežádoucích gastrointestinálních vedlejších vlivů vyplývajících ze systémového podávání protizánětlivých prostaglandinových inhibitorů synthetasy a může se jich proto používat spolu s nimi pro tento účel. Sloučeniny obecného vzorce I se pro tyto účely mohou podávat orálně, parenterálně, například intravenózní injekcí nebo infúzí nebo intramuskulární injekcí nebo rektálně. Při orálním podávání se sloučenin obecného vzorce I používá v dávce přibližně 1 mg až přibližně 10 mg, s výhodou v množství 5 mg jednou nebo třikrát denně. Při intravenózní infúzí je dávka přibližně 0,01 až 0,05 pg na kg tělesné hmotnosti za minutu. Celková denní dávka jak v případě injekcí tak v případě infuze je přibližně 0,1 až přibližně 20 mg. Přesná dávka však vždy záleží na stavu ošetřovaného jedince.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderiváty a ll-oxoderiváty, inhibují v nízkých dávkách agregaci krevních destiček indukovanou in vitro dávkou 0,4 ^g/ml ADP z plasmu morčete bohatém na krevní destičky a že jsou také protisrážecími činidly vhodnými pro inhibici srážení krevních destiček, ke snižování přilnavosti, к prevenci vytváření shluků a obecně к ošetřování hyperlipidaemie, jako například atherosklerosy a arterlosklerosy.
Sloučenin obecného vzorce I, zvláště 9-oxoderivátů a 11-oxoderivátů se může také použít jako antineoplastických činidel, jak dokládá například skutečnost, že jsou účinné při inhibici B-16 melanoma, a to růstu při zkouškách in vitro a in vivo.
Tak například při zkouškách in vivo, prováděných na myši intraperitoneáině ošetřené ve čtyřech po sobě jdoucích dnech sloučeninou obecného vzorce I při denní dávce 0,25 až 5 mg/kg podle Hofera a kol., J. Surg. Res. 32, 552, 1982 se zjistila jasná a významná inhibice růstu nádoru.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je zcela zanedbatelná, a proto se jich v terapii může bezpečně používat.
Farmaceutické prostředky, obsahující účinnou látku obecného vzorce I, se zpravidla
259δ69· připravují o sobě známými způsoby a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě. Například orální formy mohou obsahovat vedle účinné látky ředidla, například laktózu, dextrózu, sacharózu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob; mazadla, například oxid křemičitý, mastek, stearovou kyselinu, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojidla, například škroby, arabskou gumu, želatinu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon; desagregační prostředky, například škrob, alginovou kyselinu, algináty, natriumglykoláty škrobu, směsi způsobující kvašení; barviva; sladidla; smáčedla, například lecithin, polysorbáty, aurylsulfáty; a obecně netoxické a farmakologicky inaktivní látky používané ve farmaceutických prostředích. Takové farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například míšením, granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmem. Kapalné disperze pro orální podávání mohou mít formu sirupů, emulzí a suspenzí.
Sirupy mohou obsahovat jakožto nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerinem a/nebo manitol a/nebo sorbitol; zvláště v případě sirupů pro diabetické pacienty může být nosičem jen produkt nemetabolizující na glukózu nebo metabolizovatelný na glukózu ve velmi malém množství, jako například sorbitol. Suspenze a emulze může obsahovat jakožto nosič například přírodní klovatinu, agar, natriumalginát, pektin, mehylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro int^amuskulární vstřikování mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce T farmaceuticky vhodné nosiče, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, například propylenglykol a popřípadě vhodné množství lidokainhydrochloridu. Roztoky pro intravenózní vstřikování nebo pro infúzi mohou obsahovat jakožto nosič například sterilní vodu nebo s výhodou mohou být ve formě sterilních vodných isotonických fyziologických roztoků.
Cípky a vaginální tablety mohou obsahovat spolu s účinnou látkou obecného vzorce I farmaceuticky vhodný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecithin.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, kde znamenají zkratky DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC a HPLC dihydropyran, tetrahydrofurán, tetrahydropyran, dimethylsulfoxid, diisobutylaluminiumhydrid, dicyklohexylkarbodiimid a vysoce účinnou kapalinovou chromatografii.
Pokud není jinak uvedeno, hodnoty [a] se týkají С = 1 koncentrací v ethanolu.
Příklad 1
V atmosféře dusíku se do míchané suspenze 0,290 g 80% hydridu sodného (disperze v minerálním oleji) v 55 ml suchého benzenu po kapkách přidává roztok 2,96 g dimethyl [ (2-oxo-3-f luor-4-f enyl) -3Z-butenyl]fosfonátu v 29 ml suchého benzenu za vyloučení vlhkosti. V míchání se pokračuje až do konce vývoje vodíku. Pak se přidá najednou roztok la-[7‘- (methoxykarbonyl)-hex-5‘(Z)enyl]-2-^-formyl-3a-hydroxy-5#-acetoxycyklopentanu (3,40 g) v suchém benzenu (35 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Organická fáze se pak promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se pak čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi diethyletheru a ethylalkoholu jakožto elučního činidla při poměru složek 98 :2, čímž se získá 4,25 g čistého methylesteru 5Z, 13E,16Z-9a,lla-dihydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny ve formě žlutého oleje o hodnotě [a]D == +40,8° (C = 1, CHC13).
Příklad 2
V atmosféře dusíku se do roztoku 2 g la- [ 7‘- (methoxykarbonyl) -hex-5‘ (Z) enyl ]-2β-formyl-5a-acetoxycyklopentanu v 3,5 ml destilovaného tetrahydrofuranu a 5,5 ml vody přidá 2,43 g dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-fenyl)-3Z-butenyl]fosfonátu a 1,0 g hydrogenuhličitanu draselného. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, pak se zředí 50 ml 2% roztoku kyseliny octové a extrahuje se čtyřikrát 30 ml diethyletheru, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,15 g čistého methylesteru 5Z,13E-16Z-9a-hydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny
OJd = 4-73,7°, (,a]365 = 4-148,5 ° (c = 1, ethylalkohol).
