DE3724189A1

DE3724189A1 - 9-halogen-(z)-(delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE3724189A1
Application number: DE19873724189
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Buchmann; Werner Dr Skuballa; Helmut Prof Vorbrueggen; Bernd Dr Raduechel; Olaf Dr Loge; Walter Dr Elger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1989-01-26
Also published as: ZA885154B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostaglandinderivate eine hervorragende Wirkungsspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation geeignet sind.

Die Erfindung betrifft 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostaglandinderivate der Formel I

worin

Halein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom, R₁den Rest -CH₂OH oder mit R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R₁ den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R₂ und Aeine -CH₂-CH₂-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe, Weine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig sein können, D und Egemeinsam eine direkte Bindung oder Deine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige Alkylengruppe mit 3-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und Eein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C-Bindung oder eine -CR₆=CR₇-Gruppe darstellt, wobei R₆ und R₇ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, R₄eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R₅ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogensubstituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R₂ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinchlathrate.

Als Alkylgruppen R₂ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R₂ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₂ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R₂ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppe R₂ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R₂ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R₃ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Als Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen geeignet, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxyl- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, 2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen wie z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure und Butansulfonsäure sowie β-Chlorethansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis(βchlorethyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Besonders bevorzugt sind Acylreste bzw. Akansulfonsäurereste mit 1-4 C-Atomen.

Die Hydroxygruppen in W und R₄ können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Ethoxyethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl-, Dimethyl-thexyl-silyl-, Diphenyl-tert.-butyl-silyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R₃ unter organischen Carbonsäuren genannt in Frage, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.

Als Alkyl- und Alkenylgruppen R₅ kommen gerad- und verzweigtkettige Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, insbesondere 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl, Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam eine Direktverbindung bedeuten, gegebenenfalls in 1-Stellung durch Fluor oder C₁-C₄-Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen. Als Alkinylreste kommen in Betracht: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-2-yl, 1-Methylpropin-2-yl, 1-Fluorpropin-2-yl, 1-Ethylpropin-2-yl, 1-Fluorbutin-2-yl, Butin-2-yl, Butin-3-yl, 1-Methyl-butin-3-yl, 1-Methylpentin-3-yl, 1-Fluor-pentin-3-yl, 1-Methyl-pentin-2-yl, 1-Fluorpentin-2-yl, 1-Methylpentin-4-yl, 1-Fluorpentin-4-yl, Hexin-1-yl, 1-Methylhexin-2-yl, 1-Fluorhexin-2-yl, 1-Methylhexin-3-yl, 1-Methylhexin-4-yl, Hexin-3-yl, 1,1-Dimethylpropin-2-yl, 1,1-Dimethylbutin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-4-yl, 1,1-Dimethylhexin-3-yl, 1,1-Dimethylhexin-4-yl usw.

Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen R₅ kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.

Die Cycloalkylgruppe R₅ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₅ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R₅ kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ringförmige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,1-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen, 1-Methyl-trimethylen, 2-Methyl-tetramethylen, 1,1-Trimethylen-ethylen, 1,2-Methylenethylen. Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylenresten in 2-, 3- oder 4-Stellung.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II

worin
die 9-OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann und

R₁den Rest mit R₂ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und A, D, E und R₅ die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R₄ und W.

a) über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III, R₈X (III),worin R₈ die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tetraalkyl- bzw. Trialkylbenzyl-ammonium mit Alkyl als gesättigten C₁-C₆-Rest und X die Bedeutung Fluor oder Chlor hat, oder
b) mit dem Reagenz Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein a- oder β-ständiges Fluoratom ist, oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein α- oder β-ständiges Chloratom ist, umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R₂ = H) in ein Amid überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe reduziert.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I erfolgt zunächst durch Überführung mit einem Sulfonsäurechlorid oder Sulfonsäureanhydrid in einen Sulfonsäureester in der für den Fachmann bekannten Weise und anschließender Umsetzung mit einem Halogenid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise 20°C bis 70°C.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin oder Hexachlorethan/Triphenylphosphin erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise 20°C bis 45°C in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin usw.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mit Hal in der Bedeutung eines Fluoratoms erfolgt mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -120°C und 0°C, vorzugsweise bei -70°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin.

Setzt man einen Alkohol der Formel II mit einer β-ständigen 9-Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen der Formel I mit 9-α-ständigem Halogenatom, setzt man einen Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe ein, so erhält man Verbindungen mit 9-β-ständigem Halogenatom.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer -CH₂OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw. vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe

für R₁, bei welcher R₂ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe

für R₁, bei welcher R₂ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.

Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe

für R₁ erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₂=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₃=H) oder des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe

für R₁ mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₂=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV

O=C=N-R₃ (IV),

worin R₃ die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₂=H) mit einem Isocyanat der Formel IV folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 30°C, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit einer 9α-Hydroxygruppe sind entweder bekannt oder können nach dem in DE-OS 23 17 019 und 23 20 552 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II mit einer 9b-Hydroxygruppe erhält man aus den 9α-Hydroxyverbindungen durch eine Inversionsreaktion, wie sie z. B. in Synthesis, 292-294 (1980) beschrieben wurde.

Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen Prostaglandinanaloga durch größere Stabilität aus.

Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen einen zytoprotektiven und ulkusheilenden Effekt, hemmen die Magensäuresekretion und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe entgegen. Sie wirken außerdem an der Leber, Niere und an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.

Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d. h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.

Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.

Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Prostalandin-Derivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.

Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken auch bronchospasmolytisch. Außerdem bewirken sie eine Abschwellung der Nasenschleimhaut.

Einige der Verbindungen wirken außerdem blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten und Antigestagenen, verwendet werden.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µ/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.

Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (z. B. vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.

Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen hergestellt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen geeignet und üblich.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, einschließlich Cyclodextrinclathraten.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt, zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie z. B. zur Abheilung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01-100 mg der aktiven Verbindungen enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird.

Beispiel 1 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-pr-ostadiensäuremethyl ester

Zu einer Lösung von 1,00 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester in 10 ml Pyridin gibt man 0°C 319 mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei 20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 9,99 g Tetrabutylammoniumchlorid in 10 ml Toluol. Nach 15stündigem Rühren bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend gibt man auf 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether. Nachdem die organische Phase je zweimal mit 20 ml Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ether chromatographiert. Man erhält 839 mg öligen (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-16,16-di methyl-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethyl-ester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 31 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Toluol 0-10% Isopropanol als Elutionsmittel erhält man 326 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3420, 2945, 1730, 1021, 977/cm.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 9α-Alkohol wird wie folgt erhalten:

1a) (5EZ,13E)-9S,11R,15R)-9-Hydroxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien

Zu einer Lösung von 32,5 g (Methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid in 135 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 2 : 1 gibt man bei 0°C 10,6 g Kalium-tert.-butylat und rührt 30 Minuten bei 0°C.

Anschließend tropft man eine Lösung von 7,15 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)]- (3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-5-(tetrahyd-ropy ran-2-yl-oxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol in 56 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 3,5 Stunden bei 20°C, gibt dann auf 300 ml Sole, extrahiert dreimal mit je 200ml Ether, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 7,83 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3510, 2950, 1655, 1022, 977/cm.

1b) (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-5-methoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-- (tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-prostadien

Zu einer Lösung von 7,83 g (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-5-methoxy- 16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor--5,13-prostadien in 9,6 ml Pyridin gibt man bei 0°C 4,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt 20 Stunden bei 20°C. Man engt dann im Vakuum ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat. Man erhält 7,72 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 2945, 1730, 1657, 1022, 975/cm.

1c) (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-2,3,4,5-- tetranor-13-prostenal

Zu einer Lösung von 7,72 g (5EZ,13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-5-methoxy-16,16-di methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1,2,3,4-tetranor-5,13-pro-stadien in 345 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) rührt man 20 Stunden bei 40°C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat und erhält 4,98 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3605, 3425, 2963, 2935, 2233, 1728, 1020, 973/cm.

1d) (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyr-an- 2-yloxy)-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal

Zu einer Lösung von 4,98 g (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethyl-2,3,4,5--tetranor-13-prostenal in 145 ml Methylenchlorid gibt man bei 0°C 5,14 ml Dihydropyran und 46 ml p-Toluolsulfonsäure. Nach einstündigem Rühren bei 20°C gibt man 0,1 ml Triethylamin hinzu und läßt noch 15 Minuten bei 20°C rühren. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat und erhält 5,43 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 2950, 2230, 1725, 1020, 975/cm.

1e) (2RS,4aR,5R,6R,7aS)-5[(E)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-- octenyl]-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]pyran-2-ol-

Zu einer Lösung von 5,43 g (13E)-(9S,11R,15R)-9-Acetoxy-16,16-dimethyl- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,3,4,5-tetranor-13-prostenal in 120 ml Methanol gibt man bei 20°C 2,13 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührt anschließend 20 Stunden bei dieser Temperatur. Dann stellt man mit Zitronensäure den pH-Wert auf 6 ein und engt die Lösung im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in 200 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit je 30 ml Sole und trocknet über MgSO₄. Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat und erhält 4,43 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3420, 2945, 1020, 977/cm.

