CN1861560A - 一类羧酸衍生物，其制备方法及药物组合物 - Google Patents

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CN1861560A CN 200510025809 CN200510025809A CN1861560A CN 1861560 A CN1861560 A CN 1861560A CN 200510025809 CN200510025809 CN 200510025809 CN 200510025809 A CN200510025809 A CN 200510025809A CN 1861560 A CN1861560 A CN 1861560A
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Abstract

本发明提供式(I)所示化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐，式(I)中各取代基的定义见说明书。还提供该类化合物的制备方法和含该类化合物的药物组合物。该类化合物作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂，可通过激活(或拮抗)RXR/PPAR异二聚体，参与调节基因转录，从而有效地治疗或预防II型糖尿病。

Description

一类羧酸衍生物，其制备方法及药物组合物
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及预防和治疗X综合症的化合物及其制备和应用，更具体地涉及一类结构新颖的羧酸类化合物、它们的制备工艺及药物组合物。
发明背景
糖尿病严重危害了人类的健康，具有广泛的社会影响。葡萄糖和脂质动态平衡的失调是导致糖尿病发生的关键原因。目前，抗糖尿病治疗方法主要以改善胰岛素抵抗为主，但这并不能降低由于II型糖尿病引起心血管疾病的风险。因此，发展增强胰岛素敏感性同时降低胆固醇/甘油三酯的糖尿病治疗途径已成为新的研究热点。
糖尿病是一种全球范围内高患病率的多基因失调病症。糖尿病主要分为两种类型。I型糖尿病也称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。胰岛素是体内的一种激素，主要功能为调节体内葡萄糖的代谢，I型糖尿病病人自身很少或不产生胰岛素，从而导致血糖代谢紊乱。II型糖尿病也称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总数的90％以上。II型糖尿病患者的血浆胰岛素水平与健康人群相似，然而这些患者的主要胰岛素敏感组织——如肌肉、肝脏和脂肪组织——的葡萄糖和脂质代谢形成了对胰岛素刺激作用的抵抗，导致胰岛素调节血糖代谢的敏感性降低。II型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病的被称为代谢功能综合症的并发症。
目前用于治疗II型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和缩二胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。缩二胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。因此，寻找既能有效地调节血糖浓度又没有明显副作用的药物是糖尿病治疗的主要研究方向。近期上市的噻唑二酮(TZD)类药物可以通过促进胰岛素活性来降低血糖，而且不需额外的胰岛素分泌，加大剂量也不会引起低血糖。其疗效被认为是通过激活PPARγ来调节脂肪细胞分化的结果。PPARγ(过氧化物酶体增殖体受体γ)是核受体的一种，PPARγ的激动剂已经应用于II型糖尿病的临床治疗(GSK公司的AVANDIA和Lilly/Tekada的ACTOS)。其作用机制可能是通过激活PPARγ，从而诱导PPARγ调控下的脂蛋白脂酶、脂肪酸运输蛋白和乙酰辅酶A在脂肪组织的合成，进而大大降低了血浆中游离脂肪酸的浓度。而在高代谢状态组织如骨骼肌和其他组织中，由于底物竞争和代谢补偿的原因，致使脂肪酸氧化代谢过程转变为葡萄糖氧化代谢，结果导致了这些组织中胰岛素抵抗的降低。总的说来，PPARγ的激活调节了葡萄糖和能量动态平衡的控制基因簇，导致了血液中葡萄糖水平的降低。(T.M.Wilson et al.“ThePPARs：from orphan receptors to drug discovery”J.Med.Chem.2000 43：527-50；A.Chawla etal.“Nuclear receptors and lipid physiology：Opening the X-files”，Science 2001 294：1866-70).