Příklad 3
Roztok la- [7‘- (methoxykarbonyl)hexyl] -2('5'-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxycyklopentanu (2,50 g) v 20 ml suchého benzenu se přidá do roztoku 2-oxo-3-fluor-4-fenyl-3Z-butylidentrifenylfosforánu (4,8 g) v 40 ml suchého benzenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin v atmosféře dusíku a pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí na silikagelu za použití ethylacetátu a n-hexanu
259865 v poměru 1:1 jakožto elučního činidla, čímž se získá 3,25 g čistého methylesteru 13Е,16Z-9a,ll«-dihydroxy-9-acetát-5-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienové kyseliny.
[«]D = +51,7° (c = 1, trichlormethan).
Příklad 4
Do míchaného roztoku borhydridu sodného vzorce NaBH- (0.21 g) v methanolu (20,8 mililitru), ochlazeného na — 30CC venkovní ledovou lázní, se přidá po kapkách roztok methylesteru 5Z,13E,16Z-9«,ll«-dihydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,i.6-trienové kyseliny (0,84 gramu) v methanolu (10,4 ml). Teplota se udržuje —25 až —30 °C po dobu 10 minut po ukončeném přidávání. Roztok se pak neutralizuje kyselinou octovou a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti.
Roztok se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se solankou, wsnší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surová epimerní směs methylesteru 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α-15(S,R)-trihydroxy-9-acetát-16fluor-18,19,20-trinor-J7-fonylproski-5,j3,16-trienové kyseliny se rozdělí na dva epimery 15S a 15R chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 9:1, jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,39 g methylesteru 5Z,13E,16Z-9«,lla-15S-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19-20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a] = = +34,7° (c = 1, trichlormethan) a 0,41 g methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trlhydroxy-9-acetát.-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trlenové kyseliny [«]» = = +5,5° (c = 1, trichlormethan).
Příklad 5
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 4 se z methylesteru 5Z,13E,16Z-9a-hydroxy-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (2 g) za použití stejného redukčního postupu a při rozdělení směsi epimerních alkoholů na dva epimery 15S a 15R preparativní vysoce účinnou chromatografií získá čistý methylester 5Z,13E,16Z,9a,15S-dihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, méně polární sloučeniny (0,9 g) [«]D = +68,1°, [oí]365 = +228,6 ° (c = 1, ethylalkohol) a čistý methylester 5Z,13E,16Z,9a,15R-dihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, polárnější sloučeniny (1,1 g), [a]D -= +21,8°, [a]365 = = +27° (c = 1, ethylalkohol), NMR (CDCls)S p.p.m.:
3,64 (3H, s),
4,79 (1H, d),
5,37 (2H, m), (5,82 (2H, m),
5,85 (1H, d),
7,2 — 7,6 (5H, m).
Příklad 6
Do míchaného roztoku methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,30 g) v methanolu (10 mililitrů) se přidá roztok 0,135 g hydroxidu lithného ve vodě (1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu šesti hodin a pak se neutralizuje na hodnotu pH 6,2 dihydrogenfosforečnanem sodným (NaH2PO-i) ve formě 10% vodného roztoku. Extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou a vysuší se. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 0,25 g 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trlnor-17-f enylprosta-5,13,16-trienové kyseliny [a]o = —26° (c = 1, ethanol).
Shora popsaným způsobem se z methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-trihydroxy-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny získá čistá 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieuová kyselina, [a]0 - +27° (c = 1, ethanol).
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, [«]□ = -20,5°,
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = 21,7°,
5Z,13E,16Z-9a,ll.«-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina, (a]D = —21,3 е,
5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = -18°,
5Z,13E,16Z-í411a-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-chlorfenyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]o = -26°,
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-Г1иог-18,19,20-1г1пог-17-(4‘-1гШиогтеthylfenyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, [«b = -24°,
5Z,13E,16Z-9w,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-tríenová kyselina, [a]o = -20,9°,
5Z,l3E,l6Z-9a,lla-l5R-trihydroxy-.16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2'-thienyl) 25 prosta-5,13,16-trienová kyselina, [aJD - —19,5°,
5Z,13E,16Z-9oí,ll/x-15R-trihydroxy-16-f hinr-18,19,20-trinor-17-( 2‘-pyrrolyl)prostn-5,13,16-trienová kyselina, í- -16°,
5Z,13E,16Z-9a,llc:-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19.20-trinor-17-(3‘-pyridyl)pro. ' 1-5,13,16-trienová kyselina,
- —-15,9°,
5Z,13E,16Z-9a,Ha-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [αφ) ·- —35 ° a
5Z,13E,16Z-9w,ll^-15R-trihydroxy-16~
-fluor-18,19,20-trinor-17- (Stosoxazolyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina.
I«]d - —17,6°.
Příklad 7
Do roztoku 0,1 g nmt.hylesl.eru 5Z,13E.H)Z,9^-15S-dihydroxy-9-acetát-16-ílnor-18,19,20-trinor-17-l'enylprosta-5;:i3,16-trienové kyseliny v 3 ml suchého methanolu se v prostředí dusíku přidá 0,06 g suchého uhličitanu draselného. Roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a rychle se ochladí vnesením do 20 ml směsi ledu a vody a 5 ml 30% monořosfátu sodného. Roztok se extrahuje diethyletherem, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi metliylenchloridu a ethanolu v poměru 92 : 8 jako mobilní fáze, čímž se získá 0,08 g čistého methylesteru 5Z,13E/16Z,9a,15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosl?a-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D +28° (c = = 1, ethylalkohol).
