LU83138A1

LU83138A1 - Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: LU83138A1
Application number: LU83138A
Authority: LU
Inventors: T Eckert
Original assignee: T Eckert
Priority date: 1981-02-16
Filing date: 1981-02-16
Publication date: 1981-09-11
Also published as: PT74427A; MTP906B; CS227038B2; GB2093449A; PL136406B1; KR830008989A; FR2499980A1; MC1492A1; AU8049982A; FR2499980B1; MA19380A1; ZM882A1; IT8247797A0; ZW2782A1; DE3205077A1; BG37225A3; WO1982002889A1; FI820465A7; FI820465L; BE892146R

Description

* i - 1 - 4-13267

Topische pharmazeutische Präparate* enthaltend Salze von Alkancarbon-säuren sowie neue Carhonsäuresalze und Verfahren zu ihrer Herstellung * „ Die Erfindung betrifft topisch applizierbare pharmazeutische Präparate, enthaltend Salze von Alkancarbonsäuren,insbesondere Verbindungen der ? Formel V §> ^CH-C^ lP-N-R (I), r/ %0 , 4 ;

Xl\ Λ • — · worin R^ eine Gruppe der Formel -·^ /*~X3 dar stellt, · = · in der X^ und X^ Wasserstoff und X^ Isobutyl bedeuten oder X^ und X^ Wasserstoff und X^ Eenzoyl darstellen oder X^ Wasserstoff, X^

Chlor und X^ 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten oder X^, Wasserstoff, X2 eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(001^)= CH-X^ und X^ gemeinsam mit X^ eine Bindung darstellen, und R^ jeweils Methyl bedeutet, oder in der X2 und X^ Wasserstoff und X^ 2,6-Dichlor-anilino darstellen, und R2 Wasserstoff bedeutet, oder in der R^ eine Gruppe der Formel . ‘ Ϊ*

X8\ /Y\ /S

)—Î (Ilb) ' * , - xx \ / X6 bedeutet, in der X^ die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X und X Wasserstoff bedeuten, X p-Methyl- 07 o benzoyl darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und XQ eine Methylgruppe y bedeutet oder in der X,. eine Methylgruppe ist, X^ eine gemeinsame / t - 2 - •

Bindung mit Methingruppe in der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(OCHg)-CH=CH-X^ bedeutet, Xg gemeinsam mit X^ eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und p-Chlorbenzoyl bedeutet oder in der eine Methylgruppe ist, Xg die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel 1 darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(F)-CH=CH-X1., XQ gemeinsam mit X., eine Bindung il ö 11 bedeutet, Y ein C-Atom ist und X^ (p-Methansulfinylphenyl)-methylen * . darstellt, und jeweils Wasserstoff bedeutet, und worin Rg, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder 1 zwei der Reste Rg, R^ und Rg gemeinsam einen zweiwertigen, unsubsti tuierten oder substituierten oder durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochenen aliphatischen Rest darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Rg, R^ und Rg von Wasserstoff verschieden ist, gegebenenfalls in Form eines Isomeren, neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, die Verwendung von Verbindungen der Formel I, als topisch applizierbare Antiinflammatorika und/oder Analgetika, neue Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter topisch applizierbaren pharmazeutischen Präparaten sind insbesondere solche zu verstehen, in denen der Wirkstoff in einer von der Haut resorbierbaren Form, z.B. zusammen mit den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, vorliegt.

„ Ein aliphatischer Rest Rg, R^ oder Rg bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch Amino, eine Gruppe der

Formel NH ®®0CC-C /1 oder Hydroxy substituierten Niederalkylrest.

-3 nR

4 2 ' Solche Reste sind beispielsweise Niederalkyl, Aminoniederalkyl,

Hydroxyniederalkyl oder Oligo-hydroxy-niederalkyl.

Unter einem zweiwertigen aliphatischen Rest ist beispielsweise 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen zu verstehen, während ein durch gegebe- /nenfalls substituiertes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochener zwei- - 3 - wertiger aliphatischer Rest beispielsweise 4- bis 7-gliedriges 3-Aza-, 3-Oxa- oder 3-Thia-niederalkylen bedeutet, worin Aza z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann.

Vor- und nachstehend sind unter mit "nieder" bezeichneten organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 C-Atome enthalten.

’ e Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitio nen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

»

Aminoniederalkyl ist in erster Linie Aminomethyl, 2-Amino-alkyl, 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl.

Hydroxyniederalkyl enthält insbesondere eine Hydroxygruppe und ist z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl.

Oligohydroxy-niederalkyl enthält mindestens zwei Hydroxygruppen und ist z.B. 1,2-Dihydroxyethyl, 2,3-Di- oder 1,2,3-Trihydroxypropyl, ! . 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder insbesondere i „ sich von D-Glucamin ableitendes 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl, ferner

Di-(hydroxymethyl)-methyl, Tri-(hydroxymethyl)-methyl oder 2-(Di-. ' hydroxymethyl)-ethyl.

’ , 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen ist in erster Linie 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, ferner 1,7-Heptylen.

4- bis 7-gliedriges 3-Aza-, 3-0xa- oder 3-Thia-niederalkylen ist in erster Linie 3-Aza-, 3-N-Niederalkyl-aza-, wie 3-N-Methyl-aza-, sowie 3-0xa- oder 3-Thia-l,5-pentylen, ferner entsprechendes Butylen, / Hexylen oder Heptylen.