TZD类抗糖尿病药物通过激活PPARγ达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。美国和日本报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗II型糖尿病的药物。
PPAR主要有α、δ、γ三种亚型。PPARγ是一类配体应答性核受体，主要表达于脂肪组织。PPARα主要在肝内表达，能够被具有降酯活性的氯贝特类药物激活。PPARα促进过氧物酶体增殖，加速脂肪酸氧化，导致血液中脂肪酸水平的降低。(Keller and Wahli：TrendsEndocrin Metab 1993，4：291-296)。最近，PPARδ也被发现具有调节类脂物代谢的作用。体外试验表明脂肪细胞和骨骼肌肉细胞中PPARδ的活化可促进脂肪酸氧化和利用。在PPARα表达较少的动物脂肪组织中，选择性激活PPARδ可以显著地增强脂肪酸氧化和能量代谢所需基因的表达，从而改善脂质水平并减少肥胖。而且这些动物完全地抵抗了高脂饮食诱导的、易遗传的(Lepr(db/db))肥胖。研究表明，用PPARδ激动剂针对(Lepr(db/db))鼠进行冲击治疗可以耗尽其蓄积的脂肪。同时，PPARδ缺陷小鼠接受高脂饮食后表现出能量消耗减退和肥胖倾向(Wang YX et al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)：159-70)。
PPARα、δ、γ均能与RXR(视黄醇X受体)形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体在控制和调节脂质-葡萄糖动态平衡、脂肪细胞分化等过程中发挥重要作用。在治疗或预防动物和人的代谢系统综合症中，一些PPARγ激动剂或PPARα和PPARγ双重激动剂被证实具有良好的疗效(WO00/08002、WO 01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。而PPARα、δ、γ泛激动剂将能更全面完善对糖尿病的治疗，包括。
本发明者基于PPAR的结构设计出一系列化合物，生物活性测试证明它们是PPAR亚型选择性激动剂或多重激动剂，可直接作用于PPAR或RXR/PPAR异二聚体，在细胞转录活性实验、KKAy糖尿病小鼠以及db/db糖尿病小鼠等药理模型中均表现出相应的药理活性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类羧酸类化合物。
本发明的另一个目的是提供一类羧酸类化合物的制备工艺。
本发明的再一个目的是提供包含一类羧酸类化合物的药物组合物。
本发明提供的一类羧酸类化合物具有如下式(I)所示结构式：
Figure A20051002580900131
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
Figure A20051002580900141
B选自：O、S、SO、SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
Figure A20051002580900142
C选自：-OCH2-C6H4-、-(CH2)m-、
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
Ar选自苯基或苯并5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代；
本发明的化合物包括式(I)化合物的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐。
本发明的一个优选实施方案是所述化合物具有式(II)所示结构式：
Figure A20051002580900144
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
Figure A20051002580900151
B选自：SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
Figure A20051002580900152
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代；
式II中
化合物通式
Figure A20051002580900153
中的曲线表示该双键化合物不分E、Z型异构体，或单键化合物不分R、S型异构体，
本发明的另一个优选实施方案是所述化合物具有式(III)所示结构式：
Figure A20051002580900154
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
B选自：SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4经酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代；
本发明的具体优选实施方案选自下列化合物：
(Z)-3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
(E)-3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}乙氧基)-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；
2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；
2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；
2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基甲叉基)-丙二酸；
2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-氨基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-羟基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-氨基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；
1，3-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2，2-二羧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-D-色氨酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-N-(2-苯甲酰苯胺基)-色氨酸；
5-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
