CN108658908A - 1，3-二取代烯酮类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有式(I)所示结构的1，3‑二取代烯酮类化合物及其应用。该类化合物主要激活PPARα，对PPPAδ和PPPAγ亦有激动活性。能够用于治疗PPAR调控异常相关的各种疾病，如非酒精性脂肪肝病特别是治疗非酒精性肝炎，还具有用于治疗糖尿病、肥胖症、纤维化疾病、心血管疾病(包括心力衰竭和动脉粥样硬化等)、肾脏疾病(包括慢性肾病和肾功能衰竭等)、脑退行性疾病(包括阿尔茨海默病等)等的潜力，具有较大的应用价值。

Description

1，3-二取代烯酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种1，3-二取代烯酮类化合物及其应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指除了酒精及其他明确损伤原因之外的因素所导致的肝脏疾病，表现为过多的脂肪以甘油三酯(>5％的肝细胞组织)的形式堆积在肝脏中。非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholic steatohepatitis)是一种伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性非酒精性脂肪肝病。早期非酒精性脂肪肝炎的典型病理特征是脂肪堆积、炎症及轻微纤维化，发展至晚期可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化，肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。
在过去的20年里，NAFLD急剧增加，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的27-34％，尤其在肥胖症人群中，NAFLD更高达75-92％。大约10-20％左右的NAFLD患者会发展成为NASH，而37％高危严重肥胖症的NAFLD患者会发展成为NASH。美国约600万人已经进展到NASH，其中60万有NASH相关肝硬化。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病(T2DM)及血脂异常与代谢综合征。目前，NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因，预计在2020年将成为主要原因(WorldGastroenterology Organisation Global Guidelines:NFLD andNASH.June 2012)。近20年，亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率约为15％(Fan JG et al:J Dig Dis 12:38-44,2011)。
过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activatedreceptors，PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体，调节靶基因的转录，参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制。因此，在能量平衡和代谢功能方面起着重要调控作用。
PPARs家族包含三种亚型：α、γ、和δ(或β)。三种亚型都参与脂质代谢的调节。
PPARα主要在肝脏、骨骼肌、肾脏、心脏和血管壁中高度表达,刺激脂肪酸氧化和摄取和调节脂蛋白合成。肝脏PPARα激活，升高高密度脂蛋白(HDL)高载脂蛋白Apo AI和ApoAII，增加甘油三酯水解和增加游离脂肪酸的摄取和氧化。此外，PPARα通过抑制环氧化酶-2、白介素-6和C-反应蛋白具有抗炎作用(Francis G et al,Ann Rev Physiol.65:261–311,2003；Pawlak M et al.J Hepatol 62:720-733,2015)。氯贝特，非诺贝特和环丙贝特等纤维酸衍生物类PPARα激动剂在减低甘油三酯的同时，能够减少低密度脂蛋白(LDL),用于治疗高甘油三酯症。PPARα激动剂可以用于胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪肝和/或2型糖尿病的治疗。
近年来研究还表明，PPARα通过调节许多生理过程，如能量代谢、氧化还原平衡、自噬和细胞周期，炎症反应等。PPARα激动剂可能在心血管疾病(Han L at al.FutureCardiol.2017Jun 5.doi:10.2217/fca-2016-0059)，肾脏疾病(Adedapo AAet al.Hum ExpToxicol.32:323-331,2013)和大脑退行性疾病(D Orio B at al.Curr AlzheimerRes.2017doi:10.2174/1567205014666170505094549)有广泛的治疗前景。
PPARγ在哺乳动物的脂肪组织表达，对胰岛素敏感性，参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录，PPARγ的活化会导致胰岛素增敏并促进糖代谢(Olefsky J M etal.Trend Endocrin Met 11：362-368,2000)和具有抗纤维化作用(Koo JB et al.BMCGastroenterol.17:73.2017)。PPARγ功能异常可能与肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化和癌症等许多疾病有关。PPARγ激动剂已用于高脂血症和高血糖的治疗。PPARγ能够减少许多心血管细胞的炎症反应，特别是内皮细胞。PPARγ激活PON1基因，增加肝脏对氧磷酶1合成和释放，减少动脉粥样硬化。许多用于治疗糖尿病的胰岛素增敏药物(如噻唑烷二酮类药物)激活PPARγ作为一种手段来降低血糖，不增加胰腺分泌胰岛素。
PPARδ在体内广泛表达，在脑、胃、结肠内相对高水平表达。PPARδ激活增加脂肪酸代谢和提升ApoA1/HDL水平，抑制炎症。PPARδ激动剂MBX-8025可显著降低人体低密度脂蛋白、甘油三酯和高敏C反应蛋白，增加高密度脂蛋白和减少肝脏损害。(Bays HE el al.JClin Endocrinol Metab 2889-97,2012)。
PPAR核受体多亚型激动剂可能比单一亚型激动剂对脂质和糖代谢、炎症和纤维化异常相关疾病的治疗更加有效。Elafibranor(GFT-505)是PPARα和PPARδ受体激动剂，可以改善胰岛素敏感性、调节血糖平衡、脂质代谢以及减少炎症反应(SahebkarAet al.ExpertOpin Pharmacother 15:493-503m 2014；Ratziu et al.Gastroenterology 150:1147-1159,2016)。
发明内容
基于此，本发明提供了一种新的1，3-二取代烯酮类化合物，该类化合物具有激活PPAR的活性。
具体技术方案如下：
具有式(I)所示结构的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中：
R1,R2分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基,C1-C6烷氧基，羟基；
R3,R4分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基,C1-C6烷氧基，羟基，并且R3,R4不同时为H；或者R3,R4相连组成3-8元碳环或3-8元杂环；
R5选自OR6，NR7R8；
Q是一个单键或者为CR7R8；
R6，R7和R8分别独立选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
W，W1和Y分别独立选自：O或S；
环A为8-12元取代或未取代的双环并环，所述双环并环为饱和的双环并环、部分不饱和的双环并环或者芳香的双环并环，并且所述双环并环上的环碳原子被0至5个杂原子取代，所述杂原子是指O、N或S。
在其中一些实施例中，W，W1均选自：O。
在其中一些实施例中，所述化合物具有式(II)所示结构：
在其中一些实施例中，环A选自：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自：CR9，CR12或N，并且X1、X2、X3、X4中至少有一个是CR12；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代C1-C6烷基；
R11选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
m选自：0,1,2；
每个R独立选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，环A选自：
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)R，-S(O)R；
其中R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R9选自：H，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基。
在其中一些实施例中，R10选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R10选自：H，C1-C6烷基，卤素取代C1-C6烷基；每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基。
在其中一些实施例中，R10选自：H。
在其中一些实施例中，R11选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；其中，R选自：H，C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R11选自：H。
在其中一些实施例中，R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；其中，R选自：H，C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R12选自：-SR，-OR；其中，R选自：C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R1,R2分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素。
在其中一些实施例中，R1,R2分别独立选自：C1-C3烷基，卤素，C1-C3烷氧基。
在其中一些实施例中，R1,R2均为甲基，或者R1,R2均为氯。
在其中一些实施例中，R3,R4分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或者R3,R4相连组成3-8元碳环。
在其中一些实施例中，R3,R4分别独立选自：C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R5选自：OR6；R6选自：H，C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R5选自：OR6；R6选自：H。
在其中一些实施例中，Y选自：O。
在其中一些实施例中，R1,R2分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3,R4分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或者R3,R4相连组成3-8元碳环；
R5选自OR6；R6选自H，C1-C6烷基；
Y选自O或S；
环A选自：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9，CR12或N，并且X1、X2、X3、X4中至少有一个是CR12；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；
R11选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；
R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；
n选自：0,1,2；
每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，R1,R2分别独立选自：C1-C3烷基，卤素，C1-C3烷氧基；
R3,R4分别独立选自：C1-C6烷基；
R5选自：OR6；R6选自：H；
Y选自：O；
环A选自：
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R12选自：H，-SR，-OR，C1-C6烷基；
n选自：0,1；
每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
在其中一些实施例中，所述1，3-二取代烯酮类化合物选自：
本发明还提供了上述1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子的应用。
具体技术方案如下：
上述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备PPAR激动剂中的应用。
上述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防或治疗PPAR调控异常相关的疾病中的应用，所述PPAR调控异常相关的疾病包括：脂质和糖代谢异常相关的疾病、炎症和纤维化异常相关的疾病、心血管疾病、肾脏疾病、大脑退行性疾病。
在其中一些实施例中，所述PPAR调控异常相关的疾病包括：非酒精性脂肪肝病、非酒精性肝炎、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肥胖症、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性肾病、肾功能衰竭、阿尔茨海默病。
本发明还提供了一种防治PPAR调控异常相关的疾病的药物组合物。
具体技术方案如下：
一种防治PPAR调控异常相关的疾病的药物组合物，其活性成分包括有上述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
上述1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子可以与药学上可接受的辅料或载体制备成具有各种相应剂型的药物组合物。也可以与其它具有PPAR激动活性的药物联合使用，以增强PPAR的激动活性。
本发明提供的1，3-二取代烯酮类化合物具有调节PPAR激动剂的活性，这类化合物主要激活PPARα，对PPPAδ和PPPAγ亦有激动活性。能够用于治疗PPAR调控异常相关的各种疾病，如非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)特别是治疗非酒精性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)，还具有用于治疗糖尿病、肥胖症、纤维化疾病、心血管疾病(包括心力衰竭和动脉粥样硬化等)、肾脏疾病(包括慢性肾病和肾功能衰竭等)、脑退行性疾病(包括阿尔茨海默病等)等的潜力，具有较大的应用价值。
附图说明
图1为化合物5、62、100、103和Elafibranor在大鼠灌胃给药(20mg/kg)后的血药浓度测定结果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明做进一步的解释说明，但并不对本发明造成任何限制。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
术语“烷氧基”指烷基与氧直接连接的基团，如甲氧基，乙氧基等。
术语“烷硫基”指烷基与硫直接连接的基团。
术语“C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基”指的是具有1、2、3、4个碳原子的烷基与氮原子相连后其氮原子再与具有1、2、3、4、5、6个碳原子的烷基相连的基团，例如甲胺基甲基，甲胺基乙基，二甲胺基甲基等。
术语“杂环”包括饱和的含有杂原子的环烷基和杂芳基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧及氮、硫、磷的任何氧化态形式，优选含N的饱和杂环烷基，如哌啶等。
术语“取代的”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。
术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
本发明包括式Ⅰ-II化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下合成方案(方案1-6)中的方法制备本发明化合物。结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法进行更好的理解。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
以下为具体实施例：
实施例1：(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimet hylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物1)的制备(按照方案一线路制备)
步骤1a:1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯(1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)-4-methoxybenzene)(0102-1)的制备：将2-溴-5-甲氧基苯酚(0101-1)(1.83g,9.02mmol,1.0当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.42mL,9.47mmol,1.05当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入碳酸钾(2.49g,18.04mmol,2.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在95℃下反应过夜。反应液加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到淡黄色油状液体产物1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯(2.65g，收率：92％)。LCMS(ESI)：m/z 319[M+1]+。
步骤1b:7-溴-4-甲氧基苯并呋喃(7-bromo-4-methoxybenzofuran)(2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)benzaldehyde)(化合物0103-1)的制备:往反应瓶中加入1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯(102-1)(2.60g，8.15mmol，1.0当量)，多聚磷酸(8.26g，24.45mmol，3.0当量)和1,2-二氯乙烷(40mL)，加热到83℃反应3小时。反应液冷却到室温然后用水(30mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚)得到白色固体产物7-溴-4-甲氧基苯并呋喃(1.16g，收率：63％)。LCMS(ESI)：m/z 227[M+1]+。
步骤1c:1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-methoxybenzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0104-1)的制备：往反应瓶中加入7-溴-4-甲氧基苯并呋喃(0103-1)(0.416g，1.833mmol，1.0当量)，乙烯基正丁醚(1.07mL，8.247mmol，4.5当量)，醋酸钯(20.6mg，0.092mmol，0.05当量)，1,3-二(三苯基膦基)丙烷(75.5mg，0.183mmol，0.10当量)，三乙胺(0.76mL，5.499mmol，3.0当量)和乙二醇(6mL)，然后在氮气保护下加热到125℃反应6小时。反应液冷却到室温然后加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到的油状物溶于1N稀盐酸溶液(15mL)中，并在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体产物1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0.13g，收率：37％)。LCMS(ESI)：m/z 191[M+1]+。
步骤1e:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-methoxybenzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-1)的制备:往1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0104-1)(130mg，0.684mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(103mg，0.684mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应3.5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.22g)。LCMS(ESI)：m/z 323[M+1]+。
步骤1f:(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(0107-1)的制备：将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0106-1)(0.22g,0.684mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.75mL,4.104mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.38g,2.74mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得淡黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(113mg，收率：36％)。LCMS(ESI)：m/z 465[M+1]+。
步骤1g:(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-methoxybenzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethyl phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物1)的制备：室温下往(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0107-1)(113mg，0.244mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应2小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(70mg，收率：70％)。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+；熔点：190～193℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.95(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝15.6Hz,1H),7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例2：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxo prop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物2)的制备(按照方案一线路制备)
步骤2a:1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯(1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)-4-fluor obenzene)(化合物0102-2)的制备:将2-溴-5-氟苯酚(0101-2)(1.73g,9.06mmol,1.0当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(5.45mL,36.42mmol,4.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸钾(2.50g,18.12mmol,2.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在95℃下反应8小时。反应液加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到无色油状液体产物1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯(2.78g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 307[M+1]+。
步骤2b:7-溴-4-氟苯并呋喃(7-bromo-4-fluorobenzofuran)(化合物0103-2)的制备:往反应瓶中加入1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯(0102-2)(2.75g，8.95mmol，1.0当量)，多聚磷酸(9.08g，26.86mmol，3.0当量)和1,2-二氯乙烷(40mL)，加热到83℃反应3小时。反应液冷却到室温然后用水(30mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚)得到淡黄色固体产物7-溴-4-氟苯并呋喃(0.992g，收率：52％)。LCMS(ESI)：m/z 215[M+1]+。
步骤2c:1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-fluorobenzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0104-2)的制备:将7-溴-4-氟苯并呋喃(0103-2)(0.95g,4.42mmol,1.0当量)溶于无水甲苯(15mL)中，用干冰丙酮浴冷却到-78℃，然后缓慢地滴加正丁基锂(2.5M,2.47mL,6.19mmol,1.4当量),滴加完毕后在-78℃下搅拌1.5小时。把N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.17mL,11.05mmol,2.5当量)滴加进去然后缓慢升到室温并搅拌4小时。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化得淡黄色固体产物1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0.28g，收率：36％)。LCMS(ESI)：m/z 179[M+1]+。
步骤2d:1-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0105-2)的制备:往烧瓶中加入1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0104-2)(0.254g,1.427mmol,1.0当量)，二甲胺水溶液(25％水溶液，0.71g,5.708mmol,4.0当量)和二甲亚砜(5mL)，然后在60℃下反应过夜。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到淡黄色固体产物1-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0.251g，收率：93％)。LCMS(ESI)：m/z 190[M+1]+。
