CN113631542B - 一种芳香族化合物的固体形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及式(I)的化合物的固体形式，制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式用于制备治疗或预防诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾病的药物中的用途，
Description
本申请是以CN申请号为201910448548.5，申请日为2019年5月24日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请涉及(E)-2-(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(在下文中称作“式(I)的化合物”)的晶体或无定形形式和制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于预防或治疗诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，治疗非酒精性脂肪肝相关疾病的药物开发具有重要的临床意义。因而迫切需要有效且安全的治疗非酒精性脂肪肝相关疾病的药物。
在申请人提交的第PCT/CN2018/115615号国际专利申请中，披露了结构新颖的苯氧基乙酸类化合物，该类化合物作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂具有良好的体内外药代和药效性质，具有预防或治疗诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病或病症的潜力。因此，进一步研发该类化合物并获得其适用于制备药物制剂的晶体或无定形形式，在医药领域有迫切需求。
发明概述
本申请的一个方面提供如下所示的式(I)化合物(E)-2-(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态。
本申请的另一方面提供制备式(I)的化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态的方法，其包括使任意固体形式的式(I)的化合物与无机酸或有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。所述析出固体的方法包括但不限于气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。
本申请的另一方面提供药物组合物，其包含上述式(I)化合物的晶体，特别是式(I)的化合物的晶体A、B、C、D、E、无定形形态或其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本申请的另一方面提供用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的上述式(I)化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态，或其任意组合。
本申请的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态或其任意组合，其用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症。
本申请的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态或其任意组合在制备用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症中的用途。
本申请的式(I)的化合物的晶体具有一种或多种以下有利性质：
i)高溶解度、高溶出率、低吸湿性、高流动性或明显改善的粘黏性。
ii)优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性、热稳定性、耐高湿性等。例如，良好的光稳定性可保证所述晶体在储存和运输时的可靠性，从而保证制剂的安全性；使得所述晶体不需要为防止受光照影响而采取特殊包装处理，从而降低了成本；使得所述晶体不会因光照影响产生降解，从而提高了制剂的安全性和长期贮藏后的有效性；并且使得服用所述晶体的患者不会担忧制剂因暴露于日光下而产生光敏反应。良好的热稳定性使得所述晶体能够保持长时间稳定，且适用于标准的制剂生产过程。良好的物理化学稳定性使所述晶体易于制备并且更适合用于制剂的制备。
iii)改善的代谢、提高的生物利用度、降低的毒性或提高的安全性。
iv)适合和便于大量制备，节约成本。
附图说明
图1：式(I)的化合物晶体A的XRPD图谱；
图2：式(I)的化合物晶体A的DSC图谱；
图3：式(I)的化合物晶体A的TGA图谱；
图4：式(I)的化合物晶体B的XRPD图谱；
图5：式(I)的化合物晶体B的DSC图谱；
图6：式(I)的化合物晶体B的TGA图谱；
图7：式(I)的化合物晶体C的XRPD图谱；
图8：式(I)的化合物晶体C的DSC图谱；
图9：式(I)的化合物晶体C的TGA图谱；
图10：式(I)的化合物晶体D的XRPD图谱；
图11：式(I)的化合物晶体D的DSC图谱；
图12：式(I)的化合物晶体D的TGA图谱；
图13：式(I)的化合物晶体E的XRPD图谱；
图14：式(I)的化合物晶体E的DSC图谱；
图15：式(I)的化合物晶体E的TGA图谱；
图16：式(I)的化合物无定形的XRPD图谱。
发明详述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本申请所使用的术语“固体形式”包括式(I)的化合物和式(I)的化合物的盐的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、差示扫描量热(DSC)或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。
如本文中所使用的术语“热重分析(TGA)图谱”是指由热重分析仪记录到的曲线。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。
如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱和TGA图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。。
如本文中所使用的术语“良溶剂”意指用于溶解本申请的(I)化合物或者(I)化合物盐的溶剂。
如本文中所使用的术语“反溶剂”意指用于降低待结晶物在良溶剂中的溶解性的溶剂。
如本文中所使用的术语“反溶剂结晶法”意指将良溶剂与反溶剂结合使用，从而降低待结晶物在良溶剂中的溶解性的方法。按照溶剂的添加顺序，反溶剂结晶法可分为反溶剂添加法和反反溶剂添加法。反溶剂添加法是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后向其中添加反溶剂从而析晶的方法，而反反溶剂添加法则是将待结晶物溶解于良溶剂中，然后将所得的溶液加入到反溶剂中从而析晶的方法。
如本文中所使用的术语“烃类”意指例如具有1-10个碳原子的烃，其包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类，包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、正己烷、正庚烷和甲苯。
如本文中所使用的术语“醇类”意指例如具有1-10个碳原子的醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(异丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用的术语“醚类”意指例如具有2-6个碳原子的醚，其包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类)，具体包括但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、环戊基甲醚、苯甲醚和二甲氧基乙烷。