V

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Die Verbindungen der Formel CH-COOH (lila) oder deren Salze sind R2 bekannt. Diese Verbindungen bzw. deren Salze mit Basen werden beispielsweise als nicht-steroidale Antiinflammatorika bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner enterai oder parenteral, verabreicht, jedoch sind bei der Applikationsweise Nebenwirkungen, vor allem im gastrointestinalen Bereich, beispielsweise Ulcus-Bil-3 _ düng an den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, zu beobachten. Das

Ziel der Behandlung unterschiedlicher Formen entzündlicher Erkrankungen, insbesondere des "Weichteilrheumatismus", liegt darin, die vorwiegend mit der systemischen Therapie verbundenen Nebenwirkungen ; weitgehend zu umgehen. Hierzu bietet sich vor allem eine topische

Therapie an, wenn es gelingt, den Transport des Wirkstoffs in das Entzündungsgebiet zu gewährleisten. Der Erfolg einer Therapie durch perkutane Applikation scheitert jedoch häufig daran, dass es bei Verwendung von Wirkstoffen der Formel (lila) nur unzureichend gelingt, die Wirksubstanz in therapeutisch effektiver Menge durch die Haut in das erkrankte Gewebe zu schleusen.

Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, dass sich die Verbindungen der Formel (I) durch hervorragende perkutane Pénétrations- und Resorptionseigenschaften auszeichnen.

Zudem weisen die erfindungsgemäss zu verwendenden Verbindungen der Formel I ausgeprägte antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften auf. Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise anhand der deutlichen Reduktion der Rattenpfotenschwellung im Modell des Kaolin-Pfotenödems, erzeugt nach Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967), an der Ratte zeigen, bei dem beispielsweise ein Gel, enthaltend etwa 0,5 bis 5 % des Wirkstoffs, in die geschorene Rückenhaut der Versuchstiere einmassiert wird. (Lit.: Arzneimittel-Forschung 21_(X)_, 1326, 1977). Ausserdem kann die antiinflammatorische / / / - 5 -

Aktivität topischer Applikation der Wirksubstanz, beispielsweise in Form eines Gels, enthaltend etwa 0,5 bis 5 % des Wirkstoffs, aus der Hemmung einer Abszessbildung, die durch subkutane Carragenin-Injektion bei der Ratte eingeleitet wird, abgeleitet werden (Lit.: Arzneim. Forsch. 27(1), 1326, 1977).

Untersuchungen von Verbindungen der Formel I am Modell des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (Methodik: J. Pharmacol. exp. Therap. 125, ' „ 237, 1959) im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 120 mg p.o. deuten auf eine deutliche analgetische Wirksamkeit.

Die Verbindungen der Formel I sind daher vorzüglich als perkutan anwendbare Antiinflammatorika geeignet, ferner als Analgetika verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino, eine Gruppe der Formel -N^^^OCC-CH^1 oder Hydroxy substituierten

Niederalkylrest darstellen oder zwei der Reste R^, R^ und R^_ 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, oder durch gegebenenfalls Niederalkyl enthaltendes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-glied- riges Niederalkylen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R„, R. und R_ won Wasserstoff verschieden ist, sowie die 3 4 5

Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammato-rika und/oder Analgetika.

‘ Hierunter fallen beispielsweise topisch anwendbare pharmazeutische

Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R^ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R^, R^ sowie R,- unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, durch / - 6 - eine Gruppe der Formel -NH ®Q)CC -CH^^ substituiertes Niederalkyl,

Hydroxyniederalkyl, Oligohydroxy-niederalkyl darstellen oder zwei der Reste R3, R^, und R5 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen oder durch gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza oder durch Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bedeuten.

Die Erfindung betrifft vor allem topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel X, worin R^ und R^ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R^, R^ und unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder Ethyl, oder Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie . 2-Hydroxyethyl, bedeuten oder einer der Reste R^, R^ und R^ Wasser stoff und die anderen unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxypropyl, oder zusammen 4-bis 7-gliedriges Niederalkylen, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, 4- bis 7-gliedriges,gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza- oder Oxa- oder Thia-niederalkylen, wie 3-Aza-, 3-0xa- oder 3-Thia-l,5-pentylen, oder einer der anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und der dritte Oligohydroxyniederalkyl, wie das sich von D-Glucamin ableitende 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-l-hexyl, bedeuten, oder zwei der Reste R^, R^ und R^ Wasserstoff darstellen und der andere Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxynieder-- alkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, Oligohydroxy niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Tris(hydroxymethyl)-methyl, Aminoniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Amino- ethyl, oder eine Gruppe der Formel -alk-NH^^CC-CH^* darstellt, in der alk Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen,wie Ethylen, bedeutet, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/oder Analgetika.

