HU192430B - Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192430B
HU192430B HU843291A HU329184A HU192430B HU 192430 B HU192430 B HU 192430B HU 843291 A HU843291 A HU 843291A HU 329184 A HU329184 A HU 329184A HU 192430 B HU192430 B HU 192430B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
fluoro
formula
group
trinor
Prior art date
Application number
HU843291A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35638A (en
Inventor
Franco Faustini
Salle Enrico Di
Achille Panzeri
Alessio Roberto D
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT35638A publication Critical patent/HUT35638A/hu
Publication of HU192430B publication Critical patent/HU192430B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás új 16-fluor-16,17-didehidro-prosztanoidok előállítására. A találmány szerinti eljárással új vegyületek (I) általános képletű optikailag aktív vagy racém prosztanoidok, e képletben R jelentése ,
1) -OH vagy -OR, általános képletű csoport, mely utóbbi képletben R’ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy
2) NHj csoport, vagy
3) -W<CH2) -X általános képletű csoport, mely képletben W jelentése -0- atom, n értéke 2 és X jelentése -OR’ általános képletű csoport, ahol R’jelentése a fenti, vagy
4) -NHSOj -R’ általános képletű csoport, amelyben R’jelentése a már megadott,
Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot jelent vagy Rj és R2 együttesen oxocsoportot képez,
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot jelent, vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, vagy együttesen oxocsoportot képeznek,
R5 és Ró közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m jelentése 0 vagy 1,
R7 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 4—7 szénatomos monocikloalkil-, helyettesítetlen fenil- vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy R7 furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil- vagy izoxazolilcsoportot jelent,
A jelentése transz -CH=CH- vagy —C=C- csoport és a - - - - jel egyszeres kötést vagy cisz kettőskötést jelent, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 nem képezhet oxocsoportot, ha Rj és R2 együtt oxocsoportot jelent.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek ember- vagy állatgyógyászatban elfogadható sóinak, valamint az (I) általános képletű valamennyi lehetséges izomernek az előállítására, amilyenek pl. az optikai antipódok, azaz az enantiomerek, és az optikai antipódok racém keverékei, a geometriai izomerek és ezek keverékei, az epimerek és ezek keverékei, valamint a diasztereoizomerek keverékei. Közelebbről, pl. — tekintettel arra, hogy a 16. és 17. helyzetű szénatom közötti kettőskötés az (I) általános képletben vagy Z (azaz cisz-), vagy E (azaz transz-) konfigurációjú lehet - a találmány kiterjed mind a Z és az E izomerek, mind a Z, E keverékek — azaz a Z és E izomereket bármilyen arányban tartalmazó keverékek - előállítására.
A leírásban szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Az 1 -6 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy terc-butilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
A halogénatom jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.
Az előbbiekben az (1) általános képletű vegyületek helyettesítőire adott meghatározásokra hivatkozva: ha R jelentése -OR’ általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metil- vagy ctilcsoport.
Ha R jelentése -W-(CHj) -X általános képletű csopoil az előbbiek szerint -, W jelentése -0-, n értéke és X jelentése -OR csoport, amelyben R’jelentóae 1 -4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Különösen előnyös -W-(CH2)n-X csoport azetoxj-etoxiesoport.
Ha R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ez — ha m jelentése 0 - előnyösen 3-6 szénatomos alkilcsoport, különösen η-propil-, b-butil- vagy n-pentilcsoport.
Ha R7 jelentése 4-7 szénatomos monicikloalkilcsoport, ez előnyösen 5—7 szénatomos monocikloalkilcsoport, különösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Ha R7 jelentése az előbbiek szerint helyettesített fenilcsoport, a kitüntetett helyettesítő a trifluor-metil-csoport — különösen a triíluor-metil-csoport —, valamint a halogénatom, különösen a klóratom.
Az előbbi (1) általános képletben R jelentése előnyösen
1) OH vagy -OR csoport, amelyben R’jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etílesoport,
2) -NH2 csoport, vagy
3) -W-fCHjjy-X csoport, amelyben W jelentése Ό-, n értéke 2 es X jelentése -OR’ csoport, amelyben R’jelentése az előbbiekben meghatározott.
Rj jelentése előnyösen hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy Rj és Rj együtt oxocsoportot képez, R3 jelentése előnyösen hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R5 és R6 egyike hidroxilcsoportot, a másik pedig hidrogénatomot jelent.
Előnyösen m jelentése 0 és R7 jelentése.
a) 3—5 szénatomos alkilcsoport vagy
b) 5—7 szénatomos monocikloalkil-, különösen ciklopentil- vagy ciklohexílcsoport vagy
c) adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy
d) furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, priazinil- vagy izoxazolilcsoport.
Legelőnyösebben R jelentése -OH vagy egy OR’ általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-,különösen metil- vagy etilcsoport és R7 jelentése adott esetben halogénatommal — különösen klóratommal — vagy különösen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek ember- vagy állatgyógyászatban elfogadható sói az ember- vagy állatgyógyászatban elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal, vagy az ember- vagy állatgyógyászatban elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókat jelentik.
Szervetlen bázisok pl. -z alkálifém- pl. nátriumvagy kálium- vagy alkáliföldfém- pl. kalcium- vagy magnézjum-hidroxidok.
Szerves bázisok pl. az ammónium-hidroxid és az alifás vagy aromás aminok, amilyen pl. a trietil-amin, trimetil-amin, anilin és a toluidin.
Szervetlen sav pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, szerves sav pl. a glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, fumársav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, metén-szulfonsav és p-toluol-szulfonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képleteiben a függőleges vonalak azt jelzik, hogy a gyűrű-helyettesítő alfa-konftgurációjú, azaz a gyű-.
rfl síkja alatt helyezkedik el, míg a kúpos vonalak azt
Jelzik, hogy a gyűrű-helyettesítő beta-konfigurációú, azaz a gyűrű síkja felett helyezkedik el. Hasonlóképpen a függőleges és az ékalakú vonalak olyan lánchelyettesítőkre vonatkoznai., amelyek alfa- ill. beta-konfigurációban vannak jelen.
A hullámos vonal azt jelzi, hogy a helyettesítő alfa- vagy béta-konfigurációban vagy mindkettőben jelen leltet.
Következésképpen: ha egy képletben egy hullános vonallal jelzett helyettesítő van, a képlet vonatkozhat olyan vegyületre, amely a helyettesítőt vagy csak az alfa-, vagy csak a béta-konfigurációban tartalmazza, vagy a képlet jelentheti e két vegyület keverékét, olyan vegyületeket, amelyek a helyettesítőt alfa-helyzetben és olyan vegyületekét, amelyek a helyettesítőt beta-helyzetben tartalmazzák. Továbbá a királis centrumok abszolút konfigurációjának R vagy Z jelölését a IUPAC fór the Nonienclature of Organie Chemistry (J.O.C. 35, 9, 2849, 1970) szekvencia-szabály eljárásának megfelelően alkalmazzuk. Külön jelölés hiányában a találmány mind az egyedi R és S izomerekre és ezek R, S keverékeire vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoÍtoriját azok a vegyületek alkotják, amelyek (I) áltaános képletében
R jelentése
1) -OH vagy -OR’ csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
2) -NHj csoport, vagy
3) -WqCHiXj-X csoport, amelyben W jelentése -0-, n értéke 2 és X jelentése -OR , amelyben R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Rí és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot jelent vagy Rx és R7 együtt oxocsoportot képez,
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel vagy R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent,
R5 és R6 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot jelent, m értéke 0, ;
R7 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, 5 -6 szénatomos cikloalkilcsoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatommal egy trihalogén-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, vagy izoxazolilcsoport,
A jelentése transz -CH=CH- vagy -C=C- és a - - · - jelölés cisz-kettéskötést vagy egyszeres kötést jelent, valamint az előbbiek ember- és állatgyógyászati szempontból elfogadható Sói.
Az előbbi előnyös vegyületcsoportbán az R7 csoKrtok a következők.· η-propil-, η-butil-, η-pentil-, cikpentih, ciklohexil-i, fenil-, klór-fenil-, trifluor-metil•fenil-, furil-, tienil-, pirrolil , izoxazolil-, piridil- vagy pirazinil-csoport. I
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportjának (I) általános képletében
R Jelentése -OH vagy -OR’ csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rí jelentése hidroxilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy R, és R2 együtt oxocsoportot képez, Rj Jelentése hiflroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy Rj és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom,
R5 és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 0,
R7 jelentése adott esetben halogénatommal vagy
A jelentése transz -CH=CH- vagy -CH=CH- csoport és a - - - - jel cisz-kettőskötést vagy egyszeres kötést jelent, valamint ezek ember- és állatgyógyászati szempontból elfogadható sói.
Az előbbi különösen előnyös vegyület csoportban A előnyös jelentése transz -CH=CH- csoport.
A találmány szerinti konkrét vegyületekre példák a következők:
5Z,13EJ6Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z ,16Z-9alfa-l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-l 3-insav és metilésztere,
5Z ,13 Ε, 16Z-9alfa ,11 al fa ,é5R-trihidroxi-l 6-fluor-18,19,20-trinor-l 7-ciklohexil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z, 16Z-9al fa, 11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fl uor-18,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16-dien-l 3-insav és metilésztere,
5Z, 13 Ε, 16Z -9al fa, 11 al fa, 15 R-tri hidpxi-16-fluor-18,19,20-ti inor-17-feniI-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5ZJ3E ,16Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere
5ZJ6Z-9alfá,llalfaJ5R-trihidroxi-16-fluor.l8,19,20 -trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-l 3-insav és metilésztere
5Z,13E,16Z-9alfaJ 1 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere
5Z ,16Z-9alfa ,1 lalfaJ5R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav és metilésztere
5Z,13E,l’6Z-9alfa ,11 alfaj 5 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere
5Z J6Z-9a]fa,l’lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17-(2’-tienil)-proszta-5,16,-dien-13-insav és metilésztere,
5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-proszla-5,13.16-triénsav és metilésztere,
5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfaJ5R-dihidroxi-16-fluor-20-metil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z.13EJ 6Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-20-etil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z, 13 EJ 6Ζ-9-ΟΧΟ-11 alfa ,15 R-dihiroxi-16-fluor-20-etil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,l5R-dihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5J3,16-triénsav és . metilésztere,
5Z ,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fiuor-18,19,20-trino-l 7-(2-furil)-proszta-5J 3,16-trjénsav és metilésztere,
5Z ,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidroxi-I6-fluor-18,19,20-trino-l 7 -(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsav Ac mpfilAszfprp
5Z J3E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 -piridil)-prosz ta-5,13 J 6-triénsav és metilésztere,
13E ,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav és metilészte-31
SÍ ,13E,16Z-9-oxo-l 5S-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trÍnor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere, 5Z.13E.16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-(2’piridil)-proszta-5,13116-triénsav és metilésztere,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hidroxt-16-fluor-18,19,20-trlnor-17-(2’-pirídil)-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere,
5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav és metilésztere, 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-proszta-5,1316-triénsav és metilésztere,
Ε, 16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,l 6-díénsav és metilésztere, és a szabad savak ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárás szerint állítjuk elő:
a) egy (II) általános képletű vegyületben a C15 helyzetű karbonilcsoport redukáljuk vagy Grignard reakciónak vetjük alá — e képletben
A, m és R; jelentése az előbbiekben meghatározott,
R jelentése a már közölt meghatározásnak megfelelő R vagy egy -00, általános képle»ű csoport, amelyben O, jelentése karboxil-védőcsoport,
R'i és R'j közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R’i és R'j együtt egy védett oxocsoportot képez,
R'3 és R’4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik pedig szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R'3 és R'4 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy együttesen egy védett oxocsoportot alkot — és tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő védő csoportokat és kívánt esetben a 15S- és 15R-hidroxi-vegyületeket kapott epimer keverékét felbontjuk az egyes epimerekre, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet szelektív módon dehidrogénezünk — a képletben
R m és R7 jelentése az előbbi,
R i és R'2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R, és R2 együtt egy oxocsoportot képez,
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R3 és R'4 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képez,
R s és R'e közül az egyik szabad vagy védett hiroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoportot jelent és
Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — és az adott esetben jelenlévő védő csoportokat eltávolítjuk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -C=C- csoport, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk - a képletben
R. Á, m és R7 jelentése az előbbi,
R R'2, R’3 és R'4 közül legalább az egyik jelentése szabad hidroxilcsoport, a fennmaradó csoportok jelentése pedig az előbbiekben megadott, az oxocsoport kivételével, rs és Re közül az egyik hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot jelent és a másik védett hidroxilcsoportot képvisel és a védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, az alkalmazott kiindulási anyag függvényében, amelyekben R, és R2 együtt egy oxocsoportot képez, vagy R3 és R4 együtt egy oxocsoportot képez, vagy az említett oxidációs termékek keverékét kapjuk és ebben az esetben a kapott keverékből elkülönítjük az egyes oxidációs termékeket, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
R'3, R’4, R'j, R'e, m és R7 jelentése az előbbi és
A jelentése transz.-CH=CH-, -C=C- vagy -CH=CYcsoport, ahol Y jelentése az előbbi — egy -(CH2)4-CÓR csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk — e képletben R jelentése az előbbi — és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben - - - - jelentése cisz kettőskötés, Rj jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az eljárásváltozatok bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -OH és amelyben a jelenlévő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R jelentése -OH-tól eltérő csoport, észterezési reakciókkal, amelyeket az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítása követ, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy sóformájában kapott (I) általános képletű vegyületből előállítjuk a szabad (I) általános képletű vegyületet és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű izomer-keverékből elkülönítjük az egyes izomereket.
Az (I) általános képletű vegyület R,, R2, R3 és R4 helyettesítőjével kapcsolatban az előbbiekben megadott korlátozó feltétel — nevezetesen az, hogy kizárjuk oxocsoport egyidejű jelenlétét a 9. és 11. helyzetben — érvényes a leírásban szereplő többi képlet - így az előbbi (II)-(IV) képlet - 9. és 11. helyzetű helyettesítőire is, ezért szabad vagy védett oxocsoport egyidejű jelenléte a 9. és 11. helyzetben minden esetben kizártnak tekintendő.
Az előbbi (II)-(V) általános képletben a védett hodroxilcsoport egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, amely enyhe, savas vagy bázisos körülmények között könnyen átalakítható szabad hidroxilcso porttá.
Példák az éterezett hidroxilcsoportokra a szililéterek - pl. a trialkil-szililéterek, milyen pl. a trimetil-, dimetil-terc.-butil-, dimetil-izopropil- vagy dimetil-etil-szililéter az acetál- és enol-éterek — pl. a tetrahidropiranil-, tetrahjdrofuranil-, dioxanil-, oxa-tianil-éter, vagy az A. képletcsoport egy tagja — ahol Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport —. Példák az észterezett hidroxilcsoportokra a 2—10 szénatomos alifás vagy aromás karboxiles acil-oxi-csoportok, amilyen pl. az acet-οχί-, benzoii-oxi- vagy helyettesített benzoil-oxi-, pl. p-nitro-benzoil-oxi-csoport.