如本文中所使用的术语“腈类”意指例如具有2-6个碳原子的腈，其包括但不限于乙腈和丙腈。
如本文中所使用的术语“酮类”意指例如具有2-6个碳原子的酮，其包括但不限于丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和二乙基酮。
如本文中所使用的术语“酯类”意指例如具有3-10个碳原子的酯，其包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、异丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸丁酯。
如本文中所使用的术语“有机酸类”意指例如具有1-10个碳原子的有机酸，其包括但不限于甲酸和乙酸。
如本文中所使用的术语“砜类”意指例如具有2-10个碳原子的砜或亚砜，其包括但不限于二甲基亚砜。
如本文中所使用的术语“酰胺类”意指例如具有1-10个碳原子的酰胺，其包括但不限于二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
如本文中所使用的术语“氮杂环类”意指例如具有3-10个碳原子和至少一个氮原子的含氮杂环，其包括但不限于N-甲基吡咯烷酮。
如本文中所使用的数值范围(如“1-10个”)及其子范围(如“2-10个”、“2-6个”、“3-10个”)等涵盖所述数值范围中的任意个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)，且不限于整数。
本文中可使用实线(-)、波浪线
实楔形/>
或虚楔形/>
描绘本申请的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称原子的键欲表明，包括该原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用波浪线以描绘键连至不对称原子的键欲表明，该键为实楔形/>
或虚楔形/>
键中的任意一种。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能会给出略有差异的DSC图谱。例如可以使用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定DSC图谱。如本文中所使用的，对于DSC图谱的术语“基本上相同”会将代表性特征峰位考虑在内。例如，本领域技术人员会理解特征峰位会显示一些变化，通常多达5℃。对于存在多晶型的固体样品来说，DSC测试的升温速率对DSC图谱的影响较大。在较快的升温速率下，仪器热滞后效应明显，高熔点固体晶型来不及重结晶，因此，DSC图谱往往仅仅出现低熔点晶型的熔化吸热峰。在中等升温速率下，DSC图谱则显示两个峰：低熔点晶型熔化吸热峰和高熔点晶型熔化吸热峰；而只有在较低的升温速率下，仪器热滞后效应较弱的情况下，才会出现三个峰：低熔点晶型的熔化峰-重结晶放热峰-高熔点晶体的熔化吸热峰。本技术人员会理解，上述不同DSC图谱所对应的升温速率范围的确定，会因测试品的重量、形态、粒度大小及分布的不同而存在差异(参考文献:Giron D.Thermal analysis and calorimetric methods in thecharacterisation of polymorphs and solvates[J].Thermochimica Acta,1995,248:1-59.)。
可将制备的式(I)的化合物的固体形式、式(I)的化合物的盐或其晶体形式通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。可将回收的固体任选地进行干燥。本申请中的“干燥”是在减压(优选真空)下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuum dryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(优选真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行，只要产物的品质不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jet milling)。
式(I)的化合物的晶体、无定形形式及其制备方法
式(I)的化合物的晶体A
本申请的一个目的在于提供如下所示的式(I)的化合物的晶体A：
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的晶体A。所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在11.1±0.2°、11.5±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.3±0.2°、11.1±0.2°、11.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.3±0.2°、8.2±0.2°、11.1±0.2°、11.5±0.2°、11.9±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.0±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的晶体A的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD峰位与图1所示基本上相同。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱与图1基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱包括在约142±5℃(起始温度)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱在约130℃至160℃范围内具有吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱包括与图2所示基本上相同的温度处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的DSC图谱的特征峰位与图2所示基本上相同。
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体A的TGA图谱与图3基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体A为非溶剂合物。在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体A为无水晶型。
式(I)的化合物的晶体B
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的晶体B。所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、18.2±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、23.4±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、28.5±0.2°、30.3±0.2°、33.8±0.2°、35.8±0.2°和36.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° | 2θ(°)±0.2° |
| 7.53 | 20.14 | 30.10 |
| 10.84 | 20.88 | 30.27 |
| 12.37 | 21.24 | 31.47 |
| 14.75 | 21.88 | 32.25 |
