FR2898892A1 - Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés du type N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

DERIVES DE N-(PHENETHYL)BENZAMIDE SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés du type N- (phénéthyl)benzamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent des propriétés activatrices PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) et des propriétés insulinosécrétrices. Les composés, selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et/ou glucidiques, notamment les dyslipidémies et/ou le diabète. Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'insulinorésistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque global pour les maladies cardiovasculaires. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies.
Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43.6% en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : elle est en effet estimée à 7,6% pour 2010 (FoxTucker J, 2005). Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques.
Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale.
Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement . Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves : par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke M, 2003).
II existe donc aujourd'hui un réel besoin de médicaments dont le mécanisme d'action multimodal présente des avantages en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, liés à l'administration d'un ;seul principe actif. De tels produits permettraient de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.).
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action multimodal . Les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs : Les récepteurs nucléaires PPAR, impliqués dans de nombreux processus biologiques : régulation des lipides et des glucides, inflammation, etc.; Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules f3-pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.
Les composés selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques. Les molécules décrites dans l'invention, par leurs propriétés insulinosécrétrices et agonistes PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type 2, cette pathologie étant traitée actuellement soit par des molécules insulinosécrétrices (ex : sulphonylurées), soit par des molécules agonistes PPAR (ex: thiazolidinediones), soit par par une combinaison de telles molécules (Gin H and Rigalleau V, 2002). De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés agonistes PPAR, sont particulièrement intéressantes pour le traitement des dyslipidémies, usuellement traitées par des molécules telles que les fibrates. Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour traiter, en plus du diabète et des dyslipidémies, les complications associées au syndrome métabolique (dont les caractéristiques sont l'obésité, en particulier l'obésité abdominale, une concentration anormale de lipides sanguins (taux élevé de triglycérides et/ou faible taux de cholestérol HDL (dyslipidémie)), une glycémie élevée et/ou une résistance à l'insuline, de l'hypertension), l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque global pour les maladies cardiovasculaires.
Les PPA,R (a, y et 8) sont connus comme étant impliqués dans les pathologies du métabolisme lipidique et/ou glucidique (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement de telles pathologies. Un modulateur PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). La famille des PPAR comprend trois membres distincts, désignés a, y et 8 (encore appelé p), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPARs activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxysome Proliferator Response Element) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription de gènes cibles. PPARa contrôle le métabolisme lipidique (hépatique et du muscle squelettique) et l"homéostasie du glucose, influence le métabolisme intracellulaire des lipides et des sucres par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique, exerce des effets anti-inflammatoires et ariti-prolifératifs, et prévient les effets pro-athérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARa, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux de HDL (High Density Lipoprotein).
PPARy est un régulateur-clé de l'adipogenèse. De plus, il est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures, dans l'homéostasie du glucose, notamment dans là résistance à l'insuline, dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARy joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARy utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Il existe des ligands de PPARS (L-165041, GW501516 actuellement en développement clinique) mais aucun ligand PPARS n'est actuellement utilisé comme médicament. Cependant ce récepteur est une cible attractive pour le développement de drogues utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose, de l'obésité et de la résistance à l'insuline : PPARS est en effet impliqué dans le contrôle du métabolisme lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la neurodégénération, dans l'obésité, dans la formation des cellules spumeuses et dans l'inflammation (Gross B et al., 2005). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPAR. Ces multiples propriétés font des PPAR des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme l'athérosclérose, l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les maladies inflammatoires et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, asthme, etc), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), les maladies neurodégénératives, les complications associées au syndrome métabolique, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque global.
Les inventeurs ont également montré que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline, propriété qui permet de réguler la glycémie et qui est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type 2.
Principalement deux familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées : les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick M and Quinn L, 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules 6-pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks P et al., 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs membranaires, par exemple les SulphonylUrea Receptors ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca++) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées : par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazicle, le glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide, le natéglinide et le mitiglinide. Parmi les composés insulinosécréteurs, le répaglinide (décrit dans W093/00337) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer C and Losert W, 1979). Glibenclamide Méglitinide Répaglinide S N N H H OH Il a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown G and Foubister A, 1984). [)e même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell W et al., 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués : il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes PPAR et insulinosécrétrices, représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, notamment les dyslipidémies et/ou le diabète de type 2, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global.
La présente invention a pour objet des dérivés de N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués de forrnule générale (I) : X3 1 R3 I ùY N /\~\ E H R2 X4 R4 Formule (I) Dans laquelle : G représente Un radical -ORd, -SRd ; ou Un radical -SORd ou -SO2Rd; Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; 25 G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1; RI, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; RI et R4 pouvant chacun, indépendamment, être liés au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;
Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en 5 fonction sulfoxyde ou sulfone), un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone) ou un groupe aminé de type NR ; R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
10 E représente : - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W; ou - Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans lesquelles : 15 R5 représente un atorne d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, 20 m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; YI et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygènele soufre ou l'azote (formant ainsi un radical de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle); 25 Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; W représente : un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COORa, - COSRa, -CONRaRb, -CSNRaRb; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical 30 acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle; Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; ou Ra et Rb pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; Rc, substitué ou non, représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
XI, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy, alkylthio, -NRaRc, -NRaCORb, -NRaCOORc, -NRaCONRbRc, -NRaCSRb, - NRaCOSRc, -NRaCSORc, -NRaCSSRc, -NRaCSNRbRc, -SORS, -SO2Rc, -CORa, - SO2NRaRb, -CONRaRb ou un hétérocycle; Ra, Rb et Rc étant tels que définis précédemment; ou Ra, Rb et/ou Rc pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote ; XI et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement ;
avec au moins un des groupements choisis parmi RI, R2, R3, R4, XI, X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle,
les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques, les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues et les mélanges. Dans le cadre de la présente invention, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.
Le terme alkényle désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle ou 2-pentynyle.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n.-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy ou hexyloxy.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertio-butylthio, secbutylthio ou hexylthio.
Le terme aryle désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Le radical aryle sera préférentiellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés.
Le terme aralkyle désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles 25 éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.
Le terme hétérocycle désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par 30 au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrrolidine, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2-oxo-pyrrolidin-1-y le, cyclohexaméthylèneimino et tétrazolyle sont particulièrement préférés.
Par le terme cycle , on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryles ou hétérocycles, tels que définis ci-dessus.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, ou une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en' particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF3.
L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
Tel que defini ci-dessus, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10. Plus spécifiquement, ils peuvent être 20 indépendamment 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché. Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché.
30 De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché et un groupement Y-E en position para (par rapport au motif - 25 CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché. Ces composés sont représentés par la formule générale (Il) : N H R2 R3 R4 Formule (II) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle G représente un radical -ORd ou -SRd, Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle. Le radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou l'hétérocycle comporte préférentiellement 1 à 10 atomes de carbone.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il), dans laquelle RI, R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, comportant préférentiellement 1 à 6 atomes de carbone. Encore plus préférentiellement, RI, R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il), dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Encore plus préférentiellement, Y représente un atome d'oxygène.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il), dans laquelle E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W, dans laquelle : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, W représente : un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COORa, -COSRa, --CONRaRb, -CSNRaRb; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical 10 acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle; Ra, Rb et Rc étant tels que définis ci-avant.
Préférentiellerent, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont un groupement E représentant une chaîne répondant à 15 la formule -(CH2)n-CR5R6-W, avec n, R5, R6 et W tels que définis ci-avant.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont le groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR5R6-W avec R5, R6 et W tels que définis ciavant (dans ce cas, m et 20 n sont égaux à 0 et le motif Y1-Z-Y2 représente une liaison covalente).
Préférentiellerent, les composés de formule générale (I), avantageusement (Il), ont un groupement W représentant un radical carboxyle (-COOH), alkoxycarbonyle (-COORa), hydrazide (-CONHNRaRb) ou 25 acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), Ra, Rb et Rc étant tels que définis ci-avant. Encore plus préférentiellement, W représente un radical carboxyle (-COOH) ou alkoxycarbonyle (-COORa), Ra étant tel que défini ci-avant.
Préférentiellement, les composés de formule générale (I), 30 avantageusement (Il), présentent des radicaux R5 et /ou R6 représentant un radical alkyle, préférentiellement un méthyle.
De manière encore plus préférentielle, l'invention concerne les composés de formule générale (I) présentant un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché, un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché et un groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR5R6-W avec R5, R6 et W tels que définis ci-avant (et où m et n sont égaux à 0 et le motif Y1-Z-Y2 représente une liaison covalente). Ces composés sont représentés par la formule générale (III) : R6 X4 Formule (III) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, R5, R6, Y et W sont tels que définis ci-dessus.
Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), présentent un groupement Y-E du type -OC(CH3)2COOH.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il) ou (III), dans laquelle XI et/ou X2 représentent un halogène, préférentiellement le chlore, un radical -CORa ou un radical alkyle ou aryle substitué ou non, Ra étant tel que défini ci-avant.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il) ou (III), dans laquelle X2, X3 et/ou X4 représentent un atome d'hydrogène. Préférentiellement, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène. xl R~ R3 il ~- N v X2 j H R2 G R4 X.\Y^/W Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 et/ou X3 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle ou un atome d'halogène.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec X2 et/ou X3 forme un cycle avec X4. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type naphtyle, 1,2,3,4-tetrahydronaphtyle, indènyle ou indanyle. Le cycle formé par X1 et X2 et/ou X3 et X4 peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec G. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type 2H-chromène, 3,4-dihydro-2H-chromène, 2H-thiochromène, 3,4-dihydro-2H-thiochromène, benzofurane, 2,3-dihydrobenzofurane, benzothiophène, 2,3-dihydrobenzothiophène, benzoxazole ou benzothiazole. Le cycle formé par X1 et G peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol ou une fonction nitro. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule
générale (I), avantageusement (Il) ou (III), dans laquelle R5 forme avec R6 un 25 cycle de type cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (Ill), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie : G représente un radical -ORd ou -SRd, le radical Rd étant préférentiellement choisi parmi les radicaux méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle; isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, 30 néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou
E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement 5 -CR5R6-W, W représentant un radical carboxyle (-COOH), alkoxycarbonyle (-COORa), hydrazide (-CONHNRaRb) ou acylsulfonamide (-CONHSO2Rb), Ra, Rb et Rb étant tels que définis ci-avant; et/ou
10 RI, R2, R3, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec--butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou 15 R5 est choisi parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 25 cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle, phénéthyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino, cyano, formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle 30 Avec au moins un des groupements choisis parmi RI, R2, R3, R4, XI, X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle. 20 Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous : Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 2: Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 3: Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 4: Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-10 yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Composé 6: Acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; 15 Composé 7 : Acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yljphénoxy] -2-méthylpropano'ique ; Composé 8: Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 9: Acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 10 : Acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 11 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; 25 Composé 12 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 13 : Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-butan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 14 : Acide 2-[4-[1-(5-tert-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-30 méthylpropanoïque ; Composé 15 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Composé 16: Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 17: Acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 18: Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 19: Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 20: Acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 21: Acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 22: Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 23 Acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Composé 24 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl] phénoxy]-2-rnéthylpropanamide ; Composé 25 : N-[pipéridin-1-yl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-20 yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, 25 énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues des composés selon l'invention ainsi que leurs mélanges. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, 30 soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.
Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium, potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). II peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et amines non toxiques : ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, etc.), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2- hyd roxyéthyl)amine, tri-(2-hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.), de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.).
Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- e1: poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol. La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés30 tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C 14C, 15N, 180 170, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète de type 2, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Les pathologies inflammatoires désignent de manière particulière l'asthme. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète de type 2, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global. La composition pharmaceutique selon l'invention est utilisable préférentiellement pour le traitement du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies.
Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus.
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète de type 2, l'insulino-résistance, les pathologies associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en 20 développement, tels que : des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARy (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARa/PPARy 25 (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc. l'insuline 30 des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase (les statines telles que atorvastatine, siimvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'Acyl-CoA:Cholesterol O-Acyl Transferase (ACAT) (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacin), etc. des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, antialdosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine or amlodipine, diltizem or verapamil), etc. des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc. des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARB, les antagonistes du récepteur cannabinoïde C61 (rimonabant) etc. des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethazone, dexamethazone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou AntiInflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (thiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc. des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazicle, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (Angiotensin Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc. des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc. des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnR:H, les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc. des anti-asthrnatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc. des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens de l'invention le terme une quantité efficace se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré, de préférence non toxique. Au sens de la présente invention le terme sujet signifie un mammifère et plus particulièrement un humain.
Le terme traitement désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des humains atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des patients. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux personnes non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques.
Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à 15 l'obtention des composés selon l'invention. L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué. 20 Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptidique.
D'autres étapes consistent à incorporer ou à transformer différents groupes 25 fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant: Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i),10 (ii) Une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon 5 l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Le procédé cle préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente 10 invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention. Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi : Exemple 2-6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 2-7 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol ; 15 Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; Exemple 2-9: 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tort-butyle ; Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; 20 Exemple 2-11 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle ; Exemple 3-1 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque ; Exemple 3-4 : acide 5-butyl-2-méthoxybenzoïque ; Exemple 4-1 : 4-[2-(5-c:hloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ; 25 Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénol ; Exemple 4-3 : 4-[1-(5.-c:hloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]phénol ; Exemple 4-4 : 4-[1-(5--chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénol ; Exemple 45 : 4-[1-(5--chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénol ; Exemple 4-6 : 4-[2-(2--nnéthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénol ; 30 Exemple 4-7 : 4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénol ; Exemple 4-8 : 4-[2-(2-.méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénol ; Exemple 4-9 : 4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol ; Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; 5-2 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy]-2Exemple méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 5-3 : 2-.[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 5-4 : 2-[4-[1-((2-hydroxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 5-5 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle.
Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon l'invention. Méthode A Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre un acide carboxylique (VI) et une amine (VII). Xg Xg R ~ ~O R H2N , RX4YE -110- ~N , RX4YE R2 Xz H R2 R4 R4 G Les groupes G, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment. La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, 25 connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la O X~ " U \ OH Xz20 condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc.
Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylforrnaride. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 25 C et 250 C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).
Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique : la réaction est 25 dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.
Méthode g Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation de 30 l'intermédiaire (l'). x3 O R1 \/~ R3 Y X2ù H R2 Xa ù~ Ra G X3
O R3 Y E X2 ù H R Xa 2 R4 G I' I Les groupes G, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation permet de générer le groupe E.
Selon un aspect preférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.
Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1,3-ox:azoll-2-yle, 1,3-oxazolin-2-yle, etc.
15 Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques.
Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une 20 fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans 25 l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF (TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -10 C et 120 C, préférentiellement entre 20 C et la température de reflux du solvant utilisé. 10 Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiquesd'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.
Les réactions d'hydrogénolyse sont préférentiellement réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 0 C et 60 C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la fonction acide sous forme protégée. II appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene TW and Wuts PGM). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (I') correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la fonction ester contenue dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E : Hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle 25 tels que les esters de méthyle et d'éthyle; Hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle; Hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues. 30 Selon un autre aspect preférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction dérivée d'acide (COORa, -COSRa, -CONRaRb, -CSNRaRb) ou isostère (un radical acylsulfonamide, hydrazide ou tétrazolyle). E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé d'acide ou isostère d'acide par fonctionnalisation.
De manière préférentielle, E' contient une fonction acide carboxylique.
Cette fonction pourra aisément être convertie en dérivé d'acide selon les méthodes connues de l'homme de l'art : à titre d'exemple, la préparation d'ester à partir d'acide carboxylique est réalisable suivant de nombreuses méthodes très documentées. Selon un aspect préféré, la fonction acide carboxylique sera fonctionnalisée par condensation suivant les méthodologies décrites dans le paragraphe précédent (méthode A). Ce type de méthodologie sera aussi préférentiellement appliqué pour la préparation d'isostères de type acylsulfonamide et hydrazide.
De manière préférentielle, E' contient une fonction nitrile. Cette fonction pourra être aisément convertie en dérivé tétrazolyle suivant les méthodes connues de l'homme de l'art : par exemple, action d'un dérivé azoture dans un solvant anhydre (toluène, TI-IF, etc.) à des températures comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant considéré.
Méthode C Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII). X'v R3 X X2 H R2 Xa
.\' R4 G X r\ H Rv 2 2 G R4 O R1 '~ R3 I Y\ \ E X4 X3 X, VIII Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino. Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par différentes méthodes connues de l'homme de l'art.
Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. 10 Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile (qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le 15 dioxanne ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi.
Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de 20 formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de Buchwald-Hartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-tert- 25 butylphosphine) et d'une base (par exemple, Cs2CO3, tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2-pyrrolidone ou le dioxanne. 30 Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.5 Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction amine secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogéné. De même, si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogéné. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (par exemple de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylarnine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Selon un rnode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive : condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'amine (formation d'une imine) qui peut être réduite in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH3CN, NaBH(OAc)3).
Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (VIII) et d'un dérivé de type alcool.
Selon un rnode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me)20OOH) à partir du 2- trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 20 C et 50 C.
Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther (-S-E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'ozone pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante. Méthode D Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (IX). X3 R3 Y -\ E X4 Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
15 Le groupe X est : Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle ou thiol.
20 Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).
Méthode E Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par 25 fonctionnalisation de l'intermédiaire (X). O RI \/k.., Xi II R3 ~N) r E x2 H R2 X4 X R4 X3 OO RI X2 r H R2 G R4 X1 X3 IOIII R1 Xr X .i. R3 YE X2 ;, X3 X'O R~ R3 Y
X2 H R2 Xa G Ra H R2 .\'G R4 X Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe XI pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode D).
Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate ou isocyanate (et analogues soufrés : isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2), d'un ligand (par exemple le BINAP) et d'une base (par exemple, Cs2CO3, CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou le dioxanne.
Méthode F Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (XI). X X3 y O R1 _ "\ X a E ù~- XI I Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis 20 précédemment.
Le groupe X est : Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; 25 Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E). O X~ X2 H R4 G X~ X2 r H R2 R4 G Méthode G Les composés selon l'invention de formule générale (I) pour laquelle R4 forme une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I"). Ils 5 sont obtenus de préférence par fonctionnalisation des dérivés de formule (XII). X2 H R2 II X3.- -Y. ,eK E X4 XII I" Les groupes G, XI, X2, X3, X4, RI, R2, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
10 Une voie d'accès préférentielle consiste à fonctionnaliser la fonction cétone suivant des méthodes bien connues de l'homme de l'art telles que la réaction de Wittig ou une de ses variantes (par exemple, la réaction de Horner-Emmons). Typiquement, la cétone réagit avec un ylure de phosphore (commercial ou préparé suivant les méthodes connues de l'homme de l'art) en présence d'une 15 base. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants selon la stabilité des ylures utilisés : elles sont préférentiellement réalisées dans l'eau, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Les bases préférentiellement utilisées sont les hydroxydes (de 20 sodium, de potassium), les carbonates (de potassium, de césium), l'hydrure de sodium, le bis(triméthylsilyl)amide de potassium (KHMDS), etc. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78 C et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
25 Il est bien entendu que les composés insaturés de formule (I") obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels R3 = H).
X3 X3 O x R~ R3 Y X4 ~~" X4 E X2ù H R2 R4 G I" I Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc.
L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP. Méthode H Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de 15 préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (X111). X3 XIII Les groupes G, X1, X2, X3, X4, R1, R3, R2, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.
20 Une voie d'accès préférentielle consiste à déprotoner le substrat de formule (X111) par une base forte. Cette activation permet la substitution d'un dérivé R3-X, X désignant un groupe partant et R3 étant tel que défini précédemment. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants anhydres tels que le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, 25 l'acétonitrile. Les bases préférentiellement utilisées sont celles dérivées du lithium X~ A fi j \E X2 6 H R2 a ~~. R4 G X3 O R1 '~ X~ R3 I Y ~\~ N E X2 H R2 Xa ~ R4 G (tBuLi, secBuLi, LDA, LiHMDS, etc.). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78 C et 50 C. Le groupe partant X est à choisir parmi les nombreux groupes partants connus de l'homme de l'art : atome d'halogène, groupements tosyle ou mésyle, groupement triflate, etc.
Selon un mode. préféré, cette substitution nucléophile peut être réalisée en présence d'un ligand chiral. Ce type d'approche permet une synthèse énantiosélective des dérivés de formule (I) en contrôlant la stéréochimie de la liaison C-R3 formée. De nombreux ligand chiraux connus de l'homme de l'art peuvent être utilisés pour ce type de réaction.
Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme du métier : synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs); purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives (chromatographies sur phases chirales, précipitation d'un sel formé avec un contre-ion chiral); etc.
La synthèse des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué. De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures (ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'amine ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne à phase chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'amine ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'amine ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'amine ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).
Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (VI à XIII, l', I") optiquement purs (ou enrichis). Ces méthodes permettent: alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique. Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci-avant : formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.
Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.
Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en oeuvre.25 LEGENDES DES FIGURES
Au niveau des figures : Cpd = Composé - Ctrl = Contrôle
Figure 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'inivention à 10 uM L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription GaI4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à 10 pM sur les chimères Gal4-PPARa, y, S. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Figure 2 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention en fonction de la dose L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription GaI4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 30 pM sur les chimères Ga14-PPAR a, y, 8. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. II est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Figure 3 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants à 100 uM Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP). Les composés selon l'invention ont été testés à 100 pM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Figure 4 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat TINS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 pM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulino-sécréteur.
Figure 5 : Evaluation in vivo du caractère hypoglycémiant des composés 20 chez le rat L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention. Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration orale cle composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie 25 induite provoque une baisse de la glycémie. La courbe présentée témoigne de l'effet hypoglycémiant des composés selon l'invention (administrés par voie orale chez le rat à jeun).
Figure 6 : Evaluation in vivo des propriétés hvpolipémiantes des composés 30 selon l'invention L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E. La mutation induite empêche la clairance hépatique des lipides et conduit à une accumulation plasmatique des triglycérides et du cholestérol chez cet animal. La figure présentée relate les taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement par voie orale. Ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.
Figures 7a, 7b : Evalluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionnelle est évaluée in vivo chez la souris E2/E2. Le traitement de ces animaux par un agoniste PPARa doit se traduire au niveau hépatique par une modification de l'expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARa. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl CoenzymeA oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la [3-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du metabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.20 ABREVIATIONS
BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle CDI N,N-Carbonyldiimidazole DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimide DCU N,N-Dicyclohexylurée EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide DMF Diméthyllformamide HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium HOBt 1-Hydroxybenzotriazole LDA Lithium cliisopropylamide Pd Palladiurn Pd(OAc)2 Palladiurn (Il) acétate Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0) PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl- oxytrispyrrolidinophosphonium THF Tetrahydrofuranne X-Phos 2-dicyclolhexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle25 D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).
Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures correspondants suivant des méthodes connues de l'homme du métier.
Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de 15 sodium (NaClsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HCI 1M).
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur tin spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques 20 sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.
Exemple 1: Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention 25 Protocole A : substitution nucléophile aromatique Le dérivé du type halogénure d'aryle (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 5 mol/I) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. Le nucléophile à substituer (amine ou thiol, 1 à 3 eq) est ajouté. Le mélange est porté 30 au reflux et agité pendant 16 h. Les sels sont filtrés et le solvant est partiellement éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est acidifié par une solution aqueuse d'acidle chlorhydrique et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).
Protocole B : alkylation médiée par la LDA Sous atmosphère anhydre, le substrat à alkyler (1 eq) est mis en solution dans le THF (0,1 à 1 mol/I) et refroidi à -78 C. La LDA (1 à 3 eq, solution 2M dans le THF) est ajoutée goutte à goutte et le milieu est agité pendant 30 min à -78 C. Le dérivé halogéné (1 à 3 eq) est alors additionné et le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante. Après quelques heures, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, hydrolysé par une solution saturée en chlorure d'ammonium, et extrait par l'acétate d"éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole C : réarrangement de Curtius Sous atmosphère anhydre, l'acide (1 eq) est mis en solution dans le toluène (0,1 à 1 mol/I). La triéthylarnine (1,1 eq) et l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA, lep) sont successivement ajoutés. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis portée doucement à reflux. Le reflux est maintenu pendant 1 à 2 heures puis le milieu réactionnel est ramené à 50 C. L'alcool benzylique (3 eq) est ajouté et le milieu est porté à reflux etagité pendant 16 heures. Le milieu est ramené à température ambiante et hydrolysé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Il est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. Protocole D : substitution d'un dérivé halogéné par un dérivé phénolique Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 1 mol/I) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogéné (1 à 2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1M, NaOH 1M et NaClsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole E : hydrogénation catalytique Le dérivé à réduire (alcène, benzyl éther, CBz, etc.) (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0,1 à 1 mol/I) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole F : condensation au PyBOP L'amine (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/I). La triéthylamine (1 à 3 eq) est additionnée, suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole G : hydrolyse acide des fonctions ester tert-butyliques L'ester (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (1 à 5 mol/I) puis l'acide trifluoroacétique (1 à 5 eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis évaporé à sec. Selon les cas, le produit attendu est purifié par lavages, par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole H : saponification L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0,1 à 1 mol/I) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, concentré, puis extrait au dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole I : condensation par HBTU/HOBt L'acide (1 eq), la diisopropyléthylamine (1 à 3 eq), le HBTU (1 à 2 eq) et le HOBt (0,1 à 1 eq) sont mis en solution dans le dichlorométhane (0,1 à 5 mol/I). Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis l'amine à condenser (1 eq) est additionnée. La solution résultante est agitée pendant quelques heures à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole J : Réaction type Horner-Emmons Sous atmosphère anhydre, l'hydrure de sodium (1 eq) est mis en suspension dans le THF anhydre (0,1 à 5 mol/I). Le milieu est refroidi à 0 C et le phosphonate (1 eq) est additionné lentement. Le mileu est ramené à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le dérivé carbonyle (1 eq) est ajouté puis le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et hydrolysé par adjonction d'eau (éventuellement acide). Le milieu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole K : conversion d'un dérivé phénolique en dérivé acide de type 2-méthylphénoxv-propanoïque Le phénol (1 eq) est solubilisé dans l'acétone (36 à 72 eq). La soude (9 à 25 eq) est ajoutée et la suspension qui en résulte est chauffée à 35 C pendant 30 min. Le chloroforme (4,5 eq) est additionné goutte à goutte au milieu sous agitation à 35 C (réaction fortement exothermique). La réaction est maintenue pendant 1 heure, refroidie à température ambiante, acidifiée par addition de HCI, et extraite par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole L : condensation d'un dérivé sulfonamide par EDC/DMAP A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/I) et additionné successivement de DMAP (1 à 2 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 0 C et l'EDC (1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Exemple 2 : Synthèse des intermédiaires de type amine selon l'invention 25 Exemple 2-1 : 4-(2-arninopropyl)phénol OH H2N Cette amine est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 1-(4-(benzyloxy)phényl)propan-2-one La 4-hydroxyphénylacétone est benzylée par le bromure de benzyle selon le 30 protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 90 % Aspect : poudre jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 3,65 (s, 2H) ; 5,07 (s, 2H) ; 6,96 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,47 (m, 5H).
Etape 2 : N-benzyl-1-(4-(benzyloxy)phényl)propan-2-amine La cétone précédemment isolée (6,8 g, 28,1 mmol) et la benzylamine (4,6 ml, 42,2 mmol) sont solubilisés dans le méthanol (50 ml) additionné d'acide acétique (1,6 ml, 28,1 mmol). Le milieu est refroidi sous atmosphère anhydre et le borohydrure de sodium (1,6 g, 42,2 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuiit à température ambiante. Il est ensuite refroidi par un bain de glace et hydrolysé par adjonction d'eau (50 ml). Le composé attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 100 ml) et la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 62 % Aspect : huile RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,11 (d, 6,3 Hz, 3H) ; 1,52 (s(large), 1H) ; de 2,59 à 2,76 (m, 2H) ; de 2,87 à 2,97 (m, 1 H) ; 3,75 (d, 13,2 Hz, 1 H) ; 3,88 (d, 13,2 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,21 à 7,48 (m, 10H).
Etape 3 : 4-(2-aminopropyl)phénol Ce composé est obtenu par hydrogénation de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthhanol 8/2, additionné de 0,1% d'ammoniaque). Rendement : 87 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,19 (d, 6,3 Hz, 3H) ; 2,45 (dd, 13,6 Hz et 8,7 Hz, 1H) ; 2,73 (dd, 13,6 Hz et 4,7 Hz, 1H) ; 3,19 (m, 1 H) ; 3,61 (m, 3H) ; 6,74 30 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,2 Hz, 2H). Exemple 2-2 : 2.-[4-(2-•aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle H2N Cette amine est synthétisée en 3 étapes. Dans cet exemple, elle est isolée sous forme de sel trifluoroacétate. Etape 1 : 4-(2-N-tert-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénol Le chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)phénol (10 g, 57,59 mmol) est dissous dans un mélange de soude 1M (75 ml) et de tert-butanol (75 ml). Le di-tert-butyl dicarbonate (12,6 g, 57,59 mmol) est ajouté par portions durant 15 minutes. L'agitation est maintenue 1 h à température ambiante. Le brut réactionnel est alors extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). La phase organique est successivement lavée par NaOH 1 M (3 x 100 ml), HCI 1M (3 x 100 ml), et NaClsat (3 x 100 ml). La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Rendement : 70 "/o Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,46 (s, 9H) ; 2,71 (t, 7,1 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 15 2H) ; 4,65 (m, 1H) ; 6,79 (d, 8,0 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,0 Hz, 2H).
Etape 2 : 2-[4-(2-N-tort-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle L'intermédiaire phénolique précédent (8,5 g, 35,8 mmol) est solubilisé dans le 20 diméthylformamide (50 ml). Le carbonate de potassium (14,85 g, 107 mmol) est ajouté et la suspension est agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Le bromoisobutyrate d'éthyle (5,6 ml, 39, 4 mmol) est alors ajouté goutte à goutte et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont filtrés sur fritté et rincés par l'acétate d'éthyle (300 ml). Le filtrat est lavé par l'eau (100 ml), 25 NaOH 1M (3 x 100 ml), HCI 1M (3 x 100 ml) et NaClsat (3 x 100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 29 % 30 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,26 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,72 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,52 (m, 1H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 3: trifluoroacétate de 2-[4-(2-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle L'intermédiaire précédent (3,3 g, 9,39 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (15 ml). L'acide trifluoroacétique (15 ml) est ajouté et le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire. Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,28 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,89 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (s(Iarge), 3H).
Exemple 2-3 : 4-(2-arnino-2-méthylpropyl)phénol OH H2N Cette amine est synthétisée en 5 étapes : Etape 1 : 3-(4-(benzylo:xy)phényl) propionate de méthyle Le 3-(4-hydroxyphényl)propionate de méthyle est benzylé selon le protocole D. Rendement : 93 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,62 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 2,92 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 25 3,69 (s, 3H) ; 5,06 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,47 (m, 5H).