Egy védett oxocsoport olyan oxocsoportot jelent, amelyet pl. acetálként, tio-acetálként, ketálként vagy tioketálként, különösen pl. dimetoxi-acetálként, dimetil-tio-acetálként, etilén-dioxi-ketálként vagy etilén -ditio-ketálként védünk.
0, karboxil-védőcsoportként bármely ismert karboxil-védőcsoportot alkalmazhatunk, amely enyhe körülmények között könnyen eltávolítható, ilyen pl. a tetrahidropiranil- vagy trimetil-szilil-esoport.
Egy (lí) általános képletű vegyület 15. helyzetű karbonilcsoportjának redukcióját bármely olyan redukálószerrel végezhetjük, amely ketonok alkoholokká való redukciójára alkalmas. Közelebbről ilyen pl. egy bór- vagy alumínium-hidrid komplex, amilyen pl. a nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, cjnk-bórhidrid, tri-izobutil-bórhidrid, tri-izobutil-kálium-bórhidrid vagy egy tri-(l —6 szénatomos)-alkoxi-alumfnium-hidrid, pl. a tri-terc- hutoxi-alumínium-hidrid.
A redukcióhoz bármilyen megfelelő vízmentes vagy vizes szerves oldószer használható, amilyen pl. a dietilétér, tetrahidrofurán, dioxán, dime toxi-e tán, metanol vagy ezek elegyei. Bármilyen hőmérséklet alkalmazható, kb. -40 ’C és az oldószer forráspontja között, az előnyös hőmérséklet kb. -25 és kb. +25 ’C között van. A 15S és 15R epimer szekunder alkoholokból álló kapott keverék optimális szétválasztását frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával, pl. oszlopkromatográfiával, így szilikagél-kromatográfiával, HPLC preparatív kromatográfiával vagy preparatív TLC-vel végezhetjük, eluálószerként megfelelő oldószer-keveréket választva, amelynek komponensei pl. előnyösen a metilén-klorid, dietiléter, etil-acetát, n-hexán vagy a ciklohexán lehetnek.
Az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítását — akár a 15R és 15S alkoholok keverékéből, akár az elkülönített 15R vagy 15S alkoholból — a szokásos módon végezhetjük.
így pl. az éter védőcsoportokat a hidroxilcsoportokról enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, pl. mono- vagy polikarbonsavakkal, amilyen az ecetsav, hangyasav, citromsav, oxálsav vagy borkősav, oldószerben — így vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy egy alacsony molekulasúlyú alifás alkoholban —, vagy egy szulfonsawal, így p-toluol-szulfonsawal egy alacsony molekulasúlyú alkoholban, így vízmentes etanolban vagy metanolban, vagy egy polisztirol-szulfon-gyantával. Alkalmazhatunk pl. 0,1—0,25N polikarbonsavat (így oxálsavat vagy citromsavat), egy megfelelő, alacsony forráspontú, vízzel elegyedő és a reakció befejezte után vákuumban könnyen eltávolítható oldószerrel együtt.
A szililéter maradékok F' ionok segítségével is eltávolíthatók oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban.
Az észter védő csoportok — ideértve a karboxilvédőcsoportokat is — pl. az ismert elszappanosítási eljárások segítségével távolíthatók el, általában enyhén bázisos körülmények között.
A két ál és tio-ketál védőcsoportokat általában enyhe savas hidrolízissel távolítjuk el, a fent leírt módon.
A Grignard reakciót, egy (II) általános képletű vegyület 15. helyzetű karbonilcsoportjával, úgy végezhetjük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy RjMgY általános képletű Grignard reagenssel reagáltatunk — e képletben Rg jelentése 1 —6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy fenilcsoport és Y jelentése az előbbiekben meghatározott. A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben, igy pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. A hőmérséklet kb. -70 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyös a kb. -60 - kb. -20 ’C közötti hőmérséklettartomány.
Az eredetileg képződött szerves fémkomplex hidrolízissel bontható meg - pl. telített vizes ammónium-klorid felhasználásával -, a szokásos eljárás szerint. A 15S és 15R epimer tercier alkoholok kapott keverékének optimális szétválasztását és az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítását a (II) általános képletű vegyületek redukciójával kapcsolatban mondottak figyelembevételével végezhetjük.
A (III) általános képletű vegyületek szelektív dehldrogénezését egy bázissal való kezeléssel végezhetjük, amelyet előnyösen a következők közül választhatunk ki: alkálifém-amidok — pl. nátrium-amid-, alkálifém-alkoholát - pl. kálium-terc-butilát-, diazabicik.lo-undecén, diazabiciklo-nonén és a CHg-SO-CHi'anion. A reakciót előnyösen oxigénmentes atmoszférában végezzük, inért aprotikus oldószerben — amilyen pl. a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszfor-amid, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és hasonlók —, kb. -60 és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyben részesítjük a szobahőmérséklet alkalmazását.
Az adott esetben jelenlevő védőcsoportok eltávolítása ezt követően az előbbiekben leírtak szerint történhet .
A (IV) általános képletű vegyületek oxidációját oxidálószerek segítségével hajthatjuk végre, amilyen pl. a CrO3, a Jones reagens (G.I. Poos et al., J.Am. Chem.Soc. 87, 5661,1965), megfelelő oldószerben — így pl. acetonban, dioxánban, benzolban vagy dimetil-szulfoxidban - a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az oxidációt elvégezhetjük a Tetr.Lett. 2235, 1974 szerint eljárás alkalmazásával is.
A védőcsoportok eltávolítása ezt követően ugyancsak az előbbiekben leírtak szerint történhet. Az adott esetben keverékként kapott oxidációs termékek szétválasztását pl. kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióhoz használt Wittig reagens a következő általános képletű lehet:
(Rb)3 -PW<CH,)4-COR HalW’ amelyben R jelentése az előbbi, Hal jelentése brómvagy klór és Rb jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
A Wittig-reagens előállítását részletesen tárgyalja Tripett (O,art.Rév. 1963, XVII., No. 4.,406.). Az (V) általános képletű vegyület és a Wittig-reagens reakcióját úgy hajthatjuk végre, hogy egy mól (V) általános Képletű laktolra számítva a Wittig-reágensből kis felesleget veszünk, és közömbös szerves oldószerben — pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-amidban - dolgozunk, egy bázis - pl. nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid - jelenlétében.
A hőmérséklet kb. 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között változhat, bár a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatt hajtjuk végre.
Ha a Wittíg-reagenssel olyan (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben A’ jelentése -CH=€Y- (ahol Y jelentése az előbbi), az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva kb. 2 mól Wittig-reagenst alkalmazunk előnyösen, annak érdekében, hogy egyidejű dehidrohalogénezés menjen végbe A’n olyan (I) általános képletű vegyületek keletkezése mellett, amelyekben A jelentése -C=C-. Az A-n bekövetkező dehidrohalogénezés szelektív módon megy végbe a 16.-17. helyzetű fluorozott kettőskötés vonatkozásában.
Az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítását ezt követően az. előzőkben leírtak szerint végezhetjük. Egy kapott (1) általános képletű vegyület amelyben Rj jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom - egy olyan (I) általános képletű vegyületté való átalakítását, amelyben Rj jelentése hidrogénatom és Rj jelentése hidroxilcsoport, optimálisan pl. az 1498105 sz. nagy-britanniai ..szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint végezhetjük, míg egy ugyanilyen vegyület optimális átalakítása egy olyan vegyületté, amelyben Rí és R2 együtt oxocsoportot képez, a (IV) általános képletű vegyületek oxidációjával kapcsolatban az előzőkben leírtakhoz hasonló körülmények alkalmazásával történhet.
Egy olyan (1) általános képletű vegyület reakcióképes származéka, amelyben R jelentése -OH, pl. egy észter lehet, pl, egy 1-4 szénatomos alkilészter, vagy egy savhalogenid, pl. a klorid, vagy egy anhidrid ill. egy vegyes anhidrid.
Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH vagy ennek egy reakcióképes származéka, optimális átalakítását egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben R jelentése -OH-tól eltérő, észterezési reakciók segítségével végezhetjük, a szokásos módszerek szerint.
Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH, pl. a szerves kémiában a karbonsav észterezésére leírt ismert eljárások segítségével alakítható át olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR’ (ahol R jelentése az előbbiekben meghatározott). A karbonsav vagy egy reakcióképes származéka — ameilyen pl. egy savhalogenid (pl. a klorid) vagy az anhidrid vagy egy vegyes anhidrid, vagy a megfelelő azid — pl. úgy reagáltatható egy ROH általános képletű alkohollal (ahol R’ jelentése az előbbi), hogy vagy szobahőmérsékleten dolgozunk, vagy hűtés mellett, megfelelő oldószerben, amilyen pl. a dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid. Szükség esetén, az alkalmazott kiindulási anyag függvényében végezhetjük a műveletet egy kondenzáltatószer jelenlétében — amilyen pl. egy karbodümid (pl. a diciklohexil-karbodjjmjd, karbonil-diimidazol stb.) _, vagy egy bázis jelenlétében, amely lehet pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy -karbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, egy szerves amin — pl. trietil-amín —, vagy valamely más savakceptor, amilyen pl. egy anioncserélő gyanta.
Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH, átalakítását egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — végezhetjük a megfelelő diazo-{l-4 szénatomos)-alkánnal — pl. diazo-metánnal, diazo-etánnal stb. — is, előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett dolgozva, vízmentes szerves oldószerben, amelyet pl. a dietiléler, tetrahidrofurán és dioxán közül választhatunk ki.
Egy (l) általános képletű vegyület tetszőleges sóvá való alakítását és a szabad (I) általános képletű vegyület sójából való előállítását a szokásos eljárásokkal végezhetj ük.
Ugyancsak a szokásos eljárásokkal végezhetjük egy (1) általános képletű izomer-keverékből adott esetben az egyes Izomerek elkülönítését, ilyen pl. a frakcionált kristályosítás vagy a kromatográfta, a leírás előbbi részeiben ismertetettek szerint.
A (11) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket - amelyekben R R'i, R'2, R*3 és R'4 jelentése az előbbi
- (VUI) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — a képletben rn és R7 jelentése az előbbi,
Y’ jelentése hidrogén-, bróm-, klór- vagy jódatom és
E jelentése (CéH5)3pW-csoport vagy (ReO)aP(O)csoport, ahol az Rg csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
Az így kapott (IX) általános képletű vegyületekben Ra, R’j, R 2, R'3, Y’ és R7 jelentése az előbbi.
Ezt követően szelektív módon dehidrohalogéne zünk egy olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -C=C-, vagy szelektív módon hidrogénezünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y’ jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, amelyben A jelentése -(CH2)2- és kívánt esetben eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat.
Egy (IX) általános képletű vegyület szelektív dehidrohalogénezését — amelyben R’ jelentése bróm-, klór- vagy jódatom — úgy végezhetjük, amint ezt a (III) általános képletű vegyületek szelektív dehidrohalogénezésével kapcsolatban az előbbiekben ismertettük. Egy olyan (IX) általános képletű vegyület szelektív hidrogénezését, amelyben Y* jelentése hidrogénatom, katalitikusán végezhetjük, pl. palládiumszén jelenlétében, sztöchiometrikus mennyiségű hidrogénnel. A hidroxi-védőcsoportok ezt követő esetleges eltávolítását a leírás előbbi réseiben leírtak szerint végezhetjük.
A (HÍ) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületben amelyben Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — a
15. helyzetű karbonilcsoportot redukáljuk vagy Grignard reakciónak vetjük alá, majd tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő oxo-védő cső portokat és kívánt esetben védő csoportokkal látjuk el a 15. helyzetű szabad hidroxilcsoportot és/vagy az adott esetben jelenlevő többi szabad hidroxilcsoportot vagy kívánt esetben eltávolítjuk az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportokat.
A (IX) általános képletű vegyületek redukcióját vagy Grignard reakcióját- úgy végezhetjük, ahogyan ezt a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban az előbbiekben leírtuk.
A kapott vegyületben ad jtt esetben jelenlevő oxovagy hidroxil-védőcsoportok eltávolítása az előzőekben leírtak szerint történhet és a szabad hidroxilcsoportok védőcsoportokkal való esetleges ellátását a szokásos ismert eljárások szerint végezhetjük.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítását Ismert és szokásos eljárások szerint végezhetjük olyan (I) általános képletű vegyűletekből vagy ezek származékaiból kiindulva, amelyekben a hidroxil- és/vagy az oxocsoportok védett alakban vannak jelen.
így pl. egy (IV) általános képletű vegyület amelyben R j és R 2 egyike szabad hidroxilcsoport és a többi helyettesítő jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban az előzőekben megadottal azonos
- előállítható oly módon, hogy észterezünk egy (X) általános képletű vegyűletet - a képletben
R A,R5Rr és R7 jelentése az előbbi,
R v. és R 7tözül az egyik hidrogénatomot és a másik észterezetthidroxicsoportot jelent, pl. egy, az előzőkben meghatározott 2-10 szénatomos karbonsav acíl-oxi-csoportja, különösen acetoxi-, benzoiloxi- v^gy p-nitrq-benzoil-oxi-csoport,
R1' és R közül az. egyik hidrogénatomot és a másik'éterezett hidroxilcsoportot, pl. szilil-oxi- vagy tetrahidropiranil-oxi-csoportot jeleni vagy mindkettő jelentése hidrogénatom.
így (XI) általános kéjdetű vegyületekhez jutunk e képletben R, R,, R'/ 2, R^. R1'4, A, m és R7 jelentése az előbbi cs R'1^ és R'% közül az egyik éterezelt hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy fenilcsoportot jeleni .amelyek a 9. helyzetében dezészterezést vagy dezacílezést hajtunk végre.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan (IV)általános képletű vegyüleleket, amelyekben r'3 és R 4 közül az egyik jelentése hidroxilcsoporl, a többi helyettesítő jelentése peidg az. előbbiekben megadott, egy (XII) általános képletű vegyület éterezésével — e képletben
R, A, R5, R6) m és R7 jelentése az előbbiekben meghatározott,
R| é1· R 2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik éterezett hidroxilcsoportot, pl. szilil-oxi- vagy tetrahjdropiranil-oxi-csoportot jelent és
Rv3 és Rv4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik észterezett hidroxilcsoportot, pl. egy 2-10 szénatomos axil-oxi-csoport, különösen acetoxi-, benzoil-oxi- vagy p-nitro-benzoil-oxi-csoportol jelent.