| 14.87 | 22.57 | 33.84 |
| 15.51 | 23.44 | 34.89 |
| 16.41 | 24.87 | 35.24 |
| 17.07 | 25.33 | 35.79 |
| 18.18 | 26.23 | 36.80 |
| 19.19 | 27.68 | 37.39 |
| 19.39 | 28.51 | - |
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD峰位与图4所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱包括在约64±5℃和142±5℃(起始温度)处的吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱在约55℃至80℃范围内130℃至150℃范围内具有吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱包括与图5所示基本上相同的温度处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱的特征峰位与图5所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体B的热重分析(TGA)图谱在约60±10℃处失重，失重百分比为5～8％，优选为6～7％，进一步优选为6.7％。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的TGA图谱包括与图6所示基本上相同的失重温度。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的TGA图谱与图6基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体B为乙醚溶剂合物，式(I)的化合物与溶剂的摩尔比为1:0.5。
式(I)的化合物的晶体C
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的晶体C。所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、21.6±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、14.6±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、29.3±0.2°、
29.6±0.2°和31.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、9.6±0.2°、
10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°、27.2±0.2°、27.8±0.2°、28.7±0.2°、29.3±0.2°、29.6±0.2°和31.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括与图7所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD峰位与图7所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括在约103±5℃和141±5℃(起始温度)处的吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱在约80℃至115℃范围内130℃至150℃范围内具有吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱包括与图8所示基本上相同的温度处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的DSC图谱的特征峰位与图8所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体C的热重分析(TGA)图谱在约80℃～100℃处失重，失重百分比为7～11％，优选为8～10％，进一步优选为9.2％。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的TGA图谱包括与图9所示基本上相同的失重温度。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体C的TGA图谱与图9基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体C为乙酸乙酯溶剂合物，式(I)的化合物与溶剂的摩尔比为1:0.5。
式(I)的化合物的晶体D
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的晶体D。所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°和31.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°和31.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.6±0.2°、10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、15.4±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2°、30.2±0.2°、31.2±0.2°和32.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括与图10所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD峰位与图10所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体D的DSC图谱包括在约84±5℃和142±5℃(起始温度)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱在约75℃至100℃范围内130℃至155℃范围内具有吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D的DSC图谱包括与图11所示基本上相同的温度处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D的DSC图谱的特征峰位与图11所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体D的热重分析(TGA)图谱在约70℃～120℃处失重，失重百分比为8～12％，优选为9～11％，进一步优选为10.1％。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D的TGA图谱包括与图12所示基本上相同的失重温度。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体D的TGA图谱与图12基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体D为乙酸异丙酯溶剂合物，式(I)的化合物与溶剂的摩尔比为1:0.5。
式(I)的化合物的晶体E
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的晶体E。所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°和23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.2±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°和23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、27.6±0.2°、27.8±0.2°、30.1±0.2°和32.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