6-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
6-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-色氨酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯硫基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯胺基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
3-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
4-{4-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
4-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；
3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；
本发明还提供式(I)化合物的制备工艺：
下面是本发明制备工艺的一个优选实施方案，其中所述化合物具有式(I)所示结构，n＝0，其合成方法如下：
1)B为-(CH2)m-O-，C为-(CH2)m-、
Figure A20051002580900191
Ar为苯环时，
2)
将化合物1和2溶于乙腈，加入碳酸钾回流24小时后，过滤，浓缩，重结晶得到中间体3。3在氢氧化锂水溶液和甲醇中室温搅拌下水解得到目标化合物4。
C为
Figure A20051002580900193
时，中间体2的制备方法为：
Figure A20051002580900194
将苄氧基苯酚(5)与2-取代溴乙酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流，得到中间体6。6在氢气和钯碳条件下脱苄得到中间体2a。
C为
Figure A20051002580900195
X＝NH，R3为2-苯甲酰苯胺基时，中间体2的制备方法为：
Figure A20051002580900196
将酪氨酸甲酯7与2-苯甲酰基环己酮8在钯碳和苯甲醚中回流24小时，得到中间体2b。
2)B为-(CH2)m-O-，C为-CH＝C(SH)-，Ar为苯环时，
Figure A20051002580900201
1，3-二苯基硫脲与氯乙酸在醋酸钠和乙醇中回流24小时，得到中间体9。9与羟基苯甲醛在哌啶和乙醇条件下缩合得到中间体10。10与化合物1在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体11。11在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物12。
3)B为O、S、NH时，
Figure A20051002580900202
化合物13和14在碳酸钾和乙腈条件下回流得到中间体15。15在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目的物16。
4)B为SO、SO2、CO、-(CH2)m-时，
化合物13和17溶于干燥的四氢呋喃，-78摄氏度条件下滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，加毕，保持低温搅拌6小时，得到中间体18。18在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到最终产物16b。
5)B为-Y-(CH2)m-O-时，
化合物19与二溴烷烃化合物在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体20。20与21在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体22。22在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物23。
下面是本发明制备工艺的另一个优选实施方案，其中所述化合物具有式(I)所示结构，n＝1；
1)A为
Figure A20051002580900212
B为-(CH2)m-O-，C为-(CH2)m-、
Figure A20051002580900213
Ar为苯环时，
化合物24与2-取代溴乙酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体25。25与化合物2溶于四氢呋喃在DEAD和三苯基膦条件下搅拌得到中间体26。26在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物27。
2)A为-C6H4-CH2O-、
Figure A20051002580900215
B为SO2、CH2、CO，C为-OCH2-C6H4-、
Figure A20051002580900216
Ar为苯环时，
化合物28与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流反应得到中间体29。29氢气和钯碳条件下脱苄得到中间体30。30与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流反应得到中间体31。31在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物32。
3)A为-C6H4-CH2O-、
Figure A20051002580900222
B为 C为-OCH2-C6H4-、
Figure A20051002580900224
Ar为苯环时，
Figure A20051002580900225
苄氧基苯乙酮33与羟基苯甲醛34在氢氧化钠和乙醇中反应得到中间体35。35与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体36。36在氢气和钯碳条件下脱苄生成中间体37。37与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体38。38与水合肼在氢氧化钾和乙醇条件下生成目标物39。
药理试验
细胞基因转录模型评价化合物的PPAR激动活性
采用报告基因的方法，利用核受体PPAR活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选PPAR激动剂的筛选模型。构建一个报告基因质粒，将PPAR的DNA结合序列(PPRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体PPAR的调控。将该报告基因质粒与PPAR同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在PPAR激动剂的时候，PPAR将被激活，激活后的PPAR能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对PPAR的激活强度，从而应用于PPAR激动活性的评价。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。半有效浓度(EC50)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对PPAR的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC50。