Egy (XIII) általános képletű vegyületekhez jutunk -e képletben R, Rv,. Rv7, RV ,, Rv A, R's, R'e, m és R7 jelentése az előbbi - , majd ennek 11. helyzetében dezészterezést, pl. dezacilezést hajiunk végre.
Az említett éte.ezési eljárásokat - pl. A (X) általános képletű vegyület éterezését és a (Xll) általános képletű vegyület éterezését — ismert módon végezhetjük, pl. klór-szilánnal egy bázis — pl. imidazol vagy egy trialkil-amin, pl. trietil-amjn — jelenlétében, egy szililéter előállítására, vagy dihidropiránnal katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében való reagáltatással, egy tetrahidropiranil-éter előállítására.
Az említett dezészterezést, pl. dezaceilezést, pl. a (XI) és a (XIII) általános képletű vegyűletek esetében, ugyancsak ismert módon végezhetjük, általában enyhe bázisos körülmények között, pl. egy alkálifém-hidroxiddal, pl. nátrium-hidroxiddal való reagáltatássál, vizes-alkoholos közegben vagy átészterezéssel megfelelő vízmentes alkoholban, bázisos katalizátor — pl. alkálifém-karbonát, pl. nátrium-karbonát jelenlétében, nitrogén-atmoszféraban, szobahőmérsékleten.
Egy (V) általános képletű vegyűletet úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelyben R’3, R'k . A’, R's, R'6, m és R7 jelentése az előbbi - redukálunk. A readukciót végezhetjük pl. díizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-biszd2-metoxi-etoxi)-alumíniuni-hidridde] való kezeléssel, közömbös -oldószerben, pl. toluolban, n-heptánba, n-hexánban vagy benzolban, ill. ezek elegyeiben, 30 °C alatti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű vegyűletek ismertek (T.S. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977, 236) vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (Vili) általános képletű halo-karbanion vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (XV) általános képletű vegyűleteket — ahol Ε, Y , m és R7 jelentése az előbbi — ekvivalens mennyiségű bázissal kezelünk, amely bázist előnyösen a következők közül választunk ki: nátrium-hidrid, lítium-hidrid, kakiurn-hidrid, 1-6 szénatomos alkil-, pl. metil-litium származék vagy egy alkálifém- pl. nátrium- metil-szulfonil-metid.
Olyan (XV) általános képletű vegyűleteket, amelyekben Y jelentése klóratom, bróm-vagy jódatom, a (XVI) általános képletű karbanionok halogénezésével állíthatunk elő, ebben a képletben E, m és R7 jelentése az előbbi.
A halogénezést a szokásos módon végezhetjük, halogénezőszerként pl. N-klór-acetamidot, N-bróm-acetamidot, N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinirnidet alkalmazva. Ugyancsak használhatunk 2-pirrolidon-hidrotribromidot, piridin-hidrotribronridot stb.
Olyan (XV) általános képletű vegyűletek, amelyekben Y jelentése hidrogénatom, a szakember számára jól ismert körülmények közölt (XVII) általános képletű fliiorsavakból állíthatók elő,e képletben R7 és nr jelentése az előbbi.
A (XVII) általános képletű vegyűletek ismertek (M.Hudlicky, Chemistry of Oiganic Fluorine Compoimds, J.Wiley and Sons, 347) vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (X) és (XII) általános képletű vegyűletek a prosztaglandin kémiában szokásos eljárások szerint állíthatók elő, pl. a megfelelő (I) általános képletű vegyültek észterezésével és éterezésével, vagy egy (VII) általános képletű aldehid — amelyben azonban R',. R'2, R'3 és R’4 jelentése a (X) és (ΧΠ) általános képlet szerinti - és egy (Vili) általános képletű vegyület reagáltatásával.
A (XIV) általános képletű vegyűletek ugyancsak a prosztaglandin kémiában jól ismert eljárások szerint állíthatók elő. Ilyeneket tartalmaz pl. a 1493557 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, analóg vegyűletek vonatkozásában.
Az, (I) általános képletű vegyűletek emlősök kezelésére használhatók fel minden olyan esetben, amelyben természetes prosztaglandinok alkalmazhatók. A szokásos módokon vihetők be a szervezetbe - pl. orálisan, parenterálisan, rektálisan, intravaginálisan vagy aeroszol alakjában -- és azzal az előnnyel rendelkeznek. hogy magasabb ellenállást mutatnak a 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimmel szemben, amely, mint ismeretes, gyorsan elbontja a természetes prosztaglaridinokat.
Az (I) általános képletű vegyűleteket egyben tartósabb terápiás aktivitás jellemzi, a szokásos módokon, különösen orálisan történő bevitel esetén, mint a természetes prosztaglandinokat.
Az (I) általános képletű prosztanoidok ezenkívül hatékonyabbak a biológiai reakciók előidézésében és biológiai potenciáljuk szőkébb spektrumú, mint az ismert prosztaglandinoké: hatásuk specifikusabb, továbbá kisebb és kevesebb nemkívánt mellékhatást váltanak ki. így pl. az (I) általános képletű vegyűletek, különösen a 9alfa-hidroxi-származékok, jelentős luteolitikus aktivitást mutatnak, ezért a termékenység befolyásolására használhatók fel, azzal az előnnyel, hogy simaizom-stimuláló aktivitásuk jóval alacsonyabb. A természetes prosztaglandinok mellékhatásai - pl. a hányás és a hasmenés - teljesen vagy csaknem teljesen hiányzanak. A találmány szerinti vegyűletek luteolitikus aktivitását pl. hörcsögökben határozzuk meg. A.B. Labhstwar eljárása szerint (Natúré 230, 528,1971).
Az említett eljárást követve a találmány szerinti 16-fluor-l 6,17-telítetlen vegyület, az 5Z,13E,16Z-9alfa, 11 alfa, 15 R-trihidroxi-16 -fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter luteolitikus aktivitását — hörcsögben — összehasonlítottuk a közeli erjtto és treo 16-fluor-l 6,17-telítetlen analógokéival: az 5Z.13E-9al'fa,l lalfa,15R-trihidroxi-16S-fluor-18,19-20-trinor-17-fenil-proszta-5,13-diénsav-metilészterével ill. az 5Z,13E-9alfa,l lalfa.l5R-trihidroxl-16R-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta•5,13-diénsav-metilészterévei. Ugyanezeket a vegyületeket összehasonlítottuk a tengerimalac ileqm összehúzó aktivitás tekintetében, a következő eljárás szerint.
Hím tengerimalacokból kivágott ileum darabokat 0,5 g feszítőhatásnak teszünk ki 10 ml térfogatú, 35 °C-on tartott, Tyrode oldatot tartalmazó termosztátban, amelyet O2-CO2 eleggyel szellőztetünk. A vegyűletek vizsgálatát megelőzően a szövetet 30 percen át hagyjuk stabilizálódni. A válaszokat izotóniás transzduktor felhasználásával rögzítjük. A vizsgált vegyűletek log-dózis reakciógörbéit hasonlítjuk össze.
Az összehasonlítás eredményeit, a PGF2a|f mint vonatkoztatási alap felhasználásával kapott potencia-arányban kifejezve, az I. táblázatban mutatjuk be, amelyben az (A) vegyület az előbbiekben meghatározott, találmány szerinti vegyület, a (B) és (C) vegyület pedig az ugyancsak az előbbiekben meghatározott vonatkoztatási vegyület.
I. táblázat
Vegyület In vivő In vitro hörcsög luteo tengerimalac ileum lizis a PGF2 .fa-ra vonatkoztatott potencia-arány=l
(A) 120,00 0,4
(B) (eritro) 24,00 0,5
(C) (treo) 0,96 0,2
A bemutatott adatok alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyület esetében a luteolitikus aktivitás jelentős növekedését értük el, míg a PGF2af,.a standardhoz képest megfigyelhető csökkent ileum-stimuláló aktivitás fennmarad. Ez azt jelzi, hogy a nemkívánatos gyomor-bél vonatkozású mellékhatások bekövetkezésének valószínűsége alacsony.
A táblázatban összegezett eredmények továbbá még jelentősebbnek minősülnek, ha figyelembe veszszük, hogy váratlanok és meglepők.
Ténylegesen leírják (Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6,365,1975), hogy a 16-fluor-l6,17-telített prosztaglandin sorozatban a
16. fluoratom és a 15. hidroxicsoport relatív konfigurációja lényeges szerepet játszik a luteolitikus aktivitás kialakulása szempontjából és hogy ez az aktivitás nagyobb mértékben jelentkezik az ertro vegyületekben, mint a treo vegyületekben.
Ennek következtében az lenne várható, hogy az említett relatív konfiguráció megbontását a lutolitikus aktivitás csökkenése kíséri.
Ezzel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy egy kettőskötés bevitele a 16-fluor-prosztaglandinek
16. és 17. szénatomja közé — ami az előbbi relatív konfiguráció megbontását eredményezi — a lutolitikus aktivitás figyelemreméltó emelkedését váltja ki. Valójában azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 16-fluor-l6,17-telítetlen vegyűletek hatékonyabbak, mint a 16-fluor-l6,17-telített analógok, nemcsak a kevésbé aktív treo vegyűletek, hanem az aktívabb eritro vegyűletek vonatkozásában is.
Luteolitikus szerként való felhasználás céljából az (I) általános képletű vegyűletek pl. orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy intrauterin úton adagolhatok. Bevihetők pl. steril izotóniás sóoldatban, intravénás infúzióval, kb. 0,001—5, előnyösen 0,005—1 /jgfkg testsúly/perc dózisban, emlősökre, mimellett a pontos dózis a kezelendő beteg állapotától függ. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyűletek, különösen a 9-oxoszármazékok, erős méh-összehúzódást idéznek elő. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk az in vitro méh összehúzódási próbákon (Pharm.Rés.Comm. Vol. 6, 5., 437-444, 1974) és in vovo, petefészek-eltávolításon átment nyulakban (R.D. Heilman, S.M. Strainer, Prostaglandins 12, 1., 127,1976).
A találmány szerinti prosztaglandin származékokat tengerimalacoknak adagolva azt találtuk, hogy a terhesség 43. és 44. napján teljes vetélés következik be napi kétszeri, 0,001—0,03 mg/kg-os dózisok hatására.
Amikor pl. az 5Z,13E,16Z-9-oxo-llaifa,15R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-,5,13,16-triénsav-metilésztert alkalmazzuk, azt találjuk, hogy napi kétszeri 0,001 mg/kg-os dózis 5 tengerimalac közül 4 esetében teljes vetélést idéz elő. Ha a 11-dezoxi-analóg 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-18,19,20-trionor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metil-észtert használjuk, azt találjuk, hogy napi kétszeri 0,003 mg/kg os dózis 10 tengerimalac közül 4 esetében teljes vetélést vált ki, míg a teljes hatékonyságú dózis (amely valamennyi vizsgált állatban teljes vetélést idéz elő) napi kétszeri alkalmazás mellett 0,03 mg/kg.
A referencia-vegyület, a természetes PGE2 esetében a teljesen hatékony dózis 0,3 mg/kg, naponta kétszer és napi kétszeri 0,1 mg/kg-os dózisra van szükség ahhoz, hogy 6 állat közül 2 esetében vetélés lépjen fel.
Az előbbiekben bemutatott aktivitások következtében a találmány szerinti vegyűletek pl. a következő célokra használhatók: a szaporodási ciklus befolyásolása menstruáció nőnemű emlősökben ideértve az embert, méhnyak-tágulás előidézése terhes és nem-terhes nőnemű emlősökben nőgyógyászati és szülészeti célokra, szülés, klinikai vetélés megindítása vagy elhalt magzat eltávolítása az ember- és állatgyógyászatban egyaránt.
Ilyen alkalmazások esetében a vegyűletek pl. intravénásán infúzióval vihetők be, pl. kb. 0,001 mg/kg/perc dózisban a szülés befejeződéséig, orálisan egyszer vagy többször kb. 0,1 mg - kb. 5 mg alkalmazhatók, dózisonként, i.m. bevitel esetén egyszeri vagy többszöri dózist alkalmazhatunk, kb. 0,01 mg —kb. 1 mg mennyiségben, dózisonként, vagy intravaginálisan egyszeri vagy többszöri dózisban adagolhatók, kb.
0,05 mg - kb. 10 mg mennyiségben, dózisonként.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik hasznos gyógyászati jellemzője — különösen a 9-oxo-származékok esetében - a fekély gátló aktivitás. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket a vegyületeket aktívnak találjuk stressz által kiváltott vagy ASA által kiváltott gyomorfekély és indometacin által kiváltott bélfekély megelőzésében (Prostaglandin and Medicine, Vol. 5., 131-139., 1980), valamint a gyomorsavkiválasztás gátlásában, Shay et al. módszere szerint (Gastroenter. 26,906,1954).
Ezen aktivitásuk következtében az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a túlzott savkiválasztás csökkentésére és gátlására emlősökben, ennélfogva a gyomor-bélszakaszban a fekély-képződés csökkentésére vagy kiküszöbölésére és ugyanekkor képesek meggyorsítani bármely, a gyomor-bélszakaszban már jelenlevő fekély gyógyulási folyamatát. Az (I) általános képletű vegyületek ezért felhasználhatók a gyulladásgátlo hatású prosztaglandin-szintetáz inhibitorok szisztémás bevitelével összefüggő nemkívánt, a gyomor-bélszakaszban fellépő mellékhatások csökkentésére, így erre a célra az inhibitorokkal együtt alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek ezekre a célokra pl. orálisan parenterálisan, pl. intravénásán injekcióval vagy infúzióval, vagy i.m. injekcióval vagy reaktálisan vihetők be.
Orális bevitel esetén a találmány szerinti vegyületek naponta 1-3 alkalommal adagolhatók, a kb. 1 mg — kb. 10 mg dózis-tartományban, előnyösen 5 mg-os dózisban.
Intravénás infúzió esetén a dózis kb. 0,01 pg — 0,05 pg/testsúly-kg/perc között helyezkedik el.
A teljes napi dózis, akár injekció, akár infúzió esetén, kb. 0,1 - kb. 20 mg között változhat. Az előbbi betegségek során a pontos kezelési szint természetesen függ a beteg kórtörténetétől.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo- és a 11-oxo-származékok alacsony dózisban gátolják az in vitro 0,4 pg/ml ADP-vel vérlemezkében dús tengerimalac plazmában·előidézett vérlemezke-aggregációt is, így aggregációt gátló szerként hasznosnak tekinthetők a vérlemezke-aggregáció gátlásában, a tapadás csökkentésében, az alvadékképződés megelőzésében és általában a hiperlipídémiával összefüggő betegségek kezelésében, amilyen pl. az ateroszklerózis és az arterioszklerózls.
Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo- és a 11-oxo-származékok antineoplasztikus szerként is használhatók. Ezt igazolja pl. az a tény, hogy ezeket in vitro és in vivő próbákban aktívnak találtuk a B-16 melanóma növekedése gátlásában.