Etape 2 : 3-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionate de méthyle L'ester méthylique précédent est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole 30 B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53% Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,19 (s, 6H) ; 2,81 (s, 2H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,46 (m, 5H).
Etape 3 : acide 3•-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionique L'ester méthylique précédent est saponifié selon le protocole H. Rendement : 95% Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,22 (s, 6H) ; 2,86 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,91 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7, 31 à 7,46 (m, 5H).
Etape 4 : 1-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-2-ylcarbamate de benzyle L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 82% Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 2,93 (s, 2H) ; 4,53 (s, 1H) ; 5,05 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,35 à 7,47 (m, 10H).
Etape 5 : 4-(2-amino-2-méthylpropyl)phénol L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : quantitatif Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,95 (s, 6H) ; 1,73 (s(large), 2H) ; 2,45 (s, 2H) ; 6,65 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,17 (s(large), 1H).
Exemple 2-4 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol OH H2N Cette amine est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 40% Aspect : solide RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,72 (s, 6H) ; 5,09 (s, 2H) ; 7,00 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,35 à 7,50 (m, 7H).
Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-1-amine L'intermédiaire précédent (4,5 g, 17,9 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 80 C sous une pression d'hydrogène de 80 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite . L'amine résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 700 Aspect : solide brun RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, 8 en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 2,76 (s, 2H) ; 5,07 (s, 20 2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, :2H) ; de 7,26 à 7,49 (m, 7H).
Etape 3 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. 25 Rendement : 95 % Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz:, CDCI3/D2O, en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 2,80 (s, 2H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H).
30 Exemple 2-5 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol OH H2N Cette amine est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 5 (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 55% Aspect : solide RMN 1H (300MHz, CIDCI3, 8 en ppm) : 1,63 (d, 7,3 Hz, 3H) ; 3,87 (q, 7,3 Hz, 1H) ; 5,09 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7, 32 à 7,49 (m, 5H). 10 Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propan-1-amine L'intermédiaire précédent (5,2 g, 22,1 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 70 C sous une 15 pression d'hydrogène de 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite . L'amine résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 74 À Aspect : solide 20 RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, 8 en ppm) : 1,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,69 à 2,85 (m, 3H) ; 5,07 (s, 2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,49 (m, 5H).
Etape 3 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol 25 L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 97 % Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, DM,SO d6/D20, 8 en ppm) : 1,12 (d, 6,2 Hz, 3H) ; 2,57 (m, 3H) 30 6,68 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 8,5 Hz, 2H). Exemple 2-6 : 2-[4-(1 -aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle 56 HAN Cette amine est synthétisée en 3 étapes à partir de l'amine 2-5 suivant des procédures identiques à celles décrites dans l'exemple 2-2. L'amine est isolée sous forme de sel trifluoroacétate.
Etape 1 : 4-(1-N-tert-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénol Rendement : 83 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CIDCI3, 8 en ppm) : 1,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 2,86 (m, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 2 : 2-[4-(1-N-tert-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Rendement : 69 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1,22 à 1,29 (m, 6H) ; 1,43 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 2,86 (m, 1 H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 3: trifluoroacétate de 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,31 (m, 6H) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,06 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,33 (s(large), 3H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-7 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol Cette amine est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par le bromure de butyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 33% Aspect : huile incolore RMN 'H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) 0,92 (t, 7,2 Hz, 3H) ; de 1,31 à 1,55 (m, 4H) ; de 1,78 à 1,99 (m, 2H) ; 3,73 (t, 7,5 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,25 (d, 8,5 Hz, 2'H) ; de 7,33 à 7,46 (m, 5H).
Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexan-1-amine L'intermédiaire précédent (4,9 g, 17,5 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé ,en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 70 C sous une pression d'hydrogène cle 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite . Le brut résultant est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyse.
Etape 3 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 91 % Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,84 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,10 à 1,34 (m, 4H) ; de 1,44 à 1,66 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,37 (s(large), 3H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate 30 de tell-butyle 57 OH H2N 58 H2N Cette amine est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : 2-[4-acétyl-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle La 4-hydroxy-2-méthylacétophénone est alkylée selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 62 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,43 (s, 9H) ; 1,60 (s, 6H) ; 2,51 (s, 3H) ; 10 2,53 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,66 (m, 2H) ; 7,69 (d, 9,4 Hz, 1H).
Etape 2 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)-prop-2-èn-2-yl)-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le triéthyl phosphonoacétate selon 15 le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 38 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange équimolaire de 2 20 diastéréoisomères : 1,31 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,46 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,43 et 2,44 (s et s, 3H) ; 4,21 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,74 et 5,75 (s et s, 1H) ; de 6,62 à 6,70 (m, 2H) ; 6,96 (ci, 8,5 Hz, 1H). Etape 3 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)-propan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 91 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,16 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,21 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,43 à 2,60 (m, 2H) ; de 3,40 à 3,48 (m, 1H) ; 4,06 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 6,64 à 6,70 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1H).
Etape 4 : 2-[4-(1-(hydroxycarbonyl)-propan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1M puis NaClsat). Rendement : 93 0/0 Aspect : huile incolore. RMN 1H (300MHz, C.DCI3, 8 en ppm) : 1,25 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,56 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,48 à 2,67 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; de 6,65 à 6,67 (m, 2H) ; 7,02 (d, 9,3 Hz, 1H).
Etape 5 : 2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 76 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, C [)CI3, 8 en ppm) : 1,20 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,56 (s, 6H) ; 2,25 (s, 3H) ; de 3,13 à 3,44 (m, 3H) ; 4,69 (m, 1H) ; de 5,04 à 5,13 (m, 2H) ; de 6,67 à 6,69 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1H) ; de 7,34 à 7,37 (m, 5H).
Etape 6: 2-[4.-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,18 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,51 (s(large), 2H) ; de 2,77 à 2,90 (m, 2H) ; de 2,98 à 3,05 (m, 1H) ; de 6,67 à 6,69 (rn, 2H) ; 7,00 (d, 9,1 Hz, 1H).
Exemple 2-9: 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle o H2N Cette amine est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : 4-(3-(éthoxycarbonyl)but-2-èn-2-yl)phényl benzyl éther La 4-benzyloxyacétophénone est fonctionnalisée par le triéthyl 2-phosphonopropionate selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie 10 sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 65 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,90 et 1,39 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,81 et 2,02 et 2,09 et 2,25 (m, 6H) ; 3,89 et 4,28 15 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,08 et 5,09 (s et s, 2H) ; de 6,91 à 7,01 (m, 2H) ; de 7,07 à 7,14 (m, 2H) ; de 7,33 à 7,49 (m, 5H).
Etape 2 : 4-(3-(éthoxycarbonyl)butan-2-yl)phénol L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est 20 nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 99 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,94 (d, 7,0 Hz, 1,2/3H) ; 1,07 (t, 7,0 Hz, 1,8/3H) ; de 1,18 à 1,33 (m, 6H) ; de 2,48 25 à 2,66 (m, 1 H) ; de 2,82 à 3,01 (m, 1H) ; 3,52 (s, 1 H) ; 3,95 et 4,20 (q et q, 7,0 Hz, 2H) ; de 6,71 à 6,81 (m, 2H) ; de 7,03 à 7,07 (m, 2H).
Etape 3 : 2-[4-(3-(éthoxycarbonyl)-butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 30 L'intermédiaire phénolique est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 79 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,91 et 1,16 (d et d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,04 et 1,29 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,22 à 1,25 (m, 3H) ; 1,44 et 1,45 (s et s, 9H) ; 1,55 et 1,57 (s et s, 6H) ; de 2,46 à 2,64 (m, 1 H) ; de 2,80 à 3,03 (m, 1 H) ; 3,92 et 4,18 (q et q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H).
Etape 4 : 2-[4-(3-(hyd roxycarbonyl)-butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de 10 tert-butyle L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 81 % Aspect : huile jaune pâle 15 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,95 et 1,15 (d et d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,28 (m, 3H) ; 1,44 et 1,45 (s et s, 9H) ; 1,56 et 1,57 (s et s, 6H) ; de 2,48 à 2,71 (m, 1H) ; de 2,80 à 3,16 (m, 1 H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,06 (m, 2H).
20 Etape 5 : 2-[4-(3-benzyloxycarbonylamino-butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 81 % 25 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,95 et 1,06 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,27 (m, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; de 2,72 à 2,87 (m, 1 H) ; 3,89 (m, 1 H) ; 4,51 (m, 1 H) ; de 5,01 à 5,12 (m, 2H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H), de 7,33 à 7,39 (m, 5H). 30 Etape 6 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.
Rendement : 97% Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, (-,*DCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,98 et 1,14 (d et d, (3,4 Hz, 3H) ; de 1,22 à 1,30 (m, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 1, 92 (s(large), 2H) ; de 2,48 à 2,64 (m, 1 H) ; 2,99 (m, 1H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,07 (m, 2H). Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle Cette amine est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : 2-[4-formylphénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle Le 4-hydroxybenzaldehyde est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). 15 Rendement : 49 0/0 Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, C.DCI3, 8 en ppm) : 1,40 (s, 9H) ; 1,62 (s, 6H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,86 (s, 1H).
20 Etape 2 : 2-[4-(2-(ét:hoxycarbonyl)pentényl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le triéthyl phosphonopentanoate selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). 25 Rendement : 81 0/0 Aspect : huile incolore! RMN 1H (300MFiz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,99 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,35 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; de 1,54 à 1,64 (m, 8H) ; de 2,48 à 2,54 (m, 2H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6, 86 (d, 8,8 Hz, 2H) 7,28 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,60 (s, 1H). 30 Etape 3: 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis lai filtration du catalyseur.
Rendement : 95 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,89 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,13 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,26 à 1,64 (m, 19H) ; de 2,56 à 2,88 (m, 3H) ; 4,04 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H).
Etape 4: 2-[4-(2-(hydroxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1M puis NaClsat).
Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,87 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1,64 (m, 19H) ; de 2,58 à 2,95(m, 3H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 1H).
Etape 5 : 2-[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 46 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, C:DCI3, 8 en ppm) : 0,88 (t, 6,4 Hz, 3H) ; de 1,27 à 1,65 (m, 19H) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1H) ; 4,54 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H) ; de 7,29 à 7,40 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 94 % 5 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,92 (t, 5,6 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1,66 (m, 19H) ; 2,29 (s(large), 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1H) ; 2,99 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 1H).