Příklad 8
Za použití vhodných meziproduktů, připravených způsobem podle příkladu 3 a 4 a způsobem popsaným v příkladu 6 a 7, se získají následující deriváty a methylestery prostadienové kyseliny:
13E,16Z-9acllw-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19.20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina,
Í.«]d = -23,4 °,
13E,16Z-9a,lla,15S-tríhydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina, [«]o = +28,3 c,
13E,16Z-9a,ll.«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16-dienová kyselina ve formě methylesteru, [a]D - -22,9°, methylester 13E,16Z-9«,lla,15S-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosta-l 3,16-dienové kyseliny, [a] j = +28,0 °,
13E,16Z-9o',ll^-15R-trihydrcxy-13-fluorprosla-13,16-dlenová kyselina, !+<]□ = —19,8° a methylester 13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-l6-fluorprosta-l3,.16-dieíiové kyseliny, [«]□ - —20,0 +
Příklad 9
Za použití způsobu, popsaného v příkladu 1, se v atmosféře dusíku do suspenze 80% hydrlclu sodného (disperze v minerálním oleji) (0,60 g) v suchém benzenu (112 ml) za míchání přidá roztok 5,90 g dimethyl-[ (2-oxo-3-f!uor-4-cyklohexyl)-3Z-butenyljfosfonátu v 50 ml suchého benzenu. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut a pak se přidá roztok 6,8 g Ια-j 7-(melhoxykarbonyljhexyl j-2/+formyl-3«-hydroxy-5a-acel· oxycyklopentanu v 50 ml suchého benzenu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 25 C’C, pak se neutralizuje kyselinou octovou a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut.
Organická fáze se promvje až do neutrální reakce vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením, ho vyčištění na silikagelovém sloupci se získá 3.55 у čistého methylesteru 13E.16Z-9^,ll^-dihydroxy-9-acetát-15-oxc-16-fluor-18, i.9,20-trinor-17-cyklohexylprosta-13,16-d-enové kyseliny, ve formě oleje, [a]0 -= +43,7 r- (c = 1, trichlormethan).
Redukcí této sloučeniny způsobem, popsaným v příkladu 4. a odstraněním 9-acetátové skupiny způsobem podle příkladu 7 se získá methylester 13E,16Z-9a,llď-15R-trihydroxy-16-fluor-i3,19,20-tTinor-17-oyklohexylprosta-13/16-dienové kyselin v, hmotnostní spektrum М/с: 426, 108, 395, 390, methylester 13E;13Z-9^,ll^-15S-irihydroxy-16-fluor-13,19,20-trinor~17-cyklohexylprosta-13,16-dienové kyseliny, hmotnostní spektrum M/e: 426, 395, 390.
Za použití stejné metody se vyrobí také tyto sloučeniny:
kyselina 5ZJ6Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fiuor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -31,5°, (С --= 1, ethylalkohol), hmotnostní spektrum (trimethylsilylderivát) M/e: 690, 601, 512, 423, kyselina 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16fluorprosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -19,7°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-dien-13-inová, [«]„ = -21,0°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inová, [«Jo = -21,9°, kyselina SZ.ieZ-Oa.lla-lSR-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cykloliexylprosta-5,i6-dien-13-inová, [«]L, = -18,5°, kyselina 5Z,.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,16-dien-13-inová, [«]„--= —37,2°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydiOxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)-prosta-6,16-dien-13-inová, [«Jo = -31,5°, kyselina 5Z, !6Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrrolyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -16,5 °, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-pyridyl]prosta-5,16-dien-13-inová, [a]D = -7,6°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyrazinyl )prosta-5,16-dien-13-inová, [«]D = -36,0°, kyselina 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3‘-isoxazolyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [a)D = -17,3°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, Ha-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl )prosta-5,13,16-trienové, [a]D = —16,5° (C — 1, chloroform),
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- [ 3‘-isoxazolyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]D = —16°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-isoxazolyl) prosta-5,16-dien-3-inové, [a]D = -17,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové, [a]rJ = -20°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-lnové, [ л ] o — —19°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienové, [a)D = -22°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-dien-13-inové, fajn = -18,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienové, [a]D = -21,8°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-l 3-dienové, [a]o = —22,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,J,6-trienové, fa)n = -17,5°,
N-inethansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inové, [a]D = -15,6°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihvdroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-chlorfenyl ] prosta-5,13,16-trienové, [a]D = -23,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trlhydroxy-16-f!uor-18,19,20-trmor-17-(4‘-trifluormethylfenyl)prosta-5,13,16-trienové,
Mo = -22,9°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9 a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trionové, [a]D = -24°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z259869
-9α,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové, Ыо - —20,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-f uryl )prosta-5,13,16-trienové,
Ыи - —17°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17- (3‘-furyl )prosta-5,16-dien-13-inové, [al·, - --20°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,201 -trinor-17- [ 2‘-thienyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]D - —27°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z.16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl) prosta-5,16-dien-13-inové,
HV —25-,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9 a, lla-.15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17- (2‘-pyrrolyl) prosta-5,13,16-trienové, .
[a]D == —18,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyrrolyl)prosta-5,16-dien-13-inové, [alD = -16,5°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- [ 3‘-pyridyl) prosta-5,13,16-trienové, [«Id ·-= — 17°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20- trinor-17- (3‘-pyridyl) prosta-5,16-dien-13-inové, [aJD = -17,2»,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienové, [a]n = -31,7°,
N-methansulfonylamid kyseliny 5Z,16Z9a,lla-15R-trihydroxy-Í6-fluor-18,19,20-17-(2‘-pyrazinyl) prosta-5,16-dien-13-inové,
Wd = -30», kyselina 5Z,16Z-9a,l La-15R-trihydroxy-16-fluor-16,19,20-trinor-17-(2‘-pyrazinyl)prosta-5,16-dien-13-inová, [aJD = —36,0°. .
Příklad 10
Do roztoku methylesteru 5Z,13E-9a-15R-dihydroxy-9-acetát-18,19,20-trincr-16-fluor-17-(24uryl)prosta-5,13,16-triemové kyseliny (0,450 g) v 3 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,070 g imidazohi a 0,147 g terc.-butyldimethylchlorsilanu.
Roztok se míchá po dobu sesli hodin při teplotě místnosti, pak se rychle ochladí 40 mililitry ledové vody a extrahuje se třikrát diethyletherenr (vždy 30 ml). Organická táze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Surový produkt se čistí chromatografií na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80 jakožto elučního prostředku, čímž se získá 0,506 g čistého methylester-15-terc.-butyl-dimethylsílyletheru 5Z,13E-9a-15R-dihydroxy-9-acetát~18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2‘-furyl)prcsta-5,13-trienové kyseliny. Produkt (0,400 g) se rozpustí v 5 ml suchého methanolu a přidá se 0,075 g uhličitanu draselného; reakční směs sé míchá po dobu 8 hodin, rychle se ochladí 30% vodným roztokem natriumhydrogenfosfátu (40 ml), extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se к suchu, čímž se získá 0,452 g methylester-15-terc.-butyldimetyl~ silyletheru 5Z,13E-9a-l 5R-dihydroxy18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2<-furayl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny. Produkt se roz• pustí v 10 ml suchého benzenu a přidá se 1 ml DMSO, potom 0,161 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 ml 0,1 M roztoku pyridiniumtrifluoracetátu. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti o pak se přidá 6 ml 30% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného.
