DE3724190A1 - 9-halogen-3-oxa-(z)-(delta)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
9-halogen-3-oxa-(z)-(delta)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostaglandinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel.
Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und
ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen
und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren,
einschließlich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als
Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten. Die meisten
natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu
kurze Wirkungsdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische
Prozesse metabolisch abgebaut werden. Alle Strukturveränderungen haben
das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu
steigern.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostaglandinderivate
eine hervorragende Wirkungsspezifität, eine bessere
Wirksamkeit und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine
und deren Derivate besitzen und besonders für die orale Applikation
geeignet sind.
Die Erfindung betrifft 9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostanderivate der
Formel I
worin
Halein α- oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom,
R₁den Rest CH₂OH oder
mit R₂ in der Bedeutung
eines Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen
Restes oder
R₁ den Rest
mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes oder
des Restes R₂ und
Aeine -CH₂-CH₂-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
Weine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-methylengruppe oder
eine freie oder funktionell abgewandelte
wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig
sein können,
D und Egemeinsam eine direkte Bindung oder
Deine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder
ringförmige Alkylengruppe mit 3-10 C-Atomen, die gegebenenfalls
durch Fluoratome substituiert ist, und
Eein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine
-C≡C-Bindung oder eine -CR₆=CR₇-Gruppe darstellt,
wobei R₆ und R₇ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein
Chloratom oder C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten,
R₄eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R₅ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-,
eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine
heterocyclische Gruppe,
und falls R₂ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze
mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
Als Alkylgruppen R₂ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit
1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl,
Decyl. Die Alkylgruppen R₂ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach
substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte
Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium,
wobei die einfache Substituion bevorzugt sein soll. Als Substituenten
seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino,
Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₂
sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl,
Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R₂ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte
Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und
2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome,
eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-,
Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe
mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und
4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder
Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R₂ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-,
Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen R₂ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen
in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl,
2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.
Als Säurerest R₃ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage.
Als Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen
geeignet, die der aliphatischen, cycloaliphatischen,
aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören.
Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/oder mehrbasisch
und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für
Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen
oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren
genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure,
Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure,
Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure,
tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,
Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure,
Ethoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure,
Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit
Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen
substitutierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure,
Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Acylreste werden
solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren
kommen beispielsweise Alkansulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen wie z. B.
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure und Butansulfonsäure
sowie β-Chlorethansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure,
Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure,
N.N-Dimethylaminosulfonsäure, N.N-Diethylaminosulfonsäure,
N.N-Bis-(β-chlorethyl)-aminosulfonsäure, N.N-Diisobutylaminosulfonsäure,
N.N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-,
N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage. Besonders
bevorzugt sind Acylreste bzw. Alkansulfonsäurereste mit 1-4
C-Atomen.
Die Hydroxygruppen in W und R₄ können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise
durch Veretherung oder Veresterung, wobei auch die abgewandelte
Hydroxygruppe in W α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen
bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht.
Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise
der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Ethoxyethyl-, Trimethylsilyl-,
Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Dimethyl-thexyl-silyl-, Diphenyl-tert.-butyl-silyl-
und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die
gleichen wie für R₃ unter organischen Carbonsäuren genannt in Frage,
namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und
Benzoyl. Als Alkyl- und Alkenylgruppen R₅ kommen gerad- und verzweigtkettige
Alkyl- mit 1-10 und Alkenylreste mit 2-10, insbesondere 1-6 bzw.
2-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Halogen substituiert sein
können. Beispielsweise genannt seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl,
Pentenyl, Hexenyl sowie Benzyl, und für den Fall, daß D und E gemeinsam
eine Direktverbindung bedeuten, gegebenenfalls in 1-Stellung
durch Fluor oder C₁-C₄-Alkyl substituiertes Alkinyl mit 2-6 C-Atomen.
Als Alkinylreste kommen in Betracht: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-2-yl,
1-Methylpropin-2-yl, 1-Fluorpropin-2-yl, 1-Ethylpropin-2-yl, 1-Fluorbutin-2-yl,
Butin-2-yl, Butin-3-yl, 1-Methyl-butin-3-yl, 1-Methylpentin-3-yl,
1-Fluor-pentin-3-yl, 1-Methyl-pentin-2-yl, 1-Fluorpentin-2-yl, 1-Methylpentin-4-yl,
1-Fluorpentin-4-yl, Hexin-1-yl, 1-Methylhexin-2-yl,
1-Fluorhexin-2-yl, 1-Methylhexin-3-yl, 1-Methylhexin-4-yl, Hexin-3-yl,
1,1-Dimethylpropin-2-yl, 1,1-Dimethylbutin-3-yl, 1,1-Dimethylpentin-3-yl,
1,1-Dimethylpentin-4-yl, 1,1-Dimethylhexin-3-yl, 1,1-Dimethylhexin-4-yl
usw. Für Halogen als Substituent der Alkyl- und Alkenylgruppen
R₅ kommen Brom, Chlor und Fluor in Betracht. Bevorzugt sind Chlor
und Fluor.
