JP2716986B2 - ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタグラ
ンジン誘導体、その製法並びに薬剤としてのその使用に
関する。

プロスタグランジン及びその類縁体の極めて広範囲の
公知技術水準から、これらの物質群がそれらの生物学的
及び薬物学的特性に基づき、ヒトを含む哺乳動物の治療
に適当であることが知られている。しかしながら薬剤と
してのその使用は屡々困難に突き当たる。殆んどの天然
プロスタグランジンは、種々の酵素的過程によつてあま
りにも急速に代謝分解されるので、治療目的には短かす
ぎる作用時間を有する。全ての構造変更は作用時間並び
に作用の選択性を高めるという目的を有する。

ところで、新規の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタグ
ランジン誘導体は、天然のプロスタグランジン及びその
誘導体よりも優れた作用特異性、より良好な作用及びよ
り長い作用時間を有しかつ経口投与に好適であることが
判明した。

本発明は、式I: 〔式中Ｚは を表わし、Halはα−又はβ−位の塩素−又は弗素原子
を表わし、R₁は基CH₂OH又は を表わし、ここでR₂は水素原子、アルキル−、シクロア
ルキル−、アリール−又は複素環式基を表わすか又はR₁
は を表わし、ここでR₃は酸残基又は基R₂を表わし、Ａは−
CH₂−CH₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−基を表
わし、Ｗは遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシメ
チレン基又は遊離の又は官能的に変えられた を表わし、この際各々のOH−基はα−又はβ−位であつ
てよく、Ｄ及びＥは一緒になつて直接結合を表わすか又
はＤは、弗素原子によつて置換されていてよい１〜10個
のＣ−原子を有する直鎖の、２〜10個のＣ−原子を有す
る分枝鎖の又は３〜10個のＣ−原子を有する環状のアル
キレン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接
結合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR₆＝CH₇−基を表わし、こ
の際R₆及びR₇は異なつていて、水素原子、塩素原子又は
C₁〜C₄−アルキル基を表わし、R₄は遊離の又は官能的に
変えられたヒドロキシ基を表わし、R₅は水素原子、アル
キル−、ハロゲンで置換されたアルキル−、シクロアル
キル−、置換又は非置換のアリール−又は複素環式基を
表わす］の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタグランジン
誘導体及びR₂が水素原子を表わす場合には生理学的に認
容性の塩基とのその塩に関する。

アルキル基R₂としては、１〜10個のＣ−原子を有する
直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、
ブロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘブチル、デシルが考慮
される。アルキル基R₂はハロゲン原子、アルコキシ基、
置換又は非置換のアリール−もしくはアロイル基、ジア
ルキルアミノ及びトリアルキルアンモニウムの１個又は
数個によつて置換されていてよく、この際１個の置換が
有利である。置換基としては例えば弗素、塩素又は臭
素、フエニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メト
キシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基R₂とし
ては１〜４個のＣ−原子を有するもの、例えばメチル、
エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソブチ
ル、ブチルが挙げられる。

アリール基R₂としては置換又は非置換のアリール基、
例えばフエニル、１−ナフチル及び２−ナフチルがこれ
に該当し、これらはそれぞれ１〜３個のハロゲン原子、
フエニル基、各々１〜４個のＣ−原子を有する１〜３個
のアルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル−、ト
リフルオルメチル−、カルボキシル−、ヒドロキシ−又
は１〜４個のＣ−原子を有するアルコキシ基によつて置
換されていてよい。例えば弗素、塩素、アルコキシ又は
トリフルオルメチルによるフエニル環の３−及び４−位
における置換又はヒドロキシによる４−位における置換
が有利である。

シクロアルキル基R₂は環中に３〜10、殊に５及び６個
の炭素原子を有してよい。環は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基によつて置換されていてよい。例えばシ
クロペンチル、シクロヘキシル及びメチルシクロヘキシ
ルが挙げられる。

複素環基R₂としては、５−及び６−員の複素環が重要
であり、これは少なくとも１個のヘテロ原子、殊に窒
素、酸素又は硫黄を有する。例えば２−フリル、２−チ
エニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、３−フチル、３−チエニル、２−テト
ラゾリル等が挙げられる。

酸残基R₃としては生理学的に認容性の酸残基が重要で
ある。酸としては、脂肪酸、環状脂肪族、芳香族、芳香
脂肪族系及び複素環系に属する１〜15個の炭素原子を有
する有機カルボン酸及びスルホン酸が適当である。これ
らの酸は飽和、不飽和及び／又は多塩基性である及び／
又は常法で置換されてよい。置換基の例としては、アル
キル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−、オキソ−又はア
ミノ基又はハロゲン原子が挙げられる。例えば次のカル
ボン酸が挙げられる：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、カブ
ロン酸、エナント酸、カブリル酸、パラルゴン酸、カブ
リン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミ
リスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチ
ル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロブロピル酢酸、シクロ
ペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロブロパンカ
ルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酸、フ
エノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、
ジ−及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ
酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク
酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキシ
−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオ
ン酸。有利なアシル基としては10個までの炭素原子を有
するものが考慮される。スルホン酸としては例えば１〜
10個のＣ−原子を有するアルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソブロパンスル
ホン酸及びブタンスルホン酸並びにβ−クロルエタンス
ルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサン
スルホン酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ−トリオールス
ルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酸、N,N−ジ
メチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノスルホ
ン酸、N,N−ビス（β−クロルエチル）アミノスルホン
酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N−ジブチ
ルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピ
ペラジノ−、Ｎ−メチルピペラジノ−及びモルホリノス
ルホン酸が重要である。１〜４個のＣ−原子を有するア
シル基もしくはアルカンスルホン酸残基が特に有利であ
る。

Ｗ及びR₄中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化又は
エステル化によつて官能的に変えられていてよく、この
際Ｗ中の変えられたヒドロキシ基はα−又はβ−位であ
つてもよく、この際遊離のヒドロキシ基が有利である。

エーテル−及びアシル基としては当業者に公知の基が
これに該当する。用意に離脱可能なエーテル基、例えば
テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル、α−
エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ
−ブチル−シリル−、ジメチル−テキシル−シリル−、
ジフエニル−ｔ−ブチル−シリル−及びトリベンジル−
シリル基が有利である。アシル基としてはR₃のために有
機カルボン酸で挙げられたものと同様のものが重要であ
り、つまり例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及
びベンゾイル基が挙げられる。