| 2θ(°)±0.2° | 强度％ | 2θ(°)±0.2° | 强度％ |
| 7.83 | 16.81 | 23.80 | 100.00 |
| 10.80 | 34.11 | 24.10 | 8.67 |
| 12.28 | 22.22 | 24.66 | 7.19 |
| 12.70 | 14.98 | 25.19 | 5.39 |
| 13.11 | 28.79 | 25.86 | 6.65 |
| 14.67 | 51.18 | 27.26 | 3.91 |
| 14.96 | 23.83 | 27.60 | 11.40 |
| 15.65 | 27.21 | 27.82 | 10.16 |
| 15.79 | 59.94 | 28.64 | 2.13 |
| 16.63 | 34.09 | 29.47 | 3.99 |
| 17.18 | 48.99 | 30.11 | 12.27 |
| 18.55 | 5.32 | 30.24 | 9.15 |
| 19.16 | 32.61 | 30.80 | 2.17 |
| 19.88 | 15.45 | 31.20 | 9.49 |
| 20.09 | 12.58 | 31.99 | 16.03 |
| 20.41 | 3.30 | 32.86 | 8.86 |
| 20.97 | 18.40 | 33.72 | 5.58 |
| 21.25 | 12.65 | 34.74 | 5.53 |
| 21.73 | 16.01 | 35.81 | 5.79 |
| 22.14 | 13.20 | 37.45 | 7.05 |
| 22.71 | 18.95 | 39.06 | 3.69 |
| 23.50 | 19.75 | - | - |
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的峰：
在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括与图13所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD峰位与图13所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体E的DSC图谱包括在约81±5℃和140±5℃(起始温度)处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体B的DSC图谱在约75℃至110℃范围内130℃至155℃范围内具有吸热峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E的DSC图谱包括与图14所示基本上相同的温度处的特征峰。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E的DSC图谱的特征峰位与图14所示基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体E的热重分析(TGA)图谱在约70℃～120℃处失重，失重百分比为7～11％，优选为8～10％，进一步优选为8.8％。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E的TGA图谱包括与图15所示基本上相同的失重温度。在部分实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体E的TGA图谱与图15基本上相同。
在部分实施方案中，本申请的式(I)的化合物的晶体E为碳酸二甲酯溶剂合物，式(I)的化合物与溶剂的摩尔比为1:0.5。
式(I)的化合物的无定形形式
根据本申请的一个实施方案，本申请提供式(I)的化合物的无定形形式，所述无定形形式，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱不具有衍射峰。在部分实施方案中，所述无定形形式的XRPD图谱与图16基本相同。
根据本申请的一些实施方案，采用室温缓慢挥发法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液，过滤后可视需要补加溶剂)，将容器密封(例如使用封口膜)，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体。在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于醇类、醚类或酯类，具体例如甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或碳酸二甲酯，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-50):1，优选(1-30):1。在一些实施方案中，过滤得到澄清溶液后，进一步补加一定量的相同种类溶剂，优选地，补加溶剂与原溶剂的体积比为20:1～5。在一些实施方案中，所述放置可在室温下进行。
在本申请的一些实施方案中，对本申请采用室温缓慢挥发法制备晶体所使用的溶剂及结果举例说明如下：
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 甲醇 | 晶体A |
| 乙醚 | 晶体B |
| 乙酸乙酯 | 晶体C |
| 乙酸异丙酯 | 晶体D |
| 碳酸二甲酯 | 晶体E |
根据本申请的一些实施方案，采用缓慢降温法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物加入至溶剂中，加热搅拌使其溶解，将所得澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)放置，缓慢降温，得到晶体。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于芳烃类或醚类，或者上述溶剂的混合溶剂，具体例如甲苯、或异丙醚。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述缓慢降温的降温速度为0.1-0.5℃/分钟，优选0.1-0.3℃/分钟，更优选0.1℃/分钟。在一些实施方案中，加热温度为50-90℃，优选60-80℃，例如65℃、70℃、或75℃。在一些实施方案中，所述降温结束时的温度为室温或0-10℃，例如3℃、5℃或7℃。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(5-120):1，优选(10-100):1。在一些实施方案中，搅拌时间为10-50分钟；优选30分钟。
在本申请的一些实施方案中，对本申请采用缓慢降温法制备晶体所使用的溶剂及结果举例说明如下：
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 甲苯 | 晶体A |
| 异丙醚 | 晶体A |
根据本申请的一些实施方案，采用反溶剂添加法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液；得到澄清溶液后视需要可加热)，然后向所述澄清溶液中添加反溶剂，在搅拌(所述搅拌可在保温、室温或者降温条件(例如降温至0-20℃，优选0-10℃，例如0℃、5℃或10℃下进行)下析出晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出晶体。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于醇类、酮类、腈类或醚类(包括环状醚类或链状醚类)，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、或四氢呋喃等。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于无机溶剂，例如水。在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂与反溶剂的体积比为4:(1-5)，优选为4:3。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为(120-80):1，优选为100:1。