Die Cycloalkylgruppe R₅ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₅ kommen beispielsweise
in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert
sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen
mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-,
Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die
Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch
Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R₅ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen
in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl,
2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u. a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, ringförmige,
gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte
mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls
durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt:
Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Ethylen, 1,2-Propylen,
Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,1-Difluorethylen,
1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen,
1-Methylen-ethylen, 1-Methylen-tetramethylen, 2-Methyl-trimethylen,
2-Methyltetramethylen, 1,1-Trimethylen-ethylen, 1,2-Methylenethylen.
Wenn eine Doppelbindung vorliegt, befindet sie sich in den Alkylenresten
in 2-, 3- oder 4-Stellung.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie
dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind.
Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid,
Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie
Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin,
Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostanderivate der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der Formel II
worin die 9-OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann und
R₁den Rest
mit R₂ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl
oder heterocyclischer Rest oder den
Rest
mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes, eines
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt
und
A, D, E und R₅die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach
vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R₄ und W
- a) über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III, R₈X (III)worin R₈ die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tetralkyl- bzw. Trialkylbenzylammonium mit Alkyl als gesättigten C₁-C₆-Rest und X die Bedeutung Fluor oder Chlor hat oder
- b) mit dem Reagenz Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein α- oder β-ständiges Fluoratom ist oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin zu Verbindungen der Formel I, worin Hal ein α- oder β-ständiges Chloratom ist, umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R₂=H) in ein Amid überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe reduziert.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der
Formel I erfolgt zunächst durch Überführung mit einem Sulfonsäurechlorid
oder Sulfonsäureanhydrid in einen Sulfonsäureester in der für
den Fachmann bekannten Weise und anschließender Umsetzung mit einem
Halogenid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise
Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid,
Acetonitril, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C,
vorzugsweise 20°C bis 70°C.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der
Formel I mit Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin oder Hexachlorethan/Triphenylphosphin
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie
beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methylenchlorid
bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise 20°C
bis 45°C, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Pyridin, Triethylamin
usw.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der
Formel I mit Hal in der Bedeutung eines Fluoratoms erfolgt mit Diethylaminoschwefeltrifluorid
in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan
bei Temperaturen zwischen -120°C und 0°C, vorzugsweise
bei -70°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base wie beispielsweise
Pyridin.
Setzt man einen Alkohol der Formel II mit einer β-ständigen 9-Hydroxygruppe
ein, so erhält man Verbindungen der Formel I mit 9-α-ständigem
Halogenatom, setzt man einen Alkohol mit einer α-ständigen Hydroxygruppe
ein, so erhält man Verbindungen mit 9-β-ständigem Halogenatom.
Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit R₁ in der Bedeutung
einer -CH₂OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder
Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel
kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw.
in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von -30°C bis zur Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis
30°C, vorgenommen.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt
nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen,
wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer
wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure,
Propionsäure u. a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen
Säure, wie z. B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der
Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes
organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel
sind z. B. Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und Ether, wie Dimethoxyethan,
Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet.
Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C
und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder
Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen
Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole
in Betracht, wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol.
Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze
genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat,
Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt
bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppe
für R₁, bei welcher R₂ eine Alkylgruppe
mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten
Methoden. Die 1-Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit
Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung
mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine
Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise
in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen
oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid,
vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel
entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane
sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe
für R₁, bei welcher R₂ eine substituierte
oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den
dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen
mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid
in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin,
DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als
Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform in Frage.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise
bei 10°C, durchgeführt.
Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R₂ in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen
Base unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden.
Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in
Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen
des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,
z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird
die PG-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol,
Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol, gelöst und mindestens
die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt
das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels
in üblicher Weise isoliert.
Die Einführung der Amidgruppe
für R₁ erfolgt nach den dem Fachmann
bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R₂=H) werden
zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin,
mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt.
Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des
entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₃=H) oder des entsprechenden
Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und
+60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe
für
R₁ mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes besteht in der Umsetzung
einer 1-Carbonsäure der Formel I (R₂=H), in der freie Hydroxygruppen
gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV
O=C=N-R₃ (IV)
worin R₃ die obenangegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R₂=H) mit einem Isocyanat
der Formel IV folgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins,
wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel
oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diethylether,
Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei
0 bis 30°C, vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese
OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht,
die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man
zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise
leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt
sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II mit
einer 9α-Hydroxygruppe können beispielsweise hergestellt werden, indem
man in an sich bekannter Weise ein Lacton der Formel V
worin A, D, E und R⁵ die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben und
die in R⁴ und W vorhandenen OH-Gruppen mit einer basisch-resistenten
Schutzgruppe, wie z. B. durch Veretherung mit Dihydropyran, versehen
sind, durch Behandlung mit Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid,
und anschließendem vorsichtigem Ansäuern in die Hydroxysäuren der
Formel VI überführt.
Nach Veresterung der Säure mit Diazomethan und Veretherung der freien
OH-Gruppe mit Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid wird der Ester in der für
den Fachmann bekannten Weise entweder direkt zu den Aldehyden der
Formel VII,
reduziert oder zunächst zu den entsprechenden Alkoholen reduziert und
anschließend zu den Aldehyden der Formel VII oxidiert.
Durch Reaktion dieser Aldehyde mit Tetrabrommethan/Triphenylphosphin in
Gegenwart von Zink und Behandlung der hieraus resultierenden Rohprodukte
mit Butyllithium gelangt man zu den Alkinen der Formel VIII.
Nach Metallierung der Alkine der Formel VIII mit beispielsweise Butyllithium
und Umsetzung mit Formaldehyd werden die so erhaltenen Propargylalkohole
unter basischen Bedingungen mit Bromessigsäure-tert.-butylester
verethert und liefern die Ester der Formel IX.
Durch Lindlar-Hydrierung der Alkinester der Formel IX und anschließende
selektive Abspaltung der Silylschutzgruppe in der 9-Position
erhält man die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II
mit einer 9α-Hydroxygruppe.
Die Verbindungen der Formel II mit einer 9β-Hydroxygruppe erhält man
aus den 9α-Hydroxyverbindungen durch eine Inversionsreaktion, wie sie
z. B. in Synthesis, 292-294 (1980) beschrieben wurde.
Im Vergleich zu PGE-Derivaten zeichnen sich die neuen Prostaglandinanaloga
durch größere Stabilität aus.
Die neuen Prostaglandinanaloga der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da
sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere
Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die
entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
In Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der unteren Kette zeigen einige
der neuen Prostaglandinanaloga eine höhere Affinität zum PGD-Rezeptor,
andere hingegen eine zum PGE-Rezeptor.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen einen zytoprotektiven und ulkusheilenden
Effekt, hemmen die Magensäuresekretion und wirken damit den
unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe entgegen.
Sie wirken außerdem an der Leber, Niere und auch an der Bauchspeicheldrüse
zytoprotektiv.
Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, d. h. zur Auslösung
einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als
bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler
Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga
im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten
Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen
Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen
länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostaglandinderivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler
oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren
oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur
Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen,
Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen
Prostaglandinderivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für
diagnostische oder therapeutische Eingriffe.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen
Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären
Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten
Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung
zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemäßen
Substanzen wirken auch bronchospasmolytisch. Außerdem
bewirken sie eine Abschwellung der Nasenschleimhaut.
Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich
daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten, wie z. B. bei koronarer Herzkrankheit
und Herzinfarkt. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination,
z. B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern,
Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und
Cyclooxygenasehemmern, gerinnungshemmenden Substanzen, wie auch Fibrinolytika,
Leukotrienantogonsiten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen,
verwendet werden.
Diejenigen Prostaglandinanaloga, die eine hohe Affinität für Rezeptoren
in Membranpräparationen aus Gehirn besitzen, können in Folge ihrer
Eigenschaften zur Beeinflussung psychischer Prozesse, wie z. B. Schlaf,
dienen.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen
Patienten verabreicht werden.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation,
für orale, parenterale oder lokale (z. B. vaginale) Applikation
geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise
Ärosollösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder
Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige
oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind z. B. Zäpfchen geeignet und üblich.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen
der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, einschließlich
Cyclodextrinclathraten.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik
bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten
zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung
einer Geburt, zur Behandlung der Hypertonie oder zur Behandlung von
gastrointestinalen Störungen, wie z. B. zur Abheilung von Magen- und
Zwölffingerdarmgeschwüren, dienen. Für diesen Zweck, aber auch für die
übrigen Anwendungen, können die Präparate 0,01-100 mg der aktiven Verbindung
enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß
damit eine Begrenzung vorgenommen wird.
