JPH02502009A

JPH02502009A - ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用

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Publication number: JPH02502009A
Application number: JP63505992A
Authority: JP
Inventors: ブーフマン，ベルント; スクバラ，ヴエルナー; フオアブリユツゲン，ヘルムート; ラーデユヒエル，ベルント; ローゲ，オラフ; エルガー，ヴアルター; シユテユルツエベヒヤー，クラウス‐シユテフエン; テイーラウフ，カール‐ハインツ
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1990-07-05
Anticipated expiration: 2013-02-18
Also published as: JP2716986B2; DK132789D0; NZ225436A; EP0299914B2; IL87116A0; EP0299914A1; IL87116A; ES2054860T3; WO1989000559A1; HUT51222A; ES2054860T5; HU206084B; IE62483B1; IE882189L; US6225347B1; DK132789A; DE3880034D1; EP0299914B1; DK170889B1; CA1322197C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタグランシン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用本発明は新規の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタグランシン誘導体、その製法並びに薬剤としてのその使用に関する。

プロスタグランジン及びその類縁体の穫めて広範囲の公知技術水準から、これらの物質群がそれらの生物学的及び薬物学的特性に基づき、ヒトを含む哺乳動物の治療に適当であることが知られている。しかしながら薬剤としてのその使用は屡々困碌に突き当たる。殆んどの天然プロスタグランジンは、種々の酵素的過程に工ってあまりにも急速に代謝分解されるので、治療目的には短かすぎる作用時間を有する。全ての構造変更線作用時間並びに作用の選択性を高めるという目的を有する。

ところで、新規の９−ハロゲン−（Ｚ）−グロスタグランシン誘導体に、天然のグロスタグランジン及びその誘導体よりも優れた作用特異性、より艮好な作用及びＬｖ長い作用時間を有しかつ経口投与に好適であることが判明した。

本発明は、式Ｉ：〔式中２は基＼ｒＡ／＼Ｒ工又は（〕＼♂＼Ｒ１を表Ｒ２は水素原子、アルキル −、シクロアルキル−、アわし、Ａは一〇Ｆｒ、−ＣＨ２−、トラフ　ス−ＣＭ　−ＣＨ−又は−Ｃ！ＩＣ−基を表わし、Ｗは遊離の又は官能的に変えら又はβ −位であってよく、Ｄ及びｇは一緒になって直接結合を表わすか又はＤは、弗素原子によって置換されていてよい１〜１０１ｆｆｉｌのＣ−原子を有する＠鎖の、２〜１０個のＣ−原子を有する分枝鎖の又は３〜１０個のＣ−原子を有する環状のアルキレン基を表わし、かつＥは＃累−又は硫黄原子、直接結合、−ＣミＣ −結合又は−ＣＲ，〜ＣＲ？−基ｔ−表わし、この際Ｒ６及びＲ７は異なっていて、水素原子、塩素原子又μＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わし、Ｒ４は遊離の又は官能的に変えられｔヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル−１八ロデンで置換されｔアルキル−、シクロアルキル−１置換又は非置換のアリール −又は複素環式基を表ワす〕の９−ハロゲン−（２）−プロスタグランジン誘導体及びＲ２が水素原子を表わす場合には生理学的に認容性の塩基とのその塩及びそのシフロブキス）　ＩＪンクラスレート（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｃｈｌａｔｈｒａｔｅ　）に関する。

アルキル基Ｒ２としては、１〜１０個のＣ−原子を有する直釧又ぼ分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イノブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へ牛シル、ヘゲチル、デシルが考慮される。アルキル基Ｒ２はハロゲン原子、アルコキシ基、置換又は非置換のアリール−もしくはアロイル基、ジアルキルアミノ及びトリアルキルアンモニウムの１個又は数個によって置換されていてよく、この際１個の置換が有利である。！ｉｉ換基としては例えば弗素、塩素又は臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、メトキシが挙げられる。

有利なアルキル基Ｒ２としては１〜４個のＣ−原子を有するもの、例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イノブチル、ブチルが挙ケラれる。

アリール基Ｒ２としては置換又は非置換のアリール基、・例えばフェニル、１− ナフチル及び２−ナフチルがこれに該当し、これらはそれぞれ１〜３個の７・ロデン原子、フェニル基、各々１〜４個のＣ−原子を有する１〜３個のアルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルボキシル− 、ヒドロキシ−又は１〜４個のＣ−原子を有するアルコキシ基によって置換されていてよい。例えば弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルによるフェニル環の３−及び４−位ＶＣおける置換又はヒドロキシによる４−位１ｃおける置換が有利である。

シクロアルキル基Ｒ２は環中に３〜１０、殊ｌＣ５及び６個の炭素原子を有して工い。環は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよい。

例工ばシクロペンチル、シクロヘキシル及びメチルシクロヘキシルが挙げられる。

ｖ１素環基Ｒ２としては、５−及び６−員の複素環が１皆であり、これは少なくとも１個のへテロ原子、殊に８素、＃１票又は硫黄を有する。例えば２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オ中すデリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル、３−チェニル、２−テトラゾリル等が挙げられる。

酸残基Ｒ３としては生理学円に認容性の酸残基が重要である。酸としては、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族系及びｖ１素環系に属する１〜１５個の炭素原子を有する有機カルボン酸及びスルホン酸が適当である。これらの酸は飽和、不飽和及び／又は多塩基性である及び／又は常法で置換されてよい。置換基の例としては、アルキル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−、オキソ−又はアミノ基又１２ハロゲン原子が挙げられる。

例えば次のカルボン酸が挙げられる：１１！酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イン酪酸、バレリアン酸、イソニコチン酸、カプロン酸、エナント酸、力１リル酸、パラルピン酸、カブリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピベリゾノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロダン−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又にカルざキシ−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。

有利なアシル基としては１０個までの炭素原子を有するものが考慮される。スルホン酸としては例えば１〜１０個のＣ−原子を有するアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸及びブタンスルホン酸並びにβ−クロルエタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸、１）−ドルオールスルホン酸％　ｐ　−／ロルベンゾールスルホンｆｌｉ、Ｎ　、Ｎ−ジメチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ビス（β−クロルエチル）アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジインブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピくリジノー、−（ラジノー、Ｎ−メチルピペラジノ−及びモルホリノスルホ／＃が重要である。１〜４個のＣ−原子を有するアシル基もしくはアルカ／スルホン酸残基が特に有利である。

Ｗ及びＲ４中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はエステル化に工って官能的に変えられていてよく、この際Ｗ中の変えられたヒドロキシ基はα−又はβ− 位であってもよく、この際遊離のヒドロキシ基が有利である。

エーテル−及びアシル基としては当業者に公知の基がこれに該当する。寥易に離脱可能なエーテル基、例えばテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロ７ラニルー、α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−１−ブチル−シリル −、ジメチルーテキシルーシリルー、ジフェニル−ｔ−７”チル−シリル−及ヒドリベンジルーシリル基が有利である。アシル基としてはＲ３のために有機カルボン酸で挙げられｔものと同様のものが冨委であり、つ筐９例えばアセチル、グロピオニル、ゾチリル及びベンゾイル基が挙げられる。