Exemple 2-11 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle H2N Cette amine est synthétisée en 6 étapes : 10 Etape 1 : 4-(1-(éthoxycarbonyl)prop-1-èn-2-yl)phényl benzyl éther La 4-benzyloxyacétophénone est fonctionnalisée par le triéthyl 2-phosphonoacétate selon le protocole J. Le brut est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyses.
15 Etape 2 : 4-(1-(éthoxy(Darbonyl)propan-2-yl)phénol L'intermédiaire précéclent est réduit selon le protocole E. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone 9/1). Rendement : 26 % Aspect : huile incolore 20 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,20 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1,28 (d, 7,0 Hz, 3H), 2,57 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 4,09 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 5,29 (s(large), 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H).
Etape 3 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)-propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de 25 tert-butyle L'intermédiaire phénolique est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 80 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,17 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,27 (d, 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H) ; 1,55 (s, 6H) ; 2,53 (m, 2H) ; 3,22 (m, 1H) ; 4,06 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,79 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,8 Hz, 2H).
Etape 4 : 2-[4-(1-(hydroxycarbonyl)-propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,29 (d, 7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H) ; 1,56 (s, 6H) ; 2,60 (m, 21-1) ; 3,21 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,8 Hz, 2H).
Etape 5 : 2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)phénoxy]-2-15 méthylpropanoate de tert-butyle L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 71 0/0 Aspect : huile incolore 20 RMN 1H (300MHz, C.DCI3, 8 en ppm) : 1,24 (d, 7,0 Hz, 3H), 1, 45 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,87 (m, 11-1) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,46 (m, 1H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,81 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,35 (m, 5H).
Etape 6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle 25 L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 98% Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,22 (d, 6,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H) ; 1,56 (s, 30 6H) ; 1,77 (s(large, 2H) ; de 2,68 à 2,83 (m, 3H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H).
Exemple 3 : Synthèse des intermédiaires de type acide selon l'invention Exemple 3-1 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque o Cet acide est synthétisé en 2 étapes : Etape 1 : 5-méthyl-2-octyloxybenzoate de méthyle Le 5-méthylsalicylate de méthyle est alkylé par le 1-iodooctane selon le protocole D. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.
Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,89 (t, 6,9 Hz, 3H) ; 1,31 (m, 8H) ; 1,46 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,99 (t, 6,4 Hz, 2H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,22 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 7,59 (d, 2,3 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 96 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,89 (t, 6,9 Hz, 3H) ; 1,32 (m, 8H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 2,34 (s, 3H) ; 4,22 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,34 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 11,12 (s, 1H).
Exemple 3-2 : acide 2-méthoxy-5-phénylbenzoïque Cet acide est synthétisé en 2 étapes : Etape 1 : 2-méthoxy-5-phénylbenzoate de méthyle Le 5-bromo-2-méthoxybenzoate de méthyle (9,0 g, 37 mmol), le bromure de ntétrabutylammonium (44 g, 137 mmol) et le tétrakis(triphénylphosphine)-palladium (0,4 g, 0,4 mmol) sont chauffés à 120 C jusqu'à ce que le milieu se liquéfie et prenne une coloration marron clair. La solution aqueuse de carbonate de potassium 2M (41 ml, 81 mmol) puis l'acide phénylboronique (5,4 g, 44 mmol) sont alors ajoutés et le milieu est agité 1,5 h à 120 C. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait par de l'éther diéthylique (3 x 80 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 70 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 3,89 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 7,06 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (m, 1 H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,71 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8, 07 (d, 2,3 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-méthoxy-5-phénylbenzoïque L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H Aucune purification n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 75 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 4,15 (s, 3H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 1H) ; de 7,36 à 7,49 (m, 3H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,82 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,47 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 10,81 (s(large), 11H).
Exemple 3-3 : acide 5-butanoyl-2-méthoxybenzoïque o o o Cet acide est synthétisé en 3 étapes : Etape 1 : 5-butanoyl-2-hydroxybenzoate de méthyle Le chlorure d'aluminium (28,0 g, 210 mmol) est mis en suspension dans le dichlorométhane (500 ml). Le salicylate de méthyle (10,0 g, 65,7 mmol) est additionné et la solution est refroidie à 0 C. Le chlorure de butanoyle est additionné goutte à goutte au mélange et le milieu est agité pendant 16 heures à température ambiante, Le brut est neutralisé par adjonction de glace et l'attendu est extrait par du dichlorométhane (200 ml). Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,01 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,90 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 7,03 (d, 8,6 Hz, 1H) ; 8,09 (dd, 8,6 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,49 (d, 2,3 Hz, 1 H) 11,21 (s, 1H).
Etape 2 : 5-butanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle L'intermédiaire précédent est aikylé par l'iodure de méthyle selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 96 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,00 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,92 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,03 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 8,11 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 8,40 (d, 2,3 Hz, 1H).
Etape 3 : acide 5-butanoyl-2-méthoxybenzoïque L'intermédiaire précédent saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 93 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,02 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1,78 (m, 2H) ; 2,98 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 4,17 (s, 3H) ; 7,16 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,26 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,76 (d, 2,3 Hz, 1H).
Exemple 3-4 : acide 5-butyl-2-méthoxybenzoïque o
69 Ce composé est obtenu par réduction de l'acide 3-3 selon la procédure suivante : L'acide 3-3 (1,0 g, 4.5 mmol) est dissous dans le TFA (10 ml). Le triéthylsilane (719 NI, 4,5 mmol) est additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à 55 C pendant 6 heures. Le milieu est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 66 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 0,93 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,34 (m, 2H) ; 1,59 (m, 2H) ; 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,38 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 8,01 (d, 2,3 Hz, 1H). Exemple 4 : Synthèse des intermédiaires de formule (VIII) selon l'invention Exemple 4-1 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol OH N H Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4).
Rendement : 82 %
Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1,22 (d, 6,6 Hz, 3H) ; de 2,74 à 2,89 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1H) ; 5,45 (s, 1H) ; 6,79 (d, 8,3 Hz, 2H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,09 (d, 8,3 Hz, 2H) ; 7,38 (dd, 8,8 Hz et 2,8 Hz, 1H) ; 7,74 (d, 7,4 Hz, 1H) ; 8,17 (d, 2,8 Hz, 1H). Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-rnéthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénol et 70 OH H ci Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-3 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 81 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MFiz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,43 (s, 6H) ; 3,08 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 5,18 (s(large), 1 H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,87 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,50 (s, 1 H) ; 8,15 (d, 2,6 Hz, 1H). Exemple 4-3 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]phénol N H Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-4 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2).
Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,25 (s, 6H) ; 3,46 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 9,1 Hz, 1H) ; 7,22 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 7,78 (t, 5,9 Hz, 1 H) ; 9,27 (s, 1H). Exemple 4-4 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-5 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 65 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 2,89 (m, 1H) ; 3,31 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 9,1 Hz, 1H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,04 (m, 1H) , 9,22 (s, 1H). Exemple 4-5 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénol OH H o 1 Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-7 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 33 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 0,80 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1,02 à 1,65 (m, 6H) ; 2,72 (m, 1H) ; 3,27 (m, 1H) ; 3,53 (m, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 7,96 (t, 5,4 Hz, 1H) , 9,23 (s, 1H).
Exemple 4-6 :
4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénol 71 OH CI CI o * yOH N H o 1 Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 2-méthoxy-5-méthylbenzoïque selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1).
Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MHz, C.DCI3, 8 en ppm) : 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 6,9 Hz, 2H) ; de 3,69 à 3,77 (m, 5H) ; 6,67 (s(large), 1 H) ; de 6,81 à 6,87 (m, 3H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (dd, 8,5 Hz, 1,7 Hz, 1H) ; de 8,01 à 8,07 (m, 2H).
Exemple 4-7 : 4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénol /1 OH N Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 3-1 15 selon le protocole I. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 55/45). Rendement : 55 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,89 (t, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,29 à 1,43 (m, 20 10H) ; 1,68 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,01 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 6,83 (rn, 3H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 8,05 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,28 (t, 5,5 Hz, 1H).
Exemple 4-8 : 25 4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénol OH 72 Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 3-2 selon le protocole I. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 55/45) puis recristallisé dans le toluène.
Rendement : 46 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2,89 (t, 6,8 Hz, 2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 5,19 (s(large), 1H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (rn, 1 H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,68 (dd, 8, 5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 7,97 (m, 1H) ; 8,51 (d, 2,3 Hz, 1H).
Exemple 4-9 :
4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol J ._OH
N l H o 1
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 3-15 méthoxy-2-naphthoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement : 90 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,26 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,75 à 2,90 (m,
20 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 5,31 (s, 1 H) ; 6,84 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,37 (m, 1H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7,72 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,86 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,02 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,73 (s, 1H). Exemple 5 : Synthèse des intermédiaires de formule (IX) selon l'invention Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzannido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle 25 H F La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 2-5 fluorobenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 46 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,73 à 2,92 (m, 10 2H) ; 4,47 (m, 1 H) ; 5,57 (s, 1 H) ; 6,66 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (m, 3H) ; 7,26 (m, 1H) ; de 7,43 à 7,51 (m, 1H) ; 8,08 (m, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le 15 dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1,23 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,74 à 2,93 20 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,59 (m, 1H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (m, 3H) ; 7,26 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; 8,08 (m, 1H).
Exemple 5-2 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate 25 d'éthyle o 74 Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-6 et l'acide 3-hydroxy-2-naphthoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,24 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,37 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,62 (s, 6H) ; de 3,05 à 3,12 (m, 1H) ; de 3,36 à 3,45 (m, 1H) ; de 3,83 à 3,92 (m, 1 H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,43 (m, 1 H) ; 6,86 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (m, 21-1) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,69 (m, 3H) ; 11,69 (s, 1H).
Exemple 5-3 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle H F La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 4-[2-(2-fluor)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl] phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 2-fluoro-5-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 64 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,25 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,75 à 2,90 (m, 2H) ; 4,46 (m, 1H) ; 6,63 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,73 (rn, 1 H) ; 8,37 (dd, 7,0 Hz et 2,3 Hz, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. II est purifié par 30 chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 49 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1,21 à 1,26 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,92 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 1H) ; 7,72 (m, 1H) ; 8,39 (dd, 7,0 Hz et 2,3 Hz, 1H). Exemple 5-4 : 2-[4-[1-((2-hydroxy-1 -naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-6 et l'acide 2-hydroxy-1-naphtoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur 15 gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 44 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,21 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,37 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,60 (s, 6H) ; 3,14 (nn, 1 H) ; 3,53 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1 H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 20 6,24 (m, 1H) ; 6,86 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,13 à 7,21 (m, 3H) ; de 7,26 à 7,33 (m, 2H) ; 7,58 (m, 1H) ; de 7,73 à 7,79 (m, 2H).