f ( x ) = a + b c + e - β ( x - a ) 表2一些实施例化合物在基因转录实验中PPAR激动活性的EC50值
化合物              EC50(uM)
  PPARγ   PPARα   PPARδ
  实施例1   0.14   1.15   0.56
  实施例2   1.95   0.15   2.09
  实施例3   6.46   7.24   2.82
  实施例5   1.10   3.09   7.59
  实施例7   1.86   2.09   3.24
  实施例8   1.66   3.39   1.41
  实施例9   5.50   1.02   nd
  实施例10   3.72   1.66   nd
  实施例11   1.48   2.95   nd
  实施例12   1.55   1.62   0.74
  实施例13   nd   nd   0.42
  实施例14   0.93   2.09   1.07
  实施例15   3.47   0.71   nd
  ROS   0.04   nd   nd
  WY   nd   18.2   nd
  2-Bro   nd   nd   1.38
(ROS：Rosiglitazone，WY：WY14643，2-Bro：2-Bromohexadecanoic acid；nd：not detect)
自发性II型糖尿病KKAy小鼠实验评价模型
采用自发性II型糖尿病KKAy小鼠模型，观察化合物对其随机血糖、空腹血糖、口服糖耐量、胰岛素耐量、血清胰岛素及血脂等指标的影响，以初步评价这些化合物对II型糖尿病的治疗作用。
雌性KKAy小鼠饲养于SPF级动物房中，适应3周后，于上午9:00测定随机血糖，禁食5小时后测定空腹血糖。根据测定结果将小鼠分为5组，每组6只。空白对照组口服给予1％CMC溶液，阳性对照组口服给予10mg/kg罗格列酮，受试药物组口服给予20mg/kg实施例1化合物。每日一次，连续给药，定期测定体重、随机和空腹血糖、摄食量和饮水量。
记录各组小鼠于给药后第2、4、6、8、10、12天的随机血糖改变情况，从而评价化合物对小鼠的降糖作用。
db/db糖尿病小鼠实验评价模型
取40～50g的雄性db小鼠40只，禁食不禁水3-4小时测基础血糖，连续7天，筛选血糖相对稳定的高血糖db小鼠21只，按血糖值随机分为空白对照(0.5％CMC-Na)组(7只)、罗格列酮(10mg/Kg)组(7只)、实施例1化合物(10mg/Kg)组(7只)，各组小鼠每日给予相应药物即0.5％CMC-Na、罗格列酮、实施例1化合物，连续12天，每天测定各组小鼠的血糖值。
本发明还提供预防或治疗糖尿病的药物组合物，包含预防或治疗有效量的式(I)所示化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释液
(其中，A、B、C、Ar和n定义如前所述)。
本发明所提供的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。式(I)化合物与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释液的理想比例是，式(I)化合物作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量以包含0.05mg-200mg式(I)化合物为宜，较佳为包含0.1mg-100mg式(I)化合物。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺、或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次或分次服用。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物通过降低患者葡萄糖和甘油三酯水平用于治疗糖尿病及其相关并发症方面，没有任何特定作用机理上的限制。该类化合物作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂，可通过激活RXR/PPAR异二聚体，参与调节基因转录，从而有效地治疗或预防II型糖尿病。
附图说明
图1为实施例1所得化合物在KKAy小鼠实验模型上对小鼠血糖的影响。
图2为实施例1所得化合物在db/db小鼠实验模型上对小鼠血糖的影响。
具体实施方式
以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另加说明之外，都是以质量为依据的。
实施例1
3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
将7.5g氯乙酸、11.4g N，N’-二苯基硫脲、8.2g无水乙酸钠和150mL无水乙醇混合回流24小时，冷却后，过滤，滤饼用大量水洗涤，得白色固体；滤液浓缩后，用乙醇重结晶，合并产物，干燥，得产品2-苯基亚胺基-3-苯基-噻唑烷-4-酮8.8g，收率66.8％.MS-EI m/z：268(M+)。
将2.2g 2-苯基亚胺基-3-苯基-噻唑烷-4-酮、1.22g对羟基苯甲醛、2mL六氢吡啶溶于50mL乙醇，回流24小时，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物，加入20mL甲醇，冰箱中放置过夜，析出黄色结晶，过滤，得产物2-苯基亚胺基-3-苯基-5-(对羟基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮3g.收率80.6％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ6.89(d，2H，J＝8.7)，6.96(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.1)，7.41(d，2H，J＝8.7)，7.41-7.57(m，5H)，7.70(s，1H)。MS-EI m/z：372(M+)。
将2g 2-苯基亚胺基-3-苯基-5-(对羟基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、1.4g 3-溴甲基苯甲酸乙酯、3.2g碳酸钾和200mL乙腈混合，加热回流过夜。冷却后，过滤，滤液浓缩，析出淡黄色固体，加乙酸乙酯-石油醚重结晶，得3-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸乙酯2.7g，收率94.4％.