アルキル−及びアルケニル基Ｒ５としてハ、直鎖及び分枝頌の１〜１０個のＣ− 原子を有するアルキル−及び２〜１０、特に１〜６もしくは２〜６個のＣ−原子ｔ−有するアルケニル基が重要であり、これらは場合により、置換又は非置換のフェニル、１〜４個のＣ−原子を有するアルキル又はハロゲンにより置換されていてよい。例えばメチル、エチル、プロピル、イソジチル、ｔ−ｆチル、ペンチル、ヘキシル、へ１チル、オクチル、ゾテニル、インブテニル、１０ベニル、− ペンテニル、ヘキセニル並びにベンジルが挙げられ、かつＤ及びＥが一緒になってｉ！接結合ｔ−表わす場合＃Ｃに、場合にエフ１−位において弗素又は００〜Ｃ４−アルキルで置換された２〜６個のＣ−原子を有するアルキニル基が挙げられる。アルキニル基としては久のものがこれに該当する：エチニル、プロピン− １−イル、グロビン−２−イル、１−メチル１０ピン−２−イル、１−フルオルプロピン−２−イル、１−エチル１ｏピン−２−イル、１−フルオルブチン−２ −イル、ブチ／−２−イル、ブチン−３−イル、１−メチル−ブチン−３−イル、１−メチルペンチン−３−イル、１−フルオル−ペンチン−３−イル、１−メチル−ペンチン−２−イル、１−フルオルペンチン−２−イル、１−メチルペンチン−４−イル、１−フルオルペンチン−４−イル、ヘキシン−１−イル、１− メチルヘキシン−２−イル、１−フルオルヘキシン−２−イル、１−メチルヘキシン−３−イル、１−メチルヘキシン−４−イル、ヘキシン−３−イル、１．１ −ジメチルプロピン−２−イル、１．１−ジメチルブチン−３−イル、１．１− ジメチルペンチン−３−イル、１．１−ジメチルペンチン−４−イル、１．１− ジメチルヘキシン−３−イル、１．１−ジメチルヘキシン−４−イル等。

アルキル−及びアルケニル基Ｒ５の置換基としてのハｃＩデンには、臭素、塩素及び弗素がこれに該当する。

塩素及び弗素が有利である。

シクロアルキル基Ｒ５σ環中に６〜１０、殊に６〜６個の炭素原子を有してＬい。このＢＪ框１〜４個の炭素原子を有するアルキル基ＩＣよって置準されていて工い。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びメチル−シクロヘキシルが挙げら几る。

置換もしくは非置換のアリール基Ｒ５としては例えば次のものがこれに該当する２１〜３個のハロゲン原子、フェニル基、各々１〜４個のＣ−原子ｔＷする１〜３個のアルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル− 、カルボ牛シル−、アルコキシ−又はヒドロキシ基に工って各々置換さｎていて工いフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル。フ゛　エニル環の６−及び４− 位における、例えば弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルによる置換及び４−位におけるヒドロキシによる置換が有利である。

複素環基Ｒ５としては、少なくとも１個のへテロ原子、殊に９累、＃！素又は硫黄を含有する５−及び６−員の複素環が重要である。例えば２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジル、オキサ・ｔリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヒラジニル、３−７）ル、３−チェニル等カ挙げられる。

アルキレン基りとしては、場合により弗素原子に工９置換されて−て工い１〜１０、Ｗ［１〜５個のＣ−原子を胃する直鎖又は分枝鎖の環状の、飽和及び不飽和の、殊に飽和のアルキレン基がＭ要である。例えば次のものが挙げられる：メチレン、フルオルメチレン、ジフルオルメチレン、エチレン、１．２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１．１− ジフルオルエチレン、１−フルオルエチレン、１−メチルテトラメチレン、１− メチル−トリメチレン、１−メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−テトラメチレン、１．１−）リメチレンーエチレン、１．２−メチレン−エチレン。二重結合が存在する場合ＩＣに、そｔ’Ｌはアルキレン基中の２−１３−又ｒｘ４−位に存在する。

塩形氏のｔめには、生理字面に認容性の煤の形収のために当業者に公知である無機及び有機塩基力Ｉ適当である。例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例工ば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミｙ、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

更に本発明は、本発明ＶｃＬる式Ｉの９−ハロビン−（Ｚ）−ブロスタン誘導体の製法に関し、これは、自体公知の方法で式Ｉ：〔式中ｚ１は基　＼ｆ５レヘ婆、又は■Ｊゝｒ＼Ｒ／、を表わし、９−０Ｈ−基はα−又はβ−位であってよくかつ桁は基−Ｃ−ＯＲ２ｉ表わし、ここでＲ２はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複累環基金表わし又はル牛ルー、シクロアルキル−、アリール−又はＩＩ素環基を表わしかつＡ、Ｄ、ｇ及びＲ５ニ前記のものである〕の化合物ｒｓ　Ｒ４及びＷ中の遊離０１’？−基を前もって保護した後に、ａ）　中間のスルホン酸エステルを介して、一般式ｒｆＩ：Ｒ８Ｘ　（［［Ｉ）Ｃ式中Ｒｓ　ｄリチウム、ナトリウム、カリウム又はテモニウムを表わし、この際アルキルハ飽和０１−〇、　−基として表わされかつＸは弗素又は塩素を表わす〕のへロデニドと反応させるか、又はｂ）試薬ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させて、式中Ｈａｔがα−又はβ−位の弗素原子である式Ｉの化合物とし又は四塩化炭素もしくはヘキサクロルエタン／トリフェニルホスフィ／と反応させて、式中Ｈａｔがα −又にβ−位の塩素眉子である式■の化合物としかつ引続き任意の順序で保護さｔ−Ｌ之ヒドロキシ基を遊離しかつ／又は遊離のヒドロキシ基をエステル化又はエーテル化しかつ／又は二重結合を水素疫加しかつ／又はエステル化さｎｅカルざキシル基質えかつ／又はａＳ又にエステル化のカルはキシル基（Ｒ１−一♂０Ｒ２）を還元することを特徴とする０式夏の化合物への式Ｈの化合物の変換は先ず当業者に公知の方法でスルホ／＃Ｉクロリド又はスルホン酸無水＊”を用いてスルホン−エステルＶｃｉ換すること及び引続いて不活性の溶剤、例えばペンゾール、ドルオール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド中で、Ｄ℃〜１００℃、殊１ｃ２０℃〜７０℃の温度で式■のへロデニドと反応させることによって行なわれる。

Ｋｒの化合物とＩ？ｇｔｌ化炭素及びトリフェニルホスフィン又はヘキサクロルエタン／トリフェニルホスフィンとを反応させて式■の化合物にすることは不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミに１ジメチルアセトアミげ、アセトニトリル、塩化メチレン中で０℃〜８０℃、殊に２０℃〜４５℃の＠度で塩基、例えばぎリジン、トリエチルアミン等の存在で行なわれる。

式Ｈの化合物の式中Ｈａｌが弗素原子を表わす式Ｉの化合物への変換は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを用いて溶剤、例えばジクロルメタン中で一１２０ ℃〜０℃の温度、殊ＶＣ−７０℃で、場合にエフ三級塩基、例えばピリジンの存在で行なわれる。

β−位の９−ヒドロキシ基金有する式ｌのアルコールを使用する場合にζ、９− α−位のＩ・ロダン原子を有する式Ｉの化合物が得られ、α−位のヒドロキシ基を有するアルコールを使用する場合ＩＣは９−β−位のハロゲン原子を有する化合物が得られる。

式中Ｒ１が−ＣＨ２０Ｈ−基を有する式１の化合物への還元は、エステル又はカルボン酸の還元に適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を用いて実施される。溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トリオール等が］１要である。還元Ｈ−３０℃から使用される溶剤は沸騰温度までの温度、殊に０℃〜３０℃で行なわれる。

官能的に変えら−ｒしたヒドロキシ基の遊離は公知方法ＩＣＬ９行なわれる。例えばヒドロキシ保掻基、例えばテトラヒドロピラニル基の離脱は有磯酸、例えば、修酸、酢酸、プロピオン酸等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸の水溶液中で実施される。溶解性の改善のために水と混合可能な不活性有機溶剤を臀利ＩＣ喫加する。