Exemple 5-5 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy]-2-25 méthylpropanoate de tert-butyle 0 o Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-11 et l'acide 3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 27 % Aspect : poudre jaune pâle RMN 1H (300MFiz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,36 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,43 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,07 (m, 1H) ; 3,39 (m, 1H) ; de 3,83 à 3,91 (m, 4H) ; 6,24 (s, 1H) ; 6,41 (m, 1H) ; 6, 89 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,26 (s, 1 H) ; de 7,56 à 7,59 (m, 2H).
Exemple 6 : Synthèse des composés selon l'invention
Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o OH H et La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le 20 dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 80 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1,19 à 1,27 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 25 2,75 à 2,90 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 4,38 à 4,51 (m, 1 H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; (3,89 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 8,8 Hz et 2,8 Hz, 1H) ; 7,68 (cl, 7,6 Hz, 1H) ; 8,17 (d, 2,8 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[2-(5-ch loro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-30 méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,10 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1,43 (s, 6H) ; de 2,64 à 2,80 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,13 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,07 à 7,15 (m, 3H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; 8,02 (d, 7,6 Hz, 1H).
Composé 2: Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 0 OH La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2-15 méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-2 et l'acide 3-méthoxy-2-naphthoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 27 G/o 20 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,22 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,58 (s, 6H) ; 2,86 (t, 6,7 Hz, 2H) ; de 3,71 à 3,80 (m, 5H) ; 4,21 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,83 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,09 à 7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,67 (d, 8,2Hz, 1H) ; 7,84 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 7,99 (m, 1H) ; 8,73 (s, 1H). 25 Etape 2: acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. II est purifié par chromatographie sur gel de silice 30 (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 49 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1,63 (s, 6H) ; 2,89 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,76 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (m, 3H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,52 (m, 5 1H) ; 7,70 (d, 8,2Hz, 1H) ; 7,90 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,09 (m, 1 H) ; 8,77 (s, 1H).
Composé 3: Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o OH ci o 1
10 Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-2 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 41 %
Aspect : poudre blanche 15 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,30 (s, 6H) ; 1,46 (s, 6H) ; 2,97 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,73 (cl, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 9,1 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,56 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 7,66 (s, 1H). Composé 4: Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-20 2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 0 H Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-3 selon le protocole K. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
25 Rendement : 28 %
Aspect : poudre blanche CI RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,26 (s, 6H) ; 1,48 (s, 6H) ; 3,49 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,66 (s, 3H) 6,81 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 9,1 Hz, 1H) ; 7,29 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,70 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 7,79 (t, 5,9 Hz, 1H).
Composé 5: Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yI]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 0 0 OH CI Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-4 selon le 10 protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 96/4). Rendement : 18 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,94 15 (m, 1 H) ; de 3,29 à 3,52 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 6,79 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,62 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,07 (t, 5,3 Hz, 1H) , 13,03 (s, 1H).
Composé 6: Acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-20 yI]phénoxy]-2-méthylpropanoïque O La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1: 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yljphénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle N H Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-2 selon le protocole D (en utilisant le carbonate de césium). II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25). Rendement : 97 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MFiz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,27 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,34 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,61 (s, 6H) ; de 3,01 à 3,11 (m, 1H) ; de 3,43 à 3,54 (m, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; de 3,89 à 3,98 (m, 1H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,87 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,51 (rn, 1H) ; 7,73 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,92 (m, 2H) ; 8,75 (s, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. II est purifié par chromatographie sur gel de silice 15 (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 86 0/0 Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DIVISO-d6, 8 en ppm) : 1,23 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,50 (s, 6H) ; 2,99 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,52 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 20 8,5 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1 H) ; 7,84 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,92 (d, 8,2 Hz, 1H) ; de 8,16 à 8,21 (rn, 2H) ; 13,07 (s(large), 1H).
Composé 7: Acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yI]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o L/ La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : 25 Etape 1: 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromure d'isobutyle par le dérivé phénolique 5-2 selon le protocole D (en utilisant le carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 88 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,00 (d, 6,7 Hz, 6H) ; 1,24 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1ä59 (s, 6H) ; de 1,92 à 2,05 (m, 1H) ; de 3,01 à 3,13 (m, 1H) ; de 3,53 à 3,62 (m, 1H) ; de 3,75 à 3,82 (m, 1 H) ; 3,89 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,71 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,91 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,13 (m, 1H) ; 8,78 (s, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy]-2-15 méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 82 % 20 Aspect : poudre blanchie RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,95 (d, 6,4 Hz, 6H) ; 1,22 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,49 (s, 6H) ; 1,99 (m, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; de 3,38 à 3,53 (m, 2H) ; 3,90 (d, 6,4 Hz, 2H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,83 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,23 (m, 2H) ; 13,05 (s(large), 25 1H).
Composé 8: Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o et H o OH 1 Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-5 selon le protocole K. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 59 Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 0,80 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1,02 à 1,30 (m, 4H) ; de 1,49 à 1,72 (m, 8H) ; 2,77 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,57 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 6, 78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (m, 3H) ; 7,48 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,60 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 7,98 (t, 5,3 Hz, 1 H) , 13,03 (s, 1H).
Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1: 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-3 par le thiophénol selon le protocole A. II estpurifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 80 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1,22 à 1,27 (m, 6H) ; 1,58 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,94 (m, 2H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,42 (m, 1H) ; 6,05 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 6,80 (d, 8, 5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,41 à 7,49 (m, 6H) ; 7,68 (d, 2,0 Hz,, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 29 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DIMSO-d6, 8 en ppm) : 1,15 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 6H) ; de 2,67 à 2,83 (m, 2H) ; 4, 14 (m, 1H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (m, 5H) ; 7,61 (m, 2H) ; 8,57 (d, 7,9 Hz, 1H).
Composé 10: Acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 0 OH H La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1: 2--[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy]-2-15 méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-4 selon Ile protocole D (en utilisant le carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 90 % 20 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,21 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,37 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,10 (m, 1H) ; de 3,53 à 3,62 (m, 1H) ; 3,90 (m, 4H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 5,89 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,22 à 7,28 (m, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; de 7,75 à 7,87 (m, 3H). 25 Etape 2: acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 30 (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 67 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,50 (s, 6H) ; 3,02 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1 H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,30 à 7,46 (m, 4H) ; 7,85 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 7,94 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 8,38 (t, 5,6 Hz, 1 H) ; 13,06 (s(large), 1H).
Composé 11 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le 15 dérivé phénolique 4-6 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 65/35). Rendement : 93 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,26 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,32 (s, 20 3H) ; 2,85 (t, 6,7 Hz, 2H) ; de 3,69 à 3,75 (m, 5H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,82 (m, 3H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,22 (dd, 8,4 Hz, 2,3 Hz, 1 H) ; 7,93 (m, 1H) ; 8,01 (d, 2,3 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-25 méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire à l'obtention du produit pur après acidification du milieu et extraction à l'éther diéthylique. Rendement : 69 0/o 30 Aspect : poudre blanche OH10 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,62 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 6,7 Hz, 2H) ; de 3,68 à 3,74 (m, 5H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 6,90 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dal, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; de 8,01 à 8,07 (m, 2H) ; 9,66 (s(large), 1H). Composé 12 : Acidle 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]-3-méthyl-phénoxy] -2-rnéthylpropanoïque 0 QUO W _OH cl La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : 10 Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-8 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. li est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). 15 Rendement : 68 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,26 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,46 (s, 9H) ; 1,56 (s, 6H) ; 2,29 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,49 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; de 3,78 à 3,87 (m, 1H) ; de 6,71 à 6,75 (m, 2H) ; 6,82 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,34 (dd, 8,8 20 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 8,17 (d, 2,9 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]-3-méthylphénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le 25 protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 43 % Aspect : poudre blanche5 RMN ' H (300MHz, DIMSO-d6, 8 en ppm) : 1,16 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,48 (s, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ; de 3,16 à 3,23 (m, 1H) ; de 3,34 à 3,42 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,65 (m, 2H) ; de 7 , 1 1 à 7,16 (m, 2H) ; 7,49 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 8,12 (t, 5ä3 Hz, 1H) ; 13,02 (s, 1H). Composé 13 : Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-butan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 0 v ~~ i OV OH et La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : 10 Etape 1 : 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-butan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tort-butyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-9 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). 15 Rendement : 97 % Aspect : huile incolore RMN 'H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères : 1,05 et 1,15 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,31 à 1,35 (m, 3H) ; 1,43 et 1,44 (s et s, 9H) ; 1,56 et 1,57 (s et s, 6H) ; de 2,88 à 2,96 (m, 1H) ; 3,81 et 3,86 (s et s, 3H) ; 4,42 20 (m, 1H) ; de 6,81 à 6,91 (m, 3H) ; 7,12 (m, 2H) ; de 7,34 à 7,40 (m, 1H) ; 7,64 (m, 1H) ; de 8,16 à 8,19 (m, 1H).
Etape 2: acide 2-.[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-butan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 25 Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 48 Oj Aspect : poudre blanche5 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 5 en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères : 0,91 et 1,08 (d et d, 6,6 Hz, 3H) ; 1,22 (m, 3H) ; 1,47 et 1,49 (s et s, 6H) ; de 2,77 à 2,93 (m, 1 H) ; 3,79 et 3,85 (s et s, 3H) ; de 4,07 à 4,16 (m, 1H) ; 6,78 et 6,79 (d et d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,11 à 7,18 (m, 3H) ; de 7,46 à 7,60 (m, 2H) ; 7,87 et 8,01 (d et d, 8,9 Hz, 1 H) ; 13,05 (s, 1H).
Composé 14 Acide 2-[4-[1-(5-tert-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o OH Ce composé est synthétisé suivant la même méthodologie que le composé 11. RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1,28 (s, 9H) ; 1,59 (s, 6H) ; 2,88 (t, 6,9 Hz, 2H) ; de 3,68 à 3,79 (m, 5H) ; de 6,85 à 6,92 (m, 3H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H) ; 8,02 (m, 1H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1H). Composé 15 N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide 0 0
O N' H Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 6 et le 20 méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorornéthane/méthanol 95/5).
Rendement : 20 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 5 en ppm) : 1,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,47 (s, 6H) ; 3,02 25 (m, 1H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,38 à 3,52 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,86 (d, 8,5 Hz, 2H) ;15 7,24 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,36 à 7,42 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,83 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,92 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,20 (m, 2H) ; 11,99 (s(Iarge), 1H).