アルキル−及びアルケニル基R₅としては、直鎖及び分
岐鎖の１〜10個のＣ−原子を有するアルキル−及び２〜
10、特に１〜６もしくは２〜６個のＣ−原子を有するア
ルケニル基が重要であり、これらは場合により、置換又
は非置換のフエニル、１〜４個のＣ−原子を有するアル
キル又はハロゲンにより置換されていてよい。例えばメ
チル、エチル、ブロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニル、イ
ソブテニル、ブロペニル、ペンテニル、ヘキセニル並び
にベンジルが挙げられ、かつＤ及びＥが一緒になつて直
接結合を表わす場合には、場合により１−位において弗
素又はC₁〜C₄−アルキルで置換された２〜６個のＣ−原
子を有するアルキニル基が挙げられる。アルキニル基と
しては次のものがこれに該当する：エチニル、ブロピン
−１−イル、ブロピン−２−イル、１−メチルブロピン
−２−イル、１−フルオルブロピン−２−イル、１−エ
チルブロピン−２−イル、１−フルオロブチン−２−イ
ル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、１−メチル
−ブチン−３−イル、１−メチルペンチン−３−イル、
１−フルオル−ペンチン−３−イル−、１−メチル−ペ
ンチン−２−イル、１−フルオルペンチン−２−イル、
１−メチルペンチン−４−イル、１−フルオルペンチン
−４−イル、ヘキシン−１−イル、１−メチルヘキシン
−２−イル、１−フルオルヘキシン−２−イル、１−メ
チルヘキシン−３−イル、１−メチルヘキシン−４−イ
ル、ヘキシン−３−イル、1,1−ジメチルブロピン−２
−イル、1,1−ジメチルブチン−３−イル、1,1−ジメチ
ルペンチン−３−イル、1,1−ジメチルペンチン−４−
イル、1,1−ジメチルヘキシン−３−イル、1,1−ジメチ
ルヘキシン−４−イル等。

アルキル−及びアルケニル基R₅の置換基としてのハロ
ゲンには、臭素、塩素及び弗素がこれに該当する。塩素
及び弗素が有利である。

シクロアルキル基R₅は環中に３〜10、殊に３〜６個の
炭素原子を有してよい。この環は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基によつて置換されていてよい。例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル及びメチル−シクロヘキシルが挙げられる。

置換もしくは非置換のアリール基R₅としては例えば次
のものがこれに該当する:1〜３個のハロゲン原子、フエ
ニル基、各々１〜４個のＣ−原子を有する１〜３個のア
ルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル−、トリフ
ルオルメチル、カルボキシル−、アルコキシ−又はヒド
ロキシ基によつて各々置換されていてよいフエニル、１
−ナフチル及び２−ナフチル。フエニル環の３−及び４
−位における、例えば弗素、塩素、アルコキシ又はトリ
フルオルメチルによる置換及び４−位におけるヒドロキ
シによる置換が有利である。

塩素環基R₅としては、少なくとも１個のヘテロ原子、
殊に窒素、酸素又は硫黄を含有する５−及び６−員の複
素環が重要である。例えば２−フリル、２−チエニル、
２−ピリジル。３−ピリジル、４−ピリジル、オキサゾ
リル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、３−フリル、３−チエニル等が挙げられる。

アルキレン基Ｄとしては、場合により弗素原子により
置換されていてよい１〜10、特に１〜５個のＣ−原子を
有する直鎖又は分岐鎖の環状の、飽和及び不飽和の、殊
に飽和のアルキレン基が重要である。例えば次のものが
挙げられる：メチレン、フルオルメチレン、ジフルオル
メチレン、エチレン、1,2−プロピレン、エチルエチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
1,1−ジフルオルエチレン、１−フルオルエチレン、１
−メチルテトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、
１−メチレン−エチレン、１−メチレン−テトラメチレ
ン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−テトラメ
チレン、1,1−トリメチレン−エチレン、1,2−メチレン
−エチレン。二重結合が存在する場合には、それはアル
キレン基中の２−、３−又は４−位に存在する。

塩形成のためには、生理学的に認容性の塩の形成のた
めに当業者に公知である無機及び有機塩基が適当であ
る。例えばアルキル金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えば
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス
−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられ
る。

更に本発明は、本発明による式Ｉの９−ハロゲン−
（Ｚ）−プロスタン誘導体の製法に関し、これは、自体
公知の方法で式II: 〔式中Z₁は を表わし、９−OH−基はα−又はβ−位であつてよくか
つR₁′は を表わし、ここでR₂はアルキル、シクロアルキル、アリ
ール又は複素環基を表わし又はＲ′_１は を表わし、この際R₃は酸残基、アルキル−、シクロアル
キル−、アリール−又は複素環基を表わしかつＡ、Ｄ、
Ｅ及びR₅は前記のものである〕の化合物を、R₄及びＷ中
の遊離OH−基を前もつて保護した後に、 ａ） 中間のスルホン酸エステルを介して、一般式III: R₈X （III） 〔式中R₈はリチウム、ナトリウム、カリウム又はテトラ
アルキル−もしくはトリアルキルベンジル−アンモニウ
ムを表わし、この際アルキルは飽和C₁〜C₆−基として表
わされかつＸは弗素又は塩素を表わす〕のハロゲニドと
反応させるか、又は ｂ） 試薬ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）
と反応させて、式中のHalがα−又はβ−位の弗素原子
である式Ｉの化合物とし又は四塩化炭素もしくはヘキサ
クロルエタン／トリフエニルホスフィンと反応させて、
式中のHalがα−又はβ−位の塩素原子である式Ｉの化
合物としかつ引続き任意の順序で保護されたヒドロキシ
基を遊離しかつ／又は遊離のヒドロキシ基をエステル化
又はエーテル化しかつ／又は二重結合を水素添加しかつ
／又はエステル化された を鹸化しかつ／又は遊離のカルボキシル基（R₂＝Ｈ）を 又は塩に変えかつ／又は遊離の又はエステル化の を還元することを特徴とする。

式Ｉの化合物への式IIの化合物の変換は先ず当業者に
公知の方法でスルホン酸クロリド又はスルホン酸無水物
を用いてスルホン酸エステルに変換すること及び引続い
て不活性の溶剤、例えばベンゾール、トリオール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド中で、０℃〜100
℃、殊に20℃〜70℃の温度で式IIIのハロゲニドと反応
させることによつて行なわれる。

式IIの化合物と四塩化炭素及びトリフエニルホスフイ
ン又はヘキサクロルエタン／トリフエニルホスフインと
を反応させて式Ｉの化合物にすることは不活性溶剤、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、塩化メチレン中で０℃〜80℃、殊に20℃
〜45℃の温度で塩基、例えばピリジン、トリエチルアミ
ン等の存在で行なわれる。

式IIの化合物の式中Halが弗素原子を表わす式Ｉの化
合物への変換は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを
用いて溶剤、例えばジクロルメタン中で−120℃〜０℃
の温度、殊に−70℃で、場合により三級塩基、例えばピ
リジンの存在で行なわれる。

β−位の９−ヒドロキシ基を有する式IIのアルコール
を使用する場合には、９−α−位のハロゲン原子を有す
る式Ｉの化合物が得られ、α−位のヒドロキシ基を有す
るアルコールを使用する場合には９−β−位のハロゲン
原子を有する化合物が得られる。

式中R₁が−CH₂OH−基を有する式Ｉの化合物への還元
は、エステル又はカルボン酸の還元に適当な還元剤、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム等を用いて実施される。溶剤としてはジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、トリオール等が重要である。還元は−30℃から使用
される溶剤は沸騰温度までの温度、殊に０℃〜30℃で行
なわれる。

