DE4229050A1 - Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide - Google Patents

Neue 9-Chlor-Prostaglandin-Ester und -amide

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Bernd Dr Buchmann
Werner Dr Skuballa
Roland Dr Ekerdt
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglan­ dinanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Aus dem umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigen­ schaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse abgebaut werden. Alle Strukturverände­ rungen haben daher das Ziel, sowohl die Wirkdauer als auch die Selektivität der Wirkung zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide eine hohe Wirkspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkdauer und vor allen Dingen höhere Stabilität als die natürlichen Prostaglandine besitzen.
Die Erfindung betrifft 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I)
worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten.
Als Substituenten für den Phenacylrest R2 kommen geradkettige oder verzweigte C1-C4- Alkyl-Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert. Butyl sowie die Halogenatome Chlor, Brom und Iod in Betracht.
Als Alkylgruppen R3 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl. Die Alkylgruppen R3 können gegebe­ nenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alk­ oxygruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen. Als Substituenten seien bei­ spielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Als be­ vorzugte Alkylgruppen R3 sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, und als bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy und Methoxy zu nennen.
Für die Arylgruppen als Substituenten der Alkylreste R3 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgrup­ pe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin
    X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto­ phenonderivat der allgemeinen Formel III worin
    R4 C1-C4-Alkyl-, Chlor, Brom, oder Iod und
    Hal Chlor oder Brom bedeuten,
    in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, oder
  • b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib worin
    X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IVH2N-R3 (IV)zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umsetzt.
Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindun­ gen der allgemeinen Formel III sind die dem Fachmann bekannten Basen, z. B. Triethyl­ amin, Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononan, N,N-Dimethyl­ aminopyridin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.
Die Umsetzung kann in allen polaren Lösungsmitteln, z. B. Aceton Acetonitril, Dimethyl­ formamid, oder Dimethylsulfoxid erfolgen.
Die Synthese der Phenacylester (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-di­ hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester und (5Z,13E)- (9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester in den Beispielen 1 und 3 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung von Phenacylestern von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Die Synthese der Amide (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid und (5Z,13E)- (9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18,19-,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid in den Beispielen 2 und 4 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung der Amide von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.
Die für die Synthese der Ester und Amide benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vor­ schriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I, sowie deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide sind stabile PGD2-Derivate und damit wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Sie sind als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z. B. Blutdrucksenkung, die Förderung der Hautdurchblutung, Luteolyse, Hemmung der Magensäuresekretion, Plättchenaggregationshemmung, Ulkusheilung oder Zytoprotektion geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination, z. B. mit β-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxygenasehemmern, gerinnungshemmenden Substan­ zen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienantagonisten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur lokalen Anwendung wie z. B. zur Förderung der Hautdurchblutung und zur Senkung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), sowie zur Förderung der Nierendurchblutung und zur Verwendung als Diuretikum.
Bei Kaninchen bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Senkung des Au­ geninnendruckes.
Bei Affen mit experimentellem Glaukom bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Normalisierung des pathologisch erhöhten Augeninnendruckes.
Die Einzeldosis der Verbindungen für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augenin­ nendruckes ist 1 ng-100 µg / Auge, einmal oder mehrmals täglich, wenn sie am mensch­ lichen Patienten lokal verabreicht werden.
Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augeninnen­ druckes sind beispielsweise Lösungen, Lotionen oder Salben geeignet.
Die Dosis der Verbindungen bei lokaler Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung ist 5-500 ng/cm2, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.
Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung sind beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Präparaten zur Förderung der Haut­ durchblutung, zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), zur Förde­ rung der Nierendurchblutung oder zur Verwendung als Diuretikum dienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begren­ zung vorgenommen werden soll.
Beispiele Beispiel 1 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cvclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20-penta­ nor-5,13-prostadiensäurephenacylester
Zu einer Lösung aus 100 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihy­ droxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 75 mg w-Bromacetophenon in 2.6 ml Acetonitril gibt man 0.057 ml Triethylamin in 1.25 ml Aceton und rührt anschlie­ ßend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Man gibt dann nochmal 40 mg w-Bromacetophe­ non zu und rührt nochmals 16 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 80 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lö­ sung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Roh­ produkt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Es­ sigester als Elutionsmittel erhält man 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm-1.
Beispiel 2 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexy-11,15-dihydroxy-16,17,18,-19,20-penta­ nor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid
86.4 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 1 werden mit 157.3 mg 3-Amino- 1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2Cl2 / 0 - 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 30.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm-1.
Beispiel 3 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16-,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester
Zu einer Lösung aus 92 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15- dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 105 mg w-Bromacetophe­ non in 2.5 ml Acetonitril gibt man 0.052 ml Triethylamin in 1.0 ml Aceton und rührt an­ schließend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 60 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1 : 1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt rei­ nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0-80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 82.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm-1.
Beispiel 4 (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cylohexyl-11,15-dihydroxy-16,-17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl-amid
80 mg (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 6 werden mit 149.7 mg 3-Amino-1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Re­ aktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2Cl2 / 0- 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 49.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006, 972 cm-1.
Beispiel 5 Messung der Hautdurchblutung
Die Hautdurchblutung wurde mit der nichtinvasiven Laser-Doppler Methode bestimmt. Die Messungen wurden 4 Stunden nach der lokalen Applikation der Substanzen auf der Bauchhaut von narkotisierten (Urethan) haarlosen Ratten (für diese Untersuchungen wurden weibliche Ratten (Wister; hairless) mit einem Körpergewicht von 200-250 g verwendet) durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde Isopropylmyristat in Ethanol verwendet (5/95; v/v).

Claims (7)

1. 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I) worin
X Sauerstoff oder CH2,
R1 COOR2,
wobei R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt,
oder CONHR3
mit R3 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C1-C10-Alkyl- Restes,
bedeuten sowie deren Cyclodextrinclathrate.
2. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
3. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-16,17,18-,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.
4. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester.
5. (5Z,13E)-(9R,11R,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid.-
6. Verfahren zur Herstellung der 9-Chlor-Prostaglandinester und -amide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin
    X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenacetophenonderivat der allgemeinen Formel III worin
    R4 C1-C4-Alkyl-, Chlor, Brom, oder Iod und
    Hal Chlor oder Brom bedeuten,
    in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, oder
  • b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib worin
    X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IVH2N-R3 (IV)zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ic gegebenenfalls in die Cyclodextrinclathrate überführt.
7. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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