在本申请的一些实施方案中，对本申请采用反溶剂添加法制备晶体所使用的溶剂及结果举例说明如下：
根据本申请的一些实施方案，采用室温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物的固体形式(例如无定形形式)加入溶剂中得到悬浮液，于室温搅拌，然后分离得到晶体。在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(如烷烃类、醚类或芳烃类)，例如水、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、异丙醚、或甲苯，或者选自上述溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(10-50):1，优选(20-40):1。
在本申请的一些实施方案中，对本申请采用室温悬浮搅拌法制备晶体所使用的溶剂及结果举例说明如下：
根据本申请的一些实施方案，采用反溶剂添加法制备无定形形式，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液，然后向所述澄清溶液中添加反溶剂，从而析出无定形形式。在采用反溶剂添加法制备无定形形式的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于酯类和醚类，例如乙酸乙酯、甲基叔丁醚、异丙醚等。在采用反溶剂添加法制备无定形形式的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于烃类，例如正庚烷。
根据本申请的一些实施方案，采用减压浓缩法制备无定形形式，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液，然后减压浓缩溶剂，从而析出无定形形式。在采用减压浓缩法制备无定形形式的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于醇类，例如甲醇等。在采用减压浓缩法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(10-50):1，优选(20-40):1。
PCT/CN2018/115615号国际专利申请的公开文本WO2019105234A1公开了本申请的式(I)的化合物的制备方法，例如实施例5，还公开了该化合物的治疗活性，参见药理学测试，包括试验例1-4。本申请将WO2019105234A1的全文引入作为参考。
本申请的式(I)的化合物的式(I)的化合物的晶体A、B、C、D或E、或者式(I)的化合物的无定形形式，对PPARδ具有明显的激动作用，并且对HepG2细胞和HEK293细胞的毒性低，对hERG无明显的抑制作用，无导致心脏QT间期延长的安全性隐患。
药物组合物和用途
本申请的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含：
i)本申请的式(I)的化合物的固体形式，更特别是式(I)的化合物的晶体A、B、C、D或E、或者式(I)的化合物的无定形形式，或其任意组合；以及
ii)一种或多种药学上可接受的载体。
本申请的另一目的在于提供用于治疗个体的诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本申请的式(I)的化合物的式(I)的化合物的晶体A、B、C、D或E、或者式(I)的化合物的无定形形式，或其任意组合。
本申请的另一目的在于提供本申请的式(I)的化合物的晶体A、B、C、D或E、或者式(I)的化合物的无定形形式，或其任意组合，其用于治疗个体的诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾疾病。
本申请的另一目的在于提供本申请的式(I)的化合物的晶体A、B、C、D或E、或者式(I)的化合物的无定形形式，或其任意组合在制备用于治疗个体的诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾病的药物中的用途。
根据本申请的一些实施方案，本申请所述的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾病包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本申请的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本申请的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本申请的组合物。
所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。
本申请所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本申请的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本申请的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg和25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本申请中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
以下将结合实施例更详细地解释本申请，本申请的实施例仅用于说明本申请的技术方案，并非用于限定本申请的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本申请的保护范围。
实验所用的测试仪器信息和方法：
方法1、X射线粉末衍射(XRPD)
采用X`Pert3 Powder粉末衍射仪，该仪器采用Cu靶照射，Cu Kα1＝1.5406A，单色辐射，电压：40kV、电流：40mA激发，在室温下使用Absolute scan进行检测。检测范围在3.5°至40°、步长为0.013°、停留时间为50s，扫描1次。
方法2、差示扫描量热分析(DSC)
设备信息：DSC2500(TA)
测试方法：热分析法(中国药典2015年版四部通则0661)
测试条件：升温速率10℃/min，起始温度35.0℃
样品制备：称取供试品约2～5mg，平铺于60μl带孔铝坩埚中，以空铝坩埚作为参比，进样测定方法3、热重分析(TGA)
设备信息：Mettler-Toledo TGA
测试方法：热分析法(中国药典2015年版四部通则0661)
测试条件：起始温度35.0℃，终止温度500.0℃，升温速率10℃/min
实验所用的化合物样品的制备方法
式(I)的化合物样品按照PCT/CN2018/115615号国际专利申请中实施例5所记载的方法制备。
实施例6、7所使用的式(I)的化合物的无定形样品根据实施例12所记载的方法制备。
实施例1
称取50mg的式(I)的化合物样品在4mL甲醇中溶解澄清，通过室温挥发，除去溶剂；析出、收集固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图1中所示。所得固体即为本申请式(I)的化合物的晶体A，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图2所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图3所示。
实施例2.