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Die Erfindung betrifft in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha bedeutet, in der Wasserstoff, X2 eine Gruppe der Formel -CH-CH-C(OCH3)=CH-X^ und X3 gemeinsam mit eine Bindung darstellen, und R2 Methyl ist oder worin R-j^ eine Gruppe der Formel Ha bedeutet, in der 2,6-Dichloranilino ist, X^ und X3 Wasserstoff darstellen, und R2 Wasserstoff ist oder worin R1 eine » Gruppe der Formel Ilb bedeutet, in der X^ eine Methylgruppe ist, Xg * die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CENCCOCH^-CH^CH-X^q bedeutet, Xg gemeinsam mit Χ^0 eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X^ p-Chlorbenzoyl bedeutet, und R2 Wasserstoff ist und R^, R^ und R^ die unmittelbar vorstehenden Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/ oder Analgetika.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R2 die unmittelbar vorstehenden Bedeutungen haben und R^, R^ sowie R^ Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxy-ethyl, bedeuten oder einer der Reste Rg, R^ und R^ Wasserstoff und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, oder 4-bis 7-gliedriges Oxa-niederalkylen, wie 3-0xa-l,5-pentylen, bedeuten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/oder Analgetika.

Die Erfindung betrifft bevorzugt topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha bedeutet, in der X^ 2,6-Dichloranilino und X2 und X3 Wasserstoff darstellen, und R2 Wasserstoff ist und R3, R^ und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/oder Analgetika.

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Besonders bevorzugt sind topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R2 die unmittelbar vorstehend genannten Bedeutungen haben, und einer der Reste R^, R^ und R,. Wasserstoff bedeutet und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethyl, oder 4- bis 7-gliedriges 3-0xa-nieder-alkylen, wie 3-0xa-l,5-pentylen, darstellen, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/ , oder Analgetika.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate bzw. die Verwendung dieser Verbindungen als topisch anwendbare Antiinflammatorika und/ oder Analgetika.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung topisch applizierbarer pharmazeutischer Präparate. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der vorstehend erwähnten ’ Verbindung der Formel I mit für die topische Applikation üblichen

Hilfs- und/oder Zusatzstoffen vermischt.

Die Erfindung betrifft ausserdem neue Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha, in der X^ Wasserstoff bedeutet, eine

Gruppe der Formel -CH^H-CCOCH^^CH-X^ darstellt und X^ gemeinsam mit eine Bindung bedeutet, R^ Methyl ist und R^, R^ sowie R^

Ethyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen, oder einer der Reste R^, R^ und Rç. Wasserstoff und die anderen Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-0xa-l,5- ; , pentylen darstellen oder worin R^ eine Gruppe der Formel Ha ist, in der 2,6-Dichloranilino, X2 und X^ Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff ist und einer der Reste R^, R^ sowie R^ Wasserstoff und die anderen

Ethyl darstellen oder die Reste R^, R^ und R^ jeweils 2-Hydroxyethyl bedeuten oder worin R^ eine Gruppe der Formel Ilb ist, in der X^

Methyl bedeutet, Xg eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der

Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH^)-CH=CH-X^q ist, X0 gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoff-! o 10 .. \ - 9 - atom ist und p-Chlorbenzoyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und R^, R^ sowie R^ Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, oder Ethyl bedeuten oder zwei der Reste R^, R^ und R^ Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, oder Ethyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R^, R^ und R,. Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen wie 2-Hydroxyethyl, oder Ethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten, oder ein Isomeres davon, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen der Formel I, insbesondere solche Verbindungen, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha, in der X^ Wasserstoff bedeutet, eine Gruppe der Formel -CH=CH-C (OCH^ )=CH-X^ dar stellt und X^ gemeinsam mit eine Bindung bedeutet, R2 Methyl ist und R3, R^ sowie R5 Ethyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen, oder einer der Reste R^, R^ und R^ Wasserstoff und die anderen Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-0xa-l,5-pentylen darstellen.

. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel I, ins besondere solche Verbindungen, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha, in der X^ 2,6-Dichloranilino, X2 und X^ Wasserstoff bedeuten, R„ Wasserstoff ist und einer der Reste R«, R, sowie R_ Wasserstoff und 2 J 4 5 die anderen Ethyl darstellen oder die Reste R^, R^ und R,_ 2-Hydroxyethyl bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel I, ins-! besondere solche, worin R-^ eine Gruppe der Formel Ilb darstellt, in der X^

Methyl bedeutet, X^ eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X-, eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH3)-CH=CH-X^ ist, X gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoff-s atom ist und X^ p-Chlorbenzoyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und R^, R^ sowie R^ Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Îj - 10 - wie 2 Hydroxyethyl, oder Ethyl bedeuten oder zwei der Reste R^, R^ und R,. Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxy-ethyl, oder Ethyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R^, R^ und R,. Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyethyl, oder Ethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten.

Die Erfindung betrifft namentlich die nach den Beispielen erhältlichen neuen Verbindungen sowie die dort beschriebenen Herstellungsverfahren.

Die Verbindungen der Formel·dr-können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines möglichen Isomeren oder eines Gemisches derselben vorliegen, beispielsweise als , ' optische Isomere, wie Enantiomere oder Diastereomere, oder geometrische j Isomere, wie cis-trans-isomere. Dabei liegen die optischen Isomere in Form der reinen Antipoden und/oder als Racemate vor. Erhaltene Racemate oder Gemische von geometrischen Isomeren können aufgrund chemisch-physikalischer Unterschiede der, Komponenten in die reinen Bestandteile aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise Racemate von optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Hilfe chromatographischer Verfahren, durch fraktionierte Kristallisation, Mikroorganismen oder Enzymen, in die entsprechenden Anti-meren auf trennen. Weiterhin lassen sich beispielsweise optische Anti-. poden durch Umwandlung des anderen Antimeren in einem racemischen

Gemisch anreichern. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere der in Frage kommenden Isomeren. Die Isomeren von neuen Verbindungen der * ' Formel I bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmit-„ tel einschliessen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von

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- 11 - neuen Verbindungen der Formel I, welche nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische Carbonsäure der Formel

Rl\ CH-COOH (lila) ‘ . R2 oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Basesalz davon mit einer mindestens äquimolaren Menge des Amins der Formel EV4 I (Illb) R5 oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und, wenn erwünscht, > eine Verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein verfahrens-gemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.

