PL136406B1 - Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli amoniowych kwasu 2n/l2,6^dwu- chloroanilino/-fenylooctowego, wykazujacych cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne.Te nowe substancje czynne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe trój-/hy- droksymetylo/-metyiowa, a R2 i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru, albo kazdy z obu symboli Ri i R2 oznacza grupe etylowa, 2-hydroksyetylowa lub 2- -hydroksypropylowa, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri i Rj wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe morfolinowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, albo Ri oznacza grupe 2&4£,6- ^pieciohydroksy-n-heksylowa, R2 oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri, R2 i R3 oznaczaja grupy 2^hydroksyetylowe.Kwas 2^/12,6-dwuchloroanilino/-fenyaooctowy (o nazwie handlowej Diclofenac), bedacy osnowa no¬ wych soli o wzorze 1, oraz niektóre inne jego sole, zwlaszcza jego sole z zasadami, sa znane.Odpowiednia sól sodowa stosuje sie jako nie- steroidowy srodek przeciwzapalny w przypadku leczenia procesów zapalnych. Przy tym odpowied¬ nie preparaty farmaceutyczne zwykle podaje sie dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, albo pozajelitowe Znane preparaty, zawierajace sól sodowa Diclo- phenac^u, nie moga w pelni zadowolic z róznych powodów. I tak, zwlaszcza w przypadku podawa¬ nia doustnego, obserwuje sie dzialanie uboczne, 10 15 25 30 przede wszystkim w obszarze zoladkowo-jelitowym, np. przez tworzenie wrzodu na blonach sluzowych przewodu pokarmowego.W aplikowaniu pozajelitowym przeszkadza sto¬ sunkowo slaba rozpuszczalnosc w wodzie soli so¬ dowej Ciolofenac'u. Niedogodnosc ta pojawia sie zwlaszcza w przypadku roztworów do wstrzyki- wan, przeznaczonych do aplikowania domiesnio¬ wego, gdyz wtedy staje sie konieczne stosowanie stosunkowo duzych ilosci cieczy, co wielokrotnie pociaga za soba wystapienie nieprzyjemnych miej¬ scowych podraznien. Dodatkowo sól sodowa Diclo- fenac'u tylko z trudem mozna przeprowadzic w nadajace sie do miejscowego stosowania postacie preparatów.Te wady preparatów farmaceutycznych soli so¬ dowej kwasu 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenyloocto- wego mozna wyeliminowac lub przynajmniej po¬ waznie zlagodzic za pomoca stosowania nowych soli o wzorze 1. I tak nowe sole wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku sa w obszarze zoladko¬ wo-jelitowym lepiej tolerowane, a przy tym sa znacznie latwiej rozpuszczalne w wodzie niz sól Diclofenac^. Nowe sole o wzorze 1 wykazuja wszystkie zadane wlasciwosci farmakologiczne soli sodowej w co najmniej równej sile dzialania, jed¬ nak z powodu swych specyficznych zalet znacznie lepiej nadaja sie zarówno do dojelitowego, zwlasz¬ cza doustnego, jak i do pozajelitowego oraz miej¬ scowego aplikowania. I tak zwlaszcza sól o wzorze 136 4063 136 406 4 1, w którym Ri oznacza grupe 2$,4y5,6-pieciohy- droksy-n-heksylowa, R* oznacza grupe metylowa a R3 oznacza atom wodoru, zas przede wszystkim sól Diclofenac^i z l^dezoksy-l-/metyloamino/-D- -sorbitem (czyli N-metylo-D-glukamina), a nadto sól o wzorze 1, w którym Ri i R* oznaczaja grupy etylowe, a R3 oznacza atom wodoru, wykazuja znakomite wlasciwosci przeciwzapalne i przeciw¬ bólowe, a w porównaniu z sola sodowa Diclofe- nac'u sa lepiej tolerowane w obszarze zoladkowo- -jelitowym i maja przy tym znacznie lepsza, np. trzykrotnie wieksza rozpuszczalnosc w wodzie.Czynnosc przeciwzapalna mozna wykazac np. za pomoca wyraznego zmniejszenia obrzmienia w mo¬ delu testowym karage^iinowego obrzeku lap szczu¬ ra w .zakresie doustnego dawkowania od okolo 1 do okolo 10 mg/fcg,* zas dzialanie przeciwbólowe mozna wykazac np. za pomoca feriylo-p-benzochi- nonowego testu Writhing^ [J. Phamiacoi. Exptl.Therap., tom 1125, strona 237 (1959)] w zakresie doustnego dawkowania od okolo 2 do okolo 20 mgi/kg.Dla wykazania lepszej tolerancji w obszarze zo- ladkowo-jelitowym nadaje sie m.in. test wskaznika wrzodowego w nastepujacym ukladzie doswiad¬ czalnym: szczurom (grupy po 5 osobników meskich i zenskich, o ciezarze 220-^200 g kazdy, na jedna dawke) na 20. godzin i na 6 godzin przed autopsja podaje sie preparat badany doustnie za pomoca zglebnika zoladkowego. Blone sluzowa zoladka ba¬ da sie na owrzodzenie i ocenia pod wzgledem ilosci i stopnia ciezkosci w ukladzie wskazników od 0 do 14, ponadto okresla sie wystapienie owrzo¬ dzenia (ilosc porazonych zwierzat doswiadczal¬ nych). Okresla sie te dawke preparatu testowane¬ go, która wywoluje wskaznik wrzodowy równy 3, jako miare obecnosci owrzodzenia zoladkowo-jeli- towego, przy czym w razie potrzeby stosuje sie metode interpolacji.Sole o wzorze 1, a zwlaszcza korzystna sól Di- clofenac*u z i-dezoksy-il-/metyloamino/-D-sorbitem, oraz odpowiednia sól dwumetyloamoniowa, nadaja sie zatem jako srodki przeciwzapalne i przeciw¬ bólowe do stosowania w doustnym lub pozajelito¬ wym, a nadto w miejscowym aplikowaniu.Nowe sole o wzorze 1», w którym Ri, Ra i R* maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ana¬ logicznie do znanych sposobów. I tak sposób wy¬ twarzania nowych soli o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze kwas 2-/2r6-dwuchioroani- lino/-fenylooctowy lub sól zasady róznia od soli o wzorze 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym Ri, Rj i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem, ko¬ rzystnie kwas 2-/S,6-dwuchloroanilino/-fenyloocto- wy poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe D-/2A4y^6-pieciohydro- ksy/-n-heksylowa o wzorze 3, R« oznacza grupe metylowa, a Rj oznacza atom wodoru.Sole zasad i Diclofenac'u, które mozna stosowac jako sufbstraty, sa np. solami metalu, metalu alka¬ licznego i metalu ziem alkalicznych, takimi jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe, korzystnie takimi solami, których skladnik zasadowy tworzy ze skladnikiem kwasowym soli addycyjnej aminy o wzorze 2 i kwasu sól trudnorozpuszczalna w. srodowisku reakcyjnym.Solami amin o wzorze 2 sa np. te sole z kwa¬ sami, które daja sie latwo usunac z mieszaniny 5 reakcyjnej lub tworza trudnorozpuszczalna sól z zasadowym skladnikiem soli Diclofenac'u stosowa¬ nej jako substrat. Sa to sole z lotnymi kwasami lub z kwasami, które sa slabsze kwasowo niz Di- clofenac, np. sole z kwasami nieorganicznymi, ta- 10 kimi jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, albo z lotnymi kwasami karboksylowymi, nadto mono- lub dwutiokarboksylowymi, takimi jak nizsze kwa¬ sy alkanokarboksylowe, kwas weglowy lub kwas dwutioweglowy, oraz ich monoestry i monoamidy, 15 np. odpowiednie octany, weglany, wodoroweglany, karbaminiany, dwutiokarbaminiany lub nizsze al- koksymrówczany.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, 20 przy czym stosuje sie np. alkohole, takie jak niz¬ sze alkanole, np. metanol lub etanol, etery, takie jak nizsze etery dwualkilowe, np. eter etylowy, cykliczne etery, np. dioksan lub czterowodorofu- ran, ketony, takie jak nizsze dwualkiloketony, np. 25 aceton, estry kwasów karboksylowych, takie jak nizsze alkilowe estry nizszych kwasów alkanokar- boksylowych, np. octan etylowy, amidy, takie jak nizsze N,N^dwualkiloamidy nizszych kwasów alka- nokarboksylowych, np. nizsze N^N-dwualkiloamidy 30 nizszych kwasów alkanokarboksylowych, np. N,N- -dwumetyloformamid, sulfotlenki, takie jak nizsze sulfotlenki dwualkilowe, np. sulfotienek dwume- tylowy, lub wode albo ich mieszaniny. W razie potrzeby postepowania prowadzi sie w warunkach 38 chlodzenia i ogrzewania, np, w temperaturze od okolo G°C do okolo 100°C, w naczyniu zamknie¬ tym iAub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez otrzymywac w postaci ich wodzianów lub moga 40 one tez zawierac w krystalizacie inne rozpusz¬ czalniki stosowane w celu krystalizacji.Dalszymi postaciami wykonania sposobu wedlug wynalazku sa takie postepowania, w których sub¬ strat wytwarza sie in situ albo substrat tworzy 45 sie z pochodnej w warunkach reakcji. Przy tym w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie przede wszystkim te substraty, które prowadza do two¬ rzenia korzystnych soli o wzorze 1.Sole o wzorze 1 stosuje sie jako substancje 50 czynne leków, zwlaszcza jako substancje przeciw¬ zapalne i przeciwbólowe. Dawkowanie substancji czynnej zalezy od gatunku, wieku i indywidual¬ nego stanu pacjenta, oraz od sposobu podawania.W zwyklym przypadku dla stalocieplnych o cieza- 55 rze 70 kg w podawaniu dojelitowym lub pozajeli¬ towym stosuje sie w przyblizeniu dawke dzienna ód okolo 76 do okolo 2G0 mg, w razie potrzeby rozdzielona na kilka dawek czesciowych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna- 60 lazek, nie ograniczajac jego zakresu. W przykla¬ dach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 6fil g 1-dezoksy-l- -/metyloamino/-D-sorbitu w 1010 ml etanolu razem z 10 g kwasami 2-^2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- 65 octowego w 230 ml octanu etylowego miesza sie5 136 406 6 w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin. Po uplywie 2 godzin wytra¬ caja sie biale drobne krysztaly. Nastepnie odpe¬ dza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a biala kleista pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci goracej wody. Klarowny roztwór powoli chlodzi sie do temperatury 0° i pozosta¬ wia w tej temperaturze w ciagu 16 godzin. Wy¬ traca sie oleista, pólkrystaliczna masa, która w ciagu 2 dni odsacza sie przez warstwe ziemi okrzemkowej i filtr tkaninowy. Placek filtracyjny suszy sie w ciagu 1 tygodnia w temperaturze 00° pod cisnieniem 13,3 kPa, po czym sproszkowuje.Sól kwasu 2-/B*6-dwucMoroanilino/-fenylooctowego z l-dezoksy-l-/metyloamino/-D-sorbitem wykazuje temperature topnienia Itofr-AIBP.Przyklad II. 10,0 g kwasu 2-/2,6-dwuchloro- anilinoZ-fenylooctowego mieszajac rozpuszcza sie w 230 ml octanu etylowego. Nastepnie' dodaje sie 6,64 g l-dezoksy-a-/metyloamino/-D-sorbitu i nadal miesza w ciagu 16 godzin. Wytracony osad odsa¬ cza sie, przemywa mala iloscia octcmu etylowego i suszy w temperaturze 0^° pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt zadaje sie 000 ml go¬ racego izoparopanolu, a czastki nierozpuszczalne od¬ sacza sie. Przesacz w temperaturze wrzenia zateza sie do objetosci 5O0 ml, poddaje krystalizacji, przy czym po uplywie 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej calosc poddaje sie wymieszaniu wobec chlo¬ dzenia w lodzie. Ponownie odsacza sie osad, prze¬ mywa go zimnym izopropanolem i suszy do stalej wagi w temperaturze 60° pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Tak otrzymuje sie sól kwasu 2-^2,6-dwu- chloroanilino/nfenylooctowego i l^dezoksy-H-/mety- loaminoZ-D-sorbitu o temperaturze topnienia 142,6— 14ft°.Przyklad III. Do roztworu 2 g kwasu 2-/2,0- -dwuchloroanilino/-fenylooctowego w 40 ml eteru etylowego dodaje sie 2 ml dwuetyloaminy. Roz¬ twór ten ogrzewa sie w ciagu 10 minut w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- octan dwuetyloamoniowy. Bezbarwne krysztaly od¬ sacza sie i suszy w wysokiej prózni w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac substancje o tempera¬ turze topnienia Iil0-^lil5° (z rozkladem).Przyklad IV. Do roztworu 10 g kwasu 2-/12,6- -dwuchloroanilinoZ-fenylooctowego w 2130 ml octa¬ nu etylowego energicznie mieszajac-' w tempera¬ turze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 4,53 g trój-/hydroksymetylo/-metyloaminy.Natychmiast przy tym wytraca sie sól, calosc na¬ dal miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu pól godziny, a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Biala, krystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 1000 ml mieszaniny 1:1 acetonu i wody w temperaturze okolo 90°. Cieply roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do takiej objetosci, az zaczna sie wytracac pierw¬ sze krysztaly, po czym prowadzi sie krystalizacje w temperaturze 0°. Wytracone, biale krysztaly od¬ sacza sie i suszy pod wysoka próznia, otrzymujac 2n/2,6-dwuchloroanilino/-fenylooctan trój-/hydroksy- metylo/-metyloamoniowy o temperaturze topnienia 202—2KD40.Przyklad V. Do roztworu 10 g kwasu 2/2,6- -dwuchloroanilinoZ-fenylooctowego w 230 ml octa- 5 nu etylowego energicznie mieszajac wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 5,512 g trój-/2-hydroksy- ety!o/-aminy w 30 ml octanu etylowego, przy tym natychmiast wytraca sie sól. W temperaturze po¬ kojowej nadal miesza sie w ciagu pól godziny, 10 a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Biala, krystaliczna pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej ilosci goracego etanolu i krysta¬ lizuje w temperaturze 0°. Biale krysztaly odsacza sie i suszy w wysokiej prózni, otrzymujac 2-/2,6- M -dwuchloroanilino/-fenylooctan trój-/2-hydroksyety- lo/-amoniowy o temperaturze topnienia 137—138Q.Przyklad VI. Do roztworu 10 g kwasu 2-7l2,6- -dwuchloroanilino/-fenylooctowego w 230 ml octa¬ nu etylowego energicznie mieszajac w temperatu- 20 rze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut za¬ wiesine 3,89 g dwu-/l2-hydroksyetylo/-aminy w 30 ml octanu etylowego, utworzona przy tym sól wy¬ traca sie natychmiast. Calosc miesza sie nadal w ciagu pól godziny w temperaturze pokojowej, a 25 rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem". Zóltawa, krystaliczna pozostalosc rozpusz¬ cza sie w niewielkiej ilosci wrzacego etanolu. Roz¬ twór ten pozostawia sie w temperaturze 0°, przy czym wykrystalizowuje 2-/2^6-dwuchloroanili»no/- 30 -fenylooctan dwu-/2Hhydroksyetylo/-amoniowy o temperaturze topnienia 130—132°.Przyklad VII. Do roztworu 10 g kwasu 2- -/2,6-dwucMoroanilino/-fenylooctowego w 230 ml octanu etylowego energicznie mieszajac w tempe- 36 raturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut 3,28 g morfoliny w 30 ml octanu etylowego. Po uplywie okolo 10 minut od dodania morfoliny wy¬ traca sie sól. Calosc miesza sie nadal w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 1 godziny, a rozpusz- 40 czalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie rozpuszcza sie biala, krystaliczna pozo¬ stalosc we wrzacym etanolu. W temperaturze 0^ wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- octan morfolinowy o temperaturze topnienia 1I6B— 45 165°.Przyklad VIII. Do roztworu 10 g kwasu 2- -2,6-dwuchkroanilino/-fenylooctowego w 290 ml octanu etylowego energicznie mieszajac w tempe¬ raturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 5 minut 50 4,93 g dwu-/2-hydroksypropylo/-aminy w 30 ml octanu etylowego. Po chwili wytraca sie sóL Na¬ dal miesza sie w ciagu 1 godziny, a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Bialy, krystaliczny osad rozpuszcza sie w niewielkiej ilo- 55 sci goracego etanolu i pozostawia w temperaturze 0°, przy czym wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloro- anilino/-fenydooctan dwu^/2-hydroksypropyio/-amo- niowy o temperaturze topnienia lfl5—ATO?. 60 iZa/stTzeaenie patentowe Sposób wytwarzania nowych soli amoniowych kwasu 2-^,6-dwuchloroanilino/-fenylooctowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe trój-/hydro- « ksymetyloZ-metylowa, a Rj i Rj oznaczaja atomy136 406 wodoru, albo kazdy z obu symboli Ri i Rg ozna¬ cza grupe etylowa, 2-hydroksyetylowa lub 2-hy- droksypropylowa, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri i Rj wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe morfolinowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, albo Ri oznacza grupe 2,3,4,5,6- -pieciohydroksy^n-heksylowa, Rg oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri, Ri i R3 oznaczaja grupy 2-hydroksyetyilowe, znamien¬ ny tym, ze kwas 2-/2}6^dwuchloroanilino/-fenylo- octowy lub sól zasady rózna od soli o wzorze 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którymi Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem. 0 CHa-C-0 0 H-N-Ra Wzór 1 Re R1-N-R3 Wzór Z 0HH0H0H CH2-C-C-C-C-CHoOH H OHH H Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 129/86 Cena 100 zl PL PL PL PL PL