官能的に変えられたヒドロキシ基の遊離は公知方法に
より行なわれる。例えばヒドロキシ保護基、例えばテト
ラヒドロピラニル基の離脱は有機酸、例えば、修酸、酢
酸、プロピオン酸等の水溶液中又は無機酸、例えば塩酸
の水溶液中で実施される。溶解性の改善のために水と混
合可能な不活性有機溶剤を有利に添加する。適当な有機
溶剤は例えばアルコール、例えばメタノール及びエタノ
ール及びエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランである。テトラヒドロフラン
を有利に使用する。離脱を殊に20℃〜80℃の温度で実施
する。

アシル基の鹸化は例えばアルカリ金属−又はアルカリ
土類金属炭酸塩又は一水酸化物を用いてアルコール又は
アルコールの水溶液中で行なわれる。アルコールとして
は脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、
ブタノール等、殊にメタノールがこれに該当する。アル
カリ金属炭酸塩及び一水酸化物としてはカリウム−及び
ナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が有利である。

アルカリ土類金属炭酸塩及び一水酸化物としては例え
ば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウム
が適当である。反応は−10℃〜＋70℃、殊に＋25℃で行
なわれる。

R₂が１〜10個のＣ−原子を有するアルキル基であるR₁
の の導入は、当業者に公知の方法により行なわれる。１−
カルボキシ−化合物を例えばジアゾ炭素と自体公知の方
法で反応させる。ジアゾ炭化元素でのエステル化は例え
ば、不溶性溶剤中、殊にジエチルエーテル中のジアゾ炭
化水素の溶液を、同じ又は他の不活性溶剤、例えば塩化
メチレン中の１−カルボキシ化合物と混合する。１〜30
分間で反応が終了した後に、溶剤を除去しかつエステル
を常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は
公知の方法により製造することができる〔オルガニツク
・リアクシヨンズ（Org.Reactions）、第８巻、389〜39
4頁、（1954年）〕。

R₂が置換された又は非置換のアリール基であるR₁の の導入は、当業者に公知の方法により行なわれる。例え
ば１−カルボキシ化合物を相応するアリールヒドロキシ
化合物とジシクロヘキシルカルボジイミドと共に適当な
塩基、例えばピリジン、DMAP、トリエチルアミンの存在
で不溶性溶剤中で反応させる。溶剤としては塩化メチレ
ン、塩化エチレン、クロロホルムが重要である。反応を
−30℃〜＋50℃の温度で、殊に10℃で実施する。

式中R₂が水素原子を表わす式Ｉのプロスタグランジン
誘導体は相応する無機塩基の適当な量で、中和下に塩に
変えることができる。例えば化学量論的量の塩基を含有
する水中に相応するPG−酸を溶解する場合に水の蒸発後
又は水と混合可能な溶剤、例えばアルコール又はアセト
ンの添加後に、固体の無機塩が得られる。

常法で行なわれるアミン塩の製造のために、PG−酸を
例えば適当な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジエ
チルエーテル、アセトニトリル又はベンゾール中に溶か
し、かつ少なくとも化学量論的量のアミンをこの溶液に
添加する。この際塩が通例固形で沈殿するか又は溶剤の
蒸発後に常法で単離される。

R₁の の導入は、当業者に公知の方法により行なわれる。式Ｉ
（R₂＝Ｈ）のカルボン酸を先ず三級アミン、例えばトリ
エチルアミンの存在で、クロル蟻酸イソブチルエステル
で混合無水物に変える。この混合無水物と相応するアミ
ドのアルカリ金属塩との又はアンモニア（R₃＝Ｈ）との
又は相応するアミンの反応は、不活性溶剤又は溶剤混合
物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で
−30℃〜＋60℃の温度で、殊に０℃〜30℃で行なわれ
る。

R₃が酸残基を表わすR₁の の導入のためのもう１つの可能性は、遊離ヒドロキシ基
が場合により中間保護されている式Ｉ（R₂＝Ｈ）の１−
カルボン酸と、式IV: ０＝Ｃ＝Ｎ−R₃ （IV） 〔式中R₃は前記のものである〕の化合物との反応にあ
る。

式Ｉ（R₂＝Ｈ）の化合物と式IVのイソシアネートとの
反応は、場合により三級アミン、例えばトリエチルアミ
ン又はピリジンの添加下に行なわれる。反応は溶剤なし
に、又は不活性溶剤、殊にアセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、トルオール中で−80゜〜100
℃の温度で、殊に０〜30℃で行なわれてよい。

出発物質がプロスタン基中にOH−基を有する場合に
は、このOH−基は同様に反応する。プロスタン基中に遊
離のヒドロキシル基を有する最終生成物を最後に所望の
場合には、これが殊に容易に離脱可能なエーテル−又は
アシル基によつて中間保護されている出発物質から出発
するのが有利である。

出発物質として用いられる、９α−ヒドロキシ基及び としてのZ₁を有する式IIの化合物は公知であるか又は西
ドイツ国特許公開公報（DE−OS）第2317019号及び第232
0552号明細書に挙げられた方法により製造することがで
きる。

出発物質として用いられる、９α−ヒドロキシ基及び としてのZ₁を有する式IIの化合物は、例えば、自体公知
の方法で、式V: 〔式中Ａ、Ｄ、Ｅ及びR₅は前記のものでありかつR₄及び
Ｗ中に存在するOH−基は塩基性に抵抗する保護基を、例
えばジヒドロイラン（Dihydroyran）でのエーテル化に
より備えている〕のラクトンを塩基、例えば水酸化ナト
リウムでの処理及び引続いて慎重な酸性化により式VI: のヒドロキシ酸に変えることによつて製造することがで
きる。

この酸をジアゾメタンでエステル化しかつ遊離のOH−
基をジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリドでエーテル化
した後に、このエステルを当業者に公知の方法で直接還
元して式VII: のアルデヒドにするか又はまず還元して相応するアルコ
ールにし引続き酸化して式VIIのアルデヒドにする。

このアルデヒドを亜鉛の存在でテトラブロムメタン／
トリフエニルホスフインと反応させかつこれから得られ
る粗生成物をブチルリチウムで処理することによつて、
式VIII: のアルキンを得る。

式VIIIのアルキンを例えばブチルリチウムで金属化し
かつホルムアルデヒドと反応させた後に、こうして得ら
れるプロパルギルアルコールを塩素性条件下でブロム酢
酸−ｔ−ブチルエステルでエーテル化しかつ式IX: のエステルを得る。

式IXのアルキンエステルのリンドラー（Lindler）−
水素添加及び引続いて９−位におけるシリル保護基の選
択的離脱により、出発物質として用いられる９α−ヒド
ロキシ基を有する式IIの化合物を得る。

９β−ヒドロキシ基を有する式IIの化合物は９α−ヒ
ドロキシ化合物から、例えばシンテ−ジス（Synthesi
s）292〜294（1980）に記載された転換反応によつて得
られる。

新規のプロスタグランジン類縁体はPGE−誘導体に比
べてより大きな安定性で優れている。

新規の式Ｉのプロスタグランジン類縁体は重要な薬剤
であり、それというのもこれは相応する天然のプロスタ
グランジンよりも実際に改善された（より高い特異性）
及び殊に実際により長い作用を同様の作用スペクトルで
示すからである。

本発明による作用物質は細胞保護的及び潰瘍治療的効
果を示し、胃酸分泌を抑制しかつ従つて非ステロイドの
炎症抑制物質の不所望な経過を押える働らきをする。更
にこれは肝臓、腎臓及び同様に膵臓にも細胞保護的に作
用する。