Zu einer Lösung von 2,54 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-
9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16, 17, 18, 19,
20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester in 24 ml Pyridin
gibt man bei 0°C 773 mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden
bei 20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 24,2 g
Tetrabutylammoniumchlorid in 24 ml Toluol. Nach 15stündigem Rühren
bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend gibt
man auf 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether.
Nachdem die organische Phase je zweimal mit 20 ml Sole gewaschen,
über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man
einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ethylacetat
chromatographiert. Man erhält 2,32 g öligen (5Z, 13E)-(9R, 11R,
15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)--
16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester.
Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit
83 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von Toluol dampft man
im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit
Methylenchlorid/0-5% Aceton als Elutionsmittel erhält man 915 mg
der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR(CHCl₃): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974/cm.
IR(CHCl₃): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974/cm.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9α-Alkohol wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 6,45 g (3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-[(E)-(3S)-3-Cyclo
hexyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propenyl]-5-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-on in 56 ml Methanol gibt
man 56 ml einer 1 N wäßrigen Natronlauge und rührt 24 Stunden bei 20°C.
Anschließend wird der Methanolanteil durch Einengen im Vakuum entfernt
und die so erhaltene wäßrige Lösung mit kalter 10%iger Schwefelsäure
auf pH 4,5 eingestellt. Dann extrahiert man zunächst mit 400 ml Methylenchlorid/Ethylacetat
(1/1) und anschließend noch zweimal mit je 100 ml
Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden mit Sole neutral gewaschen,
über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in 63 ml Methylenchlorid gelöst, 15 Minuten mit überschüssigem
etherischem Diazomethan behandelt und die Lösung zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 73 ml Dimethylformamid gelöst und
nach Zugabe von 3,51 g Imidazol und 3,88 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid
4 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung
mit 600 ml Hexan/Ether (1/1), wäscht mit 100 ml Wasser
und dann mit Sole neutral. Man trocknet über MgSO₄, dampft im Vakuum
ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat.
Man erhält 5,89 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 2930, 1728, 1018, 975/cm.
IR(CHCl₃): 2930, 1728, 1018, 975/cm.
Zu einer Lösung von 5,76 g (13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-
butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2, 3, 4,
5, 6, 16, 17, 18, 19, 20-decanor-13-prostensäuremethylester in 240 ml
Toluol tropft man bei -70°C 24,2 ml einer 1,2 molaren DIBAH-Lösung in
Toluol und rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend
gibt man 3 ml Isopropanol hinzu, rührt für 10 Minuten, um dann 12 ml
Wasser zuzutropfen. Nach Entfernen des Kältebades wird nach 3stündigem
Rühren bei 20°C vom entstandenen Niederschlag abfiltriert und mit
Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ethylacetat chromatographiert.
Man erhält 4,15 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 2930, 2725, 1718, 1020, 972/cm.
IR(CHCl₃): 2930, 2725, 1718, 1020, 972/cm.
Zu einer Suspension von 9,09 g Tetrabrommethan und 1,79 g Zinkpulver
in 180 ml Methylenchlorid gibt man bei 20°C 7,20 g Triphenylphosphin
und rührt 24 Stunden bei dieser Temperatur. Dann tropft man 3,59 g
(13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-butyldimethylylsiloxy)-
11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2, 3, 4, 5, 6, 16, 17, 18, 19,
20-decanor-13-prostenal in 37 ml Methylenchlorid zu und rührt 1,5
Stunden bei 20°C. Anschließend gibt man die Mischung unter Rühren
in 2 l Pentan, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den
öligen Rückstand löst man in 143 ml Tetrahydrofuran, tropft bei -70°C
10,9 ml einer 1,6 molaren Butyllithium-Lösung in Hexan zu und rührt
1 h bei dieser Temperatur. Dann läßt man auf 20°C erwärmen und rührt
nochmals 1 Stunde. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, mit 300 ml
Ether verdünnt und mit Sole neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über
Na₂SO₄ wird im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit
Hexan/0-20% Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 4,34 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3210, 2930, 970/cm.