步骤2e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(ethyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0108-2)的制备:往反应瓶中加入1-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0105-2)(146mg，0.771mmol，1.0当量)，2-(4-甲酰基-2,2-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(225mg，0.771mmol，1.0当量)和乙醇(8mL)，然后逐滴滴加浓硫酸(2mL)，30℃下搅拌过夜。反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产品用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝60:1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(93mg，收率：28％)。LCMS(ESI)：m/z 436[M+1]+。
步骤2f:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylamino)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物2)的制备:往反应瓶中加入(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0108-2)(93mg，0.214mmol，1.0当量)，氢氧化钠(26mg，0.641mmol，3.0当量)，乙醇(5mL)和水(3mL)，30℃下搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，加入稀盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产品用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝30:1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲基氨基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(50mg，收率：57％)。LCMS(ESI)：m/z 408[M+1]+；熔点：196～199℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.92(s,1H),7.95-7.88(m,3H),7.59-7.46(m,3H),7.18-7.14(m,2H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),2.92(d,J＝4.8Hz,3H),2.23(s,6H),1.39(s,6H)。
实施例3：(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-met hylpropanoic acid)(化合物3)的制备(按照方案一线路制备)
步骤3a:1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(1-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)benzene)(化合物0102-3)的制备:将2-溴-苯酚(0101-3)(2.0g，11.56mmol,1.0当量)溶于30mlDMF中，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.96g，15.03mmol，1.3当量)、碳酸钾(3.19g,23.12mmol,2.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在100℃下反应8小时。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到淡黄色油状液体产物1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(3.33g，收率：100％)。
步骤3b:7-溴苯并呋喃(7-bromobenzofuran)(化合物0103-3)的制备:将1-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(0102-3)(3.33g，11.56mol，1.0当量)溶于DCE(60ml)中，加入PPA(11.72g，34.68mmol,3.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍然后在83℃下回流反应3小时。反应完成后加入二氯甲烷(100ml)，水(100ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚＝100％)得淡黄色固体产物7-溴苯并呋喃(1.336g，收率：58％)。
步骤3c:1-(苯并呋喃-7-基)乙酮(1-(benzofuran-7-yl)ethanone)(化合物0104-3)的制备:将7-溴苯并呋喃(0103-3)(1.06g，5.36mmol，1.0当量)溶于乙二醇(10ml)中，加入丁基乙烯醚(0.698g，6.97mmol，1.3当量)、醋酸钯(0.12g,0.536mmol,0.1当量)、DPPP(0.221g,0.536mmol,0.1当量)、TEA(1.08g,10.71mmol,2.0当量)，反应液在充满氮气的封管中150℃下反应1小时。反应结束后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，水(100ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后溶解在四氢呋喃(15ml)中，加入1M HCl(12ml)室温反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淡黄色固体产物1-(苯并呋喃-7-基)乙酮(0.79g，收率：92％)。LCMS(ESI)：m/z 161[M+1]+。
步骤3d:(E)-1-(苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(benzofuran-7-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethyl phenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-3)的制备:将1-(苯并呋喃-7-基)乙酮(0104-3)(0.79g，4.93mol,1.0当量)溶于10ml二氧六环中，加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.81g，5.42mmol，1.1当量)，搅拌下加入浓硫酸(3ml)，室温反应15h。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到淡黄色固体产物(E)-1-(苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.8g，收率：56％)。LCMS(ESI)：m/z 293[M+1]+。
步骤3e:(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯((E)-tert-butyl 2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylph enoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0107-3)的制备:将(E)-1-(苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0106-3)(0.8g，2.74mmol,1.0当量)溶于20ml乙腈中，加入碳酸钾(1.88g，13.7mmol，5.0当量)、2-溴异丁酸叔丁醇(3.05g,13.7mmol,5.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在82℃下反应20h。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到淡黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.5g，收率：42％)。LCMS(ESI)：m/z 435[M+1]+。
步骤3f:(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylp ropanoic acid)(化合物3)的制备:将(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0107-3)(0.5g，1.15mmol,1.0当量)溶于10ml二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸(4ml)，室温反应15h。反应完成后将反应液加入二氯甲烷(50ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用混合液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗涤得到淡黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(0.17g，收率：40％)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+；熔点：125～128℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ12.95(s，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz,1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝15.6Hz,1H)，7.66(d，J＝15.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，2.22(s，6H)，1.39(s,6H)。
实施例4：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物5)的制备(按照方案一线路制备)
步骤4a：1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)eth an-1-one)(化合物0105-5)的制备：往反应瓶中加入1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0104-2)(0.25g，1.404mmol，1.0当量)，甲硫醇钠(40％，0.49g，2.81mmol，2.0当量)和二甲亚砜(5ml)，室温下反应1小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到淡黄色固体产物1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0.224g，收率：78％)。LC MS(ESI)：m/z 207[M+1]+。
步骤4b：(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-5)的制备:往1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0105-5)(214mg，1.04mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(156mg，1.04mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应3小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.35g)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+。
步骤4c：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0107-5)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0106-5)(0.35g,1.04mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.16mL,6.21mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.57g,4.16mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应24小时。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(227mg，收率：45％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+。
步骤4d：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物5)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0107-5)(227mg，0.472mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(110mg，收率：55％)。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+；熔点：102～105℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.94(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝16.0Hz,1H),7.66(d,J＝15.6Hz,1H),7.64(s,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例5：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物12)的制备(按照方案一线路制备)
步骤5a：(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-12)的制备：将1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙酮(0105-5)(0.3g，1.45mmol,1.0当量)溶于10ml二氧六环中，加入4-羟基苯甲醛(0.213g，1.75mmol，1.2当量)，搅拌下加入浓硫酸(3ml)，室温反应15h。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到淡黄色固体产物E)-3-(4-羟基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.28g，收率：62％)。LCMS(ESI)：m/z 311[M+1]+。
步骤5b：(E)-2-甲基-2-(4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯((E)-tert-butyl 2-methyl-2-(4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoate)(化合物0107-12)的制备：将E)-3-(4-羟基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0106-12)(0.28g，0.9mmol,1.0当量)溶于20ml乙腈中，加入碳酸钾(0.623g，4.5mmol，5.0当量)、2-溴异丁酸叔丁酯(1.007g,4.5mmol,5.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在82℃下反应20h。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色固体产物(E)-2-甲基-2-(4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(0.2g，收率：50％)。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+。
步骤5c：(E)-2-甲基-2-(4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸((E)-2-methyl-2-(4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoic acid)(化合物12)的制备:将(E)-2-甲基-2-(4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(0107-12)(0.2g，0.44mmol,1.0当量)溶于10ml二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸(4ml)，室温反应15h。反应完成后将反应液加入二氯甲烷(50ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用混合液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗涤得到黄色固体产物E)-2-甲基-2-(4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸(0.041g，收率：23％)。LCMS(ESI)：m/z397[M+1]+；熔点：167～170℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.20(s，1H)，8.20(d,J＝1.6Hz，1H)，7.95(d,J＝8Hz，1H)，7.86(d,J＝15.6Hz，1H)，7.77(d,J＝8.4Hz，2H)，7.73(d,J＝16.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.57(s,6H)。
实施例6：2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚啉-5-基)-1-(7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙烷-1-醇(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(7-methoxybenzofuran-5-yl)ethan-1-ol)(化合物13)的制备(按照方案一线路制备)
步骤6a:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-13)的制备:将1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙酮(0105-5)(0.38g，1.84mmol,1.0当量)溶于10ml二氧六环中，加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.332g，2.21mmol，1.2当量)，搅拌下加入浓硫酸(3ml)，室温反应15h。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到淡黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.52g，收率：84％)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+。
步骤6b:(E)2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯((E)-tert-butyl 2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetate)(化合物0107-13)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0106-13)(0.52g，1.54mmol,1.0当量)溶于20ml乙腈中，加入碳酸钾(1.06g，7.68mmol，5.0当量)、2-溴异丁酸叔丁醇(1.28g,7.68mmol,5.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在82℃下反应20h。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色固体产物(E)2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0.39g，收率：60％)。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+。
步骤6c:((E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetic acid)(化合物13)的制备:将(E)2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0107-13)(0.39g，0.918mmol,1.0当量)溶于5ml四氢呋喃中，加入4ml乙醇、5ml水、氢氧化钠(0.07g，1.837mmol，2.0当量)，室温反应15h。反应完成后加入1M盐酸(20ml)至pH＝1，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝100:1：0.25)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸(0.139g，收率：38％)。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+；熔点：218～221℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.9(s，1H)，8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8Hz,1H),7.86(d,J＝15.6Hz,1H),7.67(d,J＝15.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.26(d,J＝8Hz,1H),7.06(d,J＝2Hz,1H),4.44(s,2H),2.67(s，3H)，2.29(s,6H)。
实施例7：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)ben zofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物14)的制备(按照方案二线路制备)
步骤7a：1-溴-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(1-bromo-4-fluoro-2-(prop-2-yn-1-yloxy)be nzene(化合物0201-14)的制备:在室温下，往2-溴-5-氟苯酚(0101-2)(1.91g，10mmol，1.0当量)和碳酸钾(2.76g，20mmol，2.0当量)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入3-溴丙-1-炔(1.31g，11mmol，1.1当量)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，分别用水(50ml×1)和半饱和食盐水洗涤(100ml×2)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色液体产物1-溴-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(2.29g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 230[M+1]+。
步骤7b：7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃(7-bromo-4-fluoro-2-methylbenzofuran)(N-081-4)(化合物0202-14)的制备:往封管中加入1-溴-4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(0201-14)(2.29g,10mmol，1.0当量)，氟化铯(2.28g,15mmol，1.5当量)和二乙基苯胺(15ml)，加热回流反应4小时，将反应液冷却至室温，用乙醚(100ml)稀释，过滤，滤液用1M盐酸洗涤(60ml×3),有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：100％石油醚)得到白色固体产物7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃(1.57g，收率：69％)。LCMS(ESI)：m/z 230[M+1]+。
步骤7c：1-(4-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-fluoro-2-methylbenzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0203-14)的制备:往封管中加入7-溴-4-氟-2-甲基苯并呋喃(0202-14)(1.57g，7mmol，1.0当量)，1-(乙烯氧基)丁烷(0.91g，9.1mmol，1.3当量)，醋酸钯(0.157g，0.7mmol，0.1当量)，1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.288g，0.7mmol，0.1当量)，三乙胺(1.42g，14mmol，2.0当量)和乙二醇(20ml),在145℃下反应1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3),有机相旋干，溶于四氢呋喃(30ml),加入1M盐酸(15ml)，室温搅拌3小时，用乙酸乙酯(100ml×1)萃取，有机相拌样旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到浅黄色固体产物1-(4-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0.99g，收率：74％)。LCMS(ESI)：m/z 193[M+1]+。
步骤7d：1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0204-14)的制备:在1-(4-氟-2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0203-14)(0.99g，5.2mmol，1.0当量)的二甲基亚砜溶液(30ml)中加入20％甲硫醇钠溶液(4ml，10.4mmol，2.0当量)，室温下反应两小时。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，有机相旋干得到黄色固体产物1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1.04g，收率：91％)。LCMS(ESI)：m/z 221[M+1]+。
步骤7e：(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0205-14)的制备:往1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0204-14)(0.44g，2.0mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.33g，2.2mmol，1.1当量)的二氧六环溶液(10ml)中慢慢加入浓硫酸(2ml)，反应室温搅拌3天。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：100％二氯甲烷)得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.74g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 353[M+1]+。
步骤7f：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0206-14)的制备:往(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0205-14)(0.704g，2.0mmol，1.0当量)的乙腈(50ml)溶液中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol，5.0当量)和2-溴代异丁酸叔丁酯(2.23g，10.0mmol，5.0当量)，将反应液在氮气的保护下加热至82℃回流过夜。反应液旋干，剩余物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(100ml×2)洗，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.28g，收率：28％)。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+。