Pevná látka se odfiltruje a promyje se benzenem; organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surový methylester-15-terc.-butyldimethylsilylether 9-oxo-5Z,13E-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,450 gramu) Do roztoku surového produktu v tetrahydrofuranu se přidá 0,220 g kyseliny octové a 0,320 g tetrabutylamoniumfluoridu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, pak se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,215 čistého methylesteru 5Z,13E-9-oxo-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [Ύ]η = —27,4° (C = 1, ethylalkohol).
Obdobným způsobem se ze vhodných de259869 rivátů prostatrienové kyseliny připraví následující sloučeniny:
[alD = —81,4°, [a]565 = —492° (C = 1, ethanol),
NMR (CDC13), d ppm: '
3,64 (3H, S),
4,79 (1H, dt),
5,37 (2H, m),
5,82 (1H, d),
7,2 až 7,6 (5H, m), methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trifluor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, la]D = -404 [a]365 = —289,5° (C = 1, ethanol), methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyridyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -79,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-pyridyl]prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -43,2°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]□ = -41,2°.
Dále se obdobným způsobem získaný produkt nejprve oxiduje a pak se odstraní chránící skupiny v poloze 11 a 15, čímž se získá methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a Jo = -93,3°, («1365 = —52,4°.
Příklad 11
Roztok 0,42 g 11,15-bis-THP-etheru kyseliny 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-15-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-díen-13-inové v 20 ml acetonu se ochladí na teplotu —15 °C a potom se zpracuje 0,8 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu 4 minut. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu —10 °C a udržuje se po dobu 20 minut na této teplotě. Po zředění 108 ml benzenu se organická fáze opakovaně promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá 0,40 g 11,15-bis-THP-etheru ky seliny 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fGnylprosta-5,6-dien-13-inové. Roztok surového produktu se deacetaluje zpracováním vodným 0,2 N roztokem kyseliny oxalové za teploty 35 °C po dobu 8 hodin. Po odpaření acetonu ve vakuu se vodná fáze extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promývají do neutrální reakce vodou, suší a odpaří do sucha. Surová kyselina 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inová se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 90 : : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 0,185 g čisté kyseliny 5Z,16Z-9-oxo-117-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové, [a]D = —72е (C= 1, ethanol].
Obdobným způsobem, jak shora uvedeno, se získají tyto sloučeniny:
kyselina 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-inová, [«]„ = -79°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-methylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -69,8°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [«b = -73,5°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [«]o = -81°,
5Z,16Z-9-oxo-llo!-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,16-dien-13-inová kyselina,
- [a]D = -58,6°,
5Z,16Z-9-oxo-llrí-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-thienyl) prosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -47,5°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-T7-(2‘-pyrr olyl jprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, Í«]d = -61,7°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl Jprosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -87,3°,
5Z,16Z-9-oxo-ll«-15R-dihydroxy-16-fluor18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,16-dien-13-inová kyselina, [“Id = -42,9°,
5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-isoxazolyl) pr osta-5,16-dien-13-inová kyselina, [a]D = -31,2°.
Obdobným způsobem se ze vhodných 11,15-bis-tetrahydropyranetherových derivátů získají následující sloučeniny:
Π 9 8 δ Я
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, [α]η - —81,5°,
5Z,13'<YlCb7>9-oxo-l:i.crl5R-dihydroxy-16-fluOr-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselin;!,
Ио - --71,2°,
5Z,13E,lQZ-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-f].uc;-20-eLhylprosta-5,13,16-trienová kyselina,
Ho = -72,0°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla~15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylproste.-5,13,16-ti'ienová kyselina, [a]D = -82,5°, kyselina 5Z, 16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,16-d.ian-13-inová, [«]□ = -—69,8°.
Příklad 12
Roztok 0,530 í; 11,15-bis-Ti 1?-ei.heru kyseliny 5Z,16Z-97,lla-15R4ri]iydí’oxy-lG-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové v 20 ml acetonu se ochladí na teplotu —15 CC a. potem se zpracuje 0,8 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu 4 minut. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu —10 °C a. udržuje se po dobu 20 minut na této teplotě. Po zředění 108 ml benzenu se organická fáze opakovaně promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší a odpaří do sucha, čímž se získá 0,40 g 11,15-bis-THP-etheru kyseliny 5Z,16Z-9-oxolln;-15R-dihydroxy-16-fluor-Í8,19,20-trinor-17-fen.ylprosta-5,16-djen.-l3~inové. Roztok surového produktu se deacetalatuje zpracováním vodným 0,2 N roztokem kyseliny šfavelové. Po odpaření acetonu ve vakuu se vodná fáze extrahuje diethyleřherem a spojené etherové extrakty se promývají do neutrální reakce vodou, suší a odpaří do sucha.
Surová kyselina 5Ζ,16Ζ-9-οχ·ο-11τ-15Ε-άίhy droxy-16-flu or-18,19,20-trinor-17-f enylprosta· 5,16-d.ien-13-inová se chromatografuje na silikagelu za použití směsí roethylenchloridu a ethylacetátu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla, čímž se získá 0,185 g čisté kyseliny 5Z,16Z-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,2O-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-i3-inové, [с/],, - -72е (C - 1, ethanolj.