IR(CHCl₃): 3210, 2930, 970/cm.
Zu einer Lösung von 4,33 g (13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-
butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1, 2, 3,
4, 16, 17, 18, 19, 20-nonanor-13-prosten-5-in in 51 ml Tetrahydrofuran
tropft man bei -20°C 9,6 ml einer 1,6 molaren Butyllithium-Lösung
in Hexan zu und rührt 1 Stunde bei -20°C. Dann gibt man 468 mg
getrockneten Paraformaldehyd zu und rührt 90 Minuten bei 0°C. Anschließend
verdünnt man mit 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit
je 50 ml Ether. Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ml
Sole gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-30% Ethylacetat chromatographiert.
Man erhält 3,11 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3610, 3425, 2930, 1020, 977/cm.
IR(CHCl₃): 3610, 3425, 2930, 1020, 977/cm.
Zu einer Lösung von 1,72 g (13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-(tert.-
butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2, 3, 4,
16, 17, 18, 19, 20-octanor-13-prosten-5-inol in 22 ml Toluol gibt man
2,84 g Bromessigsäure-tert.-butylester, 8,8 ml 25%ige Natronlauge und
42 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nach 16stündigem Rühren bei
20°C verdünnt man mit 100 ml Ether und säuert mit Zitronensäure auf
pH 6 an. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Ether, wäscht die vereinigten
organischen Phasen mit Sole und trocknet über MgSO₄. Nach dem
Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/0-20%
Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 1,65 g der Titelverbindung
als Öl.
IR(CHCl₃): 2937, 1745, 1020, 977/cm.
IR(CHCl₃): 2937, 1745, 1020, 977/cm.
Eine Mischung aus 1,73 g (13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-
(tert.-butyldimethylsilyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
16, 17, 18, 19, 20-pentanor-13-prosten-5-insäure-tert.-butylester und
519 mg Lindlar-Katalysator in 480 ml Toluol wird in einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt. Nach Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff wird
abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum chromatographiert
man den Rückstand an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ethylacetat als Elutionsmittel
erhält man 1,74 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 2930, 1745, 1020, 976/cm.
IR(CHCl₃): 2930, 1745, 1020, 976/cm.
3,24 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-3-oxa-9-(tert.-butyldimethyl
silyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-
5,13-prostadiensäure-tert.-butylester werden in 18,3 ml einer 1 molaren
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben und 2 Stunden
bei 20°C gerührt. Man versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert zweimal
mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Sole
gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/0-50% Ethylacetat chromatographiert.
Man erhält 2,54 g der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3600, 3480, 2930, 1743, 1020, 974/cm.
IR(CHCl₃): 3600, 3480, 2930, 1743, 1020, 974/cm.
Zu einer Lösung von 857 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-
11,15-dihydroxy-3-oxa-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5,13-prostadiensäure-
tert.-butylester in 7,7 ml Methanol gibt man 7,7 ml einer 0,5 normalen
Natronlauge und rührt 18 Stunden bei 20°C. Man verdünnt mit 50 ml Wasser
und säuert mit Zitronensäure auf pH 5 an. Man extrahiert dreimal mit
je 50 ml Methylenchlorid, trocknet über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/0-15% Aceton
chromatographiert. Man erhält 75 mg der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3605, 3410, 2930, 1738, 1020, 973/cm.
IR(CHCl₃): 3605, 3410, 2930, 1738, 1020, 973/cm.
In Analogie zu Beispiel 1 und 2 erhält man aus (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-
15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-, 17,
18, 19, 20-pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester die Titelverbindung
als Öl.
IR(CHCl₃): 3605, 3420, 2930, 1740, 1022, 975/cm.
IR(CHCl₃): 3605, 3420, 2930, 1740, 1022, 975/cm.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9β-Alkohol wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 2,68 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-hy
droxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16, 17, 18, 19, 20-penta
nor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester in 37 ml Pyridin gibt man bei
0°C 1,71 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. Nach 1 Stunde entfernt man das
Eisbad und läßt 48 Stunden bei 20°C stehen. Man kühlt dann wieder auf
0°C, versetzt mit 0,2 ml Wasser und rührt 1 Stunde. Zur Aufarbeitung
verdünnt man mit eiskaltem Ether, schüttelt nacheinander mit eiskalter
10%iger Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet
über MgSO₄ und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene ölige 9-Tosylat
wird in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 9 g Kaliumnitrit versetzt
und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert
mit Ether, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über MgSO₄ und dampft
im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel
mit Hexan/0-50% Ethylacetat als Elutionsmittel und erhält 1,63 g
der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3605, 3460, 2935, 1745, 1022, 975/cm.