適当な有機溶剤１は例えばアルコール、例えばメタノール及ヒエタノール及びエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである。

テトラヒドロ７ラン′に有利に使用する。離脱を殊［２０℃〜８０℃の＠度で実施する。

アシル基の鹸化は例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属炭酸塩又に一水酸化＃ｐＪを用いてアルコール又はアルコールの水溶液中で行なわれる。アルコールとしては脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、シタノール等、殊にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭ａＦ塩及び−水酸化物としてはカリウム−及びナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が有利である〇アルカリ土類金属炭酸塩及び−水酸化物として扛例えば炭酸方ルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが適当である。反応は一１０℃〜＋７０℃、殊に＋２５℃で行なわ几る。

Ｒ２が１〜１０個のＣ−原子を有するアルキル基であ方法により行なわれる。１ −カルボキシ−化合物を例えばジアゾ炭素と自体公知の方法で反応させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化は例えば、不溶性溶剤中、殊にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、同じ又は他の不活性溶剤、例えば塩化メチレン中の１ −カルざキシ化合物と混合する。１〜３０分間で反応が終了しｔ後に、溶剤を除去しかつエステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知の方法に工り製造することができる〔オルがニック・リアク’／ヨ７ズ（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）、第８巻、３８９〜３９４頁、（１９５４年）〕。

Ｒ２が置換さｗｅ又は非置換のアリール基であるＲ１矛０のエステル基−Ｃ−ＯＲ２の導入は、当業者に公知の方法にエリ行なわれる。例えば１−カルざキシ化曾物を相応するアリールヒドロキシ化合物とジシクロへキシルカルざシイミドと共に適当な塩基、例え！？ピｌ）ジン、ＤＭＡＰ、Ｉ’リエチルアミンの存在で不溶性溶剤中で反応させる。溶剤としては塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムが３１要である。反応を一３０℃〜＋５０℃の＠度で、殊に１０℃で実施する。

式中Ｒ２が水素原子を表わす式！・のグロスタグランジン誘導体は相応する無機塩基の適当な倉で、中和下ｉｃ［ｌｃ変えることができる。例えば化学を論的量の塩基を含有する水中に相応するｐＧ−ａｌｔ−溶解する場合に水の蒸発後又は水と混合可能な溶剤、例えばアルコール又にアセトンの添Ｗ後に、固体の無機塩が得られる。

常法で行なわれるアミン塩の製造の定めに、ＰＧ−酸七例えば適当な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はベンプール中に溶かし、かつ少なくとも化学量論酌量のアミンをこの溶液に添加する。この除塩が通例固形で沈殿するか又は溶剤の蒸発後に常法で単離される。

Ｒ１のアミド基−Ｃ”ＮＨＲ，の導入は、当業者に公知の方法により行なわｎる。式１（Ｒ２−Ｈ）のカルボン＊ｔ″先ず三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在で、クロル＊＊イソゾチルエステルで混合無水物に変える。この混合無水物と相応するアミドのアルカリ金！！４塩との又はアンモニア（Ｒ，−Ｈ）との又は相応するアミンの反応に、不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で一３０℃〜＋６０℃のｍ度で、殊ＩＣＯ℃〜３０℃で行なわれる。

Ｒ３が酸残基を表わ丁Ｒ１のアミド基−（”’ＮＨＲ３の導入のためのもう１つの可能性は、遊離ヒドロキシ基が場合により中間保護されている式１（Ｒ２−Ｈ）の１−カルざン酸と、式■：０−Ｃ−Ｎ−Ｒ３（ｆｆ）〔式中Ｒ３は前記のものである〕のζヒ合物との反応にある。

式１　（Ｒ２−１’Ｔ　’）の化合物と式■のイソシアネートとの反応に、場合により三級アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加下に行なわれる。反応は溶剤な−しに、又は不活性溶剤、殊にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、［化メタン／、ジエチルエーテル、ドルオール中で一８０°〜１００℃の温度で、殊に０〜３０℃で行なわれてよい。

出発物質がブロスタン基中ＩＣ０Ｈ−基を有する場合には、このＯＨ−基は同様に反応する。ブロスタン基中に遊離のヒドロキシル基ｔ−有する最終生収物を最後に所望の場合には、これが殊に容易に離脱可能なエーテル−又はアシル基によって中間保護されている出発物質から出発するのが有利である。

出発物質として用いられる、９α−ヒドロ午シ基及び゛すρヨＶへ９．とじての２１を有する式ｌの化合物は公知であるか又は西ドイツ１愕許公開公報（Ｄｇ　 −Ｏ８’）第２３１７０１９号及びＩ！２３２０５５２号明細書に挙げられた方法に二〇候造することができる。

出発物ｉとして用いられる、９α−ヒドロギシ基及び　＼エノ＼っ／＼２８、としてのＺｌを有する式１の化合物は、例えば、自体公知の方法で、式■：ＣＫ式中、Ｄ％　Ｅ及びＲ５は前記のものでありかっＲ４及びＷ中に存在する０ＴＪ− 基は塩基性に抵抗する保糧基ｔ１例えばジヒドロイラｙ　（Ｄｉｈｙｄｒｏｙｒａｎ　）でのエーテル化ＶＣｘｏ＊えている〕のラクトンを塩基、例えば水酸化ナトリウムでの処理及び引続いて慎重な酸性化にＬ９式■：Ｏのヒドロキシ酸に変えることによって製造することができる。

この酸をジアゾメタンでエステル化しかつ遊離のＯＲ−基ｔジメチルー１−ブチルシリルクロリドでエーテル化した後に、このエステルを当業者に公知の方法で直接還元して犬種：のアルデヒドにするか又にまず還元して相応するアルコールにし引続き酸化して式■のアルデヒドにする。

このアルデヒド金亜鉛の存在でテトラゾロムメタン／トリフェニルホスフィンと反応させかつこれから得られる粗生成物をブチルリチウムで処理することによって、式■：のアルキ／を得る。

式■のアルキンを例えばジチルリチウムで金属化しかつホルムアルデヒドと反応させた後に、こうして得られるグロパルーｆルアルコールを塩基性条件下でブロム酢酸−ｔ−ブチルエステルでエーテル化しかつ式仄：のエステルを得る。

式■のアルキンエステルのリンドラ−（Ｌｉｎｄｌｅｒ）　−水素添加及び引続いて９−位におけるシリル保護基の選択的離脱により、出発物質として用込られる９α−ヒドロ午シ基を有する式１の化合物を得る。

９β−ヒトｃ２−？シ基を有する式■の化合物は９α一ヒトロキシ化合物から、例えばシンチーシス（５ｙｎｔ−ｈｅｓｉａ）２９２〜２９４（１９８０）に記載された転換反応に１って得られる。

新規のグロスタグランジン類縁体はＰＧｇ−誘導体に比べてエリ大きな安定性で優れている。

新規の式■のプロスタグランシン類縁体は重要な薬剤であり、それと匹うのもこれは相応する天然のプロスタグランジンエ９も実際に改善さａｍ（１つ高い特異性）及び殊に５ｉｌ際に１９長い作用を同様の作用スペクトルで示すからである。

本発明による作用物質は細胞保護的及び潰瘍治療的効果を示し、胃酸分易を抑制しかつ従って非ステロイドの炎症抑制物質の不所望な経過を押える鋤らきをする。更にこ几μ肝臓、腎臓及び同様に膵臓にも細胞保護的に作用する。