Obdobným způsobem, jako shora uvedeno, se získají tyto sloučeniny:
5Z,16Z-9-oxo-llQf-dihydroxv-16-fluorprosta-5,16-dien-13-mová kyselina, [do - -79°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lU-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor17- (3‘-nhlorf enyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [«] o = —87°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dih.ydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (4‘-trifluormethylfenyl)prosta-5,13,16-trien>ová kyselina, [*b - —89,2°,
5Z,13E,16Z-S-cxo-lla-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [<do = -93*,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llzY-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-f uryl 1 pros ta-5,13,16-trienová kyselina, kb = —79;
5Z,13E,16Z-9-cxo-lltf-15R-dihydroxy-16-iluor-18 ?19;20-trinor-17- (2Mhienyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [tfjn = -81°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-ll-?z-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2-pyrralyl)prosta-5,13,16-trienová kyselina, kdo —27.5°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-l.lrz-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3‘-pyridyl )prosta-5,13,16-trienová kyselina, k]o = —37,4°,
5Z,13E,16Z-9-oxo-llív-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyrazinyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, kb = -4V°,
5Z.13E,l6Z-9-oxo-ll v-15R-dihydroxy-16-flu or-18.19.20-trmor-17~ (3‘-isoxazolyljprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb - -51X
5Z,13E,16Z-9-oxo-l 5R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb = —42,4°, 5Z.13E,16Z-9-Oxo-l.‘5R-h.ydroxy-10-fiuor-18.19,20-trinor-17-fenylprosla-5,13,10-trienová kyselina, [a]» - —82.7;
5Z,13E.16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-’fluor-18.19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienová kyselina, kb _4i;
5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fhicv-18,19,20-trinor-17- (2‘-pyriďyl) pros ta-5,13,16-trienová kyselina, kb = __80X
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,.20-trinor-17- (2ť-pyridyl) pros ta-5,13,16-trienová kyselina, [«Jo = -44,5°.
P ř í к 1 a d 13
Do 0,751 g methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilylether-ll-benzoátu 5Z,13E,16Ζ-9», ll#-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2 ‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, rozpuštěného v 7 ml suchého methanolu, se přidá 0,166 g uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu šesti hodin.
Reakční směs se rychle ochladí ledově chladným dihydrogenřosforečnanem sodným (70 ml) a extrahuje se ethylacetátem; organická fáze se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80 jako elučního činidla, čímž se získá 0,453 g čistého methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilyletheru 5Z,13E,16Z-9rc,lla-15R-trihydroxy-16-16-f luor-.18,19,20-trinor-17- {2‘-f игу 1) prosta-5,13,16-trienové kyseliny. Tato sloučenina se rozpustí v 3 ml dichlormethanu a přidá se suspenze pyridiniumchlorchromátu (0,266 gramu) v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a pak se přidá 40 ml diethyletheru; černá pevná látka se odfiltruje a organická fáze se destiluje, čímž se získá surový zbytek, kterým je 0,383 g methylester-9,15-bis-dimethyl-terc.-butylsilylether 5Z,13E,16Z-9«-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny.
Surový 11-oxo-derivát se rozpustí v 3 ml 30% směsi acetonitrilu a 40 % vodného roztoku fluorovodíku a roztok se míchá po dobu dvou a půl hodin. Pak se přidá 50 ml trichlormethanu a 10 ml vody a organická fáze se oddělí, promyje, vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,173 g čistého methylestcru 5Z,13E,16Z-9a-15R-dihydrox.y-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny o teplotě tání 98 °C.
Příklad 14
Roztek 0,470 g methylester-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v 25 ml acetonu se ochladí na teplotu —30 CC a pak se zpracuje 1,2 ml Jonesova činidla, přidaného v průběhu. 4 minut. Reakční směs se míchá při teplotě — 30 CC po dobu 15 minut a pak se nechá ohřát až na teplotu —10 C a udržuje se po dobu 15 minut při této teplotě. Teplota směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti a pak se směs zředí benzenem (100 ml) a organická fáze se promyje nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se к su chu, čímž se získá 0,450 g směsi methylem ter-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z‘ -9a-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-íluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny a methylester-15-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-16-fluor-9-oxo-ll^-15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny.
Roztok surové směsi v 25 ml acetonu se zpracuje vodným 20% roztokem kyseliny octové při teplotě 40 (25 ml) v průběhu dvou hodin. Roztok se extrahuje diethyletherem, promyje se až do neutrální reakce, vysuší se a obě sloučeniny se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,136 gramu čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9a-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13-16-trienové kyseliny o teplotě tání 72 °C a 0,121 g čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny o teplotě tání 45 f,C.
P ř í к 1 a d 15
Roztok 0,40 g 5Z,13E,16Z-9a,llft'-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trnior-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny v 15 ml diethyletheru se zpracuje s 1,1 ml 1 N roztoku diazomethanu. Žlutý roztok se míchá po dobu 15 minut a pak se odpaří к suchu, čímž se získá 0,42 g čistého methylesteru 5Z,13E,16Z-9a,l 1 a-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trmor-17-fenylprost a-5,13,16-trienové kyseliny.
ίΓ*]ΐ) --27°,
HO - —146° (C - 1, etlmuol).
Shora popsaným způsobem se z 5Z,13E,16Z-9^117-15S-trihydroxy-lu,19,20-ti’mor-16-fluor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny získá čistý methylester 5Z, 13E,16Z-9tt,lla-15S-t.rihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-^-fenylprost.a-SjlB.lG-triencvé kyšelíny, [a]0 -ь28,1° (C 1, ethanol).
Obdobným způsobem se mohou připravit následující methylestery:
methylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-lrienové kyseliny, (a]D = —21°, methylester 5Z,16Z-'jt,llo:-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dien-13-inové kyselinv, [«]u = —2.1,5°, ' methylester 5Z,13E,16Z-9o;,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = —19°,
5 9 3 В 9 methylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [<r]D = -14,7°, methylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-.16-fluor-18,19,2Ó-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,13.16-trienové kyseliny, [«]0 = —21°, methylester 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-J 6-fIuor-18,19,20-trinor-17-(2‘-furyl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [α]ι> = -38°, methylester 5Z,lGZ-9a,ll«-15R-tririydroxy-16-fluorl3,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienové kvseliny, [a]o = -32°, methylester 5Z,16Z-9aí,lla-15R-trihydroxv-16-fluor-18,19,20-trmor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,16-dien-13-lnové kyseliny, [a]D = -.19,2°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-f luorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]„ = -80,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13.16 trienové kyseliny,
И1г '·· .....72°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll«-15R-dihydroxv-16 fluor-20-ethylprosla-5,13,16-trienové kyseliny, [a]o = -70,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dlhydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]o = -93,3°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 -furyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]„ = -81°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-thienyl)prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -82,5°, methylester 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17. - (3‘-pyridyl )prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]D = -38°, methylester 5Z,16Z-9-«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-.18,19,20-trinor-17-cyklohexyl-prost'<i-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -17,6°.