步骤7g：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid(化合物14)的制备:往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0206-14)(0.28g，0.57mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，反应液室温下反应两小时。将反应液用二氯甲烷(100ml)稀释，再用水(100ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，剩余物用甲醇(2ml)重结晶得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(140mg，收率：56.0％)。LCMS(ESI)：m/z 439[M+1]+；熔点：187～190℃；1HNMR(DMSO，300MHz)：δ12.95(s，1H)，6.68-7.89(m，7H)，2.64(s，3H)，2.54(s，3H)，2.23(s，6H)，1.39(s，6H)。
实施例8：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物20)的制备(按照方案三线路制备)
步骤8a：1-(4-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙-1-酮(1-(4-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)ethan-1-one)(化合物0302-20)的制备:在0℃下，往1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(0301-20)(1.0g，6.49mmol，1.0当量)的82％硫酸溶液(9ml)中加入70％硝酸(0.5ml，7.14mmol，1.1当量)，0℃反应半小时。将反应液倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到淡黄色固体产物1-(4-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙-1-酮(0.36g，收率：28％)。LCMS(ESI)：m/z 200[M+1]+。
步骤8b：1-(2-羟基-4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙-1-酮(1-(2-hydroxy-4-(methylthio)-3-nitrophenyl)ethan-1-one)(化合物0303-20)的制备:往1-(4-氟-2-羟基-3-硝基苯基)乙-1-酮(0302-20)(0.34g,1.71mmol，1.0当量)的二甲基亚砜溶液(8ml)中加入20％的甲硫醇钠溶液(1.19g,3.42mmol，2.0当量)，室温反应半小时，将反应液用水(100ml)稀释，用1M盐酸调整pH值到2,用乙酸乙酯(100ml×1)萃取，再用半饱和食盐水洗涤(100ml×2),有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色固体产物1-(2-羟基-4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙-1-酮(0.30g，收率：73％)。LCMS(ESI)：m/z 228[M+1]+。
步骤8c:1-(3-氨基-2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(1-(3-amino-2-hydroxy-4-(methylthio)phenyl)ethan-1-one)(化合物0304-20)的制备:往反应瓶中加入1-(2-羟基-4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙-1-酮(0303-20)(0.18g，0.8mmol，1.0当量)，锌粉(0.52g，8.0mmol，10.0当量)，氯化铵(0.432g，8.0mmol，10.0当量)和甲醇(15ml),在室温下反应半小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，过滤，旋干得到棕色固体产物1-(3-氨基-2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮粗品(0.158g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 198[M+1]+。
步骤8d:1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)乙-1-酮(1-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)ethan-1-one)(化合物0305-20)的制备：在1-(3-氨基-2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(0304-20)(0.158g，0.8mmol，1.0当量)的甲苯溶液(20ml)中加入原乙酸三乙酯(0.5ml，2.6mmol，3.3当量)，加热回流1小时。向反应液中加入1M盐酸(20ml)，旋干，剩余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水(100ml×1)洗涤,有机相干燥，过滤，旋干得到棕色固体产物1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)乙-1-酮(0.26g，收率：77％)。LCMS(ESI)：m/z 222[M+1]+。
步骤8e:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0306-20)的制备:往1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)乙-1-酮(0305-20)(0.26g，1.2mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.195g，1.3mmol，1.1当量)的二氧六环溶液(10ml)中慢慢加入浓硫酸(2ml)，反应室温搅拌2天。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，有机相旋干，剩余物用混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，28ml)超声5分钟，过滤，用石油醚(30ml)洗涤，得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)丙-2-烯-1-酮(0.27g，收率：64％)。LCMS(ESI)：m/z 354[M+1]+。
步骤8f:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代-1-烯-哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0307-20)的制备:往(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)丙-2-烯-1-酮(0306-20)(0.27g，0.77mmol，1.0当量)的乙腈(20ml)溶液中加入碳酸钾(0.159g，1.15mmol，1.5当量)和2-溴代异丁酸叔丁酯(0.256g，1.15mmol，1.5当量)，将反应液在氮气的保护下加热至82℃回流过夜。反应液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色油状物产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代-1-烯-哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.076g，收率：20％)。LCMS(ESI)：m/z 496[M+1]+。
步骤8g:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(2-methyl-4-(methylthio)benzo[d]oxazol-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物20)的制备:往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代-1-烯-哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0307-20)(0.076g，0.15mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，反应液室温下反应过夜。将反应液用二氯甲烷(50ml)稀释，再用水(50ml×2)洗涤，有机相旋干，剩余物用石油醚：乙酸乙酯＝2:1(2ml)重结晶得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯并[d]恶唑-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(42mg，收率：64％)。LCMS(ESI)：m/z 440[M+1]+；熔点：186～189℃；1HNMR(DMSO，300MHz)：δ12.97(s，1H)，7.27-8.03(m，6H)，2.71(s，3H)，2.66(s，3H)，2.23(s，6H)，1.39(s，6H)。
实施例9：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物27)的制备(按照方案四线路制备)
步骤9a:4-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(4-bromo-2-(2,2-diethoxyethoxy)-1-fluorobenzene)(化合物0402-27)的制备:将5-溴-2-氟苯酚(0401-27)(2.1g,10.9mmol,1.0当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.15mL,14.29mmol,1.3当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入碳酸钾(3.03g,21.99mmol,2.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在95℃下反应过夜。反应液加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到无色油状液体产物4-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(3.37g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 307[M+1]+。
步骤9b:4-溴-7-氟苯并呋喃(4-bromo-7-fluorobenzofuran)(化合物0403-27)的制备:往反应瓶中加入4-溴-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-氟苯(0402-27)(3.37g，10.97mmol，1.0当量)，多聚磷酸(11.12g，32.91mmol，3.0当量)和1,2-二氯乙烷(40mL)，加热到83℃反应3小时。反应液冷却到室温，然后用水(30mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚)得到淡黄色固体产物4-溴-7-氟苯并呋喃(0.9g，收率：38％)。LCMS(ESI)：m/z 215[M+1]+。
步骤9c:1-(7-氟苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(1-(7-fluorobenzofuran-4-yl)ethan-1-one)(化合物0404-27)的制备:往反应瓶中加入4-溴-7-氟苯并呋喃(0403-27)(0.805g，3.74mmol，1.0当量)，乙烯基正丁醚(2.18mL，16.85mmol，4.5当量)，醋酸钯(42mg，0.187mmol，0.05当量)，1,3-二(三苯基膦基)丙烷(0.154g，0.37mmol，0.10当量)，三乙胺(1.56mL，11.22mmol，3.0当量)和乙二醇(8mL)，然后在氮气保护下加热到125℃反应6小时。反应液冷却到室温，然后加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到的油状物溶于1N稀盐酸溶液(15mL)中，并在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体1-(7-氟苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(0.57g，收率：86％)。LCMS(ESI)：m/z 179[M+1]+。
步骤9d:1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(1-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)ethan-1-one)(化合物0405-27)的制备:往反应瓶中加入1-(7-氟苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(0404-27)(0.27g，1.52mmol，1.0当量)，甲硫醇钠(40％，0.53g，3.04mmol，2.0当量)和二甲亚砜(5ml)，室温下反应1小时。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到淡黄色固体1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(0.29g，收率：93％)。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+。
步骤9e:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0406-27)的制备:往1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)乙-1-酮(0405-27)(290mg，1.41mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(210mg，1.41mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应3.5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.47g)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+。
步骤9f:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0407-27)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)丙-2-烯-1-酮(0406-27)(0.47g,1.39mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.56mL,8.34mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.77g,5.56mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得淡黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(234mg，收率：35％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+。
步骤9g:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-4-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物27)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0407-27)(234mg，0.487mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到淡黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(160mg，收率：77％)。LCMS(ESI)：m/z425[M+1]+；熔点：162～165℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.95(s,1H),8.26-8.21(m,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.58-7.54(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例10：(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物36)的制备(按照方案五线路制备)
步骤10a:苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(benzo[b]thiophene 1,1-dioxide)(化合物0502-36)的制备:往苯并噻吩(0501-36)(2.0g，15mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(20ml)分别加入30％的过氧化氢溶液(6ml)和甲酸(4ml)，反应室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠溶液(100ml),用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到白色固体产物苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(4.0g，收率：99％)。LCMS(ESI)：m/z 167[M+1]+。
步骤10b:2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2,3-dihydrobenzo[b]thiophene1,1-dioxide)(化合物0503-36)的制备:往苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(0502-36)(4.0g,22.5mmol)的甲醇(80ml)和乙酸乙酯(80ml)溶液中加入钯炭(1.0g)并通入氢气，室温下搅拌过夜，将反应液过滤，旋干得到白色固体产物2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物粗产物(3.80g，收率：99％)。LCMS(ESI)：m/z 169[M+1]+。
步骤10c:2,3-二氢苯并[b]噻吩(2,3-dihydrobenzo[b]thiophene)(化合物0504-36)的制备:在0℃下，往四氢铝锂(3.8g，100mmol，4.5当量)的四氢呋喃(150ml)溶液中滴加苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(0503-36)(3.8g，23mmol，1.0当量)的四氢呋喃溶液(50ml)，反应液恢复至室温过夜。反应液冷却至0℃，分别慢慢加入水(3.8ml),15％氢氧化钠溶液(12ml)和水(3.8ml)，搅拌半小时，将溶液过滤，滤液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到无色油状物产物2,3-二氢苯并[b]噻吩(0.91g，收率：29％)。LCMS(ESI)：m/z 137[M+1]+。
步骤10d:1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(1-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)ethan-1-one)(化合物0505-36)的制备:在0℃下往2,3-二氢苯并[b]噻吩(0504-36)(0.78g，6mmol，1.0当量)和乙酰氯(0.94g，10mmol，2.0当量)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氯化铝(0.96g，7.2mmol，1.2当量)，将反应液在0℃下搅拌反应半小时。回入1N盐酸(20ml)，搅拌半小时，两相分层，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2),有机相合并旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物产物1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(0.99g，收率：79％)。LCMS(ESI)：m/z 179[M+1]+。
步骤10e:(E)-1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0506-36)的制备:往1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(0505-36)(0.81g，4.6mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.69g，4.6mmol，1.0当量)的乙醇溶液(20ml)中慢慢加入浓硫酸(4ml)，反应室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得到黄色固体产物(E)-1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.45g，收率：26％)。LCMS(ESI)：m/z 311[M+1]+。
步骤10f:(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0507-36)的制备:往(E)-1-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0506-36)(0.45g，1.5mmol，1.0当量)的乙腈(30ml)溶液中加入碳酸钾(1.04g，7.5mmol，5.0当量)和2-溴代异丁酸叔丁酯(1.67g，7.5mmol，5.0当量)，将反应液在氮气的保护下加热至82℃回流过夜。反应液旋干，剩余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100ml×2)洗，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到黄色油状物产物(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.18g，收率：27％)。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+。
步骤10g:(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物36)的制备:往(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0507-36)(0.18g，0.40mmol，1.0当量)的二氯甲烷(12ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，反应液室温下搅拌过夜。将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：甲酸＝300:3:0.5)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)甲基丙酸(150mg，收率：95.0％)。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+；熔点：157～160℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.57(s，1H)，7.40-8.01(m，7H)，3.44-3.46(t，2H，J＝7.5Hz)，3.33-3.37(t，2H，J＝7.5Hz)，2.22(s，6H)，1.39(s，6H)。
实施例11：(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物38)的制备(按照方案六线路制备)
步骤11a:苯并[b]噻吩-5-腈(benzo[b]thiophene-5-carbonitrile)(化合物0602-38)的制备:往反应瓶中加入5-溴苯并[b]噻吩(0601-38)(2.13g，10mmol，1.0当量)，氰化锌(2.34g，20mmol，2.0当量)，四三苯基膦钯(1.16g，1mmol，0.1当量)和二甲基甲酰胺(16ml)，反应回流搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用半饱和食盐水(100ml×3)洗涤，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体产物苯并[b]噻吩-5-腈(1.57g，收率：99％)。LCMS(ESI)：m/z 160[M+1]+。
步骤11b:1-(苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(1-(benzo[b]thiophen-5-yl)ethan-1-one)(化合物0603-38)的制备:在0℃下往苯并[b]噻吩-5-腈(0602-38)(1.41g,8.9mmol,1.0当量)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入3M甲基溴化镁(10.7mmol,1.2当量)，恢复至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(100ml),用二氯甲烷萃取(100ml×2),有机相合并旋干，剩余物溶于二氧六环(30ml)中，加入10％硫酸(30ml),加热回流过夜。反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取(100ml×2)，有机相合并旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体产物1-(苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(0.99g，收率：63％)。LCMS(ESI)：m/z 177[M+1]+。
步骤11c:(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0604-38)的制备:往1-(苯并[b]噻吩-5-基)乙-1-酮(0603-38)(0.81g，4.6mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.69g，4.6mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(20ml)中慢慢加入浓硫酸(4ml)，反应加热到50℃搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体产物(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.22g，收率：16％)。LCMS(ESI)：m/z 309[M+1]+。
步骤11d:(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0605-38)的制备:往(E)-1-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0604-38)(0.22g，0.72mmol，1.0当量)的乙腈(20ml)溶液中加入碳酸钾(0.497g，3.6mmol，5.0当量)和2-溴代异丁酸叔丁酯(0.796g，3.6mmol，5.0当量)，将反应液在氮气的保护下加热至82℃回流过夜。反应液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物产物(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.11g，收率：34％)。LCMS(ESI)：m/z 451[M+1]+。