Composé 16 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-5 2- méthylpropanoïque ci 1
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(5-ch loro-2-méthoxybenzam ido)pentyl]phénoxy]-2-10 méthylpropanoate de tert-butyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-10 et l'acide 5-chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : quantitatif 15 Aspect : huile incolore RMN 'H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,91 (t, 6,7 Hz, 3H) ; de 1,37 à 1,56 (m, 19H) ; 2,83 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,38 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,60 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 8,16 (d, 2,9 Hz, 1H). 20 Etape 2: acide 2-[4-[2-(5-ch loro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. II est purifié par chromatographie sur gel de silice 25 (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,86 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1, 47 (m, 10H) ; 2,70 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,09 (m, 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,09 à 7,14 (m, 3H) ; 7,41 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 7,46 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 12,99 (s, 1H).
Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-5 2- méthylpropanoïque ^ N ~/ H La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle 10 Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-7 selon le protocole D. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 80 % Aspect : huile incolore 15 RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,90 (t, 6,7 Hz, 3H) ; 1,25 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,30 (m, 10H) ; 1,59 (s, 6H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,86 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 4,01 (t, 6,4 Hz, 2H) ; 4,24 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 6,81 (m, 3H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H) ; 8,03 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 8,14 (m, 1H).
20 Etape 2: acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 34 % 25 Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DNISO-d6, 8 en ppm) : 0,83 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,24 (m, 10H) ; 1, 47 (s, 6H) ; 1,62 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,74 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,49 (m, 2H) ; 3,99 (t, 6,4 Hz, 2H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 8,13 (t, 5,3 Hz, 1H) ; 13,02 30 (s(large), 1H). OH Composé 18 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-8 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur 10 gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1). Rendement : 91 '% Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,28 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,61 (s, 6H) ; 2,89 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,85 (d, 8,7 Hz, 15 2H) ; 7, 02 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H) ; 7,34 (m, 1 H) ; 7,44 (m, 2H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 3H) ; 7,93 (m, 1H) ; 8,51 (d, 2,6 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 20 Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 26 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,48 (s, 6H) ; 2,77 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,50 25 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,22 (m, 3H) ; 7,34 (m, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,62 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,76 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 7,98 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,23 (t, 5,3 Hz, 1 H) ; 13,02 (s(large), 1H).
Composé 19 : Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-30 méthylpropanoïque OH N' H La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes. Etape 1: 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 3-4 et l'amine 2-2 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 12 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,89 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1,21 à 1,37 (m, 5H) ; 1,57 (m, 8H) ; 2,57 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 2,84 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 3,71 (m, 5H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,81 (m, 3H) ; 7,12 (d, 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,94 (m, 1H) ; 8,02 (s, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 31 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,27 (m, 2H) ; de 1,46 à 1,55 (m, 8H) ; 2,53 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 2,74 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,26 (dd,
8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 7,57 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,13 (t, 5,6 Hz, 1H). Composé 20: Acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 93 N H OH La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy]-2-5 méthylpropanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 3-chloro-4-méthoxybenzoïque et l'amine 2-11 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 89 0/0 10 Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,28 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 3,01 (m, 1H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,78 (m, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 5,89 (m, 1H) ; de 6,83 à 6,91 (m, 3H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (dd, 8,8 Hz et 2,0 Hz, 1H) ; 7,67 (d, 2,0 Hz, 1H). 15 Etape 2: acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 20 (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 81 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,17 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,47 (s, 6H) ; 2,98 (m, 1H) ; de 3,29 à 3,35 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,75 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,8 25 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,78 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 8,48 (t, 5,6 Hz, 1H) , 12,98 (s, 1H).
Composé 21: Acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yI]phénoxy] -2-méthylpropanoïque o C,- .)LoH N H La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-.[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 4-chloro-2-méthoxybenzoïque et l'amine 2-11 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 95 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,30 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 2,98 (m, 1H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3, 87 (m, 1H) ; de 6,84 à 6,87 (m, 3H) ; 7,03 (dd, 8,5 Hz et 1,8 Hz, 1 H) ; 7, 13 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,65 (m, 1 H) ; 8,13 (d, 8,5 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 59 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,19 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,94 (m, 1H) ; de 3,28 à 3,51 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (dd, 8,2 Hz et 1,8 Hz, 1H) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,69 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,97 (t, 5,6 Hz, 1 H) , 13,04 (s, 1H). Composé 22 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 94 o N J H La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-9 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorornéthane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 99 %
Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1,21 à 1,25 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,79 à 2,96 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,52 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,74 (d, 8,2 Hz, 1H) ; de 7,85 à 7,92 (m, 2H) ; 8,75 (s, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 12 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,14 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1,48 (s, 6H) ; de 2,67 à 2,84 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; de 4,15 à 4,24 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,84 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,91 (d, 8,2 Hz, 1H) ; de 8,09 à 8,14 (m, 2H) ; 13,01 (s(large), 1H). Composé 23: Acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 95 OH o l
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1: 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tert-butyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-5 selon le protocole D. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 74 %
Aspect : huile incolore RMN I H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,57 (s, 6H) ; 3,04 (m, 1 H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; de 3,88 à 3,98 (m, 4H) ; 6,87 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (s, 1H) ; de 7,15 à 7,19 (m, 4H) ; 7,61 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,06 (m, 1 H) ; 8,64 (s, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 35 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,23 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,50 (s, 6H) ; 2,98 (m, 1H) ; de 3,35 à 3,57 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,81 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,22 (m, 3H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,76 (d, 9,1 Hz, 1H) ; de 8,15 à 8,18 (m, 2H) ; 13,03 (s(large), 1H) Composé 24 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide N H Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et le benzènesulfonamide selon le protocole L. II est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 35 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,31 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (m, 6H) ; 3,02 (m, 1 H) ; 3,46 (m, 1H) ; de 3,74 à 3,85 (m, 4H); 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,85 (d, 8,8 H, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,71 (m, 2H) ; 8,07 (m, 2H) 8,17 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 9,10 (s, 1H).
Composé 25 : N-[pipéridin-1-yl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide 0 H N Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et la 1-aminopipéridine selon le protocole I. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/9). Rendement : 60 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1,32 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,52 (m, 6H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,76 (m, 4H) ; 3,03 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; de 3,74 à 3, 83 (m, 4H); 6,85 (d, 8,8 H, 1H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 8,16 (d, 2,9 Hz, 1H).
Exemple 7 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention o H Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 30 pM sur les chimères Gal4-PPARa, y, 8. Le facteur d'induction (rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle) est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Protocole Culture des cellules Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 1% de pénicilline/streptomycine (Biochrom, AG), 1% d'acides aminés (Gibco) et 1% de pyruvate de sodium (Gibco). Les cellules sont incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR3 et pGal4-4 ont, été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-1 de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa, PPARy et PPARB humains.
Transfection Les cellules COS-7 en suspension sont transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% de sérum de veau foetall. Les cellules sont ensuite ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37 C. L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h à 37 C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et l'activité luciférase est déterminée à l'aide du Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats De manière inattendue, les données expérimentales présentées ci-après montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.
Exemple 7-1 : Transactivation de pGal4-hPPAR (a/y/8) à 10 pM Les composés selon l'invention ont été testés à 10 pM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (1). La transactivation mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à un composé de référence interne pour chacun des isoformes.
L'analyse de cette figure montre que les composés selon l'invention sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR : les composés selon l'invention lient et activent hPPARa, hPPARy, et/ou hPPARB de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon le sous-type PPAR étudié et différents pour chaque composé.
Aussi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes PPAR à 10 pM : - Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type PPAR : c'est par exemple le cas du composé 14 vis-à-vis de hPPARa ; ce dernier n'active pas significativement hPPARy ni hPPARB à 10 pM. 0 Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types PPAR : à titre d'exemple, le composé 15 active hPPARa et hPPARy à 10pM, mais n'active pas hPPARS. Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types PPAR : à titre d'exemple, les composés 2 et 7 sont à la fois ligands de hF'PARa, hPPARy et hPPARS.
Exemple 7-2 : Transactivation de pGal4-hPPAR en fonction de la dose Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 30 pM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (2) : évolution du niveau de transactivation en fonction de la dose pour les trois sous-types PPAR (a, y, et S).
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et pGal4(RE) traitées avec les composés selon l'invention. Aussi, les résultats présentés sur la figure (2) montrent que les EC50 et les niveaux d'activation sont très différents selon le sous-type PPAR étudié : à titre d'exemple, le composé 2 apparaît plus actif et plus sélectif vis à vis de PPARa que le composé 5.
Conclusion : Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARa, hPPARy, et/ou hPPARS de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type PPAR étudié.
Exemple 8 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.30 1 Principe Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP). Le test de binding a été réalisé par MDS Pharma Services (Taiwan) sur des cellules pancréatiques de hamster HIT-T15. Le composé de référence est le [3H]glibenclamide à 5 nM. Les composés selon l'invention ont été testés à 100 NM.
Résultats Les résultats présentés sur la figure (3) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 100 NMä Le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à des niveaux significatifs (exprimés en %). Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP).
Exemple 9 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention
Les propriétés insulinosécrétrices des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat INS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 NM. Les résultats sont représentés parle facteur d'induction pour chaque condition, c'est- à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la 2898892 102 concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulinosécréteur.
Protocole 5 Les cellules INS-1 sont cultivées dans des plaques 24 puits (3x105 cellules/puits) pendant 72 heures dans du milieu RPMI 1640 supplémenté avec les additifs suivants : glucose (5rnM) ; SVF Biowest décomplémenté (10%) ; glutamine (1%) ; Pénicilline-Streptomycine (1%) ; Pyruvate de Sodium (1%); Tampon Hepes (10mM) ; 2-mercaptoéthanol (50pM) ; hydrochloride d'aminoguanidine (10mM) ; 10 G418 (15 pL/50 mL de milieu). Le milieu est ensuite changé par du RPMI avec 2,8 mM, glucose (mêmes additifs) pendant 24 heures. Après un lavage au tampon Krebs [NaCl (140mM); KCI (3,6mM); CaCl2 (1,5mM); NaH2PO4 (0,5mM) ; MgSO4 (0,5mM) ; NaHCO3 (2mM) ; Hépès (10 mM) ; BSA (0.1%) ; pH 7.4], une incubation de 30 min à 37 C dans ce tampon est réalisée. Le traitement avec différentes 15 doses de composés selon l'invention est alors effectué durant 20 min à 37 C. Suite à ce traitement, la concentration d'insuline dans le surnageant provenant de chaque puits est mesurée à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit - Crystal Chem., USA).