新規のプロスタグランジン類縁体は強力に黄体退縮
（luteolytisch）作用し、すなわち黄体退縮（Luteolys
e）の誘発のために相応する天然プロスタグランジンに
おけるよりも実際により少ない投与量を必要とする。

特に経口又は膣内投与による堕胎の誘発にも天然のプ
ロスタグランジンに比較して新規のプロスタグランジン
類縁体の実際により少量が必要である。

麻酔ラツト及び単離ラツトの子宮での等張性子宮収縮
の記録では、本発明による物質は天然プロスタグランジ
ンにおけるよりも実際により有効でありかつその作用は
より長く持続することを示している。新規のプロスタグ
ラン誘導体は、腸管内又は腸管外投与により月経を誘発
すること又は妊娠を中絶することに適当である。更にこ
れは雌の哺乳動物、例えばイエウサギ、ウシ、ウマ、ブ
タ等における性周期の同期化に適当である。更に本発明
によるプロスタグランジン誘導体は診断的又は治療的処
置のための準備として頸管拡張に適当である。

本発明による抗受精作用を有する物質の良好な組織特
異性は、他の平滑筋器官、例えばモルモツト−回腸又は
単離したイエウサギ−気管における実験で明らかであ
り、そこでは天然のプロスタグランジンによるよりも実
際により少ない刺激が認められる。本発明による物質は
気管支鎮痙的（bronchospasmolytisch）にも作用する。
更にこれは鼻粘膜の腫張減退を生じさせる。

若干の化合物は血圧降下、心搏障害における調節及び
血小板凝集への阻止作用を有し、それから生じる、例え
ば冠状動脈性心疾患者及び心梗塞における使用可能性を
伴なう。新規のプロスタグランジンは、例えばβ−遮断
剤、利尿剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウム
拮抗剤、トロンボキサン（Thromboxan）拮抗剤、トロン
ボキサンシンテターゼ−及びシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、凝固阻害物質、例えば繊維素溶解剤（Fibrinolytik
a）、ロイコトリエン（Leukotrien）拮抗剤、ロイコト
リエンシンテターゼ阻害剤及び抗ゲスタゲンと組合せて
使用することもできる。

（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−３−オキ
サ−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸
（Ａ）は³H−PGD₂に比較して、受容体試験において競争
因子0.5を示した。更に化合物Ａは世界知的所有権機関
（WO）第86/05488号明細書からの（5Z,13E）−（9R,11
R,15S）−９−クロル−15−シクロヘキシル−11,15−ジ
ヒドロキシ−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロ
スタジエン酸に比較して、静脈内（i.V.）投与により血
圧を２倍以上も良好に降下させた。

新規のプロスタグランジン類似体は脳からの膜標本中
の受容体に対する高い親和性を有しかつその特性の結
果、精神的経過、例えば睡眠の影響に用いることができ
る。

化合物の用量は、ヒトの患者に投与する場合には、１
〜1500μg/kg/日である。

医薬的使用には作用物質を吸入用、経口用、腸管外又
は局所（例えば膣）投与に適当な形に変えることができ
る。吸入には有利にエーロゾル溶液を製造する。

経口投与には例えば錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が適
当である。

腸管外投与には無菌の注射可能な水性又は油性溶液を
使用する。

膣投与には例えば坐薬が適当でありかつ常用である。

従つて本発明は同様に、シクロデキストリンクラスレ
ートを包含する式Ｉの化合物及び常用の助剤及び賦形剤
を基礎とする薬剤に関する。

本発明による作用物質がガレヌス製剤で公知及び常用
の助剤と組合せて、例えば堕胎の誘発のため、月経周期
調節のため、分娩誘発のため、高血圧症の治療のため又
は胃腸障害の治療のため、例えば胃−及び十二指腸潰瘍
の完治のための製剤の製法に用いる。この目的のため、
しかし同様に他の使用のために、製剤は活性化合物0.01
〜100mgを含有してよい。

本発明を次の実施例につき詳説するが、これに限定さ
れるものではない。

例 １ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,13−プロスタジエ
ン酸メチルエステル ピリジン10ml中の（4Z,13E）−（9S,11R,15R）−９−
ヒドロキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−4,13−プロスタジエ
ン酸メチルエステル1.00gの溶液にメタンスルホン酸ク
ロリド319mgを０℃で加える。20℃で４時間撹拌しかつ
次いでこの溶液をトルオール10ml中のテトラブチルアン
モニウムクロリド9.99gの懸濁液に加える。０℃で15時
間の撹拌後に、更に40℃で７時間撹拌する。引続き氷水
100ml上に加えかつエーテル各50mlで３回抽出する。そ
の後に有機相を塩水20mlで２回ずつ洗浄し、MgSO₄上で
乾燥しかつ真空中濃縮蒸発させ、残渣を得て、これをヘ
キサン／エーテル０〜40％を用いて珪酸ゲルでのクロマ
トグラフイーにかける。油状の（4Z,13E）−（9R,11R,1
5R）−９−クロル−16,16−ジメチル−11,15−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−4,13−プロスタ
ジエン酸メチルエステル839mgを得る。保護基の離脱の
ために、得られたエステルを酢酸／水／テトラヒドロフ
ラン（65/35/10）よりなる混合物31mlと共に20℃で24時
間撹拌する。トルオールの添加及び真空中溶液の濃縮蒸
発後に、残渣を珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけ
る。溶離剤としてトルオール／イソプロパノール０〜10
％を用いて、表題化合物326mgが無色の油状物として得
られる。

IR（CHCl₃）:3600、3420、2945、1730、1021、977/cm。

出発物質として使用する９α−アルコールを次のよう
に得る： 1a） （5EZ,13E）−（9S,11R,15R）−９−ヒドロキシ
−５−メトキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−1,2,3,4−テトラ
ノル−5,13−プロスタジエン ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランから2:
1の割合で成る混合物135ml中の（メトキシメチル）−ト
リフエニル−ホスホニウムクロリド32.5gの溶液にカリ
ウム−ｔ−ブチラート10.6gを０℃で加えかつ０℃で30
分間撹拌する。引続きテトラヒドロフラン56ml中の（2R
S,3aR,4R,5R,6aS）−４−〔（Ｅ）−（3R）−4,4,−ジ
メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキ
シ）−１−オクテニル〕−５−（テトラヒドロピラン−
２−イル−オキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フ
ラン−２−オール7.15gの溶液を滴加する。20℃で3.5時
間撹拌し、次いで塩水300ml上に加え、エーテル各200ml
で３回抽出し、MgSO₄上で乾燥しかつ真空中で濃縮蒸発
させる。油状の残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜50％を
用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにかける。表題
化合物7.83gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3510、2950、1655、1022、977/cm。

1b） （5EZ,13E）−（9S,11R,15R）−９−アセトキシ
−５−メトキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−1,2,3,4−テトラ
ノル−5,13−プロスタジエン ピリジン9.6ml中の（5EZ,13E）−（9S,11R,15R）−９
−ヒドロキシ−５−メトキシ−16,16−ジメチル−11,15
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−1,
2,3,4−テトラノル−5,13−プロスタジエン7.83gの溶液
に、無水酢酸4.8mlを０℃で加えかつ20℃で20時間撹拌
する。次いで真空中濃縮しかつ油状残渣をヘキサン／酢
酸エチル０〜30％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフ
イーにかける。表題化合物7.72gが油状物として得られ
る。