步骤11e:(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzo[b]thiophen-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物38)的制备:往(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0605-38)(0.11g，0.24mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1ml)，反应液室温下搅拌过夜。将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇：甲酸＝300:3:0.5)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并[b]噻吩-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(100mg，收率：99.0％)。LCMS(ESI)：m/z 395[M+1]+；熔点：150～152℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.92(s，1H)，8.78(d,1H,J＝3Hz),8.20(d,1H,J＝8.7Hz),8.10(dd，1H,J1＝8.7Hz,J2＝1.5Hz)，7.97(m,2H),7.70(m,4H),2.23(s，6H)，1.40(s，6H)。
实施例12：(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物39)的制备(按照方案六线路制备)
步骤12a:(E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0604-39)的制备:往1-(苯并[d]噻唑-5-基)乙-1-酮(0603-39)(0.23g，1.30mmol，1.0当量)的乙醇(10ml)和1,4-二氧六环(2ml)混合溶液中加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.21g，1.43mmol，1.1当量)，再滴加98％硫酸(3ml)，反应液室温下反应过夜。补加乙醇(8ml)，继续在室温下反应5小时。补加4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.10g，0.65mmol，0.5当量)和98％硫酸(2ml)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液剩余用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100ml×2)洗，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4：1→二氯甲烷：甲醇＝40：1)得到黄色固体产物((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.35g，收率：80.7％)。LCMS(ESI)：m/z 310[M+1]+。
步骤12b:(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0605-39)的制备:往((E)-1-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0604-39)(0.30g，0.97mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碳酸钾(0.54g，3.38mmol，4.0当量)和2-溴代异丁酸叔丁酯(1.30g，5.82mmol，6.0当量)，将反应液在氮气的保护下加热至82℃回流0.75天。将反应液用乙酸乙酯(300ml)稀释，用半饱和食盐水(300ml×3)洗，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到浅黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.24g，收率：47.1％)。LCMS(ESI)：m/z 452[M+1]+。
步骤12c:(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzo[d]thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物39)的制备:往(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0605-39)(0.24g，0.53mmol，1.0当量)的二氯甲烷(12ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(3ml)，反应液室温下搅拌3小时。将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，剩余物用甲醇带旋一次得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(210mg，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 396[M+1]+；熔点：170～172℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.94(s，1H)，9.56(s，1H)，8.98(s，1H)，8.35-8.38(d，1H，J＝11Hz)，8.20-8.23(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝1.5Hz)，8.02-8.06(d，1H，J＝19Hz)，7.69-7.73(d，1H，J＝19Hz)，7.65(s，2H)，2.24(s，6H)，1.40(s，6H)。
实施例13：(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物43)的制备(按照方案七线路制备)
步骤13a:1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-methoxybenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-43)的制备:将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0701-43)(0.3g,1.97mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.17mL,1.97mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后加入碳酸铯(0.96g,2.96mmol,1.5当量)。用氮气置换三遍然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到白色固体产物1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.308g，收率：82％)。LCMS(ESI)：m/z 191[M+1]+。
步骤13b:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-methoxybenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-43)的制备：往1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-43)(200mg，1.053mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(158mg，1.053mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产品(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(339mg)。LCMS(ESI)：m/z 323[M+1]+。
步骤13c:(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0708-43)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-43)(339mg,1.053mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.15mL,6.32mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.58g,4.21mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(158mg，收率：28％)。LCMS(ESI)：m/z 465[M+1]+
步骤13d:(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-methoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物43)的制备:室温下往(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-43)(158mg，0.341mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(87mg，收率：63％)。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+；熔点：177～179℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.94(s,1H),8.23(s,1H),7.76-7.64(m,3H),7.57(s,2H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),3.87(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例14：(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物49)的制备(按照方案七线路制备)
步骤14a:苯并呋喃-2-乙酮(1-(benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-49)的制备：将2-羟基苯甲醛(0701-49)(0.36g,2.95mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.24mL,2.95mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后加入碳酸铯(1.25g,3.84mmol,1.5当量)。用氮气反应体系中的空气三遍，三遍然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体产物苯并呋喃-2-乙酮(0.356g，收率：75％)。LCMS(ESI)：m/z 161[M+1]+。
步骤14b:E)-1-(苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(benzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-49)的制备：往苯并呋喃-2-乙酮(0706-49)(200mg，1.25mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(188mg，1.25mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-1-(苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(365mg)。LCMS(ESI)：m/z 293[M+1]+。
步骤14c:(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0708-49)的制备：将(E)-1-(苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0707-49)(365mg,1.25mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.37mL,7.5mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.69g,5.0mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(163mg，收率：30％)。LCMS(ESI)：m/z 435[M+1]+。
步骤14d:(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methyl propanoic acid)(化合物49)的制备：室温下往(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-49)(163mg，0.375mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(91mg，收率：64％)。。LCMS(ESI)：m/z 379[M+1]+，熔点：157～160℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.95(s,1H),8.29(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.69(m,3H),7.59-7.56(m,3H),7.42-7.39(m,1H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例15：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物50)的制备(按照方案七线路制备)
步骤15a:1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-50)的制备:将2-羟基-4-甲基苯甲醛(0701-50)(0.3g,2.20mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.18mL,2.20mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后加入碳酸铯(1.08g,3.31mmol,1.5当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体产物1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.305g，收率：80％)。LCMS(ESI)：m/z 175[M+1]+。
步骤15b:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-methylbenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-50)的制备：往1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-50)(200mg，1.15mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(172mg，1.15mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(352mg)。LCMS(ESI)：m/z307[M+1]+。
步骤15c:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物008-50)的制备：将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-50)(352mg,1.15mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.26mL,6.9mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.63g,4.6mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(175mg，收率：34％)。LCMS(ESI)：m/z 449[M+1]+。
步骤15d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物50)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-50)(175mg，0.391mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(89mg，收率：58％)。LCMS(ESI)：m/z 393[M+1]+；熔点：180～182℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.96(s,1H),8.25(s,1H),7.77-7.57(m,3H),7.57(d,J＝6.8Hz,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例16：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物51)的制备(按照方案七线路制备)
步骤16a:6-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(ethyl 6-bromobenzofuran-2-carboxylate)(化合物0702-51)的制备:往烧瓶中加入4-溴-2-羟基苯甲醛(0701-51)(2.5g,12.44mmol,1.0当量)，碳酸钾(6.86g,49.75mmol,4.0当量)和溴乙酸乙酯(4.13mL,37.32mmol,3.0当量)，然后在130℃下反应4.5小时。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到白色固体产物6-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.09g，收率：33％)。LCMS(ESI)：m/z269[M+1]+。
步骤16b:6-溴苯并呋喃-2-甲酸(6-bromobenzofuran-2-carboxylic acid)(化合物0703-51)的制备:往反应瓶中加入6-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(0702-51)(1.09g，4.05mmol，1.0当量)，氢氧化钠(0.65g，16.21mmol，4.0当量)，四氢呋喃(12mL)和水(10mL)，45℃下搅拌2小时。反应液加水(20mL)稀释，滴加1N稀盐酸溶液调节pH值为5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物6-溴苯并呋喃-2-甲酸(0.89g，收率：91％)。LCMS(ESI)：m/z 241[M+1]+。
步骤16c:6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(6-bromo-N-methoxy-N-methylbenzofuran-2-carboxamide)(化合物0704-51)的制备:将(6-溴苯并呋喃-2-甲酸(0703-51)(0.89g，3.69mmol，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.47g，4.80mmol，1.3当量)、HATU(1.68g，4.43mmol，1.2当量)和三乙胺(1.28mL，9.23mmol，2.5当量)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在室温下反应1小时。反应液加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到白色固体产物6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(1.07g，收率：100％)。LCMS(ESI)：m/z 284[M+1]+。
步骤16d:1-(6-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0705-51)的制备:将6-溴-N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(0704-51)(1.05g，3.70mmol，1.0当量)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中并在冰水浴中冷却到0℃。甲基溴化镁(3M乙醚溶液，2.46mL，7.39mmol，2.0当量)逐滴缓慢地滴加进去。反应液升到室温并继续反应1小时。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体产物1-(6-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.81g，收率：92％)。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+。
步骤16e1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-51)的制备:往烧瓶中加入1-(6-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0705-51)(0.75g,3.14mmol,1.0当量)，二甲基二硫(1.11mL,12.56mmol,4.0当量)，铜粉(1.69g,26.67mmol,8.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL))，然后在氮气保护下加热到140℃反应24小时。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到淡黄色固体产物1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.142g，收率：22％)。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+。
步骤16f:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(0707-51)的制备:往1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-51)(50mg，0.243mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(37mg，0.243mmol，1.0当量)的乙醇溶液(4ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应3.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(82mg)。LCMS(ESI)：m/z339[M+1]+。
步骤16g:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0708-51)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-51)(82mg,0.243mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.27mL,1.458mmol,6.0当量)溶于乙腈(6mL)中，然后加入碳酸钾(0.134g,0.972mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应24小时。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(35mg，收率：30％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+。
步骤16h:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物51)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-51)(35mg，0.073mmol，1.0当量)的二氧六环(5ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(25mg，收率：81％)。LCMS(ESI)：m/z425[M+1]+；熔点：180～182℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.96(s,1H),8.24(s,1H),7.78-7.64(m,4H),7.58(s,2H),7.30-7.27(m,1H),2.59(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例17：(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸((E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoic acid)(化合物56)的制备(按照方案七线路制备)
步骤17a:(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-56)的制备：往1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-51)(95mg，0.461mmol，1.0当量)和4-羟基苯甲醛(56mg，0.461mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应过夜。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(143mg)。LCMS(ESI)：m/z 311[M+1]+。
步骤17b:(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoate)(化合物0708-56)的制备:将(E)-3-(4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-56)(143mg,0.461mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.42mL,2.306mmol,5.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.25g,1.844mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(98mg，收率：47％)。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+。
步骤17c:(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸((E)-2-methyl-2-(4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)propanoic acid)(化合物56)的制备:室温下往(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(0708-56)(98mg，0.217mmol，1.0当量)的二氧六环(8ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(1mL)，室温下反应2小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-甲基-2-(4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)丙酸(70mg，收率：81％)。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+；熔点：218～220℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.24(s,1H),8.21(s,1H),7.84-7.74(m,5H),7.63(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例18：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetic acid)(化合物57)的制备(按照方案七线路制备)
步骤18a:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetate)(化合物0708-57)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-51)(112mg,0.331mmol,1.0当量)和溴乙酸叔丁酯(0.21mL,1.325mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.183g,1.325mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(60mg，收率：40％)。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+。