新規のグロスタグランシン類縁体に強力に黄体退縮（１ｕｔｅｏｌｙｔｉｓｃｈ　）作用し、すなわち黄体退＠　（’Ｌｕｔｅｏ−１ｙｇｅ　）の誘発のために相応する天然プロスタグランジンにおけるよりも実際により少ない投与量を必要とする。

Ｗ４Ｃ経口又は膣内投与による堕胎の誘発にも天然のプロスタグランジンに比較して新規のプロスタグランジン類軟体の実際に工り少雪が必要である。

＠酔うット及び単離ラットの子宮での等優性子宮収縮の記録では、本発明にＬる物質は天然グロスタグランジンＶＣおけるよりも実際にＬＱ有効であ□かっその作用はより長く持続することを示してめる。新規のグロスタグラン誘導体は、湯管内又は腸管外投与により月経を誘発すること又は姶娠を中絶することＩｃ適当である。更にこれは雌の哺乳動物、例えばイエウサプ、ウシ、ウマ、ブタ等における性周期の同期化ｖｃ適当である。更に本発明にＬるプロスタグランジン誘導体は診断的又は治療的処置のｔめの準備として頚管拡張に適当である。

本発明にＬる抗受精作用を有する物質の良好な組織特異性は、他の平滑筋器官、例えばモルモット−回−又に単離したイエウサプー気管における実験で明らかであり、そこでは大酒のグロスタグランジンＩＣよるＬ９も実際に工９少ない刺激が認められる。本発明にＬる物質は気管支鎮痙的（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｓｃｈ　）にも作用する。更にこれは鼻粘膜の腫張減退を生じさせる。

若干の化合物σ血圧降下、心搏障害における調節及び血小板凝集への阻止作用を有し、それから生じる、例えば冠状動脈性心疾患者及び心梗塞における使用可能性を伴なう。新規のプロスタグランジン扛、例えばβ−遮断剤、利尿剤、ホスホジェステラーゼ阻Ｗｍ、カルシウム拮抗剤、トロンざキサｙ　（ＴｈｒｏｍｂＯｒａｎ　）拮［剤、トロンボキサンシンテターぜ−及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、凝固阻害物質、例えば鍛維素溶解剤（Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｋａ　）、ロイコトリエン（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ）拮抗剤、ａイコトリエ／シンテターゼ阻害剤及び抗ｒスタｒンと組合せて使用することもできる。

（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−３−オキサ−１５ −シクロヘキシル−１１゜１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０ −（フタノル−５，１３−プロスタジエン酸（Ａ）は３Ｈ−ＰＣ）Ｄ２に比較して、受容体試験において競争因子０．５に示した。更に化合″ｍＡは世界知的所有権機関（Ｗｏ）第８６／Ω５４８８号ＩＩＡＩＩｌｌｌ書かラン（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６゜１７．１８．１９．２０−ペンタノルー５．１３− プロスタジエン酸に比較して、静脈内（ｉ、Ｖ、）投与により血圧を２倍以上も良好に降下させた。

新規のグロスタグランジン類似体ニ胸からのａｍ木本中受容体に対する高い親和性を有しかつその特性の結果、＃押面経過、例えば睡眠の影響に用いることができる。

化合物の用ｔは、ヒトの患者に投与する場合には、１〜１５００μｇ／ゆ７日である。

医薬的使用には作用物質を吸入用、経口用、腸管外又は局所（例えばＷｊｌ）投与に適当な形に変えることができる。吸入ＩＣは有利にエーロゾル溶液を製造する。

８口投与１ｃは例えば錠剤、糖衣錠又はカプセル剤カ適当である〇鵠管外投与には無菌の注射可能な水性又は油性溶液を使用する。

膣投与には例えば生薬が適当でありかつ常用である。

従って本発明は同様に、シフロブキストリ／クラスレートを包含する式ｉの化合物及び常用の助剤及び賦形剤全基礎とする薬剤に関する。

本発明による作用物質ががレヌス製剤で公知及び常用の助剤と組合せて、例えば堕胎の誘発のｔめ、月経周期ｔＡ節のｔめ、分娩誘発のため、高血圧症の治療のため又はｌ＃橋障害の治療の九め、例えば冑−及び十二指暢潰瘍の完治のｔめの製剤の製造に用いる。この目的のため、しかし同様に他の使用のために、製剤は活性化合物０．０１〜１００Ｉ！ｖを含有して工い。

本発明を久の実施例につき詳説するが、これに限定されるものではなＡｏ例　１（４２，１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７Ｓ−ジメチル−４，１３−グロスタジエン酸メチルエステビリゾ７１０μ中の（４２，１３ｇ）−（９８゜１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロビラ／−２− イルオキシ）−４，１３−プロスタジェン酸メチルエステル１．００　ｇの溶液にメタンスルホン舗クロリド３１９〜ｔ−０℃で加える。２０℃で４時間攪拌しかつ仄いてこの溶液をドルオール１０１中のテトラゾチルアンモニウムクロリド９．９９　ｇの懸濁液に加える。

０℃で１５時間の攪拌後に、更に４０゛Ｃで７時間攪拌する。引続き氷水１ｏｏＲｔ上に加えかつエーテル各５０１で３回佃出する。その後ＶＣ五機相を塩水２つばで２回ずつ洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しかつ真空中ａｍ蒸発させ、残渣七得て、こ１′にヘキサン／エーテル０〜４０囁【用いて珪ａｉｌデルでのクロマトグラフィーにかける。油状０（４Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ。

１５Ｒ）−９−クロル−１６，１６−シメチルー１１゜１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−４，１３−プロスタジエン酸メチルエステル８５９９ｔ″得る。保護基の離脱のために、得られたエステルを酢＃／水／テトラヒトｏ７ラン（６５／３５／Ｉ　Ｏ）Ｌりなる化合物５ｉｉｕと共に２０℃で２４時間攪拌する・　ドルオールの務加及び真空中溶液の貞＃蕨発後に、１査を硅酸ｒルでのクロマトグラフィーにかける。溶離削としてドルオール／イソプロパノール０〜１０１を用いて、表題化合！ｐＪ３２６ダが無色の油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＦｉＣ２３）　：　５６００．３４２０，２９４５．１７３０゜１０２１．９７７／備。

出発物質として使用する９α−アルコールｔ−次のＬうに得る：ｌａ）　（５ＥＺ、１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−とドロ中シー５ −メトキシ−１６，ＩＳ−ジメチル−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン −２−イルオ中シ）−１，２，３，４−テトラツルー５゜１３−グロスタゾエンＳＰ　、＋ｌ　ｆ　ｋスルホキシド及びテトラヒドロフランカラ２：１の割合で収る混合物１３５Ｍ中の（メトキシメチル＞−トｖフェニルーホスホニウムククリド３２．５ｇの溶液にカリウム−１−ブチラードｉｏ、ｓ、ｐを０℃で加えかつ０℃で３０分間攪拌する。引続きテトラヒドロフラン５６Ｍ中の（２Ｒ８，３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ。

６ａＳ）−４−Ｃ（ｇ）−（３Ｒ）−４−４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−１−オクテニル）−５−（テトラヒドロピラン−２ −イル−オキシ）−ペルヒドロシクロペンタ［ｂ）フラン−２−オール７．１５ｇの溶液ｔ−滴Ｗする。２０℃で３．５時間攪拌し、次いで塩水３００Ｍ上に加え、エーテル各２００ａｊで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しかつ真空中で倉［蒸発させる。油状の残＃ｉをヘキサン／酢酸エチル０〜５０憾を用いて硅酸ｒルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合物へ８３９が油状物として得らｎる。