Így pl. in vivő kísérletek, olyan egerekkel végezve, amelyeket 4 egymást követő napon át i.p. a találmány szerinti vegyületekkel kezeltünk 0,25-5 mg/kg között változó napi dózisban, Hofer et al. (J.Surg.Res.
32., 552. 1982), a tumor-növekedés nyilvánvaló és jelentős gátlására mutattak.
A találmány szerinti vegyületek toxicltását egészen elhanyagolhatónak találtuk, ennélfogva ezek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a szokásos módszerek szerint állítjuk elő és a gyógyászati szempontból megfelelő alakban viszszük be.
Egy orális adagolásra szánt szilárd készítmény pl. az aktív vegyületen kívül tartalmazhat hígítókat (pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt), kenőanyagokat (pl. szilícium-díoxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy poli-etilén-glikolt), kötőanyagokat (pl. keményítőt, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, poll-vinil-pirrolidont), szétesést elősegítő szereket (pl, keményítőt, alginsavat, alginátokat, keményítő-nátrium-glikolátokat), pezsgő-keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket, pl. lecitint, poli· szorbátokat, lauril-szulfátokat és általában nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat, amelyeket gyógyszerkészítményekben használnak. Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy filmbevonásos eljárásokkal. Az orális bevitelre szolgáló folyékony diszperziók pl. szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vivőanyagként pl. szacharózt, vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. Közelebbről: egy diabetikus betegnek beviendő szirup vivőanyagként csak olyan termékeket tartalmazhat, amelyek nem vagy csak nagyon kis mennyiségben bomlanak le glukózzá, amilyen pl. a szorbit. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként pl. egy természetes mézgát, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli-vínil-alkoholt tartalmazhatnak.
Az i.m. injekció céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület mellett tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot — pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat — pl. propilén-glikolt — és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok vivőanyagként pl. steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok alakjában készíthetők ki.
A kúpok és a hüvelytabletták az aktív vegyület mellett tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, pl. kakaóvajat, poÜ-etilén-glikolt, egv poŰ-oxi-etilén-szorbitán-zsfrsavésztert mint felületaktív anyagot vagy lecitint.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy ezek korlátozó jellegűnek lennének tekinthetők. A DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC és HLPC rövidítés jelentése, dihidropirán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetil-szulfoxid, düzobutil-alumínlum-hidrid, diciklohexil-karbodiimjd és nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia.
Az (alfa) értékek, ha mást nem tüntetünk fel, C=1 koncentrációra vonatkoznak, etanolban.
1. példa
0,290 g 80%-os NaH-t (ásványolajos diszperzió) 55 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, a szuszpenziót nitrogén atmoszférában kevertetjük és csepegtetve, a nedvesség kizárásával hozzáadjuk 2,96 g dimetil-[(2-oxo-3-fluor-4-fenil)-3-butenil]-foszfonát 29 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát.
A kevertetést a hidrogénfejlődés megszűnéséig folytatjuk, majd egyszerre hozzáadjuk 3,40 g lalfaÍ7 -(metoxikarbonil)-hex-5 ’-(Z)-enil]-2beta-formilalfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentén 35 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát.
A kevertetést I órán át, 25 °C-on folytatjuk, majd ecetsavval semlegesítjük és a kevertetést 30 percen át Folytatjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk.
Á nyeis terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluáló szerként 98:2 arányú dietiléterEtilalkohol elegyet alkalmazva. 4,25 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,I lalfa-dihidroxi-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,19.20- trjnor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, sárga olaj alakjában. (alfa)n = 40,8° (C=1,CHC13).
2. példa g lalfa-[7’-(metoxí-karbonil)-hex-5Xz)-fenil]-2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánt 3,5 ml desztillált THF-ben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,5 ml vizet és 2,43 g dijnetil-[(2-oxo-3-fluor-4-fenil)-3Z-butenil]-foszfonátot és 1,0 g kálium-hidrogén-karbonátot.
Az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml 2%-os ecetsav-oldattal hígítjuk és négyszer extraháljuk 30 ml dietiléterrel, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az oldószert eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, 3:1 n-hexán Etil-acetát elegyet használva eluálószerként. 2,15 g tiszta 5Z)c3E,16Z-9alfa-hidroxj-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk. (ajfa)n = *73,7°, (alfa)3es = *148,5° (C=l, EtOH).
3. példa
2,50 g lalfa-(7’-metoxi-karbonil-hexil)-2beta-formil-3alfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentánt 20 ml vízmentes benzolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 4,8 g 2-oxo-3-íluor-4-fenil-3Z-butilidén-trifenil•foszforán 40 ml vízmetens benzollal elkészített oldatához.
A keveréket 2 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluálőszerként 1:1 etil-acetátai-hexán elegyet alkalmazva. 3,25 g tiszta 13E,16Z-9alfa,llalfa-dihldroxi-9-acetát-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-l 3 16-diénsav-metilésztert kapunk, (alfa)·-) = +51,7° (C=1, CHCl3).
4. példa
0,21 g NaBI^-et 20,8 ml metanolban oldunk, külső fürdővel az oldat hőmérsékletét -30 °C-ra állítjuk be és kevertetés közben hozzácsepegtetjük 0,85 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa-dihidroxi-9-acetát-15-oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter 10,4 ml metanollal elkészített oldatát. A hőmérsékletet az adagolás befejezésétől számítva 10 percen át -25 °C és -30 °C között tartjuk.
Ezután az oldatot ecetsawal semlegesítjük és a hőmésrékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni.
Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, sóoldattal mossuk, hígítjuk és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. Az 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa-15(S,R)-trihidroxi-ecetát-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenjl-proszta-5,1316-trfénsav-metilészterből álló nyers epirner keverékből szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással különítjük el a 15S és 15R epimert, eluálószerként 9:1 etil-acetát .n-hexán elegyet alkalmazva. 0,39 g 5Z,13E16Z-9alfa,l lalfa-15S-trihidroxi-9-acetát-l 6-fluor-l8,19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,l 3,16-triénsav-metilésztert - (alfa)n - *34,7° (C=l. CHClj) - és 0,41 g
5Z,13E,16Z-9alFa,llalfa-15R-trlhidroxi-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert - (alfa)p = +5,5° (C=l, CHC13) kapunk.
5. példa
A 4. példában leírthoz hasonló módon, 2 g 5Z,13E,16Z-9alfa-hidrOxí-9-acetát-l 5-oxo-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészterből kiindulva, ugyanazt a redukciós eljárást alkalmazva és az epirner alkoholok keverékét preparatív HPLC-vel a 15S és 15R eplmerre felbontva 0,9 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15S,dihidroxi-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert mint kevésbé poláris vegyületet (alfa)D ’= +68,1°, (alfa)34S = *228,6 (C=l, EtOH) és 1,1 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15R-dihidroxi-9-acetát-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,1316-triénsav-metilésztert mint polárisabb vegyületet (alfa)n = *21,8°, (alfa)3ÍS = *27,0° (C=l, EtOH), NMR7CDC13), delta (ppm): 3,64 (3H, s), 4,79 (1H d), 5,37 (2H, m), 5,82 f2H, m), 5,85 (1H, d), 7,2-7,6 (5H,m) - kapunk.
6. példa
0,30 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llaIfa,15R-trihidroxi-9-acetát-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,1316-triénsav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és az oldatot kevertetés közben 0,135 g lítium-hidroxld 1 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük.
Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd pH-ját NaH2P04-10%-os sóoldattal 6,2-re állítjuk be, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,25 g 5Z,13E,16Z-9alfa-15R-trihidroxí-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenll-proszta-5,13,16-triénsavat kapunk, (alfah-j = -26° (C=l, etanol).
Az előbbi eljárás szerint, 5Z,13E,16Z-9aIfa,llalfa-15S-trihidroxi-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészterből kiindulva λ tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,llaIfa,15S-trihidroxl-16-fluor-l 8,19,20-trlnor-17-fenil-proszta-5,13,16-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-feníl-proszta-5 ,13,16-triénsavat kapjuk, (alfa)r-. +27° (C=l, etanol).
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket*
5Z ,13E,16Z-9alfa ,11 alfa-15 R-trihidroxi-16-flugr-20-metil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = *21,7 5Z ,13É,16Z-9alfa, 11 alfa-15R-trihidroxi-l 6-f|uor-20-etil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -21,3°
5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa.l 5R-trihiaroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-ciklohexíl-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -18°
5Z, 13E ,16Z -9alfa ,11 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,19.20- trinor-l 7-(3 ’4dór-feni’)-proszta-5,l 3,16-triénsav, (alfa).-. = -26°
5Z, 13 Ε, 16Z -9alfa, 11 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,19.20- trinor-17 -(4’-trifluormetil-fenil)-proszta-5,13,16-tríénsav, (alfa)p = -24°
5Z,13E,16Z-9alfa,11 alfa-15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)D=-20,9°
5Z, 13 Ε, 16Z-9alfa ,11 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 f.
19.20- trinor-l 7-(2 ’-trienil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -19,5°
5Z, 13E, 16Z-9alfa ,11 alfa-15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,19,20-trinor-l 7 -(2 ’-pirrolil)-proszta-5,13,16-triónsav, (alfa)n = -16°
-101
2,13Ε. 16Z-9alfa J1 alfa-15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-(3 -piridil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)™ - -15.9°
5Z.1 JE.l 6Z-9alfa,l 1 alfa-15 R-trihidroxi-1 6-fluor-18,19 20-trinor-l 7-(2’-pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)™ »-35° és
5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa-15R-trihidroxt-16-fluor-l8,19,20-trinor-l 7-(3 ’-izoxazolil)-proszta-5,13,16-triénsav,(alfa)n = -17,6°.
7. példa
0,1 g 5Z,13E,16Z-9alfa,15S-dihidroxi-9-acetát-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert 3 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,06 g vízmentes kálium-karbonátot. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml jeges víz és 5 ml 30%-os nátrium-monofoszfát elegyébe öntve hirtelen lehűtjük.
Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, mozgó fázisként 92:8 metilén-kloridstanol elegy alkalmazásával. 0,08 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15S-dihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa)™ = +28° (C=l, EtOH).
8. példa
A 3. és 4. példa szerinti eljárással előállított megfelelő közti termékből kiindulva és a 6. és 7. példa szerint eljárások alkalmazásával a következő prosztadiénsav-szarmazékokat és metilésztereket állítjuk elő:
13E, 16Z-9alfa, 11 alfa ,15R-trihidroxi-l 6 -fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)™ = «-23,4°
13E, 16Z-9alfa, 11 alfa ,15 S-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)™ = = +28,3°
13E,Í6Z-9alfa,llalfa,15 R-tridhidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)™ = -22,9°
13E, 16Z-9al fa, 11 alfa, 15 S-trihidroxi-16-fluor-18,19 ,20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)™ =>28,0°
13E, loZ-9alfa, 11 alfa ,15 R-trihldroxi-16-fl uor-proszta-13,16-diénsav, (alfa)™ = -19,8° és 13E,16Z-9alfa,l lalfa7i5R-trihidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa)™ = -20,0°.
9. példa
Az 1. példában leírt eljárás szerint 0,80 g 80%-os NaH (ásványolajos diszperzió) 112 ml vízmentes benzollal e'készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, kevertetés közben hozzáadjuk 5,90 g dimetil-[[2-oxo-3-fluor-4-ciklohexil)-3Z-butenil]-foszfonát 50 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd hozzáadjuk
6,8 g lalfa-(7’-metoxi-karbonil-hexil)-2beta-formil-3alda-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentán 50 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át 25 °C-on kevertetjük, majd ecetsawal semlegesítjük és a kevertetést 30 percen át folytatjuk.
A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk.
Szilikagél oszlopon végzett tisztítás után olaj alakjában 8,55 g tiszta 13E,16Z-9alfa,l lalfa-dihidroxi-9-acetát-15-oxo-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-ciklohexilproszta-13,16-diénsav-metil-észtert kapunk, (alfa)™ = «♦48,7° (Ol.CHClj).
Ennek a vegyületnek a 4. példába leírt eljárás szerint redukálása és a 9-acetát csoportnak a 7. példa eljárása szerint való eltávolítása a következő vegyületekhez vezet:
13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxl-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-ciklohexil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, tömegspektrum M/e: 426 , 408 , 395 , 390, 13 Ε, 16Z-9alfa, 11 alfa ,15S-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7 -ciklohexil-proszta-13,16-djénsav-metilészter, tömegspektrum M/e: 426 , 408, 395 , 390.
10. példa
0,1 N dietiléteres CH3MgI oldatot csepegtetve hozzáadunk 0,72 g 5Z,13E,16Z-9alfa,l(lalfa-dhidroxi-l5-oxo-16-fluor-18,19,20-trínor-17-(2’-tienil)-proszta-5 ,13,16-triénsav-l -trimetil-szilil-észter-9,11 -bisz-trimetil-szilil-éter 10 ml vízmentes dietilészterrel elkészí tett oldatához.
A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd vizes ecetsavval hirtelen lehűtjük, telített ammónium-klorid oldattal mossuk, dietiléterrel extraháljuk, vízzel mossuk és a szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk.
A 15-epimer alkoholok nyers keverékét szilikagél kroma tográfiával választjuk szét. 0,15 g tiszta 5Z,13 Ε, 16Z-9-alfa, 11 alfq, 15R -trihidroxi-15 -metil-16-fluor-18,19,20-17-(2 -tíenil)-proszta-5,13,16-triénsavat - tömegspektrum (trimetil-szilil-származék): M/e: 712,623,534,445 és
0,14 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-15-metil-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsavat — tömegspektrum (trimetil-szilil-származék), M/e: 712, b23 , 534 , 445 - kapunk. (
11. példa
0,62 g 5Z,13E,16jZ-9alfa,llalfa,15S-trihidroxl-14-bróm-16 -fluor-17^3 ’-piridil)proszta-5,13,16-triénsavat 15 ml etanolban oldunk és ezt 15 ml 0,lN etanolos nátrium-etilát oldattal kezeljük. Az elegyet 30 percen-át kevertetjük, majd ecetsawal semlegesítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot telített nátrium-szulfát oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A nyers olajos maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, 05:5 metiién-klorid metanol alkalmazásával. 0,48 g tiszta 5Z,16Z-9alfa-l lalfa,15R, -trihidroxi-16-fluor-l 7-(3 ’-piridil)-proszta-5,16-dien-13-insavat kapunk, (alfajrj = -7,6° (C=l, EtOH).
Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-l 6-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)™ = -19,7° 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)™ = -21,0°
5Z, 16Z-9alfa-, 1 1 alfa ,15R-trihidroxi-16-fluor-20-etil-propszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)™ = -21,9°
5Z, 16Z-9alfa, 11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17<iklohexíl-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)™ =>-18,5°
5Z716Z-9alfa,l 1 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav, (álfák, = = -31,5° u
5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2 ’-furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)™ = -37,2°
5Zj6Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,11
-111
192.430
20-trtnor-17(2 -tienil>proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. = -31,5°
5Zj6Z-9alfa,l JalfaJ5R-trihidroxi-16-fluor-l8,l 9,20-trinor-17(2 -pirrolil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (a!fa)n = 16,5°
Z, 1 bZ-9alfa, 1} alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19 ,20-trinor-l 7(2 -piridil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfaV-51,2’
5Z,loZ-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l8,19,20-trinor-l 7(2 ’-pirazinil)-proszta-5 ,16-dien-l 3-insav, (alfa),. = -36,0°
5Z ,16Z-9alfa ,11 alfa ,15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7(3 ’-izoxazolil)-proszta-5,16 .dien-13-insav, (alfa)D = -17,3°
Z, 16Ζ-9-ΟΧΟ-11 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfafox = -79,0 5Z ,16Z-0-oxo-11 alfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-20-me til-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. = -69,8°
5Z ,16Z-9-oxo-l 1 alfa ,15 R-dihidorxi-16-fluor-20-etil-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)D = -73,5°
5Z ,16Z-9-oxo-11 alfa ,15 R-dihidroxi-16 -fluor-18,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),.-81,0°
5Z J6Ζ-9-ΟΧΟ-11 alfa ,15R-dihjdroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa),. = -73°
5ZJ6Z,-9-oxo-llalfaJ5R-dihidroxi-16-fluor-18J9,20-trinor-l 7(2’-furil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav, (alfa),. =-58,6°
5Ζ7Ι őZ-9-oxp-l 1 alfa, 15 R-dihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17(2’-tienil)-proszta-5,16-dien-134nsav, (alfa),.-47,5°
5ZJ 6Z-9-oxq-l 1 alfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17)(2’pinolil)-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa),. =-61,7°
5Z 3 6Z-11 alfa.l 5R-dihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17(3 ’-piridil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)n «-87,3°
5Z 3 őZ-9-oxp-l 1 alfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17(2’pirazinil)-proszta-5,l6-díen-l 3-ínsav, (al10 fa),. = 42,9“
5ZJ6Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trlnor-17(3 ’-lzoxazolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. - -31,2°.
12. példa
0,450 g 5ZJ3E-9alfa,15R-díhidroxi-9-acetát-18,19,20-trinor-l 6-fluor-17(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert 3 ml vízmentes DMF-ben oldunk, és hozzáadunk 0,070 g imidazolt és 0,147 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt.
Az oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. majd 50 ml jeges vízzel hirtelen lehűtjük és háromszor extraháljuk 30 ml dietiléterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 20:80 etil-acetátit-hexán elegyet használva. 0,506 g tiszta 5Z,13E-9alfa,15R-dinidroxi-9-acetát-l 8,19,20-trinor-16-fluor-l 7(2-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-l 5 -terc-butil-dimetil-szililétert kapunk,
A terméket (0,400 g) 5 ml vízmentes metanolban oldjuk és hozzáadunk 0,075 g KjCO3-ot. A reakcióelegyet 8 órán át kevertetjük, 40 ml 30%-os vizes NaHjPO4 hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,452 g 5Z,16E-9alfa,15R-dihÍdroxj-18,1920-trinor-l 6-fluor-l 7(2*-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-l 5 -tere-butil-dime til-szjlilétert kapunk.
A terméket 10 ml vízmentes benzolban oldjuk, amely 1 ml DMSO-t tartalmaz, majd hozzáadunk 0,161 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 ml 0,lM piridinium-trilfuor-acetát oldatot.
Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 6 ml 30%-os vizes NaH2PO4 oldatot.
A szilárd anyagot szűrjük és benzollal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. így 0,450 g nyers 9-oxo-5Z,13E,15R-hidroxi-18,19,20-trinor-l 6-fluor-l 7 (2 ’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15-terc-butil-dimetil-szililétert kapunk. A nyers terméket 15 ml THF-ben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,220 g ecetsavat és 0,320 g tetrabutil-ammónium-fluoridot és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os NaHCO3 oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 7030 etilacetátn-hexán elegyet alkalmazva. így 0,215 g tiszta 5Z33E-9-oxo-15R-hidroxi-18,19,20-trinor-16-fluor-17(2’.furil)-proszta-5 13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa)j. = -27,4° (C=l, EtOH).
Analóg eljárással, a megfelelő prosztatriénsav származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5Z,13EJ6Z-9-0X0-15R-hidroxi-16-fluor-18J 9,20-trinor-l 7-feniI-proszta-5,13 J6-triénsav-metilészter, (alfa),. « -81,4 , (alfa)345=% 492° (C=l, EtOH), NMR (CDCI3), delta (ppm): 3,64 (3H, s), 4,79 (1H, dt), 5J7 (2H,m), 5,82 (1H, d),7,2-7,6 (5H, m)
5Z ,13E,16Ζ-9-ΟΧΟ-1 SS-hidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7 -fenil-proszta-5 ,13,16-triénsav-metilészter, (alfa),. = 40°, (alfa)365 = -289,5° (C=l, EtOH)
5ZJ3E ,16Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17(2’-piridil)-proszta-5,13,16-tríénsav-metilészter, (alfa),. = -79,5°
Z, 13 Ε 16Z -9-oxo-l 5 S-hidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7 (2’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa),. = 43,26 1
5Z ,13E ,1 δΖ-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-5,1316-triénsav-metilészter, (alfa)g = 41,2°.
Továbbá, analóg módon, a 12.a) példa szerinti terméket először oxiaáljuk, majd a 11. és 15. helyzetből eltávolítjuk a védőcsoportot. 5Z,13EJ6Z-9-oxo-llalfa.l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa)D =-93,3°, (alfa)365 =-52,4°.
Ί3. példa
A 12. példa szerintivel analóg eljárások segítségével az alábbi prosztadiénsavakat és metilésztereket állítjuk elő:
13E ,16Z-9-oxo-l 1 alfa ,15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)n = = ~gg 70 M
Ε, 16Z -9-oxo-l 1 alfa ,15 S-dihidroxi-16 -fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-13J6-diénsav, (alfa),. · = 47,5°
13E ,16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15R-dihidorxi-16-fluor· 18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-fiénsav-metilészter, (alfa)·. =-91,2°
13E,i6Z-9-oxo-l 1 alfaj 5 S-dihidroxi-16-fluor-l 8,19-121
20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)p- 48 1°
13E,löZ-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-proszta-l3,16-diénsav, (alfa)p. = -77,5°
13E,16Z-9-oxo-l lalfa,r5R-dihidroxi-l 6-fluor-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)rv = -78,7°
13E,16Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-l 3,16-diénsav, (alfa)D = -82,5°
13E 16Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-i 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-l3,16-diénsav-metilészter, (alfa)p, = = -85,5°
13E,16Z-9-oxo-l 5S-hidroxi-16-fluor-18,l 9,20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa)rj = = 48,2°
13E,16Z -9-0 xo-1 SR-hidroxi-l 6-fluor-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)D = -67,8° 13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav,(alfa)n = -68,2°.
14. példa
0,661 g NaH-et (80%-os ásványolajos diszperzió) 92 ml benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadjuk 4,6 g dimetil[(2-oxo-3-fluor)-hept-3Z-enil]-foszfonát 40 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. A kevertetést 1 órán át folytatjuk.
Zselatin-szerű szuszpenzió képződik, amelyhez egyszerre hozzáadjuk 5,58 g lalfa-(2beta-formil-3alfa· 5alfa-dihidroxi-3-benzoát)-ciklopent-l-il-ecetsav-gamma-laton 70 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 20 percen át kevertetjük, majd 60 ml 6 súly/térf.%-os vizes NalI2PO4 oldattal hígítjuk és a szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A nyers terméket (9,8 g) kétszer oldjuk forró metanolban és kristályosítjuk, a fehér kristályokat szívatással szűrjük. 6,25 g tiszta lalfa-([2beta-)3 -oxo-4’-fluor-okta-l ’(E),4’(Z)-dienil-(3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-l-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk, o.p. 133-135 °C, (alfa)n = -95° (C=l, CHClj).
15. példa
0,104 g NaII-et (80%-os ásványolajos diszperzió) 30 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, kevertetés közben reagáltatjuk 1,06 g dimetil-[(2-oxo-3-fluor-4-fenil)-but-3Z-enil]-foszfonát 10 ml vízmentes benzollal elkészített oldatával és a kevertetést 1 órán át folytatjuk.
Zselatin-szerű szuszpenzió képződik, amelyhez egyszerre hozzáadunk 0,61 g finom eloszlású N-bróm-szukcinimidet. 15 perces kevertetés után hozzáadjuk 0,82 g lalfa(2beta-formil-3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát)-ciklopent-l-il-ecetsav-gamma-lakton 20 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát.
Az elegyet 20 percen át kevertetjük, amjd 20 ml 6 súly/térf.%-os vizes NaH2PO4 oldattal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk.
Szilikagél oszlopon való tisztítás után olaj alakjában 0.97 g lalfa-([2beta-)2’-bróm-3’-oxo4’-fluor-5’-fenil-l ’(E),4’(Z)-pentadienil-(3alfa,5a!fa-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk, (al fa)n = -98° (C=l, CHC13).
16. példa
3/19 g lalfa-([2beta-)2'-bróm-3’-oxo4’-fluor-5'-fenil-J <E),4 (Z)-penladienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát ]-ciklopent-1 alfa-il)-ecetsav-gamma-laktont 50 ml eíilén-glikol-dimetil-éterben oldunk és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 0,585 g NaBH4 70 ml metanollal elkészített, -25 °C-ra hűtött oldatához. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet szárazjeget és acetont tartalmazó külső fürdővel való hűtés segítségével -20 °C és -25 °C között tartjuk.
óra alatt a reakció befejeződik. A reakciót 1,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és a metanolt ledesztilláljuk. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az epimer alkoholokból álló nyers keveréket 1 lépésben, izokratikus elválasztással bontjuk meg, HPLC berendezés és preparatív szilikagél oszlop alkalmazásával, eluálószerként 40:60 etil-acetát :ciklohexán elegyet alkalmazva.
1,130 g kevésbé poláris vegyületet - amely az lalfa-íf2beta-)2’-bróm-3’(S)-hidroxi4’-fluor-5’-fenil-l’(E),4’(Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa,-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktonnak felel meg, (alfa)j} = -79,6° (C=l, CHCl3) — és 1,600 g polárisabb vegyületet - amely az lalfa-([2beta-)2’-bróm-3’(R)-hidroxi4’-fluor-5 -fenil-1 ’(E),4 (Z)-pentadieníl(-3alfa ,5alfa-dihidroxi-3 benzoát ]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktonnak felel meg, (alfa),) -69,5° (C=l, CHC13) - kapunk.
17. példa
1,920 g lalfa-(r2beta-)2-bróm-3’-(S)-hidroxi4’-fluor-5’-fenil-l (E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-lakton 30 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,262 g K2CO3-ot. Az elegyet 3 órán át kevertetjük, majd 40 ml 30%-os NaH2PO4 oldattal hígítjuk és háromszor extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers (1,25 g súlyú) lalfa-([2beta-)2’-bróm'3’hidroxi4’-fluor-5 -fenil-1 ’(E),4’(Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi]-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktont 10 ml vízmentes CHjCljben. oldjuk és hozzáadunk 0,856 ml dihidropiránt és katalitikus mennyiségű (kb. 0,006 g) p-toluol-szulfonsavat.
Az oldatot kb. fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, így mélykék színű elegyet kapunk. Az oldatot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 70:30 ciklohexán :etil-acetát eleggyel végezzük az eluálást. 0,650 g tiszta lalfa-([2beta-)2’-bróm-3 -(S)-hidroxi4’-fluor-5’-fenil-l ’(E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxil-3,3’-bisz-tetrahidropiraniléter-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-laktont kapunk.
20%-os DIBA-oldatot, amelyet toluollal készítettünk el (2,49 ml) nitrogé . atmoszférában 15 perc alatt hozzáadjuk 1,120 g lalfa-([2beta-)2-bróm-3’(S)-hidroxi4-fluor-5’-fenil-l’(E)4 (Z)-pentadienil)-3alfa,5alfa-dihidroxi-3,3 ’-bisz-itetrahidrapiraniléterJ-ciklopent-lalfa-il)-ecetsav-gamma-lakton 10 ml vízmentes toluollal elkészített, -70 °C-ra hűtött oldatához. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd a a reakcióelegyet 2N toluolos izopropanollal kezeljük és 10 perc elteltével 0-2 °C-ra melegítjük fel, 1,5 ml vízzel, 2 g vízmentes nátrium-szulfáttal és 2,5 g Celite -vei kezeljük, majd szűrjük,
A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 1,050 g lalfa-((2-beta-)2’-bróin-3’(S)-hidroxi4’-fluor-5’-fenil-l ’(E),4 (Z)-pentadienil(-3alfa,5alfa-dihidroxi-3,3'13
-131
-bísz-telrahídropiianiléter J-t'iklopent lalía jlj-acetaldehjd-gamnia-hemiacctált kapunk.
1,903 g trtfenil-(4 karboxi-butil)-foszfónium-bromidot 7,5 ml vizmnetes DMSO-ban oldunk, és az oldathoz argon atmoszférában részletekben hozzáadunk 0,965 g kálium-terc-butilátot. Λ kevertetést a bíborszínű iíid-oldat képződéséig folytatjuk, majd hozzáadjuk 0,750 g lalfa-(]2beta-)2-bróm-3’(S)-hidroxi-4 fluor-5 -fenil-l (E),4 (Z)-periladienil(-3alll·,5alfa-dihídroxi-3,3 -bisz-tetiahidiopiraniléler]-eiklopent-Ialfa-iI)-acetaldL'hid-gamina-hemiacetálZ5 ml vízmentes DMSO-dal elkészített oldalál.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd jégfürdóbe helyezzük és 70 ml jeges vízzel hígítjuk. A lúgos vizes fázist dietiléierrel extraháljuk, az éteres kivonatokat IN NaOll-dal extialiáljuk és elvetjük. A vizes-lúgos fázisokat egyesítjük, a pH-t 5-re állítjuk be és 1J dietiléterai-pentán eleggyel extiaháljuk. 0,67 g 5Z.16Z-9alfa,l lalfa,15R-tríhidroxí-l 6-fiuor-l 8,19,20-lrinor-l 7-lenti proszta-5,16-dien-13-insav-l 1,15-bisz-THP-élcrt kapunk.
Ebbel a vegyületből 0,67 g 15 ml acetonban oldunk és az oldatot 8 órán át 35 °C-on 16 ml 0,2N vizes oxálsav oldattal kezeljük. Az aceton vákuumban való eltávolítása után a vizes fázist dietiléierrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk.