步骤18b:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetic acid)(化合物57)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯(0708-57)(60mg，0.133mmol，1.0当量)的二氧六环(5ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸(30mg，收率：57％)。LCMS(ESI)：m/z 397[M+1]+；熔点：220～223℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.96(s,1H),8.25(s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.66-7.59(m,3H),7.30-7.28(m,1H),4.45(s,2H),2.59(s,3H),2.30(s,6H)。
实施例19：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物58)的制备(按照方案八线路制备)
步骤19a:1-(7-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(7-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0802-58)的制备:将3-溴-2-羟基苯甲醛(0801-58)(2.39g,11.9mmol,1.0当量)和溴丙酮(1.63g,11.9mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸铯(5.82g,17.85mmol,1.2当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体产物1-(7-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1.37g，收率：40％)。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+。
步骤19b:1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0803-58)的制备:往烧瓶中加入1-(7-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0802-58)(1.27g,5.31mmol,1.0当量)，三乙烯二胺(1.19g,10.62mmol,2.0当量)，碘化亚铜(1.01g,5.31mmol,1.0当量)和二甲亚砜(20mL))，然后在氮气保护下加热到170℃反应过夜。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到淡黄色固体产物1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.35g，收率：30％)。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+。
步骤19c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0804-58)的制备:往1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0803-58)(350mg，1.70mmol，1.0当量)，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(255mg，1.70mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(380mg，收率：66％)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+。
步骤19d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0805-58)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0804-58)(380mg,1.124mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.25mL,6.75mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.62g,4.50mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(83mg，收率：15％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+。
步骤19e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(7-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物58)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0805-58)(83mg，0.173mmol，1.0当量)的二氧六环(5ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应2小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(7-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(70mg，收率：95％)。LCMS(ESI)：m/z 425[M+1]+；熔点：151～154℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.97(s,1H),8.34(s,1H),7.78-7.68(m,3H),7.60(s,2H),7.46-7.38(m,2H),2.63(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例20：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物60)的制备(按照方案九线路制备)
步骤20a:1-(4-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(4-bromobenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0902-60)的制备:将2-溴-6-羟基苯甲醛(0901-60)(2.39g,11.9mmol,1.0当量)和溴丙酮(1.63g,11.9mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸铯(5.82g,17.85mmol,1.2当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到白色固体产物1-(4-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1.44g，收率：42％)。LCMS(ESI)：m/z 239[M+1]+。
步骤20b:1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one(化合物0903-60)的制备:往烧瓶中加入1-(4-溴苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0902-60)(1.22g,5.10mmol,1.0当量)，二甲基二硫(2.26mL,25.5mmol,5.0当量)，铜粉(2.76g,43.38mmol,8.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL))，然后在氮气保护下加热到140℃反应过夜。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到淡黄色固体产物1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.148g，收率：14％)。LCMS(ESI)：m/z 207[M+1]+。
步骤20c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0904-60)的制备:往1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0903-60)(148mg，0.718mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(108mg，0.718mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(217mg，收率：89％)。LCMS(ESI)：m/z 339[M+1]+。
步骤20d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0905-60)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0904-60)(217mg,0.642mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.71mL,3.85mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.35g,2.568mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(98mg，收率：32％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+。
步骤20e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(4-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物60)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0905-60)(98mg，0.204mmol，1.0当量)的二氧六环(5ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(63mg，收率：73％)。LCMS(ESI)：m/z425[M+1]+；熔点：196～198℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.96(s,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝15.6Hz,1H),7.70(d,J＝15.6Hz,1H),7.62(s,2H),7.56-7.52(m,2H),7.26-7.22(m,1H),2.65(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例21：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物62)的制备(按照方案十线路制备)
步骤21a:1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(1-(2-hydroxy-4-(methylthio)phenyl)ethan-1-one)(化合物1002-62)的制备:往1-(4-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮(1001-62)(2.3g,14.92mmol，1.0当量)的水溶液(3ml)中加入20％的甲硫醇钠水溶液(30ml)，100℃下回流过夜，将反应液用水(150ml)稀释，用稀盐酸调整pH值到5-6,用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，再用半饱和食盐水洗涤(50ml×2),有机相旋干得到淡黄色油状产物1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮粗品(2.69g，收率：98.9％)。LCMS(ESI)：m/z 183[M+1]+。
步骤21b:1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物1003-62)的制备:往反应瓶中加入1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙烷-1-酮(1002-62)(890mg，4.88mmol，1.0当量)和DMF(40ml)，然后加入碳酸铯(4.77g，14.64mmol，3.0当量)和溴丙酮(803mg，5.86mmol，1.2当量)。在80℃下反应过夜。冷却至室温，将反应液倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用饱和食盐水洗3次以上，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到的剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体产物1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(251m g，收率：25.1％)。LCMS(ESI)：m/z 221[M+1]+。
步骤21c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物1004-62)的制备:往1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-62)(0.22g，1.0mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.165g，1.1mmol，1.1当量)的无水乙醇(20ml)溶液中慢慢加入浓硫酸(4ml)，反应室温搅拌1天。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(100ml×2)萃取，用半饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到黄色液体产物((E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮粗品(0.334g，收率：94.7％)。LCMS(ESI)：m/z 353[M+1]+。
步骤21d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物1005-62)的制备:往((E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-62)(0.334g，0.95mmol，1.0当量)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(0.393g，2.85mmol，3.0当量)和分3个批次加2-溴代异丁酸叔丁酯(2.11g，9.5mmol，10.0当量)，反应液在氮气的保护下加热至100℃过夜反应。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相，用食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.246g，收率：52.3％)。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+。
步骤21e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物62)的制备:往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-62)(0.246g，0.497mmol，1.0当量)的二氯甲烷(25ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2.5ml)，反应液室温下反应过夜。将反应液用二氯甲烷(75ml)稀释，再用水(50ml×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到橙色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(127mg，收率：58.3％)。LCMS(ESI)：m/z 439[M+1]+；熔点：193～196℃；1HNMR(DMSO，300MHz)：δ12.96(s，1H)，7.26-7.75(m，7H)，2.60(s，3H)，2.58(s，3H)，2.23(s，6H)，1.39(s，6H)。
实施例22：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物81)的制备(按照方案七线路制备)
步骤22a:1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(1-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-81)的制备:往烧瓶中加入2,4-二甲硫基苯甲醛(0701-81)(0.5g,2.53mmol,1.0当量)，溴丙酮(0.53mL,6.33mmol,2.5当量)，氢氧化钡(0.78g,4.55mmol,1.8当量)和二氧六环(10mL)，然后在92℃下反应20小时。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到淡黄色固体产物1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(0.44g，收率：78％)。LCMS(ESI)：m/z 223[M+1]+。
步骤22b:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-81)的制备:往1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(0706-81)(250mg，1.126mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(169mg，1.126mmol，1.0当量)的乙醇(8ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应4小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.291g，收率：73％)。LCMS(ESI)：m/z355[M+1]+。
步骤22c:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0708-81)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-81)(291mg,0.822mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.91mL,4.93mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.45g,3.29mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在83℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得淡黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(183mg，收率：45％)。LCMS(ESI)：m/z 497[M+1]+。
步骤22d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物81)的制备:室温下(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-81)(183mg，0.369mmol，1.0当量)的二氧六环(5ml)溶液中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到淡黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(130mg，收率：80％)。LCMS(ESI)：m/z441[M+1]+；熔点：203～205℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.98(s,1H),8.67(s,1H),7.94-7.87(m,3H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.39-7.37(m,1H),2.59(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例23：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物88)的制备(按照方案七线路制备)
步骤23a:1-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮(1-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-88)的制备：将2-三氟乙酰氨基-4-甲硫基苯甲醛(0701-88)(1.4g,5.32mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.89mL,10.64mmol,2.0当量)溶于二甲亚砜(15mL)中，然后加入碳酸钾(1.47g,10.64mmol,2.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在60℃下反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到淡黄色固体产物1-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮(0.56g，收率：51％)。LCMS(ESI)：m/z206[M+1]+。
步骤23b:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(0708-88)的制备:往反应瓶中加入1-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮(0706-88)(81mg，0.394mmol，1.0当量)，2-(4-甲酰基-2,2-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(115mg，0.394mmol，1.0当量)，氢氧化钠(0.205g，5.122mmol，13.0当量)，乙醇(10mL)和水(5mL)，30℃下搅拌过夜。反应液加水(20mL)稀释，加入1N稀盐酸溶液调节pH值为5，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产品用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化得黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.139g，收率：74％)。LCMS(ESI)：m/z 480[M+1]+。
步骤23c:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-1H-indol-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物88)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-88)(0.139g，0.290mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(5ml)中缓慢滴加浓硫酸(0.5mL)，室温下反应1.5小时。反应液加水(30mL)稀释，滴加2N氢氧化钠溶液调节pH值为5，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸(60mg，收率：49％)。LCMS(ESI)：m/z 424[M+1]+，熔点：184～186℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.95(s,1H),11.80(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.66-7.58(m,4H),7.28(s,1H),7.04-7.02(m,1H),2.53(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例24：(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物6)的制备(按照方案一线路制备)
步骤24a：1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)etha n-1-one)(化合物0105-6)的制备：将氢氧化钠(101mg,2.525mmol,2.5当量)溶于水(1.5ml)，加入乙硫醇(126mg，2.02mmol，2.0当量)，搅拌10min，加入1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0104-2)(180mg，1.01mmol,1.0当量)的DMSO(10ml)溶液，反应液在室温下反应过夜。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到产物1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(119mg，收率：54％)。
步骤24b：(E)-1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-6)的制备：将1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0105-6)(119mg，0.58mmol,1.0当量)溶于二氧六环(6ml)中，加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(105mg，0.696mmol，1.28当量)，搅拌下加入浓硫酸(1ml)，室温反应过夜。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(140mg，收率：69％)。
步骤24c：(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0107-6)的制备：将((E)-1-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0106-6)(0.26g，0.397mmol,1.0当量)溶于乙腈(30ml)中，加入碳酸钾(548mg，3.97mmol，10.0当量)、叔丁基2-溴-2-甲基丙酸酯(886mg,3.97mmol,10.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在91℃下反应20小时。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(91mg，收率：46％)。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+。
步骤24d：(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-(ethylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物6)的制备：将(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0107-6)(78mg，0.158mmol,1.0当量)溶于DCM(8ml)，加入三氟乙酸(1.5ml)，搅拌过夜。反应完成后加入水(100ml×3)洗，用二氯甲烷(100ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-(乙硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(45mg，收率：65％)。LCMS(ESI)：m/z439[M+1]+。熔点：102～105℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ12.95(s，1H)，7.05-8.22(m,8H),3.24(q,J＝6.0HZ,2H),2.23(s,6H),1.40(s,6H),1.36(t,J＝6.0HZ,3H).