ｒＲ（ｃａｃｔｓ）：　３５１０，２９５０，１６５５．１ｏ２２．９７７ｊ口。

１ｂ）　（５ｇ２．１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−５ −メトキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラ′ヒドロピランー２−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラツルー５゜１３−グロスタゾエンピリ’）ン９．６−中０（５ＥＺ、１３ｆＣ）−（９ｓ。

１１Ｒ＊１５Ｒ）−９−に：ｔ’ｏ＊シー５−／トキシー１６．１６−ジメチル −１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１，２，５，４−テトラツルー５．１６−ゲロスタジエン７．８３　ｆｌの溶液に、無水酢酸４．８１１ｊ　ｔ−０℃で加えかつ２０℃で２０時間攪拌する。欠いて真空中１ｉｌ１１１シかつ油状残ｆｉｌ′？ｔへ牛サン／酢酸エチル０〜３０憾を用いて硅ａデルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合？ｌ　７．７２１／が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　２９４５．１７３０．１６５７．１０２２．９７５／ｃａ− Ｉｃ）　（１３ｇ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシー１１．１５ −ゾヒドロキシ−１６，１６−シメチルー２．３．４．５−テトラツルー１３− グロステナール酢ｍ／水／テトラヒげロフラン（６５／３５／１０）ｓｒ）なる混合物５４５ａ中ｏ（ｓｇＺ　、１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−５− メトキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）−１，２゜３．４−テトラツルー５．１３−グロスタジエン７゜７２Ｓの溶液ＬＰ４０℃で２０時間攪拌する。ドルオールの添加及び真空中溶液の濃縮蒸発の後に、残渣會ヘキサン／酢酸エチル０〜５０憾を用いる珪ａＰｒルでのクロマトグラフィーにかけると表題化合物４．９８．９が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ２ｓ）　”　３６０５．３４２５．２９６３．２９３５．２２３３．１７２８．１０２０．９７３／　ＣＸ　ａＩｄ）　（１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−１６，１６ −シメチルー１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキｙ）−２゜３．４．５−テトラツルー１３−プロステナール塩化メチレン１４５−中の（１３ｇ）−（９ｓ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−１１，１５−ジヒドロギター１６．１６− ゾメチルー２．３．４．５−テトラツルー１６−プロステナール４．９８　ｇの溶液に、ジヒドロピラン５．１４１及びＩ）−）ルオールスルホン＃４６ダを０ ℃でＷえる。２０℃で１時間の攪拌の後に、トリエチルアミン０．１１１７を加えかつ２０℃で更に１５分間撹拌する。溶液を真空中濃＠蒸発した後に、残渣をヘキサン／ｅ’ＥｆｌエチルＯ〜３０％を用いて珪＃！デルでのクロマトグラフィーにかけると表題化合物５．４３　ｇが油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　２９５０．２２３０．１７２５．１０２０゜９７５／３゜Ｉｓ）　（２Ｒ８，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−５−（（Ｅ）　−（３Ｒ）　−４、４−ジメチル−３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−１−オクテニル〕−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンター〔ｂ〕−ピラン−２−オールメタノール１２０μ中の（１！１）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−アセトキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５− ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，３，４，５−テトラツルー１６−グロステナール５．４３　ｇの溶液に、無水の炭酸カリウム２．１３．９を２０℃で加えかつ引続き２０時間この温度で攪拌する。その後にクエン酸で一一値を６に調整しかつ溶液を真空中濃縮する。残渣を塩化メチレン２００ＷＬｔ中に入れ、塩水各３０−で２回洗浄しかつＭｇＳＯ４を介して＃！Ｅ燥させる。真空中で溶液の濃縮蒸発後に、残ｆｉｔヘキサン／酢酸エチル０〜６０％を用いて珪＃デルでのクロマトグラフィーにかけると表題化合物４．４３．９が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ４，）　：　３６１１１０．３４２０．２９４５．１０２０．９７７／ｃＭ。

１ｆ）　（４２，１３ｇ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４、１３−７”ロスタジエン酸メチルエステルジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランから２：１の割合で収る混合物８１ｍ中の（６−カルボキシプロピル）−トリフェニル−ホスホニウムゾロミド２３．７９の溶液に、カリウム −１−！チラートラ０８ｐを０℃で加えかつ３０分間０℃で攪拌する。引続きテトラヒドロフラン６３１中の（２Ｒ８，４５ＬＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＢ）−５− （（ｇ）−（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−オクテニル）−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）− ペルヒドロペンタ［ｂ］　ピラン−２−オー＃　４．４３９の溶液′４ｒ：ｆｔ！４加しかつ３時間２０℃で攪拌する。仄いで氷水５００ｄ上に刃え、クエン酸でｐＨ４に酸性にしかつ塩化メチレンで数回抽出する。

有機性抽出物を引続き塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ真空中ｍｉａ蒸発させる。残渣を塩化メチレン２１０ｄ中に溶かし、適剰倉のエーテル性シア・ｌメタンで１５分間処理し、ＷＩ液を濃縮蒸発乾固させる。油状残渣をへ卆サン／エーテル０〜９０１に用いて珪酸デルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合物４．６１　、！ｉｉ’が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＦｉＣｔ３）　＝　３６００．２９５０，１７３５．１ｏ２２、（４Ｚ、１３ｇ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー４．１３−グロスタジェン酸メチルエステ例１と同様にして、（４Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６＃１６−ジメチル−１１，１５−ビス −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，１３−プロスタジエン酸メチルエステル６１２■から表題化合物１８５９が油状物として得られる。

ＩＲ（ＩＩｃｔ３）　：　３６００．３４２０．２９６０．１７３５．１０２２．９７６／ｃＩ＋！。

出発物質として使用する９β−アルコール′に久のようにして製造する：２ａ）　（４Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，１３−プロスタジエン酸メチルエステルピリジン１６−中の（４ｚｔ１３ｇ）−（９ｓ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，１３−プロスタジエン酸メチルエステル１−０５ｇの溶液に、ｐ−ドルオールスルホン酸クロリド７１５ｍ９を０℃で加える。１時間後に水浴を取ｒ）除き、４８時間２０℃で放貧する。次いで再び０℃に冷却し、水Ｑ、ｉｍｊを加えかつ１時間攪拌する。

後処理の＊　ｋ６　ｖＣ氷冷のエーテルで希釈し、水冷の１０係の硫酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順に撮出し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発する。油状の９−トクレート１．４３　ｇを得、これをジメチルスルホキシド５０鱈中に溶かし、亜硝酸カリウム３．７ｇを加えかつ３時間８０℃に加熱する。次いで水で希釈し、エーテルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥させかつ真空中濃縮蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜５０憾を用いる珪酸デルでのクロマトグラフィーに工９精製しかつ表題化合物６１２ ■が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＦＴＣ２ｓ）　：　３６００．３４１５．２９４５．１７３５．１０２０．９７７／ｃｍ。

例　６（４ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−４，１３−グロスタジエン酸メｌ／−ル１５３１７中の（４Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−フメチルー４．１３−プロスタジエン酸メチルエステル６２６■の溶液に水５１中に溶かした水酸化カリウム４００■を加えかつ４時間２０℃で攪拌する。真空中濃縮した後に水７０Ｍで希釈し、クエン酸でｐＨ４１ｃ酸性化しかつ酢酸エチルで数回抽出する。佃出物ｔ″塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発させる。残渣を塩化メチレン／アセトン０〜９０１ｔ−用いる珪酸デルでのクロマトグラフィーＩＣ工ｆ）精製しかつ表題化合物２１５ｍｇが油状物として得られる。