Příklad 16
Chlorid měďný (0,017 g) se přidá do roztoku 1,373 gramu dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v 0,661 g 2-ethoxyethanolu ochlazeného na 0 °C. Směs se míchá po dobu přibližně jedné hodiny při teplotě 0 CC a pak se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se udržuje na této teplotě po dobu 24 hodin. Směs se pak zředí n-hexanem (5 ml), zfiltruje se na sllikagelu a promyje se n-hexanem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,00 g čisté dicyklohexyl-2-ethoxyethylisomočoviny; tento produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se do roztoku 5Z,13E,16Z-9rť,lla-15R-triby(.lroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-£enylprosŤa-5,13,16-trienové kyseliny (1 g) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na 60 °C a udržuje se na této teplotě po dobu šesti hodin. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a takto získaný surový produkt se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 70 : 30 jakožto elučního činidla. Získá se 2-ethoxyethylester čisté 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]d = —24,4°, (C 1, trichlormethan). Obdobným způsobem se získají následující 2-ethoxyethylestery:
2-etboxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,l.la-15R-trihydroxy-16-f luorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [α]η = -16,5°, ’
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9-r,lla-15R-trihydroxy-16-f luorprosta-5,15-dien-13-inové kyseliny, [a]D = -18°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [a]n -15°, ,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyklohexylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -16,8°,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]o = -20°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) prosta-5,13-,16-trienové kyseliny, [a]o = -19,5°,
259369
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-
- (2‘-f uryl) prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kin —30,7°,
2-ethoxyethylester 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-lG-fluor-18,19,20-trinor-17-
- [ 2‘-thienyl ) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, [«]d = —25°,
2-ethoxyethylester 5Z,16Z-9a,lla-15R-trjhydroxy-16-fluor-18,19,20-triDor-17-
- (2‘-thienyl )prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]D = —20,7°.
Příklad 17
1,5 ml Jonesova činidla se nakape do roztoku ochlazeného na —25 °C N-methansulfenylamid-ll,15-bis-tetrahydropyranetheru 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16~fluor-18,19,20-trinor-17-[2‘-f uryl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny (1,1 g) v acetonu (15 ml). Po ukončeném přidávám se teplota nechá stoupnout na — 8 CC a reakční směs se míchá po dobu 20 minut. Směs se pak zředí benzenem, promyje se nasyceným roztokem síranu amonného až do neutrální reakce, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 20 °C ve vakuu. Zbytek (0,85 g) se roz pustí v 30 ml acetonu a zpracuje se 1 N roztokem kyseliny šťavelové (5,5 ml) p > dobu 8 hodin při teplotě 40 eC. Když je reakce ukončena, rozpouštědlo se odpaří, čuuž se získá surový zbytek, který chromatografií na silikageJu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 35 : 65 poskytuje čistý N-methansulfonylamid 5Z.13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2‘-f uryl ] prosta-5,13,16-tr.ienové kyselíny (0,32 g), [a]D = —79° C — 1, ethanol).
Obdobným způsobem se získají tyto sloučeniny:
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = —81°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluoi,prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -83°,
N-methylsulfonylamid 5Z,l?E,16Z-9-oxo -lla-15R-dihydroxy-16-flucr-20-methylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -69°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -49,5°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20~methylprosta5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -72°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R~dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-dienové kyseliny, [a]D - -70,5°,
N-methansulfonylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [«Id = —71°,
N-methansulfonylamid 5Z,13R,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (3ť-chlorf enyl) pr osta-5,13,16-trienové kyseliny, kb = -81°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17- (4č-trif luormethylfenyl) prosta-5,13,16-trienové kyseliny, kb - -84°,
N-methansulfonylamid 5Z,13E,16Z-9-oxo-11a 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta-5,13,16-trienové kyseliny, [ajn - -91,5°,
N-methaiisulionylamid 5Z,16Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -90°.
Příklad 18
Roztok methylesteru 5Ζ,13Ε.16Ζ-9α,11α-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,5 g) v methanolu (10 ml) se ochladí solankou a suchý NH3 se probublává roztokem až do nasycení. Reakční nádoba se uzavře a reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 24 hodin; amoniak se odežene dusíkem a methanol se odstraní. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1: 1, jakožto elučního činidla. Získá se čistý amid 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny (0,39 gramu), kb = —24° (c = 1, ethanol).
Stejným způsobem se získají tyto amidy:
amid 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, kb = -22 c, amid 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-f uryl) 41
-prosta-5,13,-16-trienové kyseliny,
Но = —19,6 °, amid 5Z,13Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16dtoor-18,19,20-trinor-17-(2Lfuryl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [«Jo - —21°, amid 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-Huor-18,19,20-trmor-17-(2‘-thienyl)pros’.a-5,13,161rienové kyseliny, [a]D - —30 °C, amid 5Z,16Z-9a,ll«-15R-trihydroxy-16-fluor-18J9,20-trinor~17-(24hienyl)prosta-5,16-dien-13-inové kyseliny, [a]D —26,7°, amid 5Z,13E,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trienové kyselin/, Ho - —21,5°, amid 5Z,16Z-9a,llc;-15R-trihydroxy-’i 6-fluorprosta-5,l6-d’en-.13-lnové kyseliny, (alD = —19,7°, amid 5Z,13E,16Z-9a*,ll^-15R-t:rih.ydroxv-16-fluor-13,19,20-tvinor-17-cyklohexylprosta-5.13.1!3-trienové kyseliny, Wd = — 18°, amid 5Z,16Z-9«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trino??-17-cyklohexylprosta-5,16-d.ien-13-mové kyseliny, [a]n = -19,6°.