20 Résultats Les résultats présentés sur la figure (4) mettent en évidence une augmentation de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1 traitées avec les composés selon l'invention : les facteurs d'induction mesurés sont significatifs, variables d'un composé à l'autre, et dose-dépendants. 25 De manière inattendue, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline in vitro.
Exemple 10 : Evaluation in vivo du caractère hypoglycémiant des composés L'objet de cette étude. est d'évaluer in vivo le caractère hypoglycémiant des composés selon l'invention. 30 3 Principe : Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Cet exemple étudie l'évolution de la glycémie et de l'insulinémie après administration orale des composés selon l'invention chez le rat : l'action insulinosécrétrice des composés in vivo doit notamment se traduire par une chute de la glycémie après administration.
Protocole : Des rats de sexe mâle (300 û 320 g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St Isle-France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés ; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson et sont hébergés clans des cages individuelles ventilées sous un rythme lumière/obscurité de 12h/12h. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience. Le composé est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0,1% de Tween80 (Sigma P8074). Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul. Les animaux traités reçoivent une administration unique du composé (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/k:g). Chaque groupe est constitué de 5 animaux. Un Zef recueil de sang est effectué par une ponction au sinus rétro-orbital des animaux sous anesthésie volatile à l'isoflurane : cet échantillon constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule sont immédiatement administrés par gavage des animaux et des prélèvements sanguins sont effectués au fil du temps. La glycémie des animaux est mesurée en temps réel à l'aide d'un glucomètre (Glucotrend2-Roche Diagnostic-France). Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse EL.ISA (Insulin Elisa Kit- Crystal Chem. USA). La méthode utilisée est de type ELISA : l'insuline plasmatique est spécifiquement liée aux anticorps monoclonaux anti-insuline immobilisés sur la plaque de microtitration ; simultanément, un anticorps polyclonal de cobaye anti insuline est ajouté à la réaction. La révélation de la réaction est assurée par un anticorps couplé à la péroxydase. Ces anticorps se lient spécifiquement aux immunoglobulines de 2898892 104 cobaye. La production de chromogène oxydée provoque une augmentation de l'absorbance de façon proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon.
5 Résultats : Les résultats présentés sur la figure (5) montrent que les composés selon l'invention ont un effet hypoglycémiant : le composé 5 administré à 300 mpk induit une diminution significative de la glycémie dès 30 min après l'administration. Aussi, l'effet observé est dose-dépendant : le même composé administré à 30 10 mpk n'induit pas d'effet significatif.
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention permettent de réguler la glycémie. De telles molécules présentent donc un intérêt majeur dans le cadre du diabète de type 2 et des pathologies associées. Exemple Il: Evaluation in vivo des propriétés hvpolipémiantes des composés selon l'invention
Cette étude a pour objectif d'évaluer le potentiel hypolipémiant des composés 20 selon l'invention in vivo,
Principe : L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris hypercholestérolémique E2/E2 : cette souris est humanisée pour l'isoforme 25 e2 de l'apolipoproteine E ce qui affecte la clairance hépatique des lipides et conduit à une hyperlipidémie. Les taux de cholestérol plasmatique sont mesurés après 7 jours de traitement par voie orale par les composés selon l'invention ; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet 30 hypolipémiant des composés selon l'invention. Le sacrifice de ces animaux permet en plus d'évaluer la capacité des composés selon l'invention à induire une activité transcriptionnelle. Les propriétés agonistes PPARa préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique 15 5 par une sur-expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARa. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la 6-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du metabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.
Protocole : a- Traitement des animaux Des souris E2/E2 (Sullivan PM et a/., 1998) femelles âgées de 24 semaines au début de l'expérience ont été rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les souris reçoivent un régime standard A04 (SAFIE,-Augy-France). Elles sont maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 3 C et ont libre accès à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0,1% de Tween80 (Sigma P8074) et administrés quotidiennement par gavage intra-gastrique pendant 7 jours à la dose de 300 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience, les animaux sont anesthésiés après un jeûn de 5 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les souris sont ensuite pesées puis euthanasiées. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4 C. Les échantillons de foie sont prélevés, congelés dans l'azote liquide et conservés à - 80 C pour des analyses ultérieures.
b- Dosaqe des lipides Les concentrations plasmatiques de cholestérol total sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du 30 fournisseur. 6 c- Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative L'ARN total est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du constructeur. 1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) est ensuite transcrit de manière reverse en ADN complémentaire par une réaction d'une heure à 37 C dans un volume total de 20 pl contenant du tampon 1X (Sigma), 1.5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pI de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le Myi(D Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France). Brièvement, les réactions de PCR ont été réalisées, en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits sur 5 pI de réactions de reverse transcription dilué avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées. Les séquences de ces dernières pour l'étude d'ACO sont pour l'amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No : 1) et pour l'amorce antisens 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No : 2). Les séquences des amorces spécifiques pour PDK4 sont pour l'amorce sens : 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No : 3) et pour l'amorce antisens 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No : 4). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifiée au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques pI de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt sont ensuite normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 3684 (dont les amorces spécifiques utilisées ont pour séquences amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID No : 5); amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID No : 6)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est 7 ensuite calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats : La figure (6) relate l'effet du composé 5 administré à 300 mpk pendant 7 jours chez la souris hypercholestérolémique. De manière inattendue, les taux de cholestérol plasmatique sont très significativement diminués par le traitement (plus de 50 % de diminution par rapport aux animaux contrôle).
Aussi, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes in vivo. Les résultats présentés sur les figures (7a) et (7b) montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour l'ACO et la PDK-4. Ces gènes (dont le niveau d'expression est régulé par PPARa) codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et glucides et leur sur-expression renforce l'idée que les composés selon l'invention présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des maladies métaboliques.
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes. Ces résultats obtenus in vivo témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies.25 8 BIBLIOGRAPHIE Brown G and Foubister A, Receptor binding sites of hypoglycemic sulfonylureas and related [(acylamino)alkylJbenzoic acids., J Med Chem, 1984, 27 (1), 79-81
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Claims (22)

0 REVENDICATIONS
1- Composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués de formule générale (I) : X3 R3 I J Y E X4 N H R2 R4 Formule (I) Dans laquelle : G représente - Un radical -ORi, -SRd ; ou - Un radical -SORd ou -SO2Rd; Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1; RI, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; RI et R4 pouvant chacun, indépendamment, être liés au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents; Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone) ou un groupe aminé de type NR ; R représentant un atorne d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle 25 ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; E représente : - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR5R6-W; ou1 - Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans lesquelles : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote (formant ainsi un radical de type NR, R représentant un atorne d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle); Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; W représente : un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COORa, -COSRa, --CONRaRb, -CSNRaRb; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rb), hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle; Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; ou Ra et Rb pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; Rb, substitué ou non, représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy, alkylthio, -NRaRc, -NRaCORb, -NRaCOORc, -NRaCONRbRC, -NRaCSRb, -NRaCOSRc, -NRaCSORc, -NRaCSSRc, -NRaCSNRbRC, -SORS, -SO2Rb, -CORa, -SO2NRaRb, -CONRaRb ou un hétérocycle; Ra, Rb et Rb étant tels que définis précédemment; ou Ra, Rb et/ou Rb pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote ; X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement ;2 avec au moins un des groupements choisis parmi R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, les stéréoisomères, purs ou en mélange, les mélanges racémiques, les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues et les mélanges de ceux-ci.
2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent 10 un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché.
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent un groupernent Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du 15 radical phényle auquel il est attaché.
4- Composés selon la revendication 1 à 3, caractérisés en ce que le groupement G représente un radical -ORd ou -SRd, Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les groupements R1, R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle. 25
6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène ou de soufre.
7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne alkyle ou alkényle, 30 substituée par un groupement -CR5R6-W, dans laquelle : R5 représente un atorne d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; 203 R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COORa, -COSRa, -CONRaRb, -CSNRaRb; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc), hydrazide (-CONHNRaRb) ou tétrazolyle; Ra, Rb et Rc étant tels que définis ci-avant.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)b.-CR5R6-W, avec n, R5, R6 et W tels que définis dans la revendication 1.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement E représente une chaîne répondant à la formule -CR5R6-W avec R5, R6 et W tels que définis dans la revendication 1. 20
10- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que W représente un radical carboxyle (-COOH) ou alkoxycarbonyle (-COORa), Ra étant tel que défini dans la revendication 1.
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 caractérisés en ce que les radicaux R5 et/ou R6 représentent un radical alkyle.
12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E représente -OC(CH3)20OOH. 30
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les groupements X1 et/ou X2 représentent un halogène, un radical CORa ou un raclical alkyle ou aryle substitué ou non, Ra étant tel que défini dans la revendication 1.154
14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X1 forme un cycle avec X2 et/ou X3 forme un cycle avec X4.
15- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque L'Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]phénoxy]-2-15 méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; 20 L'Acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoque ; L'Acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; 30 L'Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]-3-méthyl-phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-butan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ;5 L'Acide 2-[4-[1-(5-tert-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide ; L'Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque L'Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4.-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4--[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'Acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; Le N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl] phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Le N-[pipérid in-1 -yl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanamide.
16- Procédé de préparation des composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 15 comprenant: (i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i), (ii) Une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.6
17- Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : Le 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; Le 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol ; Le 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertbutyle ; Le 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; Le 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; Le 2-[4-(1-aminopropan.-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ; 10 L'acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque ; L'acide 5-butyl-2-méthoxybenzoïque ; Le 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ; Le 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénol ; Le 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]phénol ; 15 Le 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-propan-2-yl]phénol ; Le 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-hexan-2-yl]phénol ; Le 4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénol ; Le 4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénol ; Le 4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénol ; 20 Le 4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol ; Le 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ; Le 2-[4-[1-((3-hydroxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle ; Le 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle ; Le 2-[4-[1-((2-hydroxy-1-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle ; Le 2-[4-[1-((3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoyl)amino)-propan-2-yl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tort-butyle. 30
18- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 à titre de médicaments.7
19- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 15, éventuellement en association avec un ou plusieurs autre actif thérapeutique et/ou cosmétique.
20- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 15 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : un anti-diabétique l'insuline une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur un agent anti-plaquettaire un agent anti-obésité un agent anti-inflammatoire un agent anti-oxydant un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire - un agent anticancéreux un anti-asthmatique un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique.
21- Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20 pour le traitement du diabète de type 2, des dyslipidémies, de I'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension et/ou des maladies inflammatoires.
22- Composition pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20 pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique.
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