称取200mg的式(I)的化合物样品在2.0mL甲苯中，搅拌加热至70℃溶澄清，保温搅拌30min；静置降温至室温，析出、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示得到的产物与实施例1所得到的晶体A相同。
实施例3.
称取200mg的式(I)的化合物样品在17mL异丙醚中，搅拌加热至70℃溶澄清，保温搅拌30min；静置降温至室温，析出、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示得到的产物与实施例1所得到的晶体A相同。
实施例4.
称取2.0g的式(I)的化合物样品，室温下加入20mL乙醇至刚好溶解澄清，加热至50℃，保温滴加水15mL，滴毕保温搅拌2h，然后搅拌降温至室温，保温搅拌16h，过滤，50℃真空干燥6h收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示得到的产物与实施例1所得到的晶体A相同。
实施例5.
称取式(I)的化合物样品50mg若干份，装入不同的玻璃瓶中；分别用下表中任意一种良溶剂溶解至澄清；缓慢向其中滴加水，至浑浊；加热，溶清后补加水，加热至溶清；降至室温后，静置析晶。
实施例6.
称取30mg的式(I)的化合物的无定形样品在1.0mL水中悬浮搅拌48h，过滤、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果显示得到的产物与实施例1所得到的晶体A相同。
实施例7.
采用与实施例6相似的方法，区别在于将实施例6中的水分别替换为正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、异丙醚、或甲苯，所得固体进行XRPD检测的结果显示得到的产物与实施例1所得到的晶体A相同。
实施例8.
称取50mg的式(I)的化合物样品在2.0mL乙醚中溶解澄清，过滤，收集滤液并补加300μL乙醚；室温挥发，析出固体，收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果如图4中所示。所得固体即为本申请式(I)的化合物的晶体B，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图5所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图6所示。
实施例9.
称取50mg的式(I)的化合物样品在2.0mL乙酸乙酯中溶解澄清，过滤，收集滤液并补加300μL乙酸乙酯；室温挥发析出固体、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果如图7中所示。所得固体即为本申请式(I)的化合物的晶体C，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图8所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图9所示。
实施例10.
称取50mg的式(I)的化合物样品在2.0mL乙酸异丙酯中溶解澄清，过滤，收集滤液并补加300μL乙酸异丙酯；室温挥发析出固体、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果如图10中所示。所得固体即为本申请式(I)的化合物的晶体D，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图11所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图12所示。
实施例11.
称取50mg的式(I)的化合物样品在2.0mL碳酸二甲酯中溶解澄清，过滤，收集滤液并补加300μL碳酸二甲酯；室温挥发析出固体、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，结果如图13中所示。所得固体即为本申请式(I)的化合物的晶型E，对其进行差示扫描量热分析(DSC)，所得DSC图谱如图14所示，对其进行热重分析(TGA)，所得TGA图谱如图15所示。
实施例12.
称取200mg的式(I)的化合物样品在20ml甲醇中溶解澄清，减压浓缩，除去溶剂；析出、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图16中所示，为无定形。
实施例13.
称取30mg的式(I)的化合物的样品，室温下加入乙酸乙酯至溶解澄清，缓慢加入正庚烷，至大量固体析出，过滤、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，其XRPD图谱不具有衍射峰，说明得到的产物为无定形。
实施例14.
称取30mg的式(I)的化合物的样品，室温下加入甲基叔丁基醚至溶解澄清，缓慢加入正庚烷，至大量固体析出，过滤、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，其XRPD图谱不具有衍射峰，说明得到的产物为无定形。
实施例15.