IR（CHCl₃）:2945、1730、1657、1022、975/cm。

1c） （13E）−（9S,11R,15R）−９−アセトキシ−11,
15−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−2,3,4,5−テトラ
ノル−13−ブロステナール 酢酸／水／テトラヒドロフラン（65/35/10）よりなる
混合物345ml中の（5EZ,13E）−（9S,11R,15R）−９−ア
セトキシ−５−メトキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−1,2,3,
4−テトラノル−5,13−プロスタジエン7.72gの溶液を40
℃で20時間撹拌する。トルオールの添加及び真空中溶液
の濃縮蒸発の後に、残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜50
％を用いる珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけると
表題化合物4.98gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3605、3425、2963、2935、2233、1728、10
20、973/cm。

1d） （13E）−（9S,11R,15R）−９−アセトキシ−11,
15−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−2,3,4,5−
テトラノル−13−プロステナール 塩化メチレン145ml中の（13E）−（9S,11R,15R）−９
−アセトキシ−16,16−ジメチル−2,3,4,5−テトラノル
−13−プロステナール4.98gの溶液に、ジヒドロピラン
5.14ml及びｐ−トルオールスルホン酸46mgを０℃で加え
る。20℃で１時間の撹拌の後に、トリエチルアミン0.1m
lを加えかつ20℃で更に15分間撹拌する。溶液を真空中
濃縮蒸発した後に、残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜30
％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけると
表題化合物5.43gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:2950、2230、1725、1020、975/cm。

1e） （2RS,4aR,5R,6R,7aS）−５−〔（Ｅ）−（3R）
−4,4−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１−オクテニル〕−６−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ−
〔ｂ〕−ピラン−２−オール メタノール120ml中の（13E）−（9S,11R,15R）−９−
アセトキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−2,3,4,5−テトラノ
ル−13−プロステナール5.43gの溶液に、無水の炭酸カ
リウム2.13gを20℃で加えかつ引続き20時間この温度で
撹拌する。その後にクエン酸でpH−値を６に調整しかつ
溶液を真空中濃縮する。残渣を塩化メチレン200ml中に
入れ、塩水各30mlで２回洗浄しかつMgSO₄を介して乾燥
させる。真空中で溶液の濃縮蒸発後に、残渣をヘキサン
／酢酸エチル０〜30％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフイーにかけると表題化合物4.43gが油状物として得
られる。

IR（CHCl₃）:3600、3420、2945、1020、977/cm。

1f） （4Z,13E）−（9S,11R,15R）−９−ヒドロキシ1
6,16−ジメチル−11,15−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−4,13−ブロスタジエン酸メチルエス
テル ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランから2:
1の割合で成る混合物81ml中の（３−カルボキシプロピ
ル）−トリフエニル−ホスホニウムブロミド23.7gの溶
液に、カリウム−ｔ−ブチラート108gを０℃で加えかつ
30分間０℃で撹拌する。引続きテトラヒドロフラン33ml
中の（2RS,4aS,5R,6R,7aS）−５−〔（Ｅ）−（3R）−
4,4−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−１−オクテニル〕−６−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−ペルヒドロペンタ〔ｂ〕ピラン
−２−オール4.43gの溶液を滴加しかつ３時間20℃で撹
拌する。次いで氷水500ml上に加え、クエン酸でpH4に酸
性にしかつ塩化メチレンで数回抽出する。有機性抽出物
を引続き塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させかつ真空中
濃縮蒸発させる。残渣を塩化メチレン210ml中に溶か
し、過剰量のエーテル性ジアゾメタンで15分間処理し、
溶液を濃縮蒸発乾固させる。油状残渣をヘキサン／エー
テル０〜90％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフイー
にかける。表題化合物4.61gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、2950、1735、1022、977/cm。

例 ２ （4Z,13E）−（9S,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,13−プロスタジエ
ン酸メチルエステル 例１と同様にして、（4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９
−ヒドロキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−4,13−プロスタジ
エン酸メチルエステル612mgから表題化合物185mgが油状
物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3420、2960、1735、1022、976/cm。

出発物質として使用する９β−アルコールを次のよう
にして製造する： 2a） （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−ヒドロキシ−
16,16−ジメチル−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−4,13−プロスタジエン酸メチルエ
ステル ピリジン16ml中の（4Z,13E）−（9S,11R,15R）−９−
ヒドロキシ−16,16−ジメチル−11,15−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−4,13−プロスタジエン
酸メチルエステル1.05gの溶液に、ｐ−トルオールスル
ホン酸クロリド715mgを０℃で加える。１時間後に氷浴
を取り除き、48時間20℃で放置する。次いで再び０℃に
冷却し、水0.1mlを加えかつ１時間撹拌する。後処理の
ために氷冷のエーテルで希釈し、氷冷の10％の硫酸、炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順に振出し、MgSO₄上
で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発する。油状の９−トシレー
ト1.43gを得、これをジメチルスルホキシド50ml中に溶
かし、亜硝酸カリウム3.7gを加えかつ３時間80℃に加熱
する。次いで水で希釈し、エーテルで抽出し、抽出物を
塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させかつ真空中濃縮蒸発
させる。残渣をヘキサン／酢酸エチル０〜50％を用いる
珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにより精製しかつ表題
化合物612mgが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3415、2945、1735、1022、977/cm。

例 ３ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,13−プロスタジエ
ン酸 メタノール15ml中の（4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９
−クロル−11,15−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,
13−プロスタジエン酸メチルエステル326mgの溶液に水5
ml中に溶かした水酸化カリウム400mgを加えかつ４時間2
0℃で撹拌する。真空中濃縮した後に水70mlで希釈し、
クエン酸でpH4に酸性化しかつ酢酸エチルで数回抽出す
る。抽出物を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しかつ真空
中濃縮蒸発させる。残渣を塩化メチレン／アセトン０〜
90％を用いる珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにより精
製しかつ表題化合物215mgが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3400、2955、1712、1020、975/cm。

例 ４ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16−フエノキシ−17,18,19,20−テトラ
ノル−4,13−プロスタジエン酸メチルエステル 例１と同様にして、（4Z,13E）−（9S,11R,15R）−９
−ヒドロキシ−16−フエノキシ−11,15−ビス−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−17,18,19,20−テ
トラノル−4,13−プロスタジエン酸メチルエステル1.48
gから表題化合物470mgが無色の油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3425、2958、1732、1600、1585、10
20、977/cm。

表題化合物の製造のたの出発物質を（2RS,3aR,4R,5R,
6aS）−４−〔（Ｅ）−（3R）−４−フエノキシ−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−ブテニ
ル〕−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オールから
例1aに依り得る。

例 ５ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16−フエノキシ−17,18,19,20−テトラ
ノル−4,13−プロスタジエン酸 例３と同様にして、（4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９
−クロル−11,15−ジヒドロキシ−16−フエノキシ−17,
18,19,20−テトラノル−4,13−プロスタジエン酸メチル
エステル470mgから表題化合物411mgが油状物として得ら
れる。