IR(CHCl₃): 3605, 3460, 2935, 1745, 1022, 975/cm.
In Analogie zu Beispiel 1 und 2 erhält man aus (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-
9-Hydroxy-16,16-dimethyl-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-,13-
prostadiensäure-tert.-butylester die Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3600, 3400, 2935, 1740, 1020, 977/cm.
IR(CHCl₃): 3600, 3400, 2935, 1740, 1020, 977/cm.
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der Titelverbindung erhält
man gemäß Beispiel 1a aus (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-
Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-5-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol.
Zu einer Lösung von 1,31 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-
hydroxy-3-oxa-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16, 17, 18, 19, 20-
pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester in 20 g Methylenchlorid
und 0,5 ml Pyridin gibt man bei -70°C 0,3 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid
(DAST) und nach 15 Minuten nochmals 0,1 ml DAST. Nach
weiteren 15 Minuten wird mit 50 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt, das Kältebad entfernt, 10 Minuten bei 20°C kräftig gerührt,
dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen,
über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand rührt
man 24 Stunden bei 20°C mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran
(65/35/10), dampft nach Zugabe von Toluol im Vakuum ein
und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/0-10%
Isopropanol. Man erhält (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-15-Cyclohexyl-9-
fluor-11,15-dihydroxy-3-oxa-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5,13-prostadien
säure-tert.-butylester, welcher in Analogie zu Beispiel 2 verseift wird.
Man erhält 52 mg der Titelverbindung als Öl.
IR(CHCl₃): 3600, 3410, 2930, 1740, 1022, 977/cm.
IR(CHCl₃): 3600, 3410, 2930, 1740, 1022, 977/cm.
Claims (3)
1. 9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostanderivate der Formel I
worinHalein α oder β-ständiges Chlor- oder Fluoratom,
R₁den Rest CH₂OH oder
mit R₂ in der Bedeutung eines
Wasserstoffatoms, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen
Restes oder
R₁ den Rest
mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes
oder des Restes R₂ und
Aeine -CH₂-CH₂-, eine trans-CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe,
Weine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe
oder eine freie oder funktionell abgewandelte
wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder β-ständig
sein können,
D und Egemeinsam eine direkte Bindung oder
Deine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder
eine ringförmige Alkylengruppe mit 3-10 C-Atomen, die gegebenenfalls
durch Fluoratome substituiert ist, und
Eein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine
-C≡C-Bindung oder eine -CR₆=CR₇-Gruppe darstellt, wobei R₆ und R₇
sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder
eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten,
R₄eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
R₅ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte
Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte
Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe,
falls R₂ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze
mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.
2. Verfahren zur Herstellung von 9-Halogen-3-oxa-(Z)-Δ⁵-prostanderivaten
der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise eine Verbindung der Formel II
worin die 9-OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann und
R₁ den Rest mit R₂ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und A, D, E und R₅ die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R₄ und W
R₁ den Rest mit R₂ in der Bedeutung von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder heterocyclischer Rest oder den Rest mit R₃ in der Bedeutung eines Säurerestes, eines Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder eines heterocyclischen Restes darstellt und A, D, E und R₅ die bereits oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorherigem Schutz freier OH-Gruppen in R₄ und W
- a) über einen intermediären Sulfonsäureester mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III, R₈X (III)worin R₈ die Bedeutung Lithium, Natrium, Kalium oder Tetraalkyl- bzw. Trialkylbenzylammonium mit Alkyl als gesättigten C₁-C₆-Rest und X die Bedeutung Fluor oder Chlor hat oder
- b) mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder mit Tetrachlorkohlenstoff bzw. Hexachlorethan/Triphenylphosphin umsetzt und anschließend in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder Doppelbindungen hydriert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift und/oder eine freie Carboxylgruppe (R₂=H) in ein Amid überführt und/oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe reduziert.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen
der Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Priority Applications (16)
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US08/467,888 US5891910A (en) | 1987-07-17 | 1995-06-06 | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
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DE3543991A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 9(beta)-chlor-prostaglandinen |
-
1987
- 1987-07-17 DE DE19873724190 patent/DE3724190A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8127 | New person/name/address of the applicant |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8130 | Withdrawal |