称取30mg的式(I)的化合物的样品，室温下加入异丙醚至溶解澄清，缓慢加入正庚烷，至大量固体析出，过滤、收集固体。对所得固体进行XRPD检测，其XRPD图谱不具有衍射峰，说明得到的产物为无定形。
实验例1：大鼠药代动力学(PK)研究
通过灌胃(PO)分别给予雄性SD大鼠晶体A样品，考察药代动力学特点。给药剂量均为5mg/kg，利用0.5％MC(甲基纤维素钠)作为溶媒配置晶体A的混悬液。给药组在PO给药前(0h)以及给药后0.083、0.17、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h等时间点收集全血，全血采用EDTA.K2抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃待测。本实验每组动物各平行三只。
血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表1。
表1：通过PO给药的化合物晶体A在大鼠体内血液中的药代动力学参数
如表1所示，通过以5mg/kg的剂量PO给予的晶体A在大鼠血浆中具有较好的暴露量。
实验例2稳定性试验
在本实验例中，采用高温、高湿试验对晶型A的化学稳定性进行了研究。
纯度测试方法：采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱柱：用苯基键合硅胶为填充剂；
流动相A：5mM乙酸铵(pH 4.0)；
流动相B：乙腈(其中含有0.05％乙酸)；
检测波长：230nm。
洗脱条件：梯度洗脱。
实验例2-1高温稳定性试验
将晶型A放置于密封洁净的玻璃瓶中，然后置于60℃恒温干燥箱中，分别于第11天和第30天取样检测杂质含量，纯度如表2所示：
表2：晶型A的高温稳定性数据
| 时间 | 纯度/％ |
| 0天 | 99.51 |
| 11天 | 99.53 |
| 30天 | 99.54 |
从表2中可以得出，晶型A在高温条件下纯度无明显变化。XRPD检测说明放置30天后晶型也未发生变化，说明晶型A具有耐高温性。
实验例2-2高湿稳定性试验
将式I化合物晶型A均摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温下(25±2℃)，相对湿度RH为92.5％的恒温培养箱中，分别于第11天和第30天取样检测杂质含量，纯度结果如表3所示：
表3：晶型A的高湿度稳定性数据
| 时间 | 纯度/％ |
| 0天 | 99.51 |
| 10天 | 99.53 |
| 30天 | 99.54 |
从表3中可以得出，晶型A在高湿条件下纯度无明显变化，XRPD检测说明放置30天后晶型也未发生变化，即具有耐高湿性。
上述具体实施方式对本申请作进一步的详细描述。但不应将此理解为本申请上述主题的范围仅限于所列的实施例，凡基于本申请内容所实施的技术方案均落入于本申请的范围。
Claims (43)
1.式(I)化合物的晶体A：
所述式(I)化合物的晶体A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在11.1±0.2°、11.5±0.2°、16.2±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
2.权利要求1的式(I)化合物的晶体A，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.3±0.2°、11.1±0.2°、11.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
3.权利要求2的式(I)化合物的晶体A，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.3±0.2°、8.2±0.2°、11.1±0.2°、11.5±0.2°、11.9±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、24.0±0.2°和24.9±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
4.权利要求3的式(I)化合物的晶体A，其中所述式(I)的化合物的晶体A的XRPD图谱与图1基本上相同。
5.制备权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的晶体A的方法，所述方法选自反溶剂添加法，在所述反溶剂添加法中，良溶剂选自醇类、酮类、腈类或醚类，反溶剂选自水。
6.权利要求5所述的制备方法，其中良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、或四氢呋喃。
7.制备权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的晶体A的方法，所述方法选自室温缓慢挥发法，所述室温缓慢挥发法包括：将式(I)化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液，将容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体；所述溶剂选自醇类。
8.权利要求7所述的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇。
9.制备权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的晶体A的方法，所述方法选自室温悬浮搅拌法，所述方法包括：将式(I)化合物的固体形式加入溶剂中得到悬浮液，于室温搅拌，然后分离得到晶体；所述溶剂选自水以及有机溶剂，其中所述有机溶剂选自烷烃类、醚类或芳烃类。
10.权利要求9所述的制备方法，其中所述溶剂选自水、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、异丙醚或甲苯。
11.制备权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的晶体A的方法，所述方法选自缓慢降温法，所述缓慢降温法中使用的溶剂选自芳烃类或醚类，式(I)化合物在溶剂中加热溶解的温度为50-90℃。
12.权利要求11所述的制备方法，其中所述溶剂选自甲苯或异丙醚。
13.式(I)化合物的晶体B：
所述式(I)的化合物的晶体B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、18.2±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
14.权利要求13的式(I)化合物的晶体B，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、23.4±0.2°和25.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
15.权利要求14的式(I)化合物的晶体B，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.5±0.2°、10.8±0.2°、12.4±0.2°、14.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、21.2±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、28.5±0.2°、30.3±0.2°、33.8±0.2°、35.8±0.2°和36.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
16.权利要求15的式(I)化合物的晶体B，其中所述式(I)化合物的晶体B的XRPD图谱与图4基本上相同。
17.制备权利要求13-16中任一项所述的式(I)化合物的晶体B的方法，所述方法为室温缓慢挥发法，所述室温缓慢挥发法包括：将式(I)化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液，将容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体；所述溶剂选自醚类。
18.权利要求17所述的制备方法，其中所述溶剂选自乙醚。
19.式(I)化合物的晶体C：
所述式(I)的化合物的晶体C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、14.6±0.2°、17.1±0.2°、21.6±0.2°和22.7±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