IR（CHCl₃）:3600、3420、2948、1712、1600、1587、10
22、977/cm。

例 ６ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−フルオル−11,15
−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,13−プロスタジ
エン酸メチルエステル 塩化メチレン43ml及びピリジン1.1ml中の（4Z,13E）
−（9S,11R,15R）−９−ヒドロキシ−16,16−ジメチル
−11,15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−4,13−プロスタジエン酸メチルエステル2.05gの
溶液に−70℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DA
ST）0.56mlを滴加しかつ3.5時間−70℃で撹拌する。引
続き、０℃の冷却した５％の炭酸水素ナトリウム溶液20
0ml上に加えかつ10分間強力に撹拌する。その後に塩化
メチレンで数回抽出し、抽出物を水で洗浄し、MgSO₄上
で乾燥させかつ真空中濃縮蒸発させる。残渣を酢酸／水
／テトラヒドロフラン（65/35/10）よりなる混合物60ml
と共に20℃で24時間撹拌し、トリオールの添加後に真空
中濃縮蒸発させかつ粗生成物をトリオール／イソプロパ
ノール０〜10％を用いる珪酸ゲルでのクロマトグラフイ
ーにより精製する。表題化合物306mgが油状物として得
られる。

IR（CHCl₃）:3605、3420、2958、1732、1018、975/cm。

例 ７ （4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−フルオル−11,15
−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−4,13−プロスタジ
エン酸 例３と同様にして、（4Z,13E）−（9R,11R,15R）−９
−フルオル−11,15−ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−
4,13−プロスタジエン酸メチルエステル306mgから表題
化合物252mgが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3420、2950、1710、1020、977/cm。

例 ８ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シク
ロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−３−オキサ−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ
−ブチルエステル （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル−
９−ヒドロキシ−３−オキサ−11,15−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペ
ンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステ
ル2.54g及びメタンスルホン酸クロリド773mgから、例１
と同様にして、油状の（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９
−クロル−15−シクロヘキシル−３−オキサ−11,15−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ
−ブチルエステル2.32gが得られる。保護基を離脱を例
１と同様にして行なう。溶離剤として塩化メチレン／ア
セトン0.5％を用いて表題の化合物915mgが無色の油状物
として得られる。

IR（CHCl₃）:3605、3410、2928、1742、1020、974/cm。

出発物質として使用する９α−アルコールを次のよう
に得る： 8a） （13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル
−９−（ｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）−11,15
−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−2,
3,4,5,6,16,17,18,19,20−デカノル−13−プロステン酸
メチルエステル メタノール56ml中の（3aR,4R,5R,6aS）−４−
〔（Ｅ）−（3S）−３−シクロヘキシル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロペニル〕−
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕−フラン−２−オン6.45gの溶
液に1N苛性ソーダ水溶液56mlを加えかつ24時間20℃で撹
拌する。引続きメタノール成分を真空中濃縮することに
よつて除去しかつこうして得る水溶液を冷却した10％の
硫酸でpH4.5に調整する。その後に先ず塩化メチレン／
酢酸エチル（1/1）400mlでかつ引続き更に酢酸エチル各
100mlで２回抽出する。有機性抽出物を塩水で洗浄して
中性にし、MgSO₄上で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発させ
る。残渣を塩化メチレン63ml中に溶かし、過剰量のエー
テル性ジアゾメタンで15分間処理しかつ溶液を濃縮蒸発
させて乾燥させる。油状の残渣をジメチルホルムアミド
73ml中に溶かしかつイミダゾール3.51g及びｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド3.88gの添加後に４時間20℃で
撹拌する。引続き反応混合物をヘキサン／エーテル（1/
1）600mlで希釈し、水100mlで洗浄しかつ次いで塩水で
洗浄して中性にする。MgSO₄上で乾燥させ、真空中濃縮
蒸発させかつヘキサン／酢酸エチル０〜30％を用いて珪
酸ゲルでクロマトグラフイーにかける。表題化合物5.89
gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:2930、1728、1018、975/cm。

8b） （13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル
−９−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシ）−11,1
5−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
2,3,4,5,6,16,17,18,19,20−デカノル−13−プロステナ
ール トルオール240ml中の（13E）−（9S,11R,15S）−15−
シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−2,3,4,5,6,16,17,18,19,20−デカノル−13−
プロステン酸メチルエステル5.76gの溶液に、トルオー
ル中の1.2モルのDIBAH−溶液24.2mlを−70℃で滴加しか
つ更に２時間この温度で撹拌する。引続きイソプロパノ
ール3mlをこれに加え、10分間撹拌して、それから水12m
lを滴加する。冷浴を除去した後に、20℃で３時間撹拌
して、生成した沈殿を濾別しかつ酢酸エチルで後洗浄す
る。濾液を濃縮蒸発乾固させかつ残渣をヘキサン／酢酸
エチル０〜40％を用いて珪酸ゲルでクロマトグラフイー
にかける。表題化合物4.15gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:2930、2725、1718、1020、972/cm。

8c） （13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル
−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−11,15−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−1,2,
3,4,16,17,18,19,20−ノナ−ノル−13−プロステン−５
−イン 塩化メチレン180ml中のテトラブロムメタン9.09g及び
亜鉛末1.79gの懸濁液に、トリイフエニルホスフイン7.2
0gを20℃で加えかつ24時間この温度で撹拌する。次いで
塩化メチレン37ml中の（13E）−（9S,11R,15S）−15−
シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−2,3,4,5,6,16,17,18,19,20−デカノル−13−
プロステナール3.59gを滴加しかつ1.5時間20℃で撹拌す
る。引続き混合物をペンタン２中に撹拌下で加え、濾
過しかつ濾液を真空中で濃縮蒸発させる。油状の残渣を
テトラヒドロフラン143ml中に溶かし、ヘキサン中の1.6
モルのブチルリチウム−溶液10.9mlを−70℃で滴加しか
つ１時間この温度で撹拌する。次いで20℃に加熱しかつ
更に１時間撹拌する。引続き真空中で濃縮し、エーテル
300mlで希釈しかつ塩水で洗浄して中性にする。Na₂SO₄
上での乾燥後に真空中で濃縮蒸発させる。そうして得ら
れる残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル０〜20％
を用いて珪酸ゲルでクロマトグラフイーにかける。表題
化合物4.34gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3210、2930、970/cm。

8d） （13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル
−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−11,15−
ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−2,3,
4,16,17,18,19,20−オクタノル−13−プロステン−５−
イノール テトラヒドロフラン51ml中の（13E）−（9S,11R,15
S）−15−シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−1,2,3,4,16,17,18,19,20−ノナノ
ル−13−プロステン−５−イン4.33gの溶液にヘキサン
中の1.6モルのブチルリチウム−溶液9.6mlを−20℃で滴
加しかつ１時間−20℃で撹拌する。次いで無水パラホル
ムアルデヒド468mgを加えかつ90分間０℃で撹拌する。
引続き水50mlで希釈しかつエーテル各50mlで３回抽出す
る。有機抽出物を塩水各50mlで２回洗浄し、Na₂SO₄上で
乾燥しかつ真空中で濃縮蒸発させる。残渣をヘキサン／
酢酸エチル０〜30％を用いて珪酸ゲルでクロマトグラフ
イーにかける。表題化合物3.11gが油状物として得られ
る。