实施例25：(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物9)的制备(按照方案一线路制备)
步骤25a：1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(1-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)ethan-1-one)(化合物0105-9)的制备：将氢氧化钠(99mg,2.475mmol,2.5当量)溶于水(1.5ml)，加入异丁硫醇(179mg，1.98mmol，2.0当量)，搅拌10min，加入1-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0104-2)(176mg，0.99mmol,1.0当量)的DMSO(8ml)溶液，反应液在60℃下反应1小时。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(246mg)。
步骤25b：(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)prop-2-en-1-one)(化合物0106-9)的制备：将1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(0105-9)(246mg，0.99mmol，1.0当量)，溶于二氧六环(10ml)中，加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(193mg，1.287mmol，1.3当量)，搅拌下加入浓硫酸(1ml)，室温反应过夜。反应完成后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，半饱和食盐水(150m×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(255mg，收率：68％)。
步骤25c：(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0107-9)的制备：将((E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)丙-2-烯-1-酮(0106-9)(255mg，0.67mmol,1.0当量)溶于乙腈(20ml)中，加入碳酸钾(925mg，6.70mmol，10.0当量)、叔丁基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.49g,6.70mmol,10.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在91℃下反应20小时。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，水(150ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(234mg，收率：67％)。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+。
步骤25d：(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(4-(isobutylthio)benzofuran-7-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物9)的制备：将(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0107-9)(234mg，0.448mmol,1.0当量)溶于DCM(10ml)，加入三氟乙酸(1ml)，搅拌过夜。反应完成后加入水(100ml×3)洗，用二氯甲烷(100ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，通过制备液相纯化得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(4-(异丁硫基)苯并呋喃-7-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(136mg，收率：65％)。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+。熔点：110～113℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ12.88(s，1H)，7.09-8.24(m,8H),3.12(d,J＝6.9HZ,2H),2.25(s,6H),1.95(m,1H),1.41(s,6H),1.08(d,J＝6.6HZ,6H)。
实施例26：(E)-2-(4-(3-(6-乙基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物44)的制备(按照方案七线路制备)
步骤26a:1-(6-乙基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物0706-44)的制备：将4-乙氧基-2-羟基苯甲醛(0701-44)(428mg，2.58mol,1.0当量)溶于DMF(20ml)中，加入溴丙酮(389mg，2.838mmol，3.0当量)，在85℃下反应5小时。完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色固体产物1-(6-乙基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(317mg，收率：60％)。LCMS(ESI)：m/z 205[M+1]+。
步骤26b:(E)-1-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物0707-44)的制备：将1-(6-乙基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-44)(317mg，1.55mol,1.0当量)溶于二氧六环(10ml)中，再加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.279g，1.86mmol，1.2当量)，室温搅拌下加入浓硫酸(1ml)反应15小时。反应完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-1-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.473g，收率：91％)。LCMS(ESI)：m/z 337[M+1]+。
步骤26c:(E)-2-(4-(3-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物0708-44)的制备：将(E)-1-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0707-44)(0.473g，1.41mmol,1.0当量)溶于乙腈(30ml)中，加入碳酸钾(1.946g，14.1mmol，10.0当量)、2-溴异丁酸叔丁酯(3.146g,14.1mmol,10.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在91℃下反应20小时。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.495g，收率：74％)。LCMS(ESI)：m/z479[M+1]+。
步骤26d:(E)-2-(4-(3-(6-乙基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-ethoxybenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物44)的制备：将(E)-2-(4-(3-(6-乙氧基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0708-44)(200mg，0.418mmol,1.0当量)溶于二氯甲烷(10ml)中，搅拌下加入三氟乙酸(1ml)，室温反应15小时。反应完成后将反应液加入二氯甲烷(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用3ml甲醇洗涤得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(6-乙基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(137mg，收率：78％)。LCMS(ESI)：m/z 423[M+1]+。熔点：146～148℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ12.95(s，1H)，6.98-8.21(m,8H),4.17(q,J＝6.9HZ,2H),2.23(s,6H),1.39(m,9H)。
实施例27：(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物63)的制备(按照方案十线路制备)
步骤27a:1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物1003-63)的制备：将1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(1002-63)(0.77g，3.92mol,1.0当量)溶于DMF(10ml)中，再加入溴丙酮(0.81g，5.88mmol，1.5当量)、碳酸铯(2.77g，7.84mmol，2.0当量)，在80℃反应3小时。反应完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色油状产物1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.72g，收率：78％)。LCMS(ESI)：m/z 235[M+1]+。
步骤27b:(E)-1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(化合物1004-63)的制备：将1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-63)(0.7g，2.98mol,1.0当量)溶于无水乙醇(10ml)中，再加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.447g，2.98mmol，1.0当量)，室温搅拌下加入浓硫酸(2ml)反应15小时。反应完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.95g，收率：87％)。LCMS(ESI)：m/z 367[M+1]+。
步骤27c:(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(化合物1005-63)的制备：将(E)-1-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(1004-63)(0.27g，0.74mmol,1.0当量)溶于20ml乙腈中，加入碳酸钾(1.0g，7.4mmol，10.0当量)、2-溴异丁酸叔丁酯(1.65g,7.4mmol,10.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在83℃下反应20小时。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色油状产物(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.184g，收率：49％)。LCMS(ESI)：m/z 509[M+1]+。
步骤27d:(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(3-ethyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物63)的制备：将(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-63)(0.184g，0.36mmol,1.0当量)溶于10ml二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸(1ml)，室温反应15小时。反应完成后将反应液加入二氯甲烷(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用3ml混合液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗涤得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(3-乙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(35mg，收率：21％)。LCMS(ESI)：m/z 453[M+1]+；熔点：174～176℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ13.000(s，1H)，7.780(d，J＝8.4Hz，1H)，7.691(d，J＝15.6Hz,1H)，7.624(d,J＝16Hz,1H),7.593(s,1H),7.501(s,2H),7.274(d,J＝8.8Hz,1H),3.125(q,J＝7.6HZ,2H),2.589(s,3H),2.237(s,6H),1.397(s,6H),1.245(t,J＝7.6HZ,3H)
实施例28：(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物64)的制备(按照方案十线路制备)
步骤28a:1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(化合物1003-64)的制备：将1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)-2-甲基丙-1-酮(1002-64)(0.71g，3.38mol,1.0当量)溶于DMF(10ml)中，再加入溴丙酮(0.69g，5.07mmol，1.5当量)、碳酸铯(2.39g，6.76mmol，2.0当量)，在80℃反应3小时。反应完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色油状产物1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.74g，收率：88％)。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+。
步骤28b:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(化合物1004-64)的制备：将1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-64)(0.71g，2.86mol,1.0当量)溶于无水乙醇(20ml)中，再加入4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.472g，3.146mmol，1.1当量)，室温搅拌下加入浓硫酸(3ml)反应15小时。反应完成后加入乙酸乙酯(50ml)稀释，半饱和食盐水(50ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.95g，收率：87％)。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+。
步骤28c:(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenox y)-2-methylpropanoate)(化合物1005-64)的制备：将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-64)(0.3g，0.79mmol,1.0当量)溶于20ml乙腈中，加入碳酸钾(1.1g，7.9mmol，10.0当量)、2-溴异丁酸叔丁酯(1.76g,7.9mmol,10.0当量)，用氮气置换圆底烧瓶瓶内空气三遍，然后在83℃下反应20小时。反应完成后浓缩，然后反应液加入乙酸乙酯(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得到黄色油状产物(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(44mg，收率：10％)。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+。
步骤28d:(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(3-isopropyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物64)的制备：将(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-64)(44mg，0.08mmol,1.0当量)溶于10ml二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸(1ml)，室温反应15小时。反应完成后将反应液加入二氯甲烷(50ml)稀释，水(50ml×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用3ml混合液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗涤得到黄色固体产物(E)-2-(4-(3-(3-异丙基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(30mg，收率：39％)。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+；熔点：183～186℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz):δ13.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝15.6Hz,1H)，7.63(d,J＝16Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(s,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(m,J＝10.8HZ,H),2.58(s,3H),2.23(s,6H),1.40(d,J＝10.8HZ,6H),1.39(s,6H)。
实施例29：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物73)的制备(按照方案十线路制备)
步骤29a:1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(1003-73)的制备。在圆底烧瓶中加入2,2,2-三氟-1-(2-羟基-4-(甲硫基)苯基)乙-1-酮(1002-73)(0.94g，4.0mmol，1.0当量)，溴丙酮(0.55g，4.0mmol，1.0当量)，碳酸钾(1.66g，12.0mmol，3.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加热至100℃反应1小时。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用半饱和食盐水洗涤(100ml×4)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色固体产物1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0.61g，收率：50％)。LCMS(ESI)：275[M+1]+。
步骤29b:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1004-73)的制备。往浓硫酸(2ml)的乙醇溶液(10ml)中慢慢加入1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-73(0.274g，1.0mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(0.151g，1.0mmol，1.0当量)，室温搅拌过夜。反应液过滤，固体用乙酸乙酯(2ml×2)和水(20ml×2)洗涤，真空干燥得到黄色固体产物(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.35g，收率：86％)。LCMS(ESI)：407[M+1]+。
步骤29c:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(1005-73)的制备。在圆底烧瓶中加入(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-73)(0.35g，0.86mmol，1.0当量),2-溴代异丁酸叔丁酯(1.92g，8.6mmol，10.0当量),碳酸钾(1.2g，8.6mmol，10.0当量)和乙腈(30ml)，将反应液在氮气的保护下加热回流过夜。反应液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色膏状物产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(0.31g，收率：66％)。LCMS(ESI)：549[M+1]+。
步骤29d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(6-(methylthio)-3-(trifluoromethyl)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物73)的制备。往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-73)(0.31g，0.57mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(3ml)，反应液室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100ml×1)洗涤，有机相旋干，剩余物用甲醇(4ml)重结晶得到黄色固体产物(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(6-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(224mg，收率：80％)。LCMS(ESI)：493[M+1]+；熔点：201～203℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.90(s，1H)，7.40-7.79(m，7H)，2.61(s，3H)，2.23(s，6H)，1.40(s，6H)。
实施例30：(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物74)的制备(按照方案十一线路制备)
步骤30a:1-(4-(乙硫基)-2-羟基苯基)乙-1-酮(1-(4-(ethylthio)-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one)(1102-74)的制备:往氢氧化钠(135mg，3.38mmol，1.3当量)的水(1ml)溶液中加入乙硫醇(0.24mL，3.38mmol，1.3当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氟-2-羟基苯乙酮(0.4g，2.60mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(5ml)溶液，然后加热到120℃反应7小时。反应液冷却到室温，加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)纯化得到淡黄色油状液体1-(4-(乙硫基)-2-羟基苯基)乙-1-酮(228mg，收率：45％)。LCMS(ESI)：m/z 197[M+1]+。
步骤30b:1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(1103-74))的制备:将1-(4-(乙硫基)-2-羟基苯基)乙-1-酮(1102-74)(0.228g,1.163mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.098mL,1.163mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸铯(0.455g,1.396mmol,1.2当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在80℃下反应3小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到淡黄色油状液体1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(171mg，收率：63％)。LCMS(ESI)：m/z 235[M+1]+。
步骤30c:(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(1104-74)的制备:往1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1103-74)(171mg，0.731mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(110mg，0.731mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应3小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(267mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 367[M+1]+。
步骤30d:(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(1105-74)的制备:将(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(1104-74)(268mg,0.731mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.8mL,4.386mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.404g,2.924mmol,4.0当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色油状液体(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(107mg，收率：29％)。LCMS(ESI)：m/z 509[M+1]+。
步骤30e:(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物74)的制备:室温下往(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1105-74)(107mg，0.211mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)。混合液在室温下搅拌2小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(74mg，收率：78％)。LCMS(ESI)：m/z453[M+1]+，熔点：201～204℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.94(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.52(s,2H),7.32-7.29(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.62(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H),1.32-1.27(m,3H)。
实施例31：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物75)的制备(按照方案十一线路制备)
步骤31a:1-(2-羟基-4-(丙硫基)苯基)乙-1-酮(1-(2-hydroxy-4-(propylthio)phenyl)ethan-1-one)(1102-75)的制备:往氢氧化钠(156mg，3.9mmol，1.5当量)的水(1ml)溶液中加入丙硫醇(0.35mL，3.9mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氟-2-羟基苯乙酮(0.4g，2.60mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(5ml)溶液，然后加热到120℃反应5小时。反应液冷却到室温，加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)纯化得到淡黄色油状液体1-(2-羟基-4-(丙硫基)苯基)乙-1-酮(283mg，收率：52％)。LCMS(ESI)：m/z 211[M+1]+。
步骤31b:1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)ethan-1-one)(1103-75)的制备:将1-(2-羟基-4-(丙硫基)苯基)乙-1-酮(1102-75)(0.283g,1.35mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.113mL,1.35mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸铯(0.528g,1.62mmol,1.2当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在80℃下反应3小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到淡黄色油状液体1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(194mg，收率：58％)。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+。