P ř í к 1 a d 19
Roztok 5Z,13E,16Z-9a,ll«-15R-trlhydroxy-16-fluor-18,19,20-trmor-17-fenylprosta-5,13,16-trienové kyseliny [0.60 g) v 5 ml ethanolu se zpracuje 15 ml O,1N rozteku hydroxidu sodného. Alkohol se odstraní vc vakuu a vodný roztok se lyofilizuje. čímž se získá 0.64 g suché sodné soli 5Z,13E,16Z-9sv,lla-15R-trihydroxy-16-f)uor-18,19,20-trinor-17-fen.ylprosta-5,13,16-trienové kyseliny ve formě bílého prášku, |/d|, - 22° (c - 1, etoanol).
Obdobným způsobem se získá sodná sůl následujících sloučenin:
5Z,12E,16Z--9rc,lla-15R-trihydroxy-16-Iluorprosta-5.13,16-trienová kyselem, [Ofin - —19,5 ”,
5Z,13E,16Z-0«,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trienová kyselina, [cejo = —20°,
5Z,13E,16Z-9ft,ll«-15R-trihyclroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trienová kyselina,
Ho - —20,8 е,
5Z,13E,16Z-9/Y,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trin.or-17-cyklohoxylprosta-5,13,16-trienová kyselino, [ajD = -17,9°,
5Z,13E,16Z-9a.llíY-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (3‘-ch.lorfenyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, Wd = -24,5°,
5Z,13E,16Z-9:>f,.llr;-15R-trihydroxy-16-fluor-18;19,20-trinor-17-(4<-trifluormethylfenyl) prosta-5,13,16-trienová kyselina, [a]D = —23°,
5Z,13E,16Z-9%,ll?<-15R-trihydroxy-16-f luor-18.19,20-t rinor-17- [ 2'-furyl )prosta-5,13,16-trienová. kyselina, Ho - -19,5°,
5Z,13E,16Z-9^,ll'Y-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17- (2‘-thienyl) prosta-5,13,16-l:rienová kyselina, Ho = -18,8°,
5Z,13E,16Z-9a.lla-15R-tnhydroxy-16-f luor-18,19,20-trin.or-17- (2'-pyrrolyl) prosta-5,13,16-trienovu kyselina, = —15°,
5Z,13E,16Z-9rc,llc'-15R triliydroxy-W-•11еог-18,19,20-1Г1пог-17-(3‘-руг1(1у1)’ prosta-5.13,16-točnová kyselina, [«]D - -—15,5
5Z.I.3E,16Z-99?,ll«-15R-:rihydroxy-16-'Huor-18,'i0,20-triuor-i7-{.2''-pyrazinyl)j) r a s i a - o,. L 3.. o -r i c 3 o v á к у з э > < n а, • а ; и — — 33° а
5Z,13E,16Z-9«:ll(Y-15R-trihydiOxy-16-fhmr-18,19,20-tiůnor-17-[3Msoxazolyl) prosta-5,13,16--nenová kyselina, Í«Id = —17°.

Claims (5)

  1. pRedmét vynalezu
    1. Způsob výroby 16-fluor-16,17-ididehydroprostanoidů obecného vzorce I kde
    R znamená
    1. hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce —OR‘, kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
  2. 2. skupinu obecného vzorce
    R“ / —N \
    R“‘ kde jak R“, tak R“‘ na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
  3. 3. skupinu obecného vzorce
    V./ —W—(CH2)n—X kde W znamená atom kyslíku, n je celé číslo 1 až 4 а X představuje skupinu obecného vzorce OR‘, kde R má shora uvedený význam, nebo
  4. 4.skupinu obecného vzorce —NHS02R1v, kde R,v znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a R? značí atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a Rz spolu dohromady tvoří oxoskupinu, jeden ze symbolů Rs a R4 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo R3 a R4 značí vždy atom vodíku nebo spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, jeden ze symbolů R5 a Re znamená hydroxyskupinu a druhý atom vodíku, m značí nulu nebo celé číslo 1 až 3,
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, monocykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, nesubstiíuovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího trihalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, nebo R7 znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocy klícky kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
    A znamená skupinu trans—CH=CH—., nebo —C=C— a symbol rrrr: značí jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu, za podmínky, že R3 a Ri nevytvářejí oxoskupinu, jestliže Ri a R2 tvoří oxoskupinu a jejich farmaceuticky nebo veterinárně přijatelných solí a jejich isomeru. například epimerů, vyznačující se tím, že se podrobuje redukci karbonylová skupina v poloze 15 sloučeniny obecného vzorce II kde
    A, m a Rz mají shora uvedený význam a
    Ra znamená skupinu R shora definovanou nebo skupinu obecného vzorce —OQ, kde Q znamená chránící skupinu karboxylové skupiny, jeden ze symbolů Ri‘ a Rz‘ značí atom vodíku a druhý voluou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Ri‘ a Rz* vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, jeden ze symbolů R3 a R? znamená atom vodíku a druhý volnou nebo chráněnou hydroxyskupinu nebo Rs a R? znamenají oba atom vodíku nebo Из1 a R? vytvářejí spolu dohromady chráněnou oxoskupinu, a v jakémkoliv pořadí se odstraní popřípadě přítomné chránící skupiny a popřípadě se rozdělí získaná epimerní směs 15S-hydroxyslou45 cenin a :15R-hydroxysloučenin na jednotlivé epimery a/nebo je-li žádoucí, oxiduje se sloučenina obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze substituentů Ri, Rž, Rs a R4 znamená volnou hydroxyskupinu, přičemž se podrobí ochraně hydroxyskupina představovaná jedním ze substituentů Rs a Re a podle potřeby ochrany hydroxyskupina, popřípadě představovaná jiným ze substituentů Ri, R2, Ró a R4 a poté se odstraní chránící skupiny tak, že se získá v závislosti na použité výchozí látce buď sloučenina obecného vzorce I, ve které Ri a R? dohromady tvoří oxoskupinu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve které R3 a R4 dohromady tvoří oxoskupinu nebo směs takových oxidačních produktů a v tomto případě se rozdělí získaná směs na jednotlivé oxidační produkty a/nebo je-li žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu a kde přítomné hydroxyskupiny jsou ve volné nebo chráněné formě nebo její reaktivní derivát, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R má jiný význam než je hydroxyskupina, esterifíkační nebo amidační reakcí a potom odstraněním popřípadě přítomných ochranných skupin a/nebo je-li žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na svou sůl a/nebo je-li žádoucí rozdělí se směs isomerů sloučeniny obecného vzorce I na jednotlivé isomory.