IR（CHCl₃）:3610、3425、2930、1020、977/cm。

8e） （13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル
−３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキ
シ）−11,15−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−13−プロステン
−５−イン酸−ｔ−ブチルエステル トルオール22ml中の（13E）−（9S,11R,15S）−15−
シクロヘキシル−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−2,3,4,16,17,18,19,20−オクタノル−13−プ
ロステン−５−イノール1.72gの溶液に、ブロム酢酸−
ｔ−ブチルエステル2.84g、25％の苛性ソーダ溶液8.8ml
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム42mgを加える。
20℃で16時間の撹拌後に、エーテル100mlで希釈しかつ
クエン酸でpH6に酸性化する。エーテル各50mlで３回抽
出し、合した有機相を塩水で洗浄しかつMgSO₄上で乾燥
させる。真空中での濃縮蒸発後に、残渣をヘキサン／酢
酸エチル０〜20％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフ
イーにかける。表題化合物1.65gが油状物として得られ
る。

IR（CHCl₃）:2937、1745、1020、977/cm。

8f） （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシ
ル−３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロス
タジエン酸−ｔ−ブチルエステル トリオール480ml中の（13E）−（9S,11R,15S）−15−
シクロヘキシル−３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−11,15−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−
13−プロステン−５−イン酸−ｔ−ブチルエステル1.73
g及びリンドラー触媒519mgよりなる混合物を水素雰囲気
中で撹拌する。水素１当量の吸収後に濾過する。濾液を
真空中で濃縮蒸発後に、残渣を珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフイーにかける。溶剤としてヘキサン／酢酸エチル０
〜20％を用いて表題化合物1.74gが油状物として得られ
る。

IR（CHCl₃）:2930、1745、1020、976/cm。

8g） （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシ
ル−９−ヒドロキシ−３−オキサ−11,15−ビス−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20
−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエ
ステル （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル−
３−オキサ−９−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジ
エン酸−ｔ−ブチルエステル3.24gを、テトラヒドロフ
ラン中の１モルのテトラブチルアンモニウムフルオリド
−溶液18.3ml中に加えかつ２時間20℃で撹拌する。水15
0mlを加えかつ塩化メチレン各100mlで２回抽出する。有
機性抽出物を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しかつ真空
中濃縮蒸発させる。得られる残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル０〜50％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグラフイーに
かける。表題化合物2.54gが油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3480、2930、1743、1020、974/cm。

例 ９ （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−９−クロル−15−シク
ロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−３−オキサ−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸 メタノール7.7ml中の（5Z,13E）−（9R,11R,15S）−
９−クロル−15−シクロヘキシル−11,15−ジヒドロキ
シ−３−オキサ−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,13−
プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステル857mgの溶液
に、0.5規定の苛性ソーダ溶液7.7mlを加えかつ18時間20
℃で撹拌する。水50mlで希釈しかつクエン酸でpH5に酸
性化する。塩化メチレン各50mlで３回抽出し、MgSO₄上
で乾燥しかつ真空中濃縮蒸発させる。残渣を塩化メチレ
ン／アセトン０〜15％を用いて珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフイーにかける。表題化合物75mgが油状物として得ら
れる。

IR（CHCl₃）:3605、3410、2930、1738、1020、973/cm。

例10 （5Z,13E）−（9S,11R,15S）−９−クロル−15−シク
ロヘキシル−11,15−ジヒドロキシ−３−オキサ−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸 例８及び９と同様にして、（5Z,13E）−（9R,11R,15
S）−15−シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−オキ
サ−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタ
ジエン酸−ｔ−ブチルエステルから表題化合物が油状物
として得られる。

IR（CHCl₃）:3605、3420、2930、1740、1022、975/cm。

出発物質として使用する９β−アルコールを次のよう
にして得る： 10a） （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロヘキ
シル−９−ヒドロキシ−３−オキサ−11,15−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20
−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエ
ステル ピリジン37ml中の（5Z,13E）−（9S,11R,15S）−15−
シクロヘキシル−９−ヒドロキシ−３−オキサ−11,15
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−16,1
7,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ
−ブチルエステル2.68gの溶液に、ｐ−トルオールスル
ホン酸クロリド1.71gを０℃で加える。１時間後に水浴
を除去しかつ48時間20℃で放置する。次いで再び０℃に
冷却し、水0.2mlを加えかつ１時間撹拌する。後処理の
ために氷冷のエーテルで希釈し、氷冷10％の硫酸、炭酸
水素ナトリウム及び塩水で順に振出し、MgSO₄上で乾燥
させかつ真空中で濃縮蒸発させる。そうして得られる油
状の９−トシレートをジメチルスルホキシド120ml中に
溶かし、亜硝酸カリウム9gを加えかつ３時間80℃に加熱
する。次いで水で希釈し、エーテルで抽出し、抽出物を
塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しかつ真空中で濃縮蒸発
させる。残渣をヘキサン/0〜50％を用いる珪酸ゲルでの
クロマトグラフイーにより表題化合物を油状物として精
製する。

IR（CHCl₃）:3605、3460、2935、1745、1022、975/cm。

例11 （5Z,13E）−（9R,11R,15R）−９−クロル−11,15−
ジヒドロキシ−16,16−ジメチル−３−オキサ−5,13−
プロスタジエン酸 例８及び９と同様にして、（5Z,13E）−（9S,11R,15
R）−９−ヒドロキシ−16,16−ジメチル−３−オキサ−
11,15−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−5,13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステルか
ら表題化合物を油状物として得る。

IR（CHCl₃）:3600、3400、2935、1740、1020、977/cm。

表題化合物の製造のための出発物質を、例8aに依り、
（2RS,3aR,4R,5R,6aS）−４−〔（Ｅ）−（3R）−4,4,
−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−オクテニル〕−５−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ〔ｂ〕フラ
ン−２−オールから得る。

例12 （5Z,13E）−（9R,11R,15S）−15−シクロヘキシル−
９−フルオル−11,15−ジヒドロキシ−３−オキサ−16,
17,18,19,20−ペンタノル−5,13−プロスタジエン酸 塩化メチレン20ml及びピリジン0.5ml中の（5Z,13E）
−（9S,11R,15S）−15−シクロヘキシル−９−ヒドロキ
シ−３−オキサ−11,15−ビス−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−16,17,18,19,20−ペンタノル−5,
13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステル1.31gの溶
液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）0.3m
lを−70℃で加えかつ15分間後に更にDAST0.1mlを加え
る。更に15分間後に５％の炭酸水素ナトリウム溶液50ml
を加え、冷浴を除去し、10分間20℃で強力に撹拌し、次
いで塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、Mg
SO₄上で乾燥させかつ真空中で濃縮蒸発させる。残渣
を、酢酸／水／テトラヒドロフラン（65/35/10）よりな
る混合物20mlと共に20℃で24時間撹拌し、トルオールの
添加後に真空中で濃縮蒸発しかつ粗生成物をトルオール
／イソプロパノール０〜10％を用いる珪酸ゲルでのクロ
マトグラフイーにより精製する。（5Z,13E）−（9R,11
R,15S）−15−シクロヘキシル−９−フルオル−11,15−
ジヒドロキシ−３−オキサ−16,17,18,19,20−ペンタノ
ル−5,13−プロスタジエン酸−ｔ−ブチルエステルを得
て、これを例９と同様にして鹸化する。表題化合物52mg
が油状物として得られる。