20.权利要求19的式(I)化合物的晶体C，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、14.6±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、29.3±0.2°、29.6±0.2°和31.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
21.权利要求20的式(I)化合物的晶体C，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、9.6±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.1±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.6±0.2°、27.2±0.2°、27.8±0.2°、28.7±0.2°、29.3±0.2°、29.6±0.2°和31.3±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
22.权利要求21的式(I)化合物的晶体C，其中所述式(I)化合物的晶体C的XRPD图谱与图7基本上相同。
23.制备权利要求19-22中任一项的式(I)化合物的晶体C的方法，所述方法为室温缓慢挥发法，所述室温缓慢挥发法包括：将式(I)化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液，将容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体；所述溶剂选自乙酸乙酯。
24.式(I)化合物的晶体D：
所述式(I)的化合物的晶体D，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°和31.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
25.权利要求24的式(I)化合物的晶体D，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、17.0±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°和31.2±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
26.权利要求25的式(I)化合物的晶体D，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.6±0.2°、10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、14.7±0.2°、15.4±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.5±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2°、30.2±0.2°、31.2±0.2°和32.1±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
27.权利要求26的式(I)化合物的晶体D，其中所述式(I)化合物的晶体D的XRPD图谱与图10基本上相同。
28.制备权利要求24-27中任一项的式(I)化合物的晶体D的方法，所述方法为室温缓慢挥发法，所述室温缓慢挥发法包括：将式(I)化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液，将容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体；所述溶剂选自乙酸异丙酯。
29.式(I)化合物的晶体E：
所述式(I)化合物的晶体E，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°和23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
30.权利要求29的式(I)化合物的晶体E，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在10.8±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.2±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°和23.8±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
31.权利要求30的式(I)化合物的晶体E，其中以2θ角度表示的XRPD图谱包括在7.8±0.2°、10.8±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、15.8±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、27.6±0.2°、27.8±0.2°、30.1±0.2°和32.0±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。
32.权利要求31的式(I)化合物的晶体E，其中所述式(I)化合物的晶体E的XRPD图谱与图13基本上相同。
33.制备权利要求29-32中任一项的式(I)化合物的晶体E的方法，所述方法为室温缓慢挥发法，所述室温缓慢挥发法包括：将式(I)化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液，将容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体；所述溶剂选自碳酸二甲酯。
34.式(I)化合物的无定形形式：
所述无定形形式，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD图谱不具有衍射峰，且所述无定形形式的XRPD图谱与图16基本相同。
35.制备权利要求34的式(I)化合物的无定形形式的方法，所述方法为反溶剂添加法，在所述反溶剂添加法中，良溶剂选自酯类和醚类，反溶剂选自烃类。
36.权利要求35所述的制备方法，其中所述良溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁醚或异丙醚，所述反溶剂选自正庚烷。
37.制备权利要求34的式(I)化合物的无定形形式的方法，所述方法为减压浓缩法，所述方法包括：将式(I)化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液，然后减压浓缩溶剂，从而析出无定形形式；所述良溶剂选自醇类。
38.权利要求37所述的制备方法，其中所述良溶剂选自甲醇。
39.药物组合物，其包含权利要求1-4、13-16、19-22、24-27、29-32和34中任一项的式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E或无定形形式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
40.权利要求1-4、13-16、19-22、24-27、29-32和34中任一项的式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E或无定形形式在制备用于预防或治疗过氧化物酶体增殖物激活受体相关疾病的药物中的用途。
41.权利要求40的用途，过氧化物酶体增殖物激活受体相关疾病选自非酒精性脂肪性肝病。
42.权利要求1-4、13-16、19-22、24-27、29-32和34中任一项的式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E或无定形形式，其用于治疗个体的过氧化物酶体增殖物激活受体相关疾病。
43.权利要求42的式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E或无定形形式，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体相关疾病选自非酒精性脂肪性肝病。
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