A maradékot szilikagél kromatográíiának vetjük alá, eluálószerként 80:20 metilén klorid-etil-acetát elegyet alkalmazva. Igy 0,340 g tiszta 5Z,16Z-9aIfa,11 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fiuor-l 8,19,20-trinor-l 7-feníl-proszta-5,I6-dien-I3-insavat kapunk, (alfa),, = = -31,5° (Ol, EtOH), tömegspektrum (trimetil-szilil-származék) M/e: 690, 601,512,423.
A 16. és a jelen példa szerinti eljárást követve a 14. példa szerint előállított vegyületet 5ZJ3EJ6Z-9alfa11 alfa ,15R-trihidroxi-I6-fluor-proszta-5,13,1 6-triénsawá alakítjuk át.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
5Z ,16Z-9alfa J 1 alfa, 15R-trihidroxi-16-flnor proszta-5,16-dien-l3-insav,(alfa),, - -19,7°
5Z ,16Z-9alfa ,1 lalfaj 5R-lrihidroxi-16-fluoor-20-metilÍ>roszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, = -21,0° Z,16Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-eiklohexil-proszta-5 J 6-dien-l 3-jnsav, (alfa).. =-18,5°
5Z ,l6Z-9alfa ,11 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 á-furil)-proszta-5J6-dien-l 3-insav, (alfa).. =-37,2°
5Z ,16Z-9alía,,l 1 alfa ,15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17J2 -tienil)-ptoszta-5,16-dien-l 3-jnsav, (alfa),. =-31,5° I
5Zj6Z-9alfa,l 1 alfaj 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 ’-pirrolil)-proszta -5,16-dien -13 -jnsa v, (alfa),, =-16,5”
5Z.,l6Z-9alfa,í 1 alfaj 5 R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-1743 ’-piridiI)lproszta-5,16-dien-l 3-jnsav, (alfa ),.=-7,6
5Z ,l6Z-9alfa ,1 lalfa ,15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 -pirazinil)-proszta-5J 6-dien-l 3-insav, (alfa).. = -36,0° és
5Z,Í6Z-9alfaJ lalfa J5R-trihidroxí-16 fluor-18,19,20 -trinor-17J3 -izoxaz.olil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)0 = -173.
18, példa ·
0,42 g 5Z,16Z-9alfa,l lalfaj 5 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-l 3-insav-11,15-bisz-THP-étert 20 ml acetonban oldunk, az oldatot -15 °C-ra hűtjük le és 0,8 ml Jones-reagenssel kezeljük, amelyet 4 perc alatt adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 °C-ra engedjük és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. 108 ml benzollal való hígítás után a szerves fázist telített ammónium-szulfát oldattal többször mossuk, amíg semleges lesz, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,40 g 5Z,16Z-9-oxo-1 lalfaj 5R-dihidroxi-l 6-fiuor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav· 11,15-bisz-THP-étert kapunk. A nyers termék oldatát 0,2N vizes oxálsav-oldattal végzett kezeléssel dezacetálozzuk, a 17. példában leírt módon.
A nyers. 5Z,16Z-9-oxo-l lalfaJ5R-dihidroxi-16-fl ttor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszla-5,16-dien-l 3-insavat sz.ilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 90J0 metilén-klorid:etil-acetát elegyet alkalmazva. 0J85 g tiszla %zJ6Z-9-oxo-llalfa,15R-dihidroxi-16-fíuor-18 J9,20-trinor-17-fenil-proszta-5,l 6-dien-l 3-insavat kapunk, (alfa)θ = -72° (C=l, EtOH).
A fent leírtakkal analóg eljárásokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:
5Z,l6Z-9-oxo-l lalfa ,15R-diliidiOxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, = -79°
5Z ,l6Z-9-oxo-l lalfaj 5R-dihidroxi-ló-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-il 3-insav, (alfa),, = -69,8°
5Z JóZ-9-oxo-l lalfaj 5R-dihidroxi-l 6-fluor-20-elil-proszla-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, = -73,5°
5Z,16Ζ-9-ΟΧΟ-! lalfa ,15 R-dihidroxi-16-fiuor-l 8,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa).. =-81°
5ZJ6Z-9-OXO-1 lalfa J5R-dihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17J2 -furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),. = -58,6°
5ZJ6Z-9-oxp-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,19,20 -trinor-l 7J2 -tienjl)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, =47,5°
5Z ,1 όΖ-9-οχρ-11 alfa J 5 R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20 -trinor-17J2 -pirrolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, = -61,7°
5Z,16Z-9-oxp-l lalfa J5R-dihidroxi-l6-fluor-l8,19,20 -trinor-l7-(3 -piridil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, = -87,3°
5Z JóZ-9-oxp-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,19,20 -trinor-17-(2 ’-pirazinil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, =-42,9° és
5Z ,16Z-9-OXO-11 alfa ,15R-dihidroxj-l 6-fluor-18,19,20 -trinor-17-(3 ’-izoxazolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa),, =-31,2°.
Analóg módon, a megfelelő 11,15-bisz-THP-éter származékokból kiindulva a következő vegyületekhezjutunk:
5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfaj 5R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa),, = -81,5° 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfaj 5R-mhidroxi-l 6-fluor-20-metil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa),, * -71,2°
5Z,13EJ6Z-9-oxo-l lalfaJ5R-dihidroxi-16-fluor-20-etil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -72,0° 5Z,l3E,16Z-9-oxo-l lalfaj 5 R-dihiaroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-cikIohexil-proszta-5 J 3,16-triénsav, (alfa)„ = -82,5°
-141
5Ζ ,13 Ε,Ι6-90X0- Η alfa ,15 R-dihidroxi-16-fluor-18 ,19.20- trinor-l7-Í3 -klór-fenil)-proszta-5,13,16-trjénsav, (alfaV«-87
5Z,13E,loZ-9-oxo-l la]fa,l5R-dihidroxi-16-fluor-18,·
19.20- trinor-l 7-(4'-trifluormetil-fenil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV, = -89,2°
5Z,13E.16Z-9-oxo-l lalfa,l5R-dlhidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = -93°
Z 3 3 E ,16Z-9-OXO-11 alfa, 15R-dihidroxi-16-fluor-l 8 ,19.20- trinor-l7<2’furil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa V, = -79°
5Zj3E,16Z-9-oxoi-llalfa,15R-dlhidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-17-(2 ’-tienil)-proszta -5,13,16 -triénsav, (alfaV, = -81°
5Z,l3E,16Z-9-oxo-llalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-18,] 9,20-trinor-l 7-(2’-pirrolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = -27,5°
5Z, 1JÉ, 16Ζ-9-ΟΧΟ-11 alfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17 -(3 ’-piri dil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = -37,4°
5Z,1 TE,16Z-9-oxo-l lalfa,l 5R-dihidroxi-l 6-fluor-i 8,19.20- trinor -17-(2 ’pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa V =-41,1°
5Z,1 TE,16Z-9-oxo41alfa,15R-dihldroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l 7<3 ’-izoxazo!il)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = -51,3°
5Z, 13 Ε,16Ζ-9-ΟΧΟ-15R-hidroxi-l 6-fluor-proszta-5 ,13,16-triénsav, (alfaV =-42,4°
5Z,13E,1 όΖ-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = -41° 5Z,13E,16Ζ-9-ΟΧΟ-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-(2’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfaV = = -80,5°
5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-piridil)-proszta-5>13,16-triénsav, (alfaV = = -44,5°.
19. példa
0,751 g 5Z,13E,16Z-9alfa/lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l8,l9,20-trinor-l7-(2 -furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-9,l5-bisz-dimetil-terc-butil-szi· liléter-11 -benzoátot 7 ml vízmentes metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,166 g K2CQ3-ot és az az elegyet 6 órán át kevertetjük. A reakciót 70 ml jeges NaH2PO4 oldat hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 etil-acetátai-hexán elegyet alkalmazva. 0,453 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa ,11 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-9,15 -bisz-dimetil -tér c-but il-szili 1 été rt kapunk.
Ezt a származékot 3 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 0,266 g piridinium-kíór-kromát 5 ml CH2Cl2-dal elkészített szuszpenzióját. Az elegvet 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 40 ml aietilétert. A fekete szilárd anyagot szűrjük és a szerves fázist desztilláljuk. Nyers maradékként 0383 g 6Z,13E,16Z-9alfa,15R-dinidroxi-l 1-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2 -furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-9,15-bisz-dimetil-terc.butil-szililétert kapunk.
A nyers 11 -oxo-származékot 3 ml 30%-os acetonitrll-4O%-os vizes HF-oldat elegyében oldjuk és az oldatot 2,5 órán át kevertetjük. Ezután hozzáadunk 50 ml
CHCl3-t és 10 ml vizet és a szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A nyers terméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70$0 etil-acetát n-hexán elegyet alkalmazva. 0,173 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15R-dihidroxi-l 1 -oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, o.p. 98 °C,
20. példa
0,470 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-15-THP-étert 25 ml acetonban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük és 4 percen át végezve a hozzáadást 1,2 ml Jones-reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át -30 °C-on kevertetjük, majd -10 °C-ra engedjük felmelegedni és 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 100 ml benzollal hígítjuk, a szerves fázist telített (NH4)2SO4 oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,450 g keveréket kapunk, amely 5Z,13E,16Z-9-alfa,15R-dihidroxi-ll-oxo-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-l 5-THP-éterből és 5Z,13E,16Z-fluor-9-oxo-l lalfa-15R-dihidroxi-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter-l 5 -THP-éterből áll.
A nyers keveréket 25 ml acetonban oldjuk és 25 ml 20%-os ecetsav-oldattal 2 órán át 40 °C-on kezeljük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és a két vegyületet szilikagél kromatográfiával választjuk szét, eluálószerként 50:30 etil-acetátn-hexán elegyet alkalmazva. 0,136 g tiszta 5Z, 13E, 16Z-9alfa, 15R-dihidroxi-11 -oxo-16-fluor-18,19.20- trínor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert (o.p. 72 °C) és 0,121 g tiszta 5Z,13E,16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15 R-dfliidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, o.p. 45 °C.
21. példa
0,40 g 5Z,13E,16Z-9alfa,Halfa,r5R-trihidroxl-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-feni]-proszta-5,13,16-triénsavat 15 ml dietiiéterben oldunk és az oldatot 1,1 ml IN diazometán oldattal kezeljük. A sárga oldatot 15 percen át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. 0,42 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16* -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5&l 3,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfaV - -276, (alfa)3eg =-146° (C=l, EtOH).
Az előbbi eljárás szerint 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-í8,19,20-trinor-l 6-fluor-l 7-fenjl-proszta-5,13,16-triénsavból kiindulva a tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa,l 5S-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapjuk, (alfa)D = +28,1° (C=l, EtOH).
Analóg eljárással a következő metilésztereket állítjuk elő:
5Z, 13E,16Z-9alfa ,11 alfa ,15R-trihidroxl-l 6-fluor-proszta-5,13,16-trjénsav-metilészter, (alfaV -21° 5Z, 16Z-9alfa ,11 alfa, 15R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-13-lnsav-metilészter, (alfaV = -21,5° 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-18,·
19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszta-5,13,16-trlénsav-metilészter, (alfaV = -19°
5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-triliidroxi-16-fluor-l8,19,15
-151
192.430
20-trjnor-17 ,-ciklohexiI-pro szta ·5,16 -dien -13-insa v-
20-trinor-17-fenil -proszta-5,16-dien-13-insav-metilészter,(alfa)n = -14,7
SZ.UE.lőZ^alfa,) I alfa.l 5R-trihldroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l7 -(2 ’-furil)-proszta-5,13,16-trlénsav-metilészter, (alfa)-. = -21°
5Z, 13 Ε, 16Z -9alfa ,11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-ft uor-18 ,19.20- trinor-l 7-(2’-furiI)-proszta-5,16-dien-13-insav-metilészter, (alfa)rj = -38
5Z, 16Z-9alfa, 11 alfa, 15R-trihidroxj-l 6-fluor-18,19,20-trjnor-17-(2'-tienil)-proszta-5,16-dien-13-jnsav-metilészter, (alfa)n = -19,2°
5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-proszta-5,l3,16-triénsav-metilészter, (alfa)-, = -80,5° 5Z,13E,l6Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-lCTuor-20-metil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfaj^ =
5Z.13E.1 όΖ-9-oxo-l lalfa.l 5R-dihidroxj-l 6-fluor-20-etil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)r. = «-70,5°
5Z ,13E, 16Z-9-oxo-l 1 alfa, 15R-dihidroxi-l 6-fluor-18 ,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)-, = -93,3fc
5Z,I3E,16Z-9-oxo-l lalfa,l5R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l 7-(2’-furil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter, (alfa)n = -81°
5Z.13E,16Z-9-oxo-l lalfa.l 5R-dihidroxi-l 6-fluor-18,19.20- trínor-l 7-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-trjénsav-metilészter, (alfa)-. -82,5* és 5Ζ,ΐ3Ε,16Ζ-9-οχοΉ lalfa.l 5R-dihidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-l 7-{3 ’-piridil)-proszta-5,13,16-triénsav-metilészter (alfa)-. = -38 .
22. példa
1,373 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) 0,661 g 2-etoxi-etanolban oldunk és az oldathoz amelyet 0 °C-ra hűtünk le, 0,017 g CuCl-t adunk.
Az elegyet kb. 1 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 5 ml n-hexánnal hígítjuk, szilikagélen szüljük és n-hexánnal mossuk. Az oldószert eltávolítva 1,00 g tiszta diciklohexil-2-etoxi-etil-izokarbamidot kapunk. Ezt a terméket 10 ml THF-ban oldjuk és hozzáadjuk 1 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-17-fenll-proszta-5,13,16-triénsav 10 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatához. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az így kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 7030 etil-acetátai-hexán felhasználásával. 0,925 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-2-etoxi-etilésztert kapunk. (alfa)-) = -21,4°.