Das molare Verhältnis von Säuren der Formel lila und Aminen der Formel Illb hängt von der Wahl der gewünschten Salze bzw. von der Zahl . der substituierten Aminogruppen in der entsprechenden Verbindung der

Formel Illb ab.

Als Säureaddit ions salze von Aminen der Formel Illb werden beispielsweise entsprechende Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, eingesetzt.

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Die Reaktion von Verbindungen der Formel lila mit Verbindungen der Formel Illb erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen und Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 100°C vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgasatmosphäre,. z.B. Stickstoff.

Als geeignete Lösungs- und Verdünnungsmittel kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol oder Ethanol,

Ether, wie Diniederalkylether, z.B. Diethylether, wie cyclische Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Diniederalkylketone, z.B. Aceton, Carbonsäureester, wie Niederalkancarbonsäureester, z.B. Essigsäureethylester, Amide, wie Ν,Ν-Diniederalkylamide, z.B. N,N-Di-methylformamid, Suifoxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxide, oder Gemische derselben in Frage.

Die Ausgangsstoffe der Formeln lila und Illb sind bekannt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man die Ausgangsstoffe in situ herstellt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen aus einem Derivat gewinnt und/oder in Form eines Isomerengemisches oder eines reinen Isomeren einsetzt.

Die AusgangsVerbindungen der Formel lila können beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen aus entsprechenden Estern, wie Niederalkylester, durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie eines Amins, z.B. Diethylamin, gebildet werden. Ein Amin der Formel Illb kann beispielsweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydro-halogenids, z.B. Hydrochlorids, eingesetzt und in Gegenwart einer Base, wie eines Amins, freigesetzt werden.

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Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, die zu besonders wertvollen Verbindungen führen.

Die erfindungsgemässen topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten enthalten die pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Zusatzoder Hilfsmaterial „ Die tägliche Dosierung des-Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Creme, Salben und Gele, ferner Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,5 bis etwa 5 % des Wirkstoffes enthalten.

Cremen oder Lotionen sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50 % Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, - 14 -

Riechstoffe, etc.

Salben oder Lotionen sind Wasser-in-Oel Emulsionen, die bis zu 70 %, vorzugsweise jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfett-säureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z.B.Eumulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren Oel, z.B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z.B. 2-0ctyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnussoder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Gly-erinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien be-

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- 15 - stehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikate, z.B. Betonit, Magnesium-Aluminium-Silikate, z.B. Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, z.B. Aerosil. Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z.B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z.B. Methyloder Ethylcellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z.B. Carboxymethyl- oder Hydroxyethylcellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S oder Eudispert, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk * und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene

Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oe1-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlor-difluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B.

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Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine äthanolische Grundlage auf, der gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird und der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Ethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verabreichung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem , Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung bei— gegeben.

? Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der

Formel I als perkutan verwendbare Antiinflammatorika und/oder Analge-. tika, vorzugsweise in Form von entsprechenden pharmazeutischen Prä paraten.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung. Sie sollen diese jedoch in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.

^ Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1: Zu einer Lösung von 2 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 40 ml Ether werden 2 ml Diethylamin zugesetzt. Die Lösung wird 10 Min. unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Diethylanmonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert (Smp. 110°-ll5e, Zers.) und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.

{ YXCOOefH2(C2H5)2 V> cli V1 V* * In analoger Weise erhält man ausgehend von Diethylamin und 2-(6-

Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure das Diethylammonium-[2-(6-methoxy-2-naphthyl)]-propionat, Smp. 72°-83° (Zers.) und ausgehend von Diethylamin und [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoly1]-essigsäure das Diethy lammonium- [ 1- (p-chlorbenzoy 1) -5-methoxy-2-methyl-3-indolyl ] -acetat, Smp. 98°-125° (Zers.).

Beispiel 2: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min. 4,53 g Tris-(hydroxymethyl)-methylamin , gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch eine halbe Stunde bei Raumtem-i ‘ peratur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in 1 1 Aceton/Wasser (1:1) bei ca. 50° gelöst. Die heisse Lösung wird am Rotavap soweit eingeengt,bis erste Kristalle ausfallen. Danach lässt man bei 0° kristallisieren.

Die ausgefallenen weissen, flockigen Kristalle werden abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Tris-(hydroxymethyl)-me-thyl—ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat hat einen Schmelzpunkt von 202°-204°.

/

iS

v - 18 -

Beispiel 3: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min. 5,52 g Triethanolamin, gelöst in 30 ml Essigsäureethylester, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in wenig heissem Ethanol gelöst und bei 0° auskristallisiert. Die weissen Kristalle werden abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Das Triethanolammonium-2-(-2,6-dichlorani-• lino)-phenylacetat schmilzt bei 137°-138e.