    2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
    R znamená
    1. hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce OR‘, kde znamená R‘ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    2. skupinu obecného vzorce
    R“
    Z —N \
    R«<
    kde R“ a R‘u znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    3. skupinu obecného vzorce —W—(CH2)h-X, kde W znamená atom kyslíku, n je číslo 2 а X znamená skupinu obecného vzorce —OR‘, kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jeden ze symbolů Ri a Rs znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Ri a R2 spolu dohromady znamenají oxoskupinu, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo Rs a R4 značí vždy atom vodíku, jeden ze symbolů Rs a R6 znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu,
    111 značí nulu,
    R? znamená alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo trihalogenmethylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný nebo šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
    A znamená skupinu vzorce —CH- CH-trans nebo skupinu — C^C— a __ představuje cis-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu a jejich farmaceuticky a veterinárně vhodných solí.
    3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina 0becného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 znamená n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 2.
    4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce —OR\ kde R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rl znamená hydroxyskupinu a Ra značí atom vodíku nebo Ri a R2 spolu dohromady vytvářejí oxoskupinu, Rs znamená hydroxyskupinu a Rd značí atom vodíku nebo R3 a R4 představují vždy atom vodíku, jeden ze symbolů Rs a Rs značí atom vodíku a druhý hydroxyskupinu, m je nula, Rz znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, A znamená skupinu vzorce —CH=CH-ťrans nebo skupinu vzorce —C=C— a symbol představuje cis-dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelných solí.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 a 4 vyznačující se tím, že se podrobí redukci sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená —CH= =CH-trans skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v bodě 4.
CS846360A 1983-09-07 1984-08-22 Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production CS259869B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838324004A GB8324004D0 (en) 1983-09-07 1983-09-07 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS636084A2 CS636084A2 (en) 1988-04-15
CS259869B2 true CS259869B2 (en) 1988-11-15

Family

ID=10548451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846360A CS259869B2 (en) 1983-09-07 1984-08-22 Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4626597A (cs)
JP (1) JPS6072859A (cs)
KR (1) KR850002830A (cs)
AU (1) AU562725B2 (cs)
BE (1) BE900414A (cs)
CH (1) CH662114A5 (cs)
CS (1) CS259869B2 (cs)
DE (1) DE3430626A1 (cs)
DK (1) DK406484A (cs)
ES (2) ES8607022A1 (cs)
FI (1) FI843285A (cs)
FR (1) FR2551436B1 (cs)
GB (2) GB8324004D0 (cs)
GR (1) GR80204B (cs)
HU (1) HU192430B (cs)
IL (1) IL72749A (cs)
IT (1) IT1180210B (cs)
NL (1) NL8402666A (cs)
NO (1) NO843355L (cs)
NZ (1) NZ209294A (cs)
PT (1) PT79113B (cs)
SE (1) SE8404334L (cs)
SU (1) SU1442070A3 (cs)
ZA (1) ZA846580B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) * 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
US5099644A (en) * 1990-04-04 1992-03-31 General Electric Company Lean staged combustion assembly
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
CA2269855A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
EP1480949B1 (en) * 2002-03-01 2015-04-29 Allergan, Inc. Preparation of prostamides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
GB1396207A (en) * 1972-04-27 1975-06-04 Upjohn Co Prostaglandin intermediates and the preparation thereof
ZA744581B (en) * 1973-07-20 1975-07-30 Upjohn Co Prostoglandin analogs
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
US4283417A (en) * 1976-06-14 1981-08-11 Pfizer Inc. Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2551436A1 (fr) 1985-03-08
DK406484D0 (da) 1984-08-24
HU192430B (en) 1987-06-29
NO843355L (no) 1985-03-08
PT79113B (en) 1986-11-14
DE3430626A1 (de) 1985-04-04
ES8607022A1 (es) 1986-05-16
FI843285A (fi) 1985-03-08
AU562725B2 (en) 1987-06-18
ES8604135A1 (es) 1986-01-16
SE8404334L (sv) 1985-03-08
AU3223184A (en) 1985-03-14
SU1442070A3 (ru) 1988-11-30
FR2551436B1 (fr) 1987-02-27
PT79113A (en) 1984-09-01
CS636084A2 (en) 1988-04-15
IL72749A0 (en) 1984-11-30
KR850002830A (ko) 1985-05-20
ZA846580B (en) 1985-05-29
GR80204B (en) 1985-01-02
GB2146325A (en) 1985-04-17
IT8422159A0 (it) 1984-08-01
JPS6072859A (ja) 1985-04-24
BE900414A (fr) 1985-02-25
IT1180210B (it) 1987-09-23
GB8421124D0 (en) 1984-09-26
HUT35638A (en) 1985-07-29
ES543776A0 (es) 1986-01-16
IL72749A (en) 1988-05-31
SE8404334D0 (sv) 1984-08-30
NZ209294A (en) 1988-03-30
DK406484A (da) 1985-03-08
GB8324004D0 (en) 1983-10-12
FI843285A0 (fi) 1984-08-20
CH662114A5 (de) 1987-09-15
NL8402666A (nl) 1985-04-01
US4626597A (en) 1986-12-02
GB2146325B (en) 1987-04-01
ES535551A0 (es) 1986-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4543353A (en) Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
EP0030377B1 (de) 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0069696B1 (de) 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US4351846A (en) 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues
EP0198829B1 (de) 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CS259869B2 (en) Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production
EP0147461B1 (de) 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
US4585791A (en) Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins
GB1601994A (en) Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
EP0069049B1 (de) Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IE43465B1 (en) 11-oxo-prostaglandin derivatives and process for their manufacture
EP0213129B1 (de) Neue 9-halogen-prostaglandine
SE431090B (sv) Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel
US4097494A (en) Novel cyclopentanones
KR840000928B1 (ko) 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
DE2523676A1 (de) Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu
JPS6131107B2 (cs)
DE3106149A1 (de) (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0081455A2 (de) 9-Brom-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2130575A (en) Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins