DE2546996A1 - Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben

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DE2546996A1 DE19752546996 DE2546996A DE2546996A1 DE 2546996 A1 DE2546996 A1 DE 2546996A1 DE 19752546996 DE19752546996 DE 19752546996 DE 2546996 A DE2546996 A DE 2546996A DE 2546996 A1 DE2546996 A1 DE 2546996A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH
203^546996
Neue Phenoxyalkylcarbonsaeuren raid Verfahren znr Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und deren pharmakologisch vertraegliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Her-Btellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung. Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch Formel I wiedergegeben,
)n-f Vo-C-
COOEj
(i)
~in welcher
B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
η die Zahlen 1 oder 2,
R,, E2 und B3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
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Beispiele fuer geradkettige oder verzweigte, gesaettigte oder ungesaettigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch B dargestellt werden, sind Alkyl en wie z. B. Methylen, Ketbylmethylen, Dimethylmethylen, Aethylen, oder Alkenylen wie x. B. Vinylen.
Die nie deren Alkyl gruppen R1 , R2 und B3 koennen geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1-6, vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoffatome.
Bie obige Definition der erfindungsgemaessen Verbindungen soll auch alle moeglichen Stereoisomeren sowie ihre Mischungen umfassen.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne dass dabei unerwuenschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsgemaessen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind ausserdem geeignet, das Wachstum von Tumoren zu inhibieren und die Zellalterung zu verlangsamen. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica mit ß-Lactamstruktur.
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• -9-
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ißt dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel IX
B2N(CH2 )η-ξ \-0E (II), in welcher
η die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls unter intermediaeren Schuts der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Veise in beliebiger Eeihenfolge mit einer Saeure der allgemeinen Formel III
(in),
in welcher
Ή die oben angegebene Bedeutung hat,
bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
X-C-T (IV),
in welcher
B1 und B2 die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe
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und T die Gruppe -COOH3 , in der E3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest darstellt, der nach erfolgter Kondensation in die COOE3-Gruppe ueberfuehrt wird, worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten E3 anschliessend an die Kondensation in an sich bekannter Veise in einen anderen Substituenten R3 umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze ueberfuehrt.
Das erfindungsgemaesse Verfahren'fuehrt man zweckmaessig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Derivaten der Carbonsaeuren III einerseits und Verbindungen der allgemeinen Formel IV andererseits wird vorzugsweise so durchgefuehrt, dass man zunaechst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der Carbonsaeure III bzw. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschliessend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IY bzw. III umsetzt.
Als reaktive Derivate der Carbonsaeuren III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Carbonsaeure—Kohlensaeure-"anhydride oder Imidazolide infrage. Diese koennen z. B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion, d. h. unter Zusatz eines tertiaeren Amins (wie z. B. Pyridin, Dimethyl anil in oder Triaethyl-&min), mit der Verbindung II umgesetzt werden, wobei als inertes loesungsmittel z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein XTeberschuss des tertiaeren Amins dient. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbeeondere aber durch Veraetherung mit einer Verbindung der Formel IV. Andererseits koennen auch reaktive Derivate der Verbindung II mit Carbonsaeuren der allgemeinen Formel III zur Umsetzung gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Verbindungen II sind z. B.
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die Phosphorazoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Loesung der an der Hydroxygruppe geschuetzten Verbindung II ein Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlorid, zugibt. Als Loesungsmittel und gleichzeitig als Saeurefaenger verwendet man hier ein tertiaeres Amin, z. B. Pyridin. Fuehrt man diese Umsetzung in Gegenwart einer Carbonsaeure durch, so erhaelt man unmittelbar die gewuenschten Amide mit geschuetzter Hydroxylfunktion.
Puer eine Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, zunaechst die Aminogruppe der Verbindung II in eine geschuetzte Gruppe, z. B. die Phthalimidgruppe, zu ueberfuehren, die nach der Umsetzung z. B. mit Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten werden kann. Es koennen auch andere, aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz der Aminogruppe eingefuehrt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acylgruppe, wie die Pormyl- oder Acetylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, leicht wieder abgespalten werden kann.
Als reaktive Verbindung IV kommt insbesondere diejenige infrage, bei der X das Anion einer starken Saeure, z. B. einer Halogenwasserstoffoder Sulfonsaeure darstellt. Die Reaktion kann weiterhin beguenstigt werden, indem man die phenolische Hydroxyl-Gruppe der Verbindung II -je. B. durch Umsetzung mit Natritunalkoholat in ein Phenolat ueberfuehrt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Loesungsmitteln, vie ζ. B. Toluol oder Xylol, Methylethylketon oder Dimethylformamid, Torzugsweise in der Waerme durchgefüehrt.
Als Substituenten Y der allgemeinen Pormel IV, die in die -COOR3-Gruppe ueberfuehrt werden koennen, kommen beispielsweise die Nitril-, Carbaldehyd- und Hydroxymethyl-Gruppe in Präge.