ＩＲ（ｃＨｃｔ３）　：　３６００．３４００．２９５５．１７１２．１０２０．９７５／ｃｍ。

例　４（４２，１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロ中シー１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルー４゜１５ −７０スタジ工ン酸メチルエステル例ｉ　ト同ｓｃｔ、テ、（４Ｚ、１３ｇ）− （９８゜１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６−７二ノキシーｉｉ、ｔｓ− ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラツルー４．１３−プロスタジエン酸メチルエステルＬ４８ｇから表題化合物４７０９が無色の油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３６００．３４２５．２９５８．１７３２、１６００、１５８５、１０２０、９７７／備。

表題化合物の製造のための出発物質を（２Ｒ８，３ａ　Ｒ、４Ｒ、５Ｒ、６ａ　Ｂ　）　−４−Ｃ（Ｅ）　−（３Ｒ）−４−７二ノキシー３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−ブテニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オールから例１ａＩＣ依り得る。

例　５（４Ｚ、１３！１）−（９Ｒ−１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１ｉ、ｉｓ−ジヒドロキシ−１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー４゜１３−プロスタジエン酸例３と同様にして、（４Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ。

１１　Ｒ，１５’Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フエツキシー１７．１８，１９．２０−テトラツルー４．１３−グロスタゾエン酸メチルエステル４７０Ｍｋｇから表題化合物４１１■が油状物として得られる。

ＩＲ（ｃＨｃｚ、）　：　３６００．３４２０．２９４８．１７１２．１６００．１５８７．１０２２．９７７（４ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）− ９−フルオル−ｉｌ、ｉｓ−ジヒドロギター１６．１６−シメチルー４．１３− ７’クスタゾエン酸メチルエステル塩化メチレン４３ｄ及びピリシン１．１コ中の（４Ｚ。

１３ｇ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロキシ−１６，１６−シメチルー１１．１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１，１３−プロスタジエン酸メチルエステル２．０５　Ｆの溶液に一７０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ　）０．５６ｄを＠２Ｘｌｔ、かつ３．５時間−７０℃で攪拌する。引続き、０℃に冷却し７１ｍ５％の炭酸水素ナトリウム溶液２００ｄ上に加えかつ１０分間強力に攪拌する。その後に塩化メチレンで数回彌出し、佃出物を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥させかつ真空中濃縮蒸発させる。残渣を酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）工９なる混合物６０戯と共に２０℃で２４時間攪拌し、ドルオールの添加後に真空中！！縮蒸発させかつ粗生成物をドルオール／イソプロパノール０〜１０憾を用いる珪＃Ｒデルでのクロマトグラフィーにエフ精製する。表題化合物６０６■が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣｔ３）　：　３６０５．３４２０，２９５８．１７３２．１０１８．９７５／備。

例　７（４Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１！Ｍｔ）−９−フルオル−ｉｌ、ｉｓ− ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー４．１６−ブロスタゾエン酸例３と同様にして、（４Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー４．１３−プロスタジエン酸メチルエステル３０６ｍｇから表題化合物２５２ｍ９が油状物として得られる。

ＩＲ（ｃＨｃｚ３）　：　３６　［１０，３４２０，２９５０，１７１０，１０２０，９７７／ｃｙｘ。

例　８（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒｒロキシー６−オキサー１６．１７．１８．１９゜２０ −（フタノル−５，１３−グロスタジエン酸−を−ブチルエステル（５Ｚ、１３１１ｉ：）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５ｓ）−１５−シクロヘキシル− ９−ヒドロキシ−３−オキサ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−７’ロスタゾエンｅ−１−−！チルエステル２．５４．９及びメタンスルホン酸クロリド７７３■から、例１と同様にして、油状の（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８）−９−クロル−１５−シクロへ中シルー３−オ牛サー１ｉ、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６，１７゜１８．１９．２０ −にフタノル−５，１６−ゲロスタジエン酸−１−ブチルエステル２．３２９が得られる。

保護基の離脱を例１と同様にして行なう。溶離剤として塩化メチレン／アセトン０．５１を用いて表題の化合物９１５ｍ９が無色の油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣｔ、）　：　３６０５．３４１０．２９２８．１７４２．１０２０．９７４／ｃｘ。

出発物質として使用する９α−アルコールを次のように得る：８ａ）　（１３ｇ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９− （ｔ−ジチルジメチルシリル−オキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシ）−２，３，４，５，６，１６゜１７．１８．１９．２０ −デカツルー１３−プロステン酸メチルエステルメタノール５６１１７！中の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６１Ｂ）−４−［（印）− （３ｇ）−３−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ） −１−プロペニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕−フラン−２−オン６．４５　ｇの溶液に１Ｎ苛性ソーダ水溶液５６１１１を刀えかつ２４時間２０℃で攪拌する。引続きメタノール成分を真空中＃縮することに工って除去しかつこうして得る水溶液を冷却した１０憾の硫酸でｐｌ−１４，５に調整する。その後に先ず塩化メチレン／酢酸エチル（１／１　）４０Ｑｍでかつ引続き更に酢酸エチル各１００ｖで２回佃出する。有機性抽出物を塩水で洗浄して中性にし、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しかつ真空中ｍｍｍ発させる。残渣１−１２化メチレン６３ｄ中に溶かし、過剰量のエーテル性ジアゾメタンで１５分間処理しかつ溶液をａｍ５発させて乾燥させる。油状の残渣をジメチルホルムアミド７３紅中に溶かしかつイミダゾール３．５１　ｇ及びｔ− ブチルジメチルシリルクロリド３６８８ｇの添加後［４時間２０℃で攪拌する。

引続き反応混合物をへギサ／／エーテル（１／１）ＳＯＯＩｄで希釈し、水１００ｄで洗浄しかつ次いで塩水で洗浄して中性にする。Ｍｇ８０．上で乾燥させ、真空中濃ｍ蒸発させかつヘキサン／Ｉ！！酸エチル０〜３０１に用いて珪５Ｆ７ ’ルでクロマトグラフィーにかける。表題化合物５．８９ｇが油状物として得られる。

ＩＲ（ｃａｃｚ：５）　：　２９３０．１７２８．１０１８．９７５／ｃＲ。

ａｂ）（１３Ｂ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５８）−１５−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルーフメチルシリル−オキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシ）　−２、３、４、５、６、１６゜１７．１８．１９．２０−デカツルー１３−グロステナールドルオール２４０１中のＣ１５Ｅ＞−Ｃ９８，１１Ｒ，１５８）−１５−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１ｉ、１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，３゜４．５．６．１６．１７．１Ｂ、１９．２０−デカツルー１３−プロステン酸メチルエステル５．７６９ｆ）溶液に、ドルオール中の１．２モルの］）Ｉ　ＢＡＨ−溶液２４．２ｄ’に一７０ ℃でＰＩ４加しかつ更に２時間この温度で攪拌する。引続きイングロパノール３　ｄ　ｆ　Ｃｎに加工、１０分間攪拌して、それから水１２ｄｔ−滴加する。冷浴ｔ−線除去た後に、２０℃で３時間攪拌して、生放した沈殿を濾別しかつ酢酸エチルで後洗浄する。濾液を濃縮蒸発乾固させかつ残渣をへ牛サン／酢酸エチル０〜４０憾を用いて珪酸デルでクロマトグラフィーにかける。表題化合物ａ、ｉｓｇが油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＴ（Ｃｔ、）　＝　２９５０．２７２５．１７１８．１０２０．９７２／ｃｘ。

８ｃ）　（１３Ｅｉ：）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘ中シル− ９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１，２，３，４，１６，１７゜１８．１９．２０− ノナ−ツルー１３−グロステン−５−イン塩化メチレン１８０は中のテトラブロムメタン９．０９１及び亜鉛末１．７９　＆の懸濁液に、トリフェニルホスフィン７．２０９ｋ　２０℃でｍえかつ２４時間この温度で攪拌する。久いて塩化メチレフ３７紅中の（１３Ｅ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，３，４，５，６，１６，１７，１８，１９゜２０−デカツルー１３−グロステナール３．５９　ｇを摘部しかつ１．５時間２０°Ｃで攪拌する。引続き混合物をペンタン２を中に攪拌下でＷえ、濾過しかつＩｌｌ液を真空中で濃縮蒸発させる。油状の残渣をテトラヒドロフラン１４３１中に溶かし、へΦサン中の１．６モルのブチルリチウム−溶液１０．９１１−−７０℃で滴加しかつ１時間この温度で攪拌する。次いで２０℃に加熱しかつ虹に１時間攪拌する。引続き真空中でｍ縮し、エーテル３００ｄで希釈しかつ塩水で洗浄して中性にする。

Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥後に真空中で濃縮蒸発させる。そうして得られる残渣を溶離剤としてヘキサ／／酢酸エチル０〜２１’ｌｉ−用いて珪酸デルでクロマトグラフィーにかける。表題化合物４．３４．９が油状物として得られる。

ＩＲ（ｃＨｃｔ、）＝　３２１０．２９３０．９７ＣＪ／ｃｙｍ。

８ｃｍ）　（１３Ｅ）−（９８，１１Ｂ、１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９ −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２，３，４，１６，１７，１８゜１９．２０−オクタノルー１３−プロステン−５−イノールテトラヒドロフラン５１１１ｊ中の（１３ｇ）　−（ｑ　ｓ。

１１Ｒ，１５８）−１５−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１，２゜３．４．１６．１７，１８．１９．２０−ノナツルー１３−プロステン−５ −イン４．３３９の溶液にヘキサン中の１．６モルのジチルリチウム−溶液９．６１！ｊ　ｋ　−２０℃で摘部しかつ１時間−２０℃で濠拌する。次いで無水パラホルムアルデヒド４６８＃を加えかつ９０分間０℃で攪拌する。引続き水５０ＷＬｔで希釈しかつエーテル各５Ｑｍで３回油出する。有機抽出物ｉｒ項水各５０ばて２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しかつ真空中で濃ａ蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜６０係を用いて珪酸デルでクロマトグラフィーにかける。

表題化合物ｓ、ｉ　ｉ　ｇが油状物として得られる。

ＩＲ（（ｊ（ＣＴ３）　＝　３６１０．３４２５．２９３０．１０２０．９７７１０ｎ。

８ａ）　（１３ｇ）−（９ｓ、１１Ｒ，１５ｓ）−１５−シクロヘキシル−６− オキサ−９−（ｔ−７”チルジメチル−シリルオキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ／−２−イルオ中７）−１６，１７゜１８．１９．２０−ペンタノルー１３−グロステン−５−イン酸−１−ジチルエステルトルオール２２ＷＬｔ中の（１３ＥＣ）−（９８，１１Ｒ。

−ｉ　５　ｓ　）　−１５−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−２、３、４、１６゜１７．１８．１９．２０−オクタノルー１３−プロステン−５− イノール１．７２　ｇの溶液に、ブロム酢酸−１−ゾチルエステル２．８４ｇ、２５憾の苛性ソーダ溶液８．８ｄ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム４２Ｍ９′を加える。２０℃で１６時間の攪拌後に、エーテル１００ｖで希釈しかつクエン酸で一６ＶＣ酸性化する。

エーテル各５Ｑ＋ｗｊで３回抽出し、合した有機相ｔ−塩水で洗浄しかつＭｇ５Ｏ，上で乾燥させる。真空中でのＩＩＩ縮蒸全蒸発後残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜２０嗟七用いて珪酸デルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合物Ｌ６５　ｇが油状物として得られる。

ＩＲ（Ｃ）’１ｃＡ３）　：　２９３７．１７４５．１０２０．９７７／備０８ｆ）　（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル −３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６゜１７．１８．１９．２０−にフタノル−５，１３−グロスタジエン酸−ｔ−ｒチルエステルトリオール４８０ＷＬｔ中の（１３ｇ）−（９ｓ、１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１゜１５−ビス−（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１３−プロステン−５−イン酸−１−ブチルエステル１．７３９及びリンドラ−触媒５１９ｍ９よりなる混合物を水素雰囲気中で攪拌する。水素１当普の吸収後に濾過する。

濾液を真空中でｍａｉ＋蒸発後に、残渣を珪酸デルでのクロマトグラフィーにかける。溶剤としてヘキサン／酢酸エチル０〜２０％を用いて表題化合物１．７４　ｇが油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ７，３）　：　２９３０．１７４５．１０２０．９７６／　ｃｗＬ６８ｇ）　（５ｚ、１３ＥＣ）−（９ｓ、１１Ｒ，１５ｓ）−１５−シクロへ中シルー９−ヒドロキシー３−オキサ−ｉｉ　、ｉｓ−ビス−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３− ７’ロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステル（５Ｚ、１３Ｅｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−３− オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１（５，１７゜１８．１９．２０−ペンタノルー５．１３−グロスタジエン酸−１−ゾチルエステル３．２４　ｇ’ｋ、テトラヒドロフラン中の１モルのテトラプチルアンモニウムフルオリドー溶液１８．３Ｊｕ中に加えかつ２時間２０℃で攪拌する。水１５０鮎τＷえかつ塩化メチレン各１００ｄで２回抽出する。有機性抽出′ｆ！ｌＪを塩水で洗浄し、ＭｇＫ１．上で乾燥しがつＸ空中濃縮蒸発させる。、得られる残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜５０％を甲いて珪ＩＩｌデルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合物２．５４９が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ／！、３）：　３６００，３４８０．２９３０．１７４３．１０２０．９７４Ｚｃｍ。

例　９（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オ牛す−１６．１７．１８．１９゜２０ −ペンタノルー５．１３−グロスタゾエン酸メタ／−ルア、７　ｒｎｌ中（７）（５Ｚ、１３Ｅｅ）−（９Ｒ。

１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６゜１７．１８．１９．２０−ペンタノルー５．１３−グロスタジエン酸−ｔ−ゾチルエステル８５７ｍ９の溶液に、０．５規定の苛性ソーダ溶液へ７ｄを加えかつ１８時間２０℃で攪拌する。水５０ばて希釈しかつクエン酸で−５に酸性化する。塩化メチレン各５０１で３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発させる。

残渣全塩化メチレン／アセトンＯ〜１５％を用ｒて珪酸デルでのクロマトグラフィーにかける。表題化合物７５■が油状物として得られる。

ＨＬ　（ｃＨｃｔ、）　：　３６０５．３４１０．２９３０．　１７３８．１０２０．９７５／ｃｍ。

（５Ｚ、１３ｇ）−（９８，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロル−１５−シクロヘキシル′″１１．１５−ジヒドロキシ−３−オ牛す−１６．１７．１８．１９゜２０−ペンタノルー５．１３−７０スタジ工ン酸例８及び９と同様にして、（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５８）−１５−シクロヘキシル−９−ヒトロキシー３−オキサ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ） −１６，１７゜１８．１９．２０−にフタノル−５，１３−グロスタゾエン酸− １−ブチルエステルから表題化合物が油状物として得られる。

ＩＲ（ＣＩ（Ｃ２３）　：　３６０５．３４２０．２９３０．１７４０．１０２２．９７５／α。

出発物質として使用する９β−アルコールを久の工うにして得る：１０ｈ）　（５２，１３２）−（９Ｒ１ＩＲ，１５ｓ）−１５−シクロヘキシル −９−ヒドロキシ−３−オキサ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−グロスタジエン酸−１−ゾチルエステルピリジｙ３７ｍ中ｏ（５ｚ、１３ｇ）−（９ｓ。

１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロへ中シルー９−ヒドロキシ−６−オキサ−１１，１５−ビス−（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシ）−１６，１７，１８゜１９．２０−ペンタノルー５．１３−プロスタジエン酸−５−ブチルエステル２．６８ｇの溶液に、ｐ−ドルオールスルホン酸クロリド１．７１，９ｔ”０℃で加える。

１時間後に水浴を除去しかつ４８時間２０℃で放置する。欠いて再び０℃に冷却し、水０．２Ｎを加えかつ１時間攪拌する。後処理のｔめに水冷のエーテルで希釈し、水冷１０％の硫酸、炭酸水素ナトリウム及び塩水で順に振出し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させかつ真空中で濃縮蒸発させる。そうして得られる油状の９−トシレートをジメチルスルホキシド１２０１中に溶かし、亜硝酸カリウム９ｇを加えかつ３時間８０℃に加熱する。次いで水で希釈し、エーテルで佃出し、抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しかつ真空中で濃縮蒸発させる。残渣をヘキサン１０〜５０チ倉用いる佳＃！デルでのクロマトグラフィーにより表題化合物上油状物としてｗＩ製する。

ＩＲ（ｃＨｃｚ３）　：　５６０５．３４６０．２９３５．１７４５．１０２２．９７５／ｃａ。

例１１（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−シメチルー３−オキサ−５，１３−グロスタジエン酸例８及び９と同様ニしテ、（５Ｚ、１３Ｅ）−（９ｓ１１Ｒ，１５Ｒ）−９−ヒドロ千シー１６．１６−ゾメチルー３−オキサ−１１，１５−ビス−（テトラヒト Ωピラン−２−イルオキシ）−５，１３−グロスタジエン酸−ｔ−ゾチルエステルから表題化合物を油状物として得る。

ＩＲ（ｃＨｃｚ、）　＝　３６００．３４００．２９６５．１７４０．１０２０．９７７／ｃｍ。

表題化合物の製造のための出発物質を、例８ａに依り、　（２Ｒ８，３ａＲ，４Ｒ，ＳＲ，６ａＳ）−４−Ｃ（ｇ）　−（３Ｒ）　−４、４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−オクテニル〕−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オールから得る。

例１２（５Ｚ、１３ｇ）−（９Ｒ，ｌＩＲ，１５８）−１５−シクロヘキシル−９−フルオル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６、１７、１８、１９゜２０−ペンタノルー５．１３−グロスタジエン酸塩化１ｆｖｙ２０ｒｌｔ及びビリ９　ｙ　［１，５ｗｔ中の（５Ｚ。

１３Ｅｅ）−（９Ｓ、１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘギクルー９−ヒドロキシ−３−オ千す−１１．１５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）＝１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー５゜１３−７０スタジエン酸− １−ジチルエステル１．３１ｇの溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ　）　０．３　Ｍを一７０℃で加えかつ１５分間後に気にＤＡＳＴ　Ｑ、ｉ　ｍを加える。更に１５分間後に５％の炭酸水素ナトリウム溶液５　ＱＲｔｊｉ加え、冷浴を除去し、１０分間２０℃で強力に攪拌し、久いて塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ真空中で１ＩＩＩ縮蒸発させる。残渣を、酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５／３５／１０）エリなる混合物２０ＷＬｔと共１Ｃ２０℃で２４時間攪拌し、ドルオールの添加後に真空中で濃縮蒸発しかつ粗生放物をドルオール／イノプロパノール０〜１０チを用ｒる珪ｅＩＩＰ！ａルでのりｐマドグラフィーにエフ精製する。（５２゜１３ａ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９−フルオル− １ｔ、１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−７’ロスタジエンａｔ−ｔ−−ｒチルエステルを得て、これｔ例９と同様にして鹸化する。表ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　５６００．３４１０．２９３０．１７４０．１０２２．９７７／ｃｍ。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｚは基▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｈａｌはα−又は β−位の塩素−又は弗素原子を表わし、Ｒ１は基ＣＨ２ＯＨ又は−■−ＯＲ２を表わし、ここでＲ２は水素原子、アルキル−、シクロアルキル−、アリール−又は複素環式基を表わし、又はＲ１は基−■−ＮＨＲ３を表わし、ここで、ｒ３は酸残基又は基Ｒ２を表わし、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ−ＣＨ又は−Ｃ≡Ｃ−２基を表わし、Ｗは遊離又は官能的に変えられたヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的に変えられた▲数式、化学式、表等があります▼基を表わし、この際各々のＯＨ−基はα−又はβ−位であつてよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表わすか又はＤは弗素原子により置換されていてよい１〜１０個のＣ−原子を有する直鎖の、２〜１０個のＣ−原子を有する分枝鎖の又は３〜１０個のＣ−原子を有する環状のアルキレン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−ＣＲ６＝ＣＲ７−基を表わし、この際Ｒ６及びＲ７は異なつていて、水素原子、塩素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わし、Ｒ４は遊離又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル−、ハロゲンで置換されたアルキル−、シクロアルキル−、置換又は非置換のアリール−又は複素環式基を表わす〕の９−ハロゲン−（Ｚ）− ブロスタン誘導体及びＲ２が水素原子を表わす場合には、生理学的に認容性の塩基とのその塩及びそのシクロテキストリンクラスレート。
２．自体公知の方法で式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｚ１は基▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、９−ＯＨ−基はα−文はβ−位であつてよく、かつＲ１は基−■−ＯＲ２を表わし、この際Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環式基を表わし又はＲ１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、この際Ｒ３は酸残基、アルキル− 、シクロアルキル−、アリール−又は複素環基を表わしかつＡ、Ｄ、Ｅ及びＲ５に前記のものである〕の化合物を、Ｒ４及びＷ中の遊離ＯＨ−基を前もつて保護した後に、ａ）中間のスルホン酸エステルを介して、一般式ＩＩＩ：Ｒ８Ｘ（ＩＩＩ）〔式中Ｒ８はリチウム、ナトリウム、カリウム又はテトラアルキル−もしくはトリアルキルペンジルーアンモニウムを表わし、この際アルキルは飽和されたＣ１〜Ｃ６−基を表わしかつＸは弗素又は塩素を表わす〕のハロゲニドと反応させるか又はｂ）試薬ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させて、式中Ｈａｌがα−又はβ−位の弗素原子である式Ｉの化合物にするか又は四塩化炭素もしくはヘキサクロルエタン／トリフエニルホスフインと反応させて、式中Ｈａｌがα−又はβ−位の塩素原子である式Ｉの化合物にし、かつ引続いて任意の順序で保護されたヒドロキシ基を遊離し、かつ／又は遊離のヒドロキシ基をエステル化又はエーテル化し、かつ／又は二重結合を水素添加し、かつ／又はエステル化されたカルボキシル基（▲数式、化学式、表等があります▼）を験化し、かつ／又は遊離のカルボキシル基（Ｒ２＝Ｈ）をアシド（▲数式、化学式、表等があります▼）又は塩に喪え、かつ／又は遊離の又はエステル化されたカルボキシル基（▲数式、化学式、表等があります▼）を還元し、かつ／又は遊離のカルボキシル基（Ｒ２＝Ｈ）を塩に変えることを特徴とする９−ハロゲン−（ｚ）−プロスタン誘導体の製法。
３．１種又は数種の請求項１記載の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタン誘導体及び常用の助−及び賦形剤よりなる薬剤。