IR（CHCl₃）:3600、3410、2930、1740、1022、977/cm。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 69/734 69/734 Ｚ 235/30 9547−4Ｈ 235/30 235/40 9547−4Ｈ 235/40 405/00 ５０３ 7419−4Ｈ 405/00 ５０３Ｅ (72)発明者 フオアブリユツゲン，ヘルムート ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27 ヴイルケシユトラーセ ７ (72)発明者 ラーデユヒエル，ベルント ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 28 ゴランツシユトラーセ 132 (72)発明者 ローゲ，オラフ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27 ベカシネンヴエーク 37 (72)発明者 エルガー，ヴアルター ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 33 シヨルレマーアレー 12 ベー (72)発明者 シユテユルツエベヒヤー，クラウス‐シ ユテフエン ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 46 ブリギツテンシユトラーセ ６アー (72)発明者 テイーラウフ，カール‐ハインツ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 37 ホツホヴイルトプフアト 45

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中Ｚは を表わし、Halはα−又はβ−位の塩素−又は弗素原子
   を表わし、R₁は を表わし、ここで、R₂は水素原子、アルキル基、シクロ
   アルキル基、アリール基又は複素環式基を表わし、又は
   R₁は を表わし、ここで、R₃はアルキル−、ヒドロキシ−、ア
   ルコキシ−、オキソ−又はアミノ基又はハロゲン原子で
   置換されていてよい、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
   酸、イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、カプ
   ロン酸、エナント酸、カプリル酸、パラルゴン酸、カプ
   リン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミ
   リスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチ
   ル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロ
   ペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカ
   ルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酸、フ
   ェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、
   ジ−及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ
   酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク
   酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
   メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキシ
   −基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
   酸、フラン−２−カルボン酸又はシクロペンチルプロピ
   オン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプ
   ロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、β−クロルエタ
   ンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキ
   サンスルホン酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ−トルオー
   ルスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酸、N,N
   −ジメチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノス
   ルホン酸、N,N−ビス（β−クロルエチル）アミノスル
   ホン酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N−ジ
   ブチルアミノスルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペ
   リジノスルホン酸、ピペラジノスルホン酸、Ｎ−メチル
   ピペラジノスルホン酸又はモルホリノスルホン酸から選
   択たれた酸の酸残基又は基R₂を表わし、ＡはCH₂−CH
   ₂−、トランス−CH＝CH−又は−Ｃ≡Ｃ−を表わし、Ｗ
   は遊離の又はエーテル化もしくはエステル化されたヒド
   ロキシメチレン基又は遊離の又はエーテル化もしくはエ
   ステル化された を表わし、この際、各々のOH−基はα−又はβ−位であ
   ってよく、Ｄ及びＥは一緒になって直接結合を表わすか
   又はＤは弗素原子により置換されていてよい１〜10個の
   Ｃ−原子を有する直鎖の、２〜10個のＣ−原子を有する
   分枝鎖の又は３〜10個のＣ−原子を有する環状のアルキ
   レン基を表わし、かつＥは酸素−又は硫黄原子、直接結
   合、−Ｃ≡Ｃ−結合又は−CR₆＝CH₇−基を表わし、この
   際、R₆及びR₇は異なっていて、水素原子、塩素原子又は
   C₁〜C₄−アルキル基を表わし、R₄は遊離の又はエーテル
   化又はエステル化されたヒドロキシ基を表わし、R₅は水
   素原子、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル
   基、シクロアルキル基、非置換の又はハロゲン原子１〜
   ３個、フェニル基、アルキル基１〜３個、クロロメチル
   基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、カルボ
   キシル基、アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換された
   フェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基又は複
   素環式基を表わす］の９−ハロゲン−（Ｚ）−プロスタ
   ン誘導体及びR₂が水素原子を表わす場合には、生理学的
   に認容製の塩基とのその塩。
2. 【請求項２】自体公知の方法で式II: ［式中Z₁は を表わし、９−OH−基はα−又はβ−位であってよく、
   かつR₁′は を表わし、この際、R₂はアルキル、シクロアルキル、ア
   リール又は複素環式基を表わし、又はＲ′_１は を表わし、この際R₃はアルキル−、ヒドロキシ−、アル
   コキシ−、オキソ−又はアミノ基又はハロゲン原子で置
   換されていてよい、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
   イソ酪酸、バレリアン酸、イソバレリアン酸、カプロン
   酸、エナント酸、カプリル酸、パラルゴン酸、カプリン
   酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
   チン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
   酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペン
   チル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボ
   ン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酸、フェノ
   キシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ−
   及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢
   酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク
   酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
   メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキシ
   −基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
   酸、フラン−２−カルボン酸又はシクロペンチルプロピ
   オン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプ
   ロパンスルホン酸及びブタンスルホン酸、β−クロルエ
   タンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘ
   キサンスルホン酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ−トリオ
   ールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酸、N,
   N−ジメチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノス
   ルホン酸、N,N−ビス（β−クロルエチル）アミノスル
   ホン酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N−ジ
   ブチルアミノスルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペ
   リジノスルホン酸、ピペラジノスルホン酸、Ｎ−メチル
   ピペラジノスルホン酸又はモルホリノスルホン酸から選
   択された酸の酸残基、アルキル基、シクロアルキル基、
   アリール基又は複素環基を表わし、かつＡ、Ｄ、Ｅ及び
   R₅は前記のものである］の化合物を、R₄及びＷ中の遊離
   OH−基を前もって保護した後に、 ａ） 中間のスルホン酸エステルを介して、一般式III: R₈X （III） ［式中R₈はリチウム、ナトリウム、カリウム又はテトラ
   アルキル−もしくはトリアルキルベンジル−アンモニウ
   ムを表わし、この際、アルキルは飽和されたC₁〜C₆−基
   を表わし、かつＸは弗素又は塩素を表わす］のハロゲニ
   ドと反応させるか又は ｂ） 試薬ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）
   と反応させて、式中のHalがα−又はβ−位の弗素原子
   である式Ｉの化合物にするか、又は四塩化炭素もしくは
   ヘキサクロルエタン／トリフェニルホスフィンと反応さ
   せて、式中のHalがα−又はβ−位の塩素原子である式
   Ｉの化合物にし、かつ引続いて任意の順序で保護された
   ヒドロキシ基を遊離させ、かつ／又は遊離のヒドロキシ
   基をエステル化又はエーテル化し、かつ／又は二重結合
   を水素添加し、かつ／又はエステル化された を鹸化し、かつ／又は遊離のカルボキシル基（R₂＝Ｈ）
   を 又は塩に変え、かつ／又は遊離の又はエステル化された を還元し、かつ／又は遊離のカルボキシル基（R₂＝Ｈ）
   を塩に変えることを特徴とする、９−ハロゲン−（Ｚ）
   −プロスタン誘導体の製法。