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Die gegebenenfalls im Anschluss an die Kondensation durchzufuehrende Umwandlung des Substituenten R3 erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsaeureester (R3 » Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsaeuren (R5 = Wasserstoff) mit Mineralsaeuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Loesungsmittel (wie Wasser, Methanol", Aethanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei maessig erhoehten Temperaturen durchgeftiehrt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsaeuren in ueblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest R3 durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest R3 umwandeln. Die Veresterung der Carbonsaeuren wird zweckmaessig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsaeure, p-Toluoleulfonsaeure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Aethanolamin koennen die Carbonsaeuren mit den ent-Bprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbon- -saeuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder OeI* vie ζ. B. Olivenoel, suspendiert oder geloest.
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Die Substanzen der allgemeinen Formel X koennen in fluessiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als In^ektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zu Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Stabilisierungsmittel, loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Aethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Aethylendiaaintetraessigsaeure), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung oder Polyaethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methyloellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (vie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks-und Sueßstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne des Erfindergedankens sind ausser den in den Bei-"-epielen genannten Verbindungen der Formel I die folgenden:
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2—£4- [ 2- ( 3 · 5-Ei-t ert. -'butyl-4-hydroxybenzoylamino ) -aethyl ]-phenoxy!-essigsaeure
2-^4-[2-(3«5-Di-tert.-T3utyl-4-hydroxyphenylacetamino)-aethyl]-phenoxyJ-2-methyl-propionsaeure
2-^4-[2-(3«5-Di-tert.-butyl-4-hyiroxyphenyl-a-methylacetamino)--aethyl]-phenoxy\-2-methyl-propionsaeure
2-"C4-[2-(3«5-^i-'tert.-'butyl-4-hydroxyphenyl-a.a-diiQethylacetamino)-aethyl]-phenoxyJ-2-methyl-propionsaeure
2- {4- [ 2- {3- ( 3 · 5-Ei-1 ert. -"buiyl-4-kycl-roxyphenyl) -acryloylaminoj aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeure
2-{4-[3-(3·5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminomethyl]-phenoxyJ-2-methyl-propionsaeure
2-£4-[ 2-{3-( 3 · 5-Di-1 ert.-"butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminolaethyl]-phenoxyJ -essigeaeure
eovie deren Aethylester
3)as erfindungsgemaesse Verfahren vird anhand der nachstehenden Beispiele naeher erlaeutert.
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Beispiel
2-(4-[2-(3.5-Di-tert«-buty1-4-hydroxybenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methy !-propionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 44,8 g (0,25 Mol) .N-Acetyl-tyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-{2) zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur, setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester und 1 g Kaliumiodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflußtemperatur. .
Nach 40 und 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g a-Bromisobuttersäureäthylester zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man . im Vakuum ein, gießt auf Eiswasser und extrahiert nun mit Äther. Der Ätherextrakt wird dreimal mit 0,5 η-Natron lauge,
dann mit Wasser gewaschen, .schließlich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g eines öligen Rückstandes, der noch α-Bromisobutt er säureäthy !ester enthält. Das Öl wird 5 Stunden im 0, .1-Torr-Vakuum auf 70°C gehalten, dann abgekühlt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen 2-[4-(2-Acetamino-äthyl) phenoxy] -2-methylpropionsäureäthy!esters 43 - 51 C.
Eine.Lösung von 119,1 g (0,407 Mol) 2-[4-(2-Acetaminoäthyl)-phenoxy] -2-methylpropionsäureäthy!ester in 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g (4,00 Mol) Kaliutrihydroxid in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückflußtemperatur
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erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,OO Mol Chlorwasserstoff (z.B. in Form einer 2 η-Salzsäure) zu, kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ■ ab. Diese v/erden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 48,4 g (53 % der Theorie) , Schmelzpunkt 274 C (Zersetzung) . Aus der Mutterlauge erhält man nach Sera Abclestillieren des Alkohols und Kühlen v/eitere 32,5 g (36 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 263 - 27O°C. Die rohe 2- [4- (2-Aminoäthyl) -phenoxy] -2-methy!propionsäure wird aus Alkohol + Wasser (4:1 Vol.) umi kristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 284°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187 - 18'90C.."" "
Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Äthanol unter Rühren und Eiskühlung vori der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trocknem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen '.stehen. Anschließend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, macht die wässrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform."Der "■-Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen, über . Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation äes Rückstandes erhält man zwischen 125 und 128°C/0,1 Torr 53,2 g (82 % der Theorie) farblosen 2-[4-(2-Aminoäthyl) phenoxy]-2-methylpropionsäureäthy!ester-
Zu einer Loeeung aus 8.83 ε (35·2 mmol) 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsaeureaethylester in 75 ml wasserfreiem Pyridin tropft Ban "bei 50C 1.54 ml (17,6 mmol) Phosphortrichlorid. Man ruehrt 30 min "bei 5e» traegt dann 8.8 g (35·2 mmol) 3»5-3>i-tert.-"butyl-4-hydroxybenzoesaeure ein, ruehrt eine weitere Stunde "bei 5° und laesst dann bei Raumtemperatur ueber Nacht stehen. Anschliessend wird 30 min auf
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dem Dampfbad erhitzt, abgekuehlt und in Eiswasser gegossen. Man saeuert mit konzentrierter Salzsaeure an und nimmt die ausfallende Substanz in Essigester auf. Die Essigesterphase wird dreimal mit 0.5 S Natronlauge, einmal mit 0.5 N Salzsaeure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und ßchliesslich eingedampft. Man kristallisiert den Eindampfrueckstand aus einem«Essigester-Ligroin-Gemisch um und erhaelt 10.2 g (60 $ d. !Ph.) 2-£4-[2-(3.5-Di-1ert.-butyl-4-kydroxybenzoylamino)-aethyl]-phenoxyJ 2-methyl-propionsaeureaethylester mit dem Schmp. 132 - 134°C.
Ein Gemisch aus 11.3 8 (23.4 mmol) des Aethylesters, I3O ml Methanol ■und 58.5 ml (58.5 mYal) 1 N Kalilauge wird zwei Stunden bei 4O0 geruehrt, Dann tropft man 60 ml Γ N Salzsaeure zu, saugt ab, waescht den Filterkuchen mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch um. Man erhaelt so 8.1 g (76 fo d. Ch.) 2-{4-[2-(3·5-Di-t ert. -butyl-4-ty dr oxyb enzoylamino ) -aethyl ] -phenoxy]--2-me t'hyl -pr opi onsaeure mit dem Schmp. 200 - 2020C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodtikt verwendeten N-Acetyltyramins kann man die folgenden beiden Methoden benutzen: ·. - -
1. Man versetzt unter Rühren 64,0 g (0,466 mMol) Tyramin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner Erw-ärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen ■ Kristallen N-AcetyI-tyramin angeimpft, wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab» wäscht mit Äther und Wasser und trocknet. Ausbeute 59 g {71 % der Theorie) N-Acatyl-tyramin vom Schmelzpunkt 124 126 C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ansäuern des Filtrates erhält man weitere 5,5 g (6 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 122 - 124°C. Aus Essigester •umkristallisiert schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129 -
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Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin v/erden unter Rühren bei 30 - 35°C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft» Anschließend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und gießt in
ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chlorformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88,5 g (quant. Ausbeute) Diacetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 99 r 3.00 C (aus Benzol) . Das Diacetyl-tyramin wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 800 ml (0,8 Mol) In-Kalilauge zu (dabei steigt die Temperatur auf ca- 3O C) und hält anschließend zwei Stunden auf 50 C Innentempe-•ratur. Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute 53,3 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt 131°C (aus Essigester).
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Beispiel 2
2-{4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-buty1-4—hydroxyphenyl)-propionylamino]-äthyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Kondensation von 3-(3.5-Di-tert.-buty1-4—hydroxyphenyl)-propionsäure mit 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in Gegenwart von Phosphortrichlorid mit 91 % Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-äthyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester
und daraus durch Hydrolyse bei 30 C
2-{4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino] äthyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäure in 55 % Ausbeute mit dem
Schmp. 168 - 171°C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    \.]Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    (CE3)3C
    ft λ Λ ^ t1
    "" W \J w Λλ * V · #
    (OEs)3O'
    ~in velcher
    3 einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder tingesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
    η die Zahlen 1 oder 2, B1 » B2 und B3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie deren pharmakologisch vertraegliche Salze.
    709817/1126
    — 15 —
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    H1 '-
    B-COM(CH2 )n-/ V-O-C-COOR3 (l) — E2
    in welcher
    B einen Bindungsstrich oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
    η die Zahlen 1 oder 2,
    E1, S2 und B3 Wasserstoff oder niederes Alkyl
    bedeuten, sowie deren pharmakologisch vertraeglichei Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel IX
    B4H(CH2 )n-f VoH (il),
    In welcher - -
    η die oben angegebene Bedeutung hat»
    gegebenenfalls unter intermediaeren Schute der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge mit einer Saeure der allgemeinen Formel III
    v 709817/1126
    -B-COOH (III),
    (CH3 )3Cy
    in welcher
    33f die oben angegebene Bedeutung hat, '
    "bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen rormel IV ..
    X_C—Y (IV),
    in welcher . .
    B1 tmd B2 die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe und Ϊ die Gruppe -COOE3 , in der E3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest darstellt, der nach erfolgter Kondensation in die COOE3-Gruppe ueberfuehrt vird, vorauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten E3 anschlieBsend an die Kondensation in an eich bekannter ¥eise in einen anderen Substituenten E3 umwandelt "und die erhaltenen Verbindungen in pharmakolögiseh unbedenkliche Salze ueberfuehrt. .
    709817/1126
    254699Θ
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren
    ' pharinakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der "allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
    709817/1126
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