Analóg eljárással a következő 2-etoxí-etilésztereket állítjuk elő;
5Z, 13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5 R-trihidroxí- 16-fluor-proszta-5,13,16-triénsav-2-etoxl-etilészter, (alfa)-, --16,5° u
5Z, 16Z-9alfa, 11 al fa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-proszta-5,16-dien-13-insav-2-etoxi-etiIészter, (alfa)-. = -18° 5Z.13E,16Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-nuor-18,19.20- trinor-l 7-ciklohexiI-proszta-5,13.16-triénsav-2-etoxi-etilészter, (alfa),) = -15°
5Z. 16Z-9al fa, 11 alfa, 1 SR-trihidroxi-16-fluor-18,19,20
-trinor-17-ciklohexil-proszta-5,1,6-dien-l 3-insav-2-etoxi-etilészter, (alfaV = -16,8°
5Z ,16Z-9alfa,l lalfaj 5 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17-fenil-proszta-S ,16-dien-l 3-insav-2-etoxi-e tilészter, (alfa)D = -20°
5Z, 13E,16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l 7-(2 ’-furil)-proszta-5,13,16-triénsa v-2-etoxi-etllészter, (alfa)-. = -19,5°
5Z,16Z-9alfa,1 lalfa.l 5K-trihidroxi-16-fluor-18,l 8,20 -trinor-17<2’-furil)-proszta-5,l ,6-dien-l 3-jnsav-2-etoxl -etilészter, (alfa)-. = -30,7°
5Z ,13E,16Z-9ala,l 1 alfa.l 5R-tríhidroxí-l 6-fluor-l 8
19.20- trinor-17-(2 ’-tienil)-proszta -5,13,16-triénsav-2etoxi-etilészter, (alfaV = -25°,
5Z, 16Z ,9alfa, 11 alfa, 1SR-trihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trínor-17-(2 ’-tienil)-proszta-5,16-dien-13-ínsav-2-etoxi-etilészter, (alfa)-, = -20,7°.
23. példa
2,325 g kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes DMSO-ban oldunk, az oldatot vízmentes argon atmoszférában kevertetjük és vízfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 4,35 g [4-(metán-szulfonil-amlno-karbonil)-butil]-trifenil-foszfónium-bromidot. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartajuk és az, adagolást kb. 15 perc alatt befejezzük, A kapott keverékhez hozzáadjuk 1,5 g lalfa-(2-beta-[3’(R)-hidroxí-4’-fluor-5’-furil-l ’(E),-4 (Z)-pentadienil)-3alfa,5alfal-dihidroxi-3,3-bisz-tetrahidroplranjléter]-ciklopent•lalfa-il)-acetaldehid-gamma-heiacezál 15 ml száraz DMSO-dal elkészített oldatát.
A reakció kb. 1 óra alatt befejeződik. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk és dietiléterrel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a nyers terméket szi; likagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 1:1 etil-acetátm-hexán elegyet alkalmazva. 1,95 g tiszta 5Z ,13E,16Z-9alfa ,11 alfa.l 5R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,19.20- trinor-17 -{2 ’-furil)-proszta-5,13,16-triénsa v-N-metán-szulfonil-amid-11,15-bisz-tetrahidropiranilétertkapunk.
A kapott 0,5 g súlyú termékből a 17. példában leírt eljárás szerint eltávolítjuk a védőcsoportokat. így 0,3 g tiszta 5Z,l3E,16Z-9alfal lalfa,l5R-trjhidroxi-16-fiuor-18,19,20-trinor-17-(2 -furil)-proszta-5,13,16 -triénsav-N-metán-szulfonil-amidot kapunk, (alfa)-, « = -16,5° (C=l, CHClj).
Az előbbiekben leírt eljárást követve a következő N-metán-szulfonil-amid származékokat állítjuk elő:
15Z ,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-tríhidroxi-l 6-fluor•18,19,20-trinor-l 7-(2’-izoxazolil)-proszta-5 13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)-, = -16° 5Z,16Z-9alfa,l 1 alfa,15R-trihidroxi-ro-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(3’-izoxazolil)-proszta-5,l ,6-dien-l 3-insav-N-metán-szulfinil-amid, (alfa)-. = -17,5° 5Z,13E-16Z-9alfa,l lalfa, 15R-trihidroxi-l6-fluor- -proszta-5,13,16-triénsav-N-metián-szulfonil-amid, (al£)q = -204
5Z;i6Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-proszta•5,Í6-dien-13-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n = -19° U
5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-trihidroxl-l 6-fluor-20-metil-proszta-5,13,16-triénsa v-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n * -22°
5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidorxi-16-fluor-20-metll-proszta-5,16-djen-l 3-insav-N-metián-szulfonil-amid, (alfa),-. = -18,5°
5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa.l 5R-trihidroxi-16-fluor-2016
-161 etil-proszta-5,13J6-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -21,8°
5Z,16Í-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxí-l 6-fluor-20-etiI-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),, = -22,5°
SZ, 1 JE,16Z-9alfa, 11 alfa,l 5R-trihidroxi-16 fluor-18, 19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)rj = -17,5’
5Z ,16Z-9alfa, 11 alfa ,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5 Jó-dien-lS-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)r, = -15,6°
5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfaj 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-l7 -(3 ’-klór-fenil)-proszta-5,13 J 6-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -23,7 5Z,13E,16Z-9aIfa,l lalfa‘,1 SR-tríhidroxi-16-fiuor-l 8,19.20- trinor-17 -(4 ’-trifluormetil-fenil)-proszta-5,13,-° 16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -22,9° 5Z ,13E ,16Z-9alfa ,11 alfaj 5R-trihidorxi-1 ődluor-! 8 ,19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -24°
5Z ,13 E ,16Z-9aifa ,11 alfa J 5R-trihidroxi-16-fiuor-18 19.20- trinor-l 7-(3 ’-furil)-proszta,5,13 ,16-triénsav-N -metán-szulfonil-amid, (alfaV = -17°
5Z ,16Z-9al fa ,11 alfa, 15 R-trihidroxi-16 -fluor-18 J 9,20 -trinor-17-fenil-proszta-5 J6-d^enl3-insav-N-metán-szulfonil-amtd, (alfaV = -20,7°
5Z ,15Z-9al fa J 1 alfa, 13 R-trihidroxi-16-fiuor-18,19,20 -trinor-17-(3’-furil)-proszta-5,l 6-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -20°
5ZJ3E,16Z-9alfa,l 1 alfaj SR-trihídroxí-l 6-fluor-18,19.20- trinor-17 -(2 ’-tienil)-proszta-5 ^13,16-triénsav-N -metán-szulfonil-amid, (alfa),} - -27
5Z ,16Z-9al fa ,11 alfa ,15 R-t riliidro xi-16 -fluor-18,19,20 -trinor-17-(2’-tienil)-proszta-5,16-dien-13-in sav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -25°
5ZJ3EJ6Z-9aIfa,llalfaj5R-tríhidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-l 7-(2’-pirrolil)-proszta-5,13,,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -18,5° ?z,16Z-9alfa J 1 alfa ,1 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2 -pirrolil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -16,5°
5Z ,13 E ,16Z -9alfa ,11 alfa ,15 R-trihidroxi-16 -fluor-18 ,19,20-trinor-l 7 -{3 ’-pirrolil)-proszta-5,13,16-triénsav -N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -17° 5ZJ6Z-9alfa,llalfaJ5R-trihidroxi-16-fiuor-18J9,20 -trinor-17-(3 ’-pir idi 1)-pro sz ta -5,16-dien-l 3 -insav-N -metán-szulfonil-amid,(alfa)n = -17,2°
5Z ,13 E ,16Z-9alfa ,11 alfa J 5R-trihidroxi-16-fluor-l 8 ,19,20-trinor-l 7 -(2 ’-pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)]} = -31,7°
5Z ,16Z-9aIfa,l 1 alfaj 5R-trihiaroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17-(2’-pirazinil)proszta-5j 6-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)]} = -30°.
Hasonló módon, ugyanezen eljárás, valamint a megfelelő trifenil-foszfónium származékok és a megfelelő bisz(THP)-éterlaktolok felhasználásával állítjuk elő az amidokat, Ν,Ν-dimetil-amidokat, Ν,Ν-dietil· -amidokat, piperazin-amidokat és piperidin-amidokat.
24. példa 1,1 g 5ZJ3E,16Z-9aIfa?Ilalfa,15R-tríhidroxi-I6-fluor-18,19,20-trinor-l 7-(2 -furil)-proszta-5,13 J6-triénsav-N-metán-szuIfonil-amid-11,15-bisz(THP)-étert 15 ml acetonban oldunk, az oldatot -25 °C-ra hűtjük és csepegtetve hozzáadunk 1,5 ml Joncs-reagenst.
Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet -8 ’Cra hagyjuk emelkedni és a reakcióelegyet 20 percen át keverjük. Az elegyet ezután benzollal hígítjuk, telített ammónium-szulfát oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban, 20 ’C-on eltávolítjuk.
A maradékot (0,85 g) 30 ml acetonban oldjuk és 8 órán át 40 ’C-on 5,5 ml IN oxálsav oldattal kezeljük, A reakcóbefejeződése után az acetont ledesztilláljuk. Nyers maradékot kapunk, amelyet szilikagél kromatográfiával tisztítunk, eluálószerként 35:65 etil-acetátii-hexán alkalmazásával. 0,32 gtiszta 5Z,13E,16Z-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l8,19,20-trinor17-(2-furil)-proszta-5,13J6-triénsav-N-metán-szulfonil-amidot kapunk, (alfa)]} = -79° (C=l, EtOH).
Analóg módop eljárva a kötvetkező vegyületeket állítjuk elő:
5Z,13E-,16Z-9-oxo-l íalfa J5R-dihidroxi-16-fiuor-proszta-5 13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa^ =-816
5Zj6Z-9-oxo-l 1 alfa ,15R-dihidroxi-I6-fluor-proszta-5,16-dién-13-insav-N-inetán-szulfonil-amid, (alfa),} = = -83°
5Z,I3E,16Z-9-oxo-llaIfa,l5R-dihidroxi-16-fluör-20-metil-proszta-5.13.16-triénsav-N-metán-szulfonilamid, (alfa)j} = -68°
5Z,13EJ6Z-9-OXO-15R-hidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -49,5°
5Z, 16Ζ-9-ΟΧΟ-Γ1 alfa ,15 R-dihi droxi-16-fluor-20-me til-rposzta-5,16-dien-l 3-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)j} = -72’
5Z,13E ,16Z-9-oxo-l I alfaj 5R-dihidoxi-l 6-fluor-20-etil-proszta-5,13,16-diénsav-N-metuán-szulfonjl-amjd, (alfa)j} = -70,5°
5Z ,1 öZ-9-οχο-11 alfa, 15R-dih idroxi-16-fluor-20-etiI· -proszta-5,16-dien-l 3 )nsav-N-metuán-szulfonil-amid, (alfa)]}-71’
5Z J3EJ6Z-9-OXO-1 lalfa,15R-dihidroxi-16-fiuor-18,19.20- trinor-l 7-(3 ’-klór-fenil)-proszta-5,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa),} = -81° 5ZJ3E,16Z-9-oxo-i lalfa,I5R-dihidroxi-16-fiuor-18,^^O-trinor-nTd’-trifluor-metil-feniO-proszta-S ,13,16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)], - -84° 5Z,13E,16Z-9-oxo-llaIfa,15R-dihidroxi-IOTIuor-18,19.20- trinor-17-fenil-proszta-5,13 16-triénsav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)]} = -91,5’
5Z ,16Z-9-oxo-l laífaJ5K-dihidroxi-16-fluor-18J9,20 -trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav-N-metán-szulfonil-amid, (alfa)n = -90°.
25. példa
0,5 g 5ZJ3E,16Z-9alfaJlalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav -metilésztert 10 ml metanolban oldunk, az oldatot sóoldattal lehűtjük és vízmentes NH3-t buborékoltatunk át rajta, telítésig.
A reakcióedényt lezárjuk és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az ammóniát nitrogénnel kiűzzük és a metanolt eltávolítjuk.
A nyers terméket preparatív kromatográfiás technikával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként ÍJ nhexán-etil-acetát elegyet alkalmazva.
0,39 g tiszta 5ZJ3EJ6Z-9alfa,IÍalfaJ5R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-amidot kapunk, (alfa)]} = -24° (C=l, EtOH).
Ugyanezt az eljárást követve a következő amidokat kapjuk:
5Z ,16Z-9alfa,l lajfaJ5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20 -trinor-17 -fenil-proszta-5,16-dien -13 -insav-ainjd, (al17
-171 fa)n - -22“
5Z,l3EJ6Z-9alfa J lalfaJ5R-trihidruxi-lb-fluor-18,19,’20-trinor-17-(2-l'uiil)-proszta-5,13,16-tiiénsav-amid, (alfa).. = -19,6°
5Z,16Z-9alfa,1 lalfa, 15R-trihidroxi-l6-fluor-18,19,20 -trinor 17<2-furil)proszta-5,1,6-dien-l 3-insav-amid, (alfa),.---21°
SZ J -ΓΕ ,1 ÓZ -9a.lfa J 1111 ia ,1 5 R-11 ih id ro \ i4 6 41 uor-18
19.20- trinor-17 -< 2 ’-tienil )-pro$zta -5,13,16-triénsav-amid, (alfa).-. - -30°
5Z,16Z-9alfa ,1 lalfa, 15R-trihidroxi4641uor48J9,20 -trinor-17-(2-tienil)-proszta-5,1 ,6-dien-l 3-insav-amid, (alfa)n = -26,7°
5Z,13E,I6Z-9alfa,l 1 alfaj 5 R-trihidroxi-l 6-fluor-proszta-5,13,16-triénsav-amid, (alfa)p = -21,5“
5Z, 16Z-9alfa,I lalfa,15R-trihídroxi4b fluor-proszta-5,16-dien-13-insav-air,jd, (alfa).. = 19,7°
5Z,13E,16Z-9alfa,11 alfaj 5R trihidroxi-l 6-fluor-18
19.20- trinor-l 7-ciklohexil -proszla-5,13,16-triéusav-amid, (alfa).. = -18° és
5Z,16Z-9alfaJ lalfa,15R-tiihidroxi 16-fluoi 4 8,19,20 -trinor-17-ciklohexil-proszta-5,l6-dienl 3-insav-amid, (alfa),. = -19,6°.
26, példa
0,60 g 5ZJ3EJ6Z-9-aIfaJlalfa,l5R-tiíhídroxi4 6-fluor-l 8,19,20-trinor4 7 fenil-pioszla-5,1 3,11 ,-trjénsavat 5 ml etanolban obiunk és az oldatot 15 ml 0,1 N NaOH oldattal kezeljük.
Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot líofilizáljuk. Fehér por alakjában 0,64 g vízmentes 5Z,1 3E,16Z-9alfa,l lalfa, 15R trihidroxi-l6-fIuor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,l3,16-triéiisav-nátriumsót kapunk, (alfa)p = -22° (C l, EtOII).