Beispiel 4: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Min. 3,89 g Diethanolamin, suspendiert in 30 ml Essigsäureethylester, zugetropft. Das dabei gebildete Salz fällt sofort aus. Anschliessend wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt, Der gelbliche, kristalline Rückstand wird in wenig siedendem Ethanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° stehengelassen, dabei kristallisiert das Diethanolammonium-2-(2,6~dichloranilino)-phenylacetat aus, welches einen Schmelzpunkt von 130°-132° aufweist.

Beispiel 5: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 3,22 g Morpholin in 30 ml Essigsäureethylester zugetropft. Ca. 10 Min. nach Zugabe des Morpholins fällt ein Salz aus. Danach wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Anschliessend wird der weisse, kristalline Rückstand in siedendem Ethanol gelöst.

Bei 0° kristallisiert das Morpholinium-2-(2,6-dichloranilino)-phenyl-acetat aus, welches bei 162°-165° schmilzt.

4 - 19 -

In analoger Weise erhält man ausgehend von Morpholin und 2-(6-Methoxy- 2- naphthyl)-propionsäure bzw. [l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl- 3- indolyl]-essigsäure Morpholinium-[2-(6-methoxy-2-naphthyl-)]-prapionat und Morpholinium-[1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoly1]-acetat.

Beispiel 6: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure in 230 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur ' und unter starkem Rühren innerhalb von 5 Min. 4,93 g Diisopropanolamin in 30 ml Essigsäureethylester zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Salz aus. Man rührt 1 Std. nach und entfernt das Lösungsmittel am Rotavap und löst den weissen, kristallinen Rückstand in wenig sieden- i dem Ethanol. Die Lösung wird bei 0° stehengelassen, wobei das Diiso-* propanolarnmonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert, mit einem Schmelzpunkt von 165-170°.

Beispiel 7; Eine Suspension von 6,64 g N-Methyl-D-glucamin in 100 ml Ethanol werden zusammen mit 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessig-säure in 230 ml Essigsäureethylester bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach 2 Std. fallen weisse, feine Kristalle aus. Danach wird das Lösungsmittel am Rotavap entfernt, und der weisse, klebrige Rückstand wird in wenig heissem Wasser gelöst. Danach lässt man die klare Lösung langsam auf 0° abkühlen und über Nacht bei 0° stehen. Es fällt eine ölige, halb-kristalline Masse aus, die während 2 Tagen über einen Celit- und Stoffilter abfiltriert wird. Das Nutschgut wird eine Woche bei 60°/100 mmHg getrocknet und anschlies-’ send pulverisiert. Das N-Methyl-D-glucamrnonium-2-(2,6-dichloranilino)- phenylacetat schmilzt bei 127°-130°.

Beispiel 8: Eine Salbe, enthaltend 5 Z Diethylammonium-2-(2,6-Dichlor- anilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt: /1 4 v - 20 -

Zusammensetzung

Propylenglykol 10-44 %

Polyalkylenglykol, hochmolekular 10 %

Paraffinöl, dickflüssig 12 %

Vaselin, weiss 22 %

Wachs, mikrokristallin 7 %

Glycerin 0-34 Z

Parabene 0,2 Z

Wirkstoff 5 Z

Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Glycerin und Propylenglykol gelöst und die anderen Komponenten zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Pettphase einemulgiert. Nach dem . Kaltrühren wird, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 Z) zugesetzt.

In analoger Weise erhält man eine Salbe, enthaltend 0,5 Z oder 2 Z des Wirkstoffs.

Beispiel 9: Ein transparentes Hydrogel enthaltend 5 Z Diethylammonium- 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 Z

Propylenglykol 10-20 Z

’ Isopropanol 20 Z

Hydroxypropyl-methylcellulose 2 Z

; Wasser ad 100 Z

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0,1 Z) versetzt.

/λ t - 21 -

In analoger Weise erhält man ein Gel, enthaltend 0,5 Z oder 2 Z des Wirkstoffs.

Beispiel 10: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5 Z Diethyl- ammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat,wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 %

Propylenglykol 20 %

Isopropanol 20 Z

Acetylsäurepolymerisat 2 %

Triethanolamin 3 Z

Wasser ad 100 Z

Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1 Z) zugegeben werden kann.

In analoger Weise erhält man Gele enthaltend 0,5 Z oder 2 Z des Wirkstoffs.

Beispiel 11: Eine transparente Mikroemulsion, enthaltend 5 % Di- ethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen ° hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 %

Cetylstearylalkohol 27 Z

Polyol-Fettsäureester 15 Z

Glycerin 4·Z

Wasser ad 100 Z

/ - 22 -

Cetylstearylalkohol und Polyol-Fettsäureester werden auf 95° erwärmt und darin der Wirkstoff gelöst. Hierzu wird ein auf 95° erhitztes Gemisch aus Wasser und Glycerin und, wenn erwünscht, Konservierungsmittel (0,2 %) gegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird unter Rühren gekühlt und gegebenenfalls mit Riechstoff (0,1 %) versetzt.

In analoger Weise erhält man transparente Mikroemulsionen enthaltend , 0,5 % bzw. 2 % des Wirkstoffs.