步骤31c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1104-75)的制备:往1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(194mg，0.782mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(117mg，0.782mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应4小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((297mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+。
步骤31d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(1105-75)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1104-75)(297mg,0.782mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.86mL,4.69mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.432g,3.128mmol,4.0当量)。反应体系用氮气置换三遍空气然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色油状液体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(158mg，收率：39％)。LCMS(ESI)：m/z 523[M+1]+。
步骤31e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(propylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物75)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1105-75)(158mg，0.303mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)。混合液在室温下搅拌3小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用二氯甲烷/石油醚(1:2)洗涤并干燥得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(110mg，收率：78％)。LCMS(ESI)：m/z 467[M+1]+，熔点：159～162℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.95(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.60(s,2H),7.33-7.29(m,1H),3.10-3.06(m,2H),2.61(s,3H),2.24(s,6H),1.69-1.62(m,2H),1.40(s,6H),1.04-0.99(m,3H)。
实施例32：(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物76)的制备(按照方案十一线路制备)
步骤32a:1-(2-羟基-4-(异丁硫基)苯基)乙-1-酮(1-(2-hydroxy-4-(isobutylthio)phenyl)ethan-1-one)(1102-76)的制备:往氢氧化钠(195mg，4.87mmol，1.5当量)的水(1.5ml)溶液中加入异丁硫醇(0.525mL，4.87mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氟-2-羟基苯乙酮(0.5g，3.25mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(5ml)溶液，然后加热到120℃反应6小时。反应液冷却到室温，加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)纯化得到无色油状液体1-(2-羟基-4-(异丁硫基)苯基)乙-1-酮(263mg，收率：36％)。LCMS(ESI)：m/z 225[M+1]+。
步骤32b:1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(1103-76)的制备:将1-(2-羟基-4-(异丁硫基)苯基)乙-1-酮(1102-76)(0.263g,1.174mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.099mL,1.174mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸铯(0.459g,1.409mmol,1.2当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在80℃下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到淡黄色油状液体1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(140mg，收率：46％)。LCMS(ESI)：m/z 263[M+1]+。
步骤32c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1104-76)的制备:往1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1103-76)(140mg，0.534mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(80mg，0.534mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(210mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 395[M+1]+。
步骤32d:(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(1105-76)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1104-76)(210mg,0.534mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.59mL,3.204mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.295g,2.136mmol,4.0当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色油状液体(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(110mg，收率：38％)。LCMS(ESI)：m/z 537[M+1]+。
步骤32e:(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isobutylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物76)的制备:室温下往(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1105-76)(110mg，0.205mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(7ml)中缓慢滴加三氟乙酸(0.7mL)。混合液在室温下搅拌4小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(4-(3-(6-(异丁硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(78mg，收率：80％)。LCMS(ESI)：m/z 481[M+1]+，熔点：151～154℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.94(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.51(s,2H),7.34-7.30(m,1H),2.99(d,J＝11.5Hz,2H),2.61(s,3H),2.24(s,6H),1.99-1.90(m,1H),1.40(s,6H),1.03(d,J＝11.0Hz,6H)。
实施例33：(E)-2-(4-(3-(6-(异丙基硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物77)的制备(按照方案十一线路制备)
步骤33a:1-(2-羟基-4-(异丙基硫基)苯基)乙-1-酮(1-(2-hydroxy-4-(isopropylthio)phenyl)ethan-1-one)(1102-77)的制备:往氢氧化钠(156mg，3.9mmol，1.5当量)的水(1ml)溶液中加入异丙硫醇(0.36mL，3.9mmol，1.5当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氟-2-羟基苯乙酮(0.4g，2.60mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(5ml)溶液，然后加热到120℃反应5小时。反应液冷却到室温，加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝60：1)纯化得到淡黄色油状液体1-(2-羟基-4-(异丙基硫基)苯基)乙-1-酮(95mg，收率：17％)。LCMS(ESI)：m/z 211[M+1]+。
步骤33b:1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)ethan-1-one)(1103-77)的制备:将1-(2-羟基-4-(异丙基硫基)苯基)乙-1-酮(95mg,0.452mmol,1.0当量)和溴丙酮(62mg,0.452mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入碳酸铯(0.177g,0.542mmol,1.2当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在80℃下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到淡黄色油状液体1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(80mg，收率：71％)。LCMS(ESI)：m/z 249[M+1]+。
步骤33c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1104-77)的制备:往1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1103-77)(80mg，0.323mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(48.4mg，0.323mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应4小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(123mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 381[M+1]+。
步骤33d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenox y)-2-methylpropanoate)(1105-77)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1104-77)(122.7mg,0.323mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.36mL,1.938mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.178g,1.292mmol,4.0当量)。反应体系用氮气置换三遍空气，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(75mg，收率：44％)。LCMS(ESI)：m/z523[M+1]+。
步骤33e:(E)-2-(4-(3-(6-(异丙基硫基)-3-甲基苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(isopropylthio)-3-methylbenzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物77)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1105-77)(75mg，0.144mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)。混合液在室温下搅拌2小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(异丙硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(46mg，收率：69％)。LCMS(ESI)：m/z467[M+1]+，熔点：182～185℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.95(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.52(s,2H),7.37-7.33(m,1H),3.73-3.64(m,1H),2.62(s,3H),2.24(s,6H),1.40(s,6H),1.30(d,J＝11.0Hz,6H)。
实施例34：(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物82)的制备(按照方案十二线路制备)
步骤34a:2,4-二甲硫基苯乙酮(1-(2,4-bis(methylthio)phenyl)ethan-1-one)(1202-82)的制备:往2,4-二氟苯乙酮(0.6g，3.84mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(6ml)溶液中加入甲硫醇钠(20％的水溶液，3.37g，9.61mmol，2.5当量)。混合物在室温下搅拌2小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到淡黄色固体2,4-二甲硫基苯乙酮(0.782g，收率：96％)。LCMS(ESI)：m/z 213[M+1]+。
步骤34b:1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(1-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-one)(1203-82)的制备:将2,4-二甲硫基苯乙酮(1202-82)(0.73g,3.44mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.72mL,8.61mmol,2.5当量)溶于二氧六环(10mL)中，然后加入氢氧化钡(1.06g,6.19mmol,1.8当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在105℃下反应24小时。反应液冷却到室温并加水(40mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到淡黄色固体1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(0.128g，收率：16％)。LCMS(ESI)：m/z 237[M+1]+。
步骤34c:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)prop-2-en-1-one)(1204-82)的制备:往1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(1203-82)(128mg，0.542mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(81mg，0.542mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应4小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(199mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 369[M+1]+。
步骤34d:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phe noxy)-2-methylpropanoate)(1205-82)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(1204-82)(199mg,0.542mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.6mL,3.252mmol,6.0当量)溶于乙腈(8mL)中，然后加入碳酸钾(0.299g,2.168mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(52mg，收率：19％)。LCMS(ESI)：m/z 511[M+1]+。
步骤34e:(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物82)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-羧酸叔丁酯哌啶-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1205-82)(52mg，0.102mmol，1.0当量)的二氧六环溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(1mL)。混合液在室温下搅拌2小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(34mg，收率：74％)。LCMS(ESI)：m/z 455[M+1]+，熔点：162～165℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.94(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.38(m,2H),2.76(s,3H),2.59(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H)。
实施例35：(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物94)的制备(按照方案十二线路制备)
步骤35a:2,4-二乙硫基苯乙酮(1-(2,4-bis(ethylthio)phenyl)ethan-1-one)(1202-94)的制备:往氢氧化钠(448mg，11.21mmol，2.5当量)的水(4ml)溶液中加入乙硫醇(0.81mL，11.21mmol，2.5当量)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入2,4-二氟苯乙酮(0.7g，4.48mmol，1.0当量)的二甲基亚砜(10ml)溶液，然后在室温下反应过夜。反应液加水(40mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到淡黄色固体2,4-二乙硫基苯乙酮(1.06g，收率：99％)。LCMS(ESI)：m/z241[M+1]+。
步骤35b:1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethan-1-one)(1203-94)的制备:将2,4-二乙硫基苯乙酮(1202-94)(1.06g,4.42mmol,1.0当量)和溴丙酮(0.93mL,11.05mmol,2.5当量)溶于二氧六环(15mL)中，然后加入氢氧化钡(1.36g,7.95mmol,1.8当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在105℃下反应过夜。反应液冷却到室温并加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到淡黄色固体1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(0.438g，收率：40％)。LCMS(ESI)：m/z251[M+1]+。
步骤35c:(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮((E)-1-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one)(1204-94)的制备:往1-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙-1-酮(1203-94)(233mg，0.932mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(140mg，0.932mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(356mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 383[M+1]+。
步骤35d:(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate)(1205-94)的制备:将(E)-1-(6-(乙基硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(1204-94)(356mg,0.932mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(1.0mL,5.59mmol,6.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.51g,3.728mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(183mg，收率：38％)。LCMS(ESI)：m/z 525[M+1]+。
步骤35e:(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(4-(3-(6-(ethylthio)-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物94)的制备:室温下往(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1205-94)(183mg，0.349mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(10ml)中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。混合液在室温下搅拌5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(4-(3-(6-(乙硫基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(145mg，收率：89％)。LCMS(ESI)：m/z 469[M+1]+，熔点：175～177℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.92(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.60(s,1H),7.52(s,2H),7.46-7.41(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.76(s,3H),2.23(s,6H),1.40(s,6H),1.32-1.27(m,3H)。
实施例36：(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物99)的制备(按照方案七线路制备)
步骤36a:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(0707-99)的制备。往圆底烧瓶中加入1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-51)(0.206g，1.0mmol，1.0当量)，4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(0.182g，1.0mmol，1.10当量)，二氧六环溶液(10ml)和甲磺酸(2ml)，加热到60℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(100ml×1)洗涤，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到黄色液体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.26g，收率：70％)。LCMS(ESI)：371[M+1]+。
步骤36b:(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(0708-99)的制备。往圆底烧瓶中加入(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-99)(0.26g，0.7mmol，1.0当量)，2-溴代异丁酸叔丁酯(1.56g，7.0mmol，10.0当量)，碳酸钾(0.97g，7.0mmol，10.0当量)和二甲基亚砜(10ml)，将反应液加热到100℃反应5小时。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水(100ml×4)洗涤，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色膏状物(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0.09g，收率：25％)。LCMS(ESI)：513[M+1]+。
步骤36c:(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物99)的制备。往(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0708-99)(0.09g，0.18mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，反应液室温下搅拌3小时。将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml×1)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物用石油醚：乙酸乙酯＝2:1(5ml)重结晶得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(31mg，收率：38％)。LCMS(ESI)：457[M+1]+。熔点：167～170℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.97(s，1H)，7.21-8.26(m，8H)，3.81(s,6H)，2.58(s，3H)，1.34(s，6H)。
实施例37：(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物100)的制备(按照方案七线路制备)
步骤37a:(E)-3-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(0707-100)的制备。往圆底烧瓶中加入1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-51)(0.90g，4.4mmol，1.0当量)，4-羟基-3,5-二氯苯甲醛(1.18g，6.2mmol，1.4当量)，乙醇(15ml)和硫酸(3ml)，加热到85℃反应3小时。反应液过滤，用乙醇(2ml×2)洗涤，固体溶于乙酸乙酯(150ml)，用盐水(100ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物真空干燥得到褐色固体(E)-3-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.02g，收率：61％)。LCMS(ESI)：380[M+1]+。
步骤37b:(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(0708-100)的制备。往圆底烧瓶中加入(E)-3-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-100)(1.02g，2.7mmol，1.0当量)，2-溴代异丁酸叔丁酯(6.02g，27.0mmol，10.0当量)，碳酸氢钠(2.72g，32.4mmol，12.0当量)和二甲基亚砜(20ml)，将反应液加热到100℃反应3小时。反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用半饱和食盐水(100ml×4)洗涤，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到黄色膏状物(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0.49g，收率：35％)。LCMS(ESI)：522[M+1]+。
步骤37c:(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(100)的制备。往(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0708-100)(0.49g，0.94mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用半饱和食盐水(100ml×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物用乙酸乙酯(3ml)重结晶得到黄色固体(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(220mg，收率：50％)。LCMS(ESI)：466[M+1]+，熔点：202～205℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ13.00(s，1H)，7.27-8.35(m，8H)，2.58(s，3H)，1.50(s，6H)。
实施例38：(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物101)的制备(按照方案七线路制备)