Analóg eljárással a következő vegyületek nátriunisóját állítjuk elő:
5Z,13E,16Z-9aIfa,1 lalfa,15R-trÍhjdroxi46 (luor-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa),. = -19,5° 5Z,13EJ6Z-9alfa ,1 IaIfa.l5R-trihidroxí-I6-fluor-20-metil-proszta-5J3,16-triénsav (alfa).. = -20°
SZ, 13E,16Z-9alfa,l lalfa,! 5R-trihidroxj4 6-fluor-20-etil-proszta-5,13 Jó-triénsav, (alfa)p = -20,8°
5Z ,13E,16Z-9alfa ,1 1 alfaj5R-trihidroxi-16 fluor-l8,19,20-trinor-l 7 -ciklohexil-proszta-5,13,1 6-triénsav, (alfa).. =-17,9°
5Z ,13E ,16Z-9alfa ,1 lalfa ,15R-trihidroxi4 6-fluor-18,19.20- trinor-l 7-(3 klór-fenil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa )n = -24,5°
5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19.20- trinor-17-(4 trifluormetil-feniDproszta ,5J 3 ,16-triénsav, (alfa).. = -23°
5Z ,13E,16Z-9alfa ,11 alfaj 5R-trihidroxi-16-fluor-l 8,19.20- t rinor-17-(2 ’-furil)-proszta -5,13,16-triénsav, (alfa),. = 49,5°
5Z.1 Jr.,16Z-9aIfa.l lalfa ,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-l7-(2 -trienií)-proszta 5,13,16-triénsav, (alfa),. = 48,8°
5Z,13E,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-l6-fluor-l8,19.20- trinor-l 7-(2 -pírrolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)., = 4 5°
5Z,l3FJ6Z-9alfaJ|alfaJ5R-trihidroxi-l6-fluor4 8,19.20- t 1 inor-l 7-(3’-pirjdtO-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa),. = -15,5°
5Z ,13E ,16Z-Maifaj lalfa,1 5R-trihidroxj-l641uor48,19.20- ttinor-l 7-(2’*pjrazinil)-pros?ta-5,13,16-trénsav, (alfa).. = -33° és
5Z,1JE,16Z-9alfa J lalfa,15R-trihiilroxi-16-fluor-18,19.20- trinor-l7 (3 -izoxazolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)p = 4 7°
Készítmény példák I. készítmény: tabletta (0,5 mg)
A 80 mg súlyú és 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítjuk elő: összetétel (100,000 tablettára):
5Z ,13E ,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-l 6-fluor48.19.20- trinor-l 2-fenjl-proszta-5,13 j6-triénsav-nietilészter 50 g laktó 5000 g kukoricakeményítő 2770 g falkumpor 150 g magnézium-sztearát 30 g
Az 5ZJ3E4 6Z-9-oxo-15R-hidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metiIésztert, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm mesh méretű szitán engedjük át. 18 g kukoricakeményítőt 180 ml melegvízben szuszpendálunk. A kapott pépet használjuk fel a por granulálására.
Λ granulátumokat szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán porítjuk, a porhoz hozzáadjuk a keményítő, 1 alkum és niagnézium-sztearátfennmaradó mennyiségét és 5 mm átmérőjű lyukasztó alkalmazásával tablettákká préseljük, miután alaposan összekevertük.
II készítmény : intramuszkuláris injekció (0,5 mg/ml)
Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módim, hogy 0,5 ing 5Z,13E-16Z-9-pxp-15R-hidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinot-l 7-prosz.ta-5,13,16-triénsav-metilészterf I ml steril propilénglikolban oldunk és a? oldatot tartalmazó I ml-es ampullákat leforrasztjuk.
Ugyanezt az. eljárást követve 1-5 ntl-es ampullákat állítunk elő, amelyek az 5ZJ 3E46Z-9alfa,l lalfa15 R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5J3J6-triénsav-metilészter steril propilénglikolos oldatát tartalmazzák, 0,5 mg/ml hatóanyag-tartalom mellett.
III. készítmény: kapszula (0,5 mg)
5Z,13E,1 bZ-9-oxo-l lalfa,15R-dihidroxí-I6-fluor-18.19-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-N-metánszulfonilamid 5 g laktóz 903 g kukoricakeményítő 90 g magnézium-sztearát 2 g
Ezt a készítményt kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük, kapszulánként 100 400 mg menynyiségben.
IV készítmény: kúp készítmény (0,5 mg)
A következőképpen leírandó módon 2,4 g súlyú, 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó hiively-pesszáriuinokat állítunk elő.
összetétel (100,000 kúpra)
5Z,13E,1 6Z-9-oxo-l 5R-hidroxi-l 6-fluor48,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metjJészter 5 g
Esterinum BK 23,M95g
Az Esterinum BK szilárd felszín tetikus gliceridet 60 °C-on megolvasztjuk, majd kevertetjük és termosztáttal való külső hűtéssel 40 °C-ra hűtjük le. Ezután hozzáadunk 5 g 5ZJ3EJ6Z-9-oxo45R-hidroxi46-fluor-18,19,20-trinor-l 7-feniI-proszta-5,13,16-triénsav-metílésztert és a kevertetést a homogenitás eléréséig folytatjuk.
-181
A kapott megolvadt masszát 2,4 g súlyú kúpokká készítjük ki.
Analóg módon állítunk elő pesszáriumókát, amelyek azonban aktív anyagként az 5Z,13E,16Z-9-oxo11 alfa ,15R-dihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metiIésztert tartalmazzák.

Claims (6)

Szabadalmi igénypontok
1 r A jelentése transz -CH=CH- vagy -C=C- csoport és a - - - - jel cisz-kettőskötést vagy egyszeres kötést jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
1) -pH vagy OR’ általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
1) ΌΗ vagy -OR, általános képletű csoport, mely utóbbi képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és az ember- és állatgyógyászatban elfogadható sóik előállítására e képletben
R jelentése
2) NHj csoport, vagy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására amelyekben
R jelentése
2) NH3 csoport, vagy
3. Az 1, igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben
R7 jelentése n-propil-, η-butil-, n-pentil-, ciklopen til-, ciklohexil-, fenil-, klór-fenil-, trifiuor-metil-fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, Ízoxazolil-, piridil- vagy pirazinil-csoport és a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3) -W-{CH2)n-X általános képletű csoport, amely19
-191
192.430 ben W jelentése oxigénatom, n értéke 2 és X jelentése OR’ általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rj és Rj együtt oxocsoportot képez,
Rj és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent,
Rj és R» közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, m értéke 0,
R7 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, helyettesítetlen vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, pirazonilvagy izoxazolilcsoport,
A jelentése transz -CH=CH- vagy -C=C- csoport és a - - - - jel cisz-kettőskötést vagy egyszeres kötést jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3) -W{CH2)n-X általános képletű csoport, mely képletben W jelentése -0- atom, n értéke 2 és X jelentése -OR’ általános képletű csoport, ahol R’jelentése a fenti, vagy , 4) -NHS02 -R’ általános képletű csoport, amelyben R’jelentése a már megadott,
Rj és Rj közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot jelent vagy Rt és R2 együttesen oxocsoportot képez,
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot jelent, vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, vagy együttesen oxocsoportot képeznek,
Rs és R< közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m jelentése 0 vagy 1,
R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkil-, 4 -7 szénatomos monocikloalkil-, helyettesítetlen fenil- vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy R7 furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil- vagy izoxazolil-csoportotjelent,
A jelentése transz -CH=CH- vagy -C=C- csoport és a - - - - jel egyszeres kötést vagy cisz kettőskötést jelent, azzal a feltétellel, hogy Ra és R4 nem képezhet oxocsoportot, ha Rj és Rj együtt oxocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
a) egy (11) általános képletű vegyületben a C1S helyzetű karbonilcsoportot redukáljuk vagy Grignard reakciónak vetjük alá — e képletben
A, m és R7 jelentése az előbbiekben meghatározott,
R jelentése a fentiekben R jelentésére megadottakkal egyezik vagy egy -00, általános képletű csoport, amelyben 0, jelentése karboxil-védőcsoport,
R’i és R'j közül az egyik hidrogénatomotés a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R'i és R’j együtt egy védett oxocsoportot képez,
R’j és R'4 fcözül az egyik hidrogénatomot, a másik pedig szabad vagy védett hidroxilcsoportot képvisel, vagy R j és R’< egyaránt hidrogénatomot Jelent vagy együtt egy védett oxocsoportot alkot és tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat és kívánt esetben a 15S- és 15R-hidroxi-vegyüIetek kapott epimer keverékét felbontjuk az egyes epimerekre, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése -C=C- csoport, cm (III) általános képletű vegyületet szelektív módon aehidrogénezünk - e képletben
R m és R7 jelentése a tárgyi körben megadott,
R, és Rj közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy Rj és R2 együtt egy oxocsoportot képez,
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot és a másik szabad vagy védett hidroxilcsoportot jelent vagy R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy együtt oxocsoportot képeznek,
R'5 és R'é közül az egyik szabad vagy védett hidroxilcsoportot és a másik lüdrogénatomot vagy 1 ~6 szénatomos alkilcsoportot jelent és
Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és az, adott esetben jelenlévő védőcsopoitokát eltá volítjuk, vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj és R2 együtt oxocsoportot képez vagy R3 és R4 oxocsoportot képez, egy (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk - e képletben
R A, m és R7 jelentése a tárgyi körben megadott,
R i, R'j, R 3 és R'4 közül legalább az egyik jelentése szabad hidroxilcsoport, a fennmaradó csoportok jelentése pedig az előbbiekben megadott, az oxocsoport kivételével,
Rs és R, közül az egyik hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik védett hidroxilcsoportot képvisel — és a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az adott esetben kapott oxidációs termék elegyből elkülönítjük az egyes oxidációs termékeket, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben - - - - jelentése cisz kettőskötés, Rj jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet - e képletben R'3, r\ , R'j , R'j, m és R7 jelentése a már megadott,
A jelentése transz -CH=CH-, -C=C- vagy -CH=CY csoport, ahol Y jelentése az előbbi — egy -(CHj )4 -COR csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk - e képletben R jelentése az előbbi — és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, az eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -ÓH csoport és a jelenlévő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát észterezési reakciókkal olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R jelentése hidroxilcsoporttól eltérő csoport, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy só formájában kapott vegyületből előállítjuk a szabad (I) általános képletű vegyületet és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű izomerek keverékéből elkülönítjük az egyes izomereket.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben
R jelentése -OH vagy OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos afkjlcso5 port,
Rí jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy Rj és R2 együtt oxocsoportot képez,
R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, 1 v Rj és R< közül az egyik hidrogénatomot és s másik hidroxilcsoportot jelent, m értéke 0,
R7 jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (1) általá20 nos képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése transz -CH=CH- csoport, a többi helyettesítő jelentése peidg a 4. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesi tett kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Eljárás valamely (I) általános képletű vegyületet 25 vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti —azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított (I) (j. általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szcmpontból elfogadható sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggaí és/vagy hígítóval keverjük össze.
HU843291A 1983-09-07 1984-08-31 Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them HU192430B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838324004A GB8324004D0 (en) 1983-09-07 1983-09-07 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35638A HUT35638A (en) 1985-07-29
HU192430B true HU192430B (en) 1987-06-29

Family

ID=10548451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843291A HU192430B (en) 1983-09-07 1984-08-31 Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4626597A (hu)
JP (1) JPS6072859A (hu)
KR (1) KR850002830A (hu)
AU (1) AU562725B2 (hu)
BE (1) BE900414A (hu)
CH (1) CH662114A5 (hu)
CS (1) CS259869B2 (hu)
DE (1) DE3430626A1 (hu)
DK (1) DK406484A (hu)
ES (2) ES8607022A1 (hu)
FI (1) FI843285A (hu)
FR (1) FR2551436B1 (hu)
GB (2) GB8324004D0 (hu)
GR (1) GR80204B (hu)
HU (1) HU192430B (hu)
IL (1) IL72749A (hu)
IT (1) IT1180210B (hu)
NL (1) NL8402666A (hu)
NO (1) NO843355L (hu)
NZ (1) NZ209294A (hu)
PT (1) PT79113B (hu)
SE (1) SE8404334L (hu)
SU (1) SU1442070A3 (hu)
ZA (1) ZA846580B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) * 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
US5099644A (en) * 1990-04-04 1992-03-31 General Electric Company Lean staged combustion assembly
WO1998021181A2 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
CN1639117A (zh) * 2002-03-01 2005-07-13 阿勒根公司 前列腺酰胺的制备

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
GB1396206A (en) * 1972-04-27 1975-06-04 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
ZA744580B (en) * 1973-07-20 1975-07-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
US4283417A (en) * 1976-06-14 1981-08-11 Pfizer Inc. Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
PT79113A (en) 1984-09-01
GR80204B (en) 1985-01-02
NL8402666A (nl) 1985-04-01
FI843285A0 (fi) 1984-08-20
GB8324004D0 (en) 1983-10-12
IL72749A0 (en) 1984-11-30
IT1180210B (it) 1987-09-23
KR850002830A (ko) 1985-05-20
CS636084A2 (en) 1988-04-15
SE8404334L (sv) 1985-03-08
GB2146325B (en) 1987-04-01
ES543776A0 (es) 1986-01-16
CS259869B2 (en) 1988-11-15
AU562725B2 (en) 1987-06-18
ES8604135A1 (es) 1986-01-16
FR2551436A1 (fr) 1985-03-08
NZ209294A (en) 1988-03-30
DE3430626A1 (de) 1985-04-04
DK406484A (da) 1985-03-08
AU3223184A (en) 1985-03-14
ES8607022A1 (es) 1986-05-16
IL72749A (en) 1988-05-31
SE8404334D0 (sv) 1984-08-30
CH662114A5 (de) 1987-09-15
US4626597A (en) 1986-12-02
NO843355L (no) 1985-03-08
PT79113B (en) 1986-11-14
HUT35638A (en) 1985-07-29
FI843285A (fi) 1985-03-08
GB2146325A (en) 1985-04-17
ZA846580B (en) 1985-05-29
JPS6072859A (ja) 1985-04-24
GB8421124D0 (en) 1984-09-26
DK406484D0 (da) 1984-08-24
IT8422159A0 (it) 1984-08-01
SU1442070A3 (ru) 1988-11-30
BE900414A (fr) 1985-02-25
ES535551A0 (es) 1986-05-16
FR2551436B1 (fr) 1987-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4489092A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
US4444788A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US4543353A (en) Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
JPH02502009A (ja) ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用
AU3639895A (en) Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
US4256745A (en) New prostane derivatives and process for their preparation
US4351846A (en) 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues
JPH0231061B2 (hu)
HU192430B (en) Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them
US4585791A (en) Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins
EP0102230B1 (en) Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof
US4490537A (en) Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
CA1091664A (en) Prostaglandin derivatives
US4125713A (en) Certain 5,6-dihydra-prostacyclin analogs
US4315013A (en) Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives
JP2003321442A (ja) 新規なジフルオロプロスタグランジンアミド誘導体
NO852319L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser.
JPH0717597B2 (ja) フエノキシプロスタトリエン酸誘導体とその製造法
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
US5731452A (en) 7-thiaprostaglandins and method of production thereof
FR2481277A1 (fr) Analogues de la prostaglandine e et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
US4065632A (en) 16-Phenoxy and phenylthio prostaglandin derivatives