Beispiel 12; Eine Lotion, enthaltend 5 % DiethylaTnmonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung „ Wirkstoff 5 %

Mono- und Diglyceride höherer gesättigter 6 %

Fettsäuren mit Kaliumstearat

Polyoxyethylen-cetylstearylether 2 %

Oelsäuredecylester 5 %

Propylenglykol 20 %

Parabene 0,2 %

Wasser, entmineralisiert ad 100 %

Der Wirkstoff und die Parabene werden in Wasser und Propylenglykol gelöst. Dann wird Polyoxyethylencetylstearylether in die Wirkstofflösung zugegeben. Oelsäuredecylester und die Glyceride der Fettsäuren mit Kaliumstearat werden zusamnengeschmolzen und in die Wasserphase einemulgiert. Die Lotion wird kaltgerührt und gegebenenfalls i ’ mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.

Beispiel 13: Eine Lösung enthaltend 5 % Diethylammonium-2-(2,6-

Dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:

A

- 23 - h

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 Z

Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester 10 Z

Ethanol 20 Z

Triglycerid, flüssig 65 %

Der Wirkstoff wird in Ethanol und Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäure-ester in flüssigem .Triglycerid gelöst. Diä-beiden Lösungen werden ver-'' mischt. Wenn erwünscht, werden zusätzlich Riechstoffe (0,1 Z) zuge setzt.

I In analoger Weise erhält man Lösungen enthaltend 0,5 % bzw. 2 Z des

Wirkstoffs.

Beispiel 14; Eine Salbe, enthaltend 5 Z Diethylammonium-2-(2,6-Di-. chloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 Z

Mono- und Diglyceride höherer gesättigter 17 Z

Fettsäuren mit Kaliumstearat

Oelsäuredecylester 5 Z

Propylenglykol 20 Z

Wasser, entmineralisiert ad 100 %

Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat werden mit Oelsäuredecylester zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase gegeben und emulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 Z) zugesetzt.

In analoger Weise erhält man eine Creme, enthaltend 0,5 Z und 2 Z des Wirkstoffs.

fi - 24 -

Beispiel 15; Eine Salbe, enthaltend 5 Z Diethylammonium-2-(2,6-Di-chloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 5 %

Propylenglykol 12 Z

Vaselin, weiss 28 Z

Wachs, mikrokristallin 2 Z

Sorbitan-Fettsäureester 25 Z

Wasser, entmineralisiert ad 100 Z

Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Fettbestandteile Vaselin, Wachs sowie Sorbitan-Fettsäureester werden zu-sammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 Z) zugesetzt.

In analoger Weise erhält man eine Salbe enthaltend 0,5 Z und 2 Z des Wirkstoffs.

Beispiel 16: Eine Lotion, enthaltend 2 Z Diethylammonium-2-(2,6- dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 2 Z

Polyalkylenglykol, hochmolekular 14 Z

Triglycerid, flüssig 5 Z

Paraffinöl, dickflüssig 13 Z

Glycerin-Sorbitan Fettsäureester 10 Z

Wasser, entmineralisiert ad 100 Z

Der Wirkstoff wird in Polyalkylenglykol und Wasser gelöst. Triglycerid, Paraffinöl und Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester werden zusammenge-

A

i -25- schmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase emulgiert. Wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1 %) zugegeben.

In analoger Weise erhält man eine Lotion, enthaltend 0,5 7. des Wirkstoffs .

In analoger Weise wie in den Beispielen 8 bis 16 erhält man Salben, Cremen, Gele, Mikroemulsion, Lotionen und Lösungen enthaltend 0,5 %, 2 % oder 5 % der in den Beispielen 1 bis 7 aufgeführten Verbindungen.

V

Claims

1. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel Rl)cff—c(° " Η®—Μ (X) , X1X A · —· Λ \ worin R eine Gruppe der Formel /*”^3 dar stellt, in der X^ und X^ Wasserstoff und Xg Isobutyl bedeuten oder X^ und Xg Wasserstoff und X^ Benzoyl darstellen oder X^ Wasserstoff, X^ Chlor und Xg 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten oder X^ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(OCHg)= CH-X^ und Xg gemeinsam mit X^ eine Bindung darstellen, und Rg jeweils Methyl bedeutet, oder in der X^ und Xg Wasserstoff und X^ 2,6-Dichlor-anilino darstellen, und R^ Wasserstoff bedeutet, oder in der R^-eine Gruppe der Formel Xn |9 X8\ Λ Λ l]_II (Ilb) v \ bedeutet, in der Xg die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, Xc und X_ Wasserstoff bedeuten, XQ p-Methylbenzoyl “ D / O darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und XQ eine Methylgruppe be- y deutet oder in der Xg eine Methylgruppe ist, X^ eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(OCHg)“CH=CH-X^q bedeutet, Xg gemeinsam mit X eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X^ p-Chlor-benzoyl bedeutet oder in der X eine Methylgruppe ist, X. die gemein- r j o same Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darsteilt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(F)-CH=CH-X.., X_ gemeinsam mit X. _ eine Bin- 11 o 11 düng bedeutet, Y ein C-Atom ist und X (p-Methansulfinylphenyl)-methy- / 'Ί ^ / - 27 - len darstellt, und jeweils Wasserstoff bedeutet, und worin R^, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder zwei der Reste R^, R^ und gemeinsam einen zweiwertigen, unsubstituierten oder substituierten oder durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochenen aliphatischen Rest darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R^, R^ und R,. von Wasserstoff verschieden ist, gegebenenfalls in Form eines Isomeren, neben den für die topische > Applikation üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.

2. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R^ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino, eine Gruppe der Formel R 3. oder Hydroxy substituierten Nie deralkylrest darstellen oder zwei der Reste R^, R^ und R,_ 4- bis 7-* gliedriges Niederalkylen, oder durch gegebenenfalls Niederalkyl ent haltendes Aza oder Oxa oder Thia unterbrochenes 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R_, R, und R_ von Wasserstoff verschieden ist, neben den für 3 4 5 die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

3. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruchl, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R^ die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und R^, R^ und R,. unabhängig vonein- , ander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder Ethyl, oder Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Hydroxynieder-alkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeuten oder einer der Reste R^, R^ und Rj. Wasserstoff und die anderen unabhängig voneinander Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder zusammen 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen, 4- bis 7-gliedriges, gegebenenfalls N-niederalkyliertes Aza- oder Oxa-oder Thia-niederalkylen oder einer der anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen und der dritte Oligohydroxyniederalkyl bedeuten, oder - 28 - > zwei der Reste R_, R, und R_ Wasserstoff darstellen und der andere 3 4 5 Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Oligohydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Aminoniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder eine Gruppe der Formel ™ -alk-NH^ ®®0CC-CI1 * darstellt, in der alk *2 Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

4 C-Atomen oder Ethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten oder ein Isomeres davon.

4. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha bedeutet, in der Wasserstoff, X2 eine Gruppe der Formel -CH=CH-C (OCH^) =CH-X^ und X^ gemeinsam mit X^ eine Bindung darstellen, und R2 Methyl ist oder worin R^ eine Gruppe der Formel lia bedeutet, in der X^ 2,6-Dichloranilino ist,X2 und X3 Wasserstoff darstellen, und R2 Wasserstoff ist oder worin R^ eine Gruppe der Formel Ilb bedeutet, in der Xc eine Methylgruppe ist, X die gemein-same Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH„)-CH=CH-CH-X. bedeutet, X gemeinsam mit X^q eine Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X^ p-Chlor-benzoyl bedeutet, und R2 Wasserstoff ist und R^, R^ und die unmittelbar vorstehenden Bedeutungen habeny neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

5. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R2 die un- * mittelbar vorstehenden Bedeutungen haben und R^, R^ sowie R Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, bedeuten oder einer der Reste R , R und R_ Wasserstoff und die ande-3 4 o /- v - 29 - ren Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder 4- bis 7-gliedriges Oxa-niederalkylen bedeuten, neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

6. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha bedeutet, in der 2,6-Dichloranilino und und X^ Wasserstoff darstellen, und Wasserstoff ist und R^, R^ und R,. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

7. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin und R^ die unmittelbar vorstehend genannten Bedeutungen haben, und einer der Reste R^, R^ und Wasserstoff bedeutet und die anderen Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen. oder 4- bis 7-gliedriges 3-0xa-niederalkylen darstellen, neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs-und Zusatzstoffen.

8. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilinio)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

9. Z -CH=CH-C (OCH^)”CH-X^ darstellt und X^ gemeinsam mit X^ eine Bindung bedeutet, R2 Methyl ist und R^, sowie R^ Ethyl oder 2-Hydroxy- ethyl darstellen, oder einer der Reste R^, R^ und R,. Wasserstoff und die anderen Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Oxa-l,5-pentylen darstellen oder worin R^ eine Gruppe der Formel lia ist,in der X^ 2,6-Di-chloranilino, X^ und X^ Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff ist und einer der Reste R^, R^ sowie R,. Wasserstoff und die anderen Ethyl darstellen oder die Reste R^, R^ und R,. jeweils 2-Hydroxyethyl bedeuten oder worin eine Gruppe der Formel Hb ist,in der Methyl bedeutet,X^ eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(0CH2)-CH=CH-X^q ist, X gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoff-? o 10 atom ist und X^ p-Chlorbenzoyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und R^, R^ sowie Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Ethyl bedeuten oder zwei der Reste R^, R^ und Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Ethyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste R^, R^ und R,. t Hydroxyniederalkyl mit bis und mit / / Λ - 33 - b

9. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethylammonium-[2-(6-methoxy-2-naphthyl)]-propionat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

10. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethylammonium-[l-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl]-acetat neben den für die topische Applikation üblichen ^ Hilfs- und Zusatzstoffen. ' \s - 30 -

11. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

12. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, : enthaltend Triethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

13. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diethanolaxnmonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

14. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Morpholinium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

15. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Morpholinium-[2-(6-methoxy-2-naphthyl-)]-propionat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

16. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Morpholinium-[1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2~methyl-3-indolyl]-acetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs-und Zusatzstoffen.

17. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend Diisopropanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen. / L - 31 -

18. Topisch applizierbare pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, enthaltend N-Methyl-D-glucammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenyl-acetat neben den für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.