步骤38a:(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(0707-101)的制备。往圆底烧瓶中加入1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(0706-51)(0.206g，1.0mmol，1.0当量)，4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(0.206g，1.0mmol，1.10当量)，二氧六环溶液(10ml)和甲磺酸(2ml)，加热到55℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，分别用水(100ml×1)和食盐水洗涤(100ml×1)，有机相旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.20g，收率：50％)。LCMS(ESI)：395[M+1]+。
步骤38b:(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(0708-101)的制备。往圆底烧瓶中加入(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(0707-101)(0.20g，0.5mmol，1.0当量)，2-溴代异丁酸叔丁酯(1.12g，5.0mmol，10.0当量)，碳酸钾(0.69g，5.0mmol，10.0当量)和乙腈(20ml)，将反应液在氮气的保护下加热回流过夜。反应液旋干，剩余物用硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到黄色油状物(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0.11g，收率：41％)。LCMS(ESI)：537[M+1]+。
步骤38c:(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid)(化合物101)的制备。往(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(0708-101)(0.11g，0.20mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，反应液室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml×1)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物用甲醇(3ml)重结晶得到黄色固体(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(60mg，收率：62％)。LCMS(ESI)：481[M+1]+；熔点：199～202℃；1HNMR(DMSO，500MHz)：δ12.97(s，1H)，7.26-8.42(m，8H)，3.25(m,2H)，2.61(s，3H)，1.38(s，6H)，1.21(d，J＝8.5Hz，12H)。
实施例39：(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物102)的制备(按照方案十线路制备)
步骤39a:(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1004-102)的制备:往1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-62)(150mg，0.682mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛(124mg，0.682mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应6小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(260mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 385[M+1]+。
步骤39b:(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenox y)-2-methylpropanoate)(1005-102)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-102)(260mg,0.678mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.73mL,4.06mmol,6.0当量)溶于二甲亚砜(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.37g,2.712mmol,4.0当量)。用氮气置换三遍然后在100℃下反应6小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(180mg，收率：50％)。LCMS(ESI)：m/z 527[M+1]+。
步骤39c:(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dimethoxy-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物102)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-102)(180mg，0.342mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(15ml)中缓慢滴加三氟乙酸(1.5mL)。混合液在室温下搅拌5小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产品用甲醇(5mL)洗涤然后过滤。收集固体并在真空下干燥得到黄色固体(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(50mg，收率：31％)。LCMS(ESI)：m/z 471[M+1]+，熔点：105～108℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.36(s,1H),7.77-7.68(m,3H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(s,2H),3.81(s,6H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),1.34(s,6H)。
实施例40：(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物103)的制备(按照方案十线路制备)
步骤40a:(E)-3-(3,5-二氯-4-羟苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1004-103)的制备:往1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-62)(150mg，0.682mmol，1.0当量)和3,5-二氯-4-羟基-苯甲醛(130mg，0.682mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应过夜。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(3,5-二氯-4-羟苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(268mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 393[M+1]+。
步骤40b:(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate)(1005-103)的制备:将(E)-3-(3,5-二氯-4-羟苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-103)(268mg,0.682mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.74mL,4.09mmol,6.0当量)溶于二甲亚砜(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.377g,2.73mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在100℃下反应过夜。反应液加水(40mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗产品用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色油状液体(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(96mg，收率：26％)。LCMS(ESI)：m/z 535[M+1]+。
步骤40c:(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-dichloro-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物103)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-103)(96mg，0.179mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(10ml)中缓慢滴加三氟乙酸(1.0mL)。混合液在室温下搅拌5小时。反应液加水(40mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(30mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二氯-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(60mg，收率：70％)。LCMS(ESI)：m/z 479[M+1]+，熔点：206～208℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.99(s,1H),8.03(s,2H),7.80-7.68(m,3H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.58(s,3H),1.51(s,6H)。
实施例41：(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物104)的制备(按照方案十线路制备)
步骤41a:(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮((E)-3-(4-hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)-1-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)prop-2-en-1-one)(1004-104)的制备:往1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)乙-1-酮(1003-62)(120mg，0.545mmol，1.0当量)和4-羟基-3,5-二异丙基苯甲醛(112.4mg，0.545mmol，1.0当量)的乙醇溶液(8ml)中缓慢滴加浓硫酸(2mL)，室温下反应6小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(222mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z 409[M+1]+。
步骤41b:(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(tert-butyl(E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenox y)-2-methylpropanoate)(1005-104)的制备:将(E)-3-(4-羟基-3,5-二异丙基苯基)-1-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮(1004-104)(222mg,0.545mmol,1.0当量)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(0.98mL,5.45mmol,10.0当量)溶于乙腈(10mL)中，然后加入碳酸钾(0.301g,2.18mmol,4.0当量)。用氮气置换反应体系中的空气三遍，然后在85℃下反应过夜。反应完成后浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到黄色油状液体(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(50mg，收率：17％)。LCMS(ESI)：m/z 551[M+1]+。
步骤41c:(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸((E)-2-(2,6-diisopropyl-4-(3-(3-methyl-6-(methylthio)benzofuran-2-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-2-methylpropanoicacid)(化合物104)的制备:室温下往(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1005-104)(50mg，0.091mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(5ml)中缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)。混合液在室温下搅拌6小时。反应液加水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL×1)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化得到黄色固体(E)-2-(2,6-二异丙基-4-(3-(3-甲基-6-(甲硫基)苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(37mg，收率：82％)。LCMS(ESI)：m/z 495[M+1]+，熔点：186～189℃；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.00(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.65-7.58(m,3H),7.28(d,J＝10.5Hz,1H),3.33-3.25(m,2H),2.62(s,3H),2.60(s,3H),1.38(s,6H),1.20(d,J＝8.5Hz,12H)。
实施例42：生物活性试验
一、PPAR激动剂生物活性测定
1、实验方法
本实施例采用Hela细胞/荧光素酶报告基因法测定PPAR激动剂的生物活性。
通过热休克处理将目的质粒PCMV PPARα(Ampicillin+),PCMV PPARγ(Ampicillin+),PCMV PPARδ(Ampicillin+)，pPPRE3-TK-Luciferase(Ampicillin+)分别导入DH5α感受态细胞中。37℃震荡(180rpm)培养1小时后,接种至含有抗生素Ampicillin的LB琼脂固体培养基上，37℃倒置培养12～16小时。然后取培养于培养基上的单克隆菌落接种至LB液体培养基中扩大培养。将培养所得菌液以Plasmid Midi Kit(Qiagen；#12143)提取目的质粒。将离心所得质粒混悬于TE buffer,测定其质粒浓度并保存于-20℃。取生长期的Hela细胞种于6孔板(8×105细胞/孔)，培养6-8小时后,用3000Transfection Reagent(Invitrogen；#L3000015)进行转染。将含有PPAR结合部位(peroxisome proliferator response element，PPRE)和萤火虫荧光素酶(Luciferase)基因的质粒(pPPRE3-TK-Luciferase)与PPAR表达载体共转染到Hela细胞中，其中质粒DNA总量为2.5ug(各PPAR表达载体质量比为pPPRE:PPARα＝6:1,pPPRE:PPARδ＝8：1,pPPRE:PPARγ＝2：1),构建PPAR激动剂的药物筛选细胞模型。PPAR与配体结合后再结合至过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)，从而启动下游萤火虫荧光素酶表达，其表达强度与PPAR激活程度成正比。将转染24小时后的细胞用完全培养液配制成细胞浓度为3×105/ml的细胞悬液，接种至96孔板中，每孔100ul。培养过夜后，将培养基更换为含1％FBS的培养基。待测化合物母液10mM(1000×)用DMSO 4倍系列稀释成8个浓度梯度,用1％FBS的培养基稀释至50uM(5×),每孔按不同浓度梯度加入5×化合物稀释液25ul，置于37℃、5％CO2培养箱中培养24h。取出96孔板，每孔加入30μl Bright-GloTM荧光素酶检测试剂Bright-GloTM LuciferaseAssay System(Promega；#E2620)，通过SynergyH1全功能微孔板检测仪测定其Luciferase发光强度。将所得数据运用GraphPad Prism 5.0软件来计算EC50，以此测定化合物的生物活性。
2、实验结果
实施例1-41合成的化合物对PPAR的激动活性用EC50表示(见表1)。EC50是指化合物对测定PPAR的激动活性增加50％时的药物浓度。表1中的化合物编号对应于实施例1-41中的化合物编号。
表1化合物对3种亚型PPAR的激动活性(EC50,nM)
我们发现，Elafibranor除了是PPARα和PPARδ的激动剂外，对PPARγ亦有激动活性。本发明化合物和Elafibranor相似，是PPARα、PPARδ和PPARγ三种亚型核激素受体的激动剂。不同化合物对三种亚型的EC50值有所不同，和Elafibranor比较，化合物51激活PPARα和PPARδ的活性分别提高了7倍和2倍，而对PPARγ影响差别较小；化合物62激活PPARα的活性提高1倍，但是激活PPARγ较弱。同时，我们还发现，化合物100和化合物103激活PPARα活性极高，EC50值分别为Elafibranor EC50值的14.6倍和3.4倍。但是，与Elafibranor比较，两者对PPARγ激活活性明显降低。由于不同PPAR亚型在各种疾病中发挥不同作用，本发明中不同化合物对PPAR亚型的选择性特征，对不同疾病治疗具有潜在意义。
几种治疗糖尿病Glitazars类PPARα和PPARγ双激动剂(例如，Aleglitazar，muraglitazar和tesaglitazar)因临床试验中发生心脏毒性或肾脏毒性而终止开发(Robert S et al.Am Heart J 164:672–680,2012，Conlon D.Br J Diabetes Vasc Dis6:135–137,2006)。目前对PPARα和PPARγ双激动剂毒性发生原因尚不十分清楚。Aleglitazar激活PPARγ活性较高，其激活PPARα和PPARγ的EC50分别为38nM和19nM，PPARγ/PPARα的EC50比值为0.5(Bénardeau A et al.Bioorg Med Chem Lett.19:2468-2473,2009)。Elafibranor对PPARα选择活性比Glitazars类相对较高，在本发明实验条件下，Elafibranor激活PPARγ/PPARα的比值为2.97，本发明化合物51、62、100和103激活PPARγ/PPARα的比值在Elafibranor基础上明显提高，分别为8.83、7.98、237.55和90.59。提示本发明化合物的安全性可能更高。
二、药代动力学(PK)实验
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重250-300克，试验前过夜禁食。待试化合物溶解在30％磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)中，以20mg/kg的剂量灌胃给药。给药后15分钟、30分钟和1、2、3、4、6、8及24小时取血，每时间点约取血0.3ml，置于含K2-EDTA(乙二胺四乙酸二钾)的离心管中，离心处理(2,000g，10分钟，4℃)取血浆，储存在-80℃的超低温冰箱中。50μL的血浆样品与5微升内标(IS)混合，用乙酸乙酯萃取。真空干燥后残留物重新溶于乙腈中。对样品进行过滤，并注入到LC-MS/MS分析。
2、实验结果
本发明提供的化合物5、36、43、51、62、63、81、100和103(编号与实施例1-41中一致)与对照物Elafibranor(GFT-505)相比(结果见表2和图1)，在大鼠经口服给药后，吸收良好，血液暴露量效高,半衰期明显延长。化合物5、36、62和43的Cmax为参照化合物Elafibranor的1.6-2.5倍；AUC0-24h为Elafibranor的1.2-2.5倍。化合物100和103的Cmax为参照化合物Elafibranor的4.4-6.8倍；AUC0-24h为Elafibranor的10.2-37.3倍。Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，AUC0-24是指0-24小时时间-浓度曲线下面积，AUC0-inf是指0-Inf时间-浓度曲线下面积。
表2大鼠灌胃给药(20mg/kg)药代动力学
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (30)

1.具有式(I)所示结构的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中：
R1,R2分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基,C1-C6烷氧基，羟基；
R3,R4分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基,C1-C6烷氧基，羟基，并且R3,R4不同时为H；或者R3,R4相连组成3-8元碳环或3-8元杂环；
R5选自OR6，NR7R8；
Q是一个单键或者为CR7R8；
R6，R7和R8分别独立选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
W，W1和Y分别独立选自：O或S；
环A为8-12元取代或未取代的双环并环，所述双环并环为饱和的双环并环、部分不饱和的双环并环或者芳香的双环并环，并且所述双环并环上的环碳原子被0至5个杂原子取代，所述杂原子是指O、N或S。
2.根据权利要求1所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，W，W1均选自：O。
3.根据权利要求2所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自：CR9，CR12或N，并且X1、X2、X3、X4中至少有一个是CR12；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代C1-C6烷基，羟基取代C1-C6烷基，烷氧基取代C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；
R11选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基；
m选自：0,1,2；
每个R独立选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基。
5.根据权利要求4所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
6.根据权利要求5所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
7.根据权利要求6所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
8.根据权利要求7所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，环A选自：
9.根据权利要求4所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)R，-S(O)R；
其中R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基。
10.根据权利要求9所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R9选自：H，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求10所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R9选自：H，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基。
12.根据权利要求4所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R10选自：H。
13.根据权利要求4所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R11选自：H。
14.根据权利要求4所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；其中，R选自：H，C1-C6烷基。
15.根据权利要求14所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R12选自：-SR，-OR；其中，R选自：C1-C6烷基。
16.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1,R2分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素。
17.根据权利要求16所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1,R2分别独立选自：C1-C3烷基，卤素，C1-C3烷氧基。
18.根据权利要求17所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R1,R2均为甲基，或者R1,R2均为氯。
19.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R3,R4分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或者R3,R4相连组成3-8元碳环。
20.根据权利要求19所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R3,R4分别独立选自：C1-C6烷基。
21.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R5选自：OR6；R6选自：H，C1-C6烷基。
22.根据权利要求21所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R5选自：OR6；R6选自：H。
23.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，Y选自：O。
24.根据权利要求1-3任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R1,R2分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3,R4分别独立选自：H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，或者R3,R4相连组成3-8元碳环；
R5选自OR6；R6选自H，C1-C6烷基；
Y选自O或S；
环A选自：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别独立选自CR9，CR12或N，并且X1、X2、X3、X4中至少有一个是CR12；
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R10选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，氨基取代的C1-C6烷基,C1-C4烷基胺基取代的C1-C6烷基；
R11选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；
R12选自：H，-SR，-OR，-N(R)2，C1-C6烷基；
n选自：0,1,2；
每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
25.根据权利要求23所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R1,R2分别独立选自：C1-C3烷基，卤素，C1-C3烷氧基；
R3,R4分别独立选自：C1-C6烷基；
R5选自：OR6；R6选自：H；
Y选自：O；
环A选自：
R9选自：H，卤素，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R12选自：H，-SR，-OR，C1-C6烷基；
n选自：0,1；
每个R独立选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，卤素取代的C1-C6烷基。
26.根据权利要求1所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述1，3-二取代烯酮类化合物选自：
27.权利要求1-26任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备PPAR激动剂中的应用。
28.权利要求1-26任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防或治疗PPAR调控异常相关的疾病中的应用，所述PPAR调控异常相关的疾病包括：脂质和糖代谢异常相关的疾病、炎症和纤维化异常相关的疾病、心血管疾病、肾脏疾病、大脑退行性疾病。
29.根据权利要求28所述的应用，其特征在于，所述PPAR调控异常相关的疾病包括：非酒精性脂肪肝病、非酒精性肝炎、胆汁淤积性肝病、糖尿病、肥胖症、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性肾病、肾功能衰竭、阿尔茨海默病。
30.一种防治PPAR调控异常相关的疾病的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括有权利要求1-26任一项所述的1，3-二取代烯酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
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