1f) (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydro-pyran- 2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 23,7 g (3-Carboxypropyl)-triphenyl-phosphoniumbromid in 81 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran im Verhältnis 2 : 1 gibt man bei 0°C 108 g Kalium-tert.-butylat und rührt 30 Minuten bei 0°C. Anschließend tropft man eine Lösung von 4,43 g (2RS,4aR,5R,6R,7aS)- 5[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-6-(te-tra hydropyran-2-yloxy)-perhydropenta[b]pyran-2-ol in 33 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden bei 20°C. Dann gibt man auf 500 ml Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wäscht man anschließend mit Sole, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 210 ml Methylenchlorid gelöst, 15 Minuten mit überschüssigem etherischen Diazomethan behandelt, und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-90% Ether chromatographiert. Man erhält 4,61 g der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 2950, 1735, 1022, 977/cm.

Beispiel 2 (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-pr-ostadiensäuremethyl ester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 612 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9- Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-pros-tadien-säuremethylester 185 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3420, 2960, 1735, 1022, 976/cm.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 9β-Alkohol wird wie folgt hergestellt.

2a) (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydro-pyran- 2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 1,05 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethylester in 16 ml Pyridin gibt man bei 0°C 715 ml p-Toluolsulfonsäurechlorid. Nach 1 Stunde entfernt man das Eisbad und läßt 48 Stunden bei 20°C stehen. Man kühlt dann wieder auf 0°C, versetzt mit 0,1 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit eiskaltem Ether, schüttelt nacheinander mit eiskalter 10%iger Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Man erhält 1,43 g öliges 9-Tosylat, das man in 50 ml Dimethylsulfoxid löst, mit 3,7 g Kaliumnitrit versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht den Rückstand mit Sole, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat und erhält 612 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3415, 2945, 1735, 1020, 977/cm.

Beispiel 3 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-pr-ostadiensäure

Zu einer Lösung von 326 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy- 16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester in 15 ml Methanol gibt man 400 mg Kaliumhydroxid gelöst in 5 ml Wasser und läßt 4 Stunden bei 20°C rühren. Nach Einengen im Vakuum verdünnt man mit 70 ml Wasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an und extrahiert mehrmals mit Ethylacetat. Den Extrakt wäscht man mit Sole, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/0-90% Aceton und erhält 215 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3400, 2955, 1712, 1020, 975/cm.

Beispiel 4 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-- tetranor-4,13-prostadiensäuremethylester

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,48 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9- Hydroxy-16-phenoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-t-etra nor-4,13-prostadiensäuremethylester 470 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3425, 2958, 1732, 1600, 1585, 1020, 977/cm.

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält man aus (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4-Phenoxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy-)-1-bu tenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol gemäß Beispiel 1a.

Beispiel 5 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-- tetranor-4,13-prostadiensäure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 470 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9- Chlor-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4,13-prostadie-nsäuremethylester 411 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3420, 2948, 1712, 1600, 1587, 1022, 977/cm.

Beispiel 6 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Fluor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13- prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,05 g (4Z,13E)-(9S,11R,15R)-9-Hydroxy-16,16-di methyl-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,13-prostadiensäuremethyl-ester in 43 ml Methylenchlorid und 1,1 ml Pyridin tropft man bei -70°C 0,56 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) und rührt 3,5 Stunden bei -70°C. Anschließend gibt man auf 200 ml 0°C gekühlte 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung und läßt 10 Minuten kräftig rühren. Dann extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ab. Den Rückstand rührt man mit 24 Stunden bei 20°C mit 60 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft nach Zugabe von Toluol im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/0-10% Isopropanol. Man erhält 306 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3605, 3420, 2958, 1732, 1018, 975/cm.

Beispiel 7 (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Fluor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13- prostadiensäure

In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 306 mg (4Z,13E)-(9R,11R,15R)-9- Fluor-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-4,13-prostadiensäuremethylester- 252 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3420, 2950, 1710, 1020, 977/cm.

Claims

1. 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostanderivate der Formel I worinHalein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom, R₁den Rest -CH₂OH oder mit R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R₁ den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R₂ und Aeine -CH₂-CH₂-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe, Weine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig sein können, D und Egemeinsam eine direkte Bindung oder Deine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige Alkylengruppe mit 3-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und Eein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C-Bindung oder eine -CR₆=CR₇-Gruppe darstellt, wobei R₆ und R₇ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, R₄eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, R₅ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R₂ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.

2. Verfahren zur Herstellung der 9-Halogen-(Z)-Δ⁴-prostanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel I, worin die 9-OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann undR₁den Rest mit R₂ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder einesheterocyclischen Restes darstellt und A, D, E und R₅ die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R₄ und W

a) über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III, R₈X (III),worin R₈ die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tetraalkylammonium oder Trialkylbenzylammonium mit Alkyl als gesättigten C₁-C₆-Rest und X die Bedeutung Fluor oder Chlor hat, oder
b) mit dem Reagenz Diethylaminoschwefeltrifluorid zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein α- oder β-ständiges Fluoratom ist, oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein a- oder β-ständiges Chloratom ist, umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R₂ = H) in ein Amid überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe reduziert.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.