19. Verfahren zur Herstellung von topisch applizierbaren pharmazeu- » tischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R1\ © I3 ^CH—c( Hw-H—R4 (I) , R2 R5 worin eine Gruppe der Formel /*“^3 (Ha) darstellt, • S· in der X^ und Wasserstoff und Xg Isobutyl bedeuten oder X^ und Xg Wasserstoff und X^ Benzoyl darstellen oder X^ Wasserstoff, X^ Chlor und X^ 3-Pyrrolin-l-yl bedeuten oder Wasserstoff, X^ eine Gruppe der Formel -CH=CH“C(OCH^) = CH-X^ und X^ gemeinsam mit X^ eine Bindung dar stellen, und jeweils Methyl bedeutet, oder in der und Xg Wasserstoff und X^ 2,6-Dichlor-anilino darstellen, und R^ Wasserstoff bedeutet, oder in der R^ eine Gruppe der Formel % . : V/! / \ X7 6 bedeutet, in der X^ die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, Xg und X^ Wasserstoff bedeuten, Xg p-Methyl- benzoyl darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und Xg eine Methylgruppe bedeutet oder in der X^ eine Methylgruppe ist, Xg eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel -CH=C(OCH_)-CH=CH-X n bedeutet, X gemeinsam mit X eine > j 1U o 10 - 32 - Bindung darstellt, Y ein Stickstoffatom ist und X^ p-Chlorbenzoyl bedeutet oder in der X,_ eine Methylgruppe ist, Xg die gemeinsame Bindung mit der Methingruppe in der Formel I darstellt, eine Gruppe der Formel -CH"C(F)-CH=CH-X , XQ gemeinsam mit X eine Bindung bedeutet, Y ein C-Atom ist und X^ (p-Methansulfinylphenyl)-methylen darstellt, und R2 jeweils Wasserstoff bedeutet, und worin R^ > * und Rj. unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen Rest oder zwei der Reste R , R. und R_ gemeinsam einen zweiwertigen, un- * O J substituierten oder substituierten oder durch Aza, Oxa oder Thia unterbrochenen aliphatischen Rest darstellen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R^, R^ und R^ von Wasserstoff verschieden ist, gegebenenfalls in Form eines Isomeren, mit für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen vermischt.

20. Verbindungen der Formel I, worin eine Gruppe der Formel lia darstellt, in der X. Wasserstoff bedeutet, X. eine Gruppe der Formel

21. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 20, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha, in der X^ Wasserstoff bedeutet, eine Gruppe der Formel -CH=CH-C(OCHg)=CH-X^ darstellt und Xg gemeinsam mit X^ eine „ Bindung bedeutet, R£ Methyl ist und Rg, R^ sowie R, Ethyl oder 2-Hy- droxyethyl darstellen, oder einer der Reste Rg, und Rg Wasserstoff und die anderen Ethyl, 2-Hydroxyetnyl oder 3-0xa-l,5-pentylen darstellen.

22. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 20, worin R^ eine Gruppe der Formel Ha, in der X^ 2,6-Dichloranilino, und Xg Wasserstoff bedeuten, Rg Wasserstoff ist und einer der Reste Rg, R^ sowie Rg Wasserstoff und die anderen Ethyl darstellen oder die Reste Rg, R^ und Rg jeweils Hydroxyethyl bedeuten.

23. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 20,worin R^ eine Gruppe der Formel Ilb darstellt, in der Xg Methyl bedeutet, Xg eine gemeinsame Bindung mit der Methingruppe der Formel I darstellt, X^ eine Gruppe der Formel —CH=C(OCH^) —011=011—ist, Xg gemeinsam mit X^ eine Bindung bedeutet, Y ein Stickstoffatom ist und X^ p-Chlorbenzoyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet und Rg, R^ sowie R_ Hydroxynieder-alkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Ethyl bedeuten oder zwei der Reste Rg, R^ und R_ Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen * oder Ethyl darstellen und der andere Wasserstoff ist oder einer der Reste Rg, R^ und Rg Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Ethyl ist und die anderen Wasserstoff bedeuten.

24. Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

25. Diethylammonium-[ 2- (6-methoxy-2-naphthyl) ] -propicnat oder ein Isomeres davon. L· * - 34 - b

26. Méthylammonium-[l-(p~chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-acetat.

27. Triethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

28. Methanol ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

- 29. Morpholinium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

30. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I gemäss einem der ansprüche 20 bis 29 neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

31. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 30 für topische Applikation.

32. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 und 30 und 31, enthaltend von etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent Λ des Wirkstoffs neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

33. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. H

« 34. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29 zur Anwendung gemäss Anspruch 33 als Antiinflammatorikum und/oder Analgetikum. î

35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische Carbonsäure der Formel Λ 4 - 35 - v 'CH-COOH (Ilia) R2 oder eine von einem Salz der Formel I verschiedenes Basesalz davon mit einer mindestens äquimolaren Menge des Amins der Formel VR* T (Illb) _ *5 » oder einem Säureadditions salz davon umsetzt und, wenn erwünscht, » eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.

" 36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die AusgangsStoffe in situ herstellt oder einen Ausgangsstoff unter j den Reaktionsbedingungen aus einem Derivat gewinnt und/oder in Form !' eines Isomerengemisches oder eines reinen Isomeren und/oder Salzes ! einsetzt.

37. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.

38. Verwendung gemäss Anspruch 37 zur Herstellung von topisch applizierbaren pharmazeutischen Präparaten. Λ s

39. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29 als Antiinflammatorika und/oder Analgetika.

40. Die in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verbindungen.

- 41. Das Verfahren der Beispiele 1 bis 7.

42. Die in den Beispielen 8 bis 16 beschriebenen Formulierungen. l^\ Μ - 36 -

43. Die in den Beispielen 8 bis 16 beschriebenen Verfahren zur Herstellung topisch applizierbarer pharmazeutischer Präparate.

44. Verfahren zur Herstellung von topisch applizierbaren pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 20 bis 29 mit für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt. ΙλΛλΚϋ ' MT * i w iw v*