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.2)，4.40(q，2H，J＝7.2)，5.14(s，2H)，6.97-7.02(m，4H)，7.17(t，1H，J＝8.0)，7.36(m，2H)，7.44-7.49(m，5H)，7.55(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.0)，7.78(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0)，8.10(s，1H)。MS-EI m/z：534(M+)
将1g 3-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸乙酯溶于50mL甲醇，滴加10mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出淡黄色固体，过滤，得3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸0.4g，收率64.5％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.23(s，2H)，7.12(d，2H，J＝9.0)，7.52(t，1H，J＝7.2)，7.65-7.12(m，4H)，7.90(d，1H，J＝7.2)，8.02(s，1H)。MS-EI m/z：330(M+)
实施例2
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
将4-溴甲基苯甲酸甲酯替代实施例1中的3-溴甲基苯甲酸乙酯，按照实施例1的制备方法制得。收率65.2％。
4-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧甲基]-苯甲酸甲酯：1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，5.16(s，2H)，7.01(m，4H)，7.17(m，1H)，7.34-7.56(m，11H)，7.78(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.1)。
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸：1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.24(s，2H)，7.13(d，2H，J＝9.0)，7.57(d，2H，J＝7.8)，7.67(d，2H，J＝9.0)，7.68(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8)。MS-EI m/z：330(M+)
实施例3
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸
将2.44g对羟基苯甲醛、3mL丙二酸二乙酯、0.12mL六氢吡啶和0.4mL乙酸溶于30mL甲苯，加热回流24小时。将反应液浓缩至5mL，析出黄色固体，过滤，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得2-(4-羟基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯3g，收率56.8％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.32(t，6H，J＝7.2)，4.30(q，2H，J＝7.2)，4.35(q，2H，J＝7.2)，6.79(d，2H，J＝8.4)，7.32(d，2H，J＝8.4)，7.66(s，1H)。
将0.49g 2-(4-羟基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯、0.46g 3-溴甲基苯甲酸甲酯、1.38g碳酸钾加入30mL乙腈，加热回流24小时。冷却后，过滤，母液浓缩，得无色油状物，室温放置，析出白色结晶，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得2-[4-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸二乙酯0.63g，收率82.9％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.32(m，6H)，3.93(s，3H)，4.25-4.38(m，4H)，5.13(s，2H)，6.96(d，2H，J＝8.4)，7.42(d，2H，J＝8.4)，7.47(t，1H，J＝7.2)，7.62(d，1H，J＝7.2)，7.66(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.2)，8.10(s，1H)。
将0.2g 2-[4-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸二乙酯溶于15mL甲醇，滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出淡黄色固体，过滤，得2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲叉基]-丙二酸90mg，收率54.2％。
1H-NMR(400Hz，d6-DMSO)δ5.23(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.8)，7.50(s，1H)，7.52(t，1H，J＝8.0)，7.58(d，2H，J＝8.8)，7.68(d，1H，J＝8.0)，7.90(d，1H，J＝8.0)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z：342(M+)
实施例4
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸
将300mg 2-(4-羟基苯甲叉基)-丙二酸二乙酯、300mg 10％钯碳和20mL四氢呋喃混合，常温常压下氢化5小时。过滤，母液浓缩，得淡黄色固体，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-(4-羟基苯甲基)-丙二酸二乙酯290mg，收率96.0％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.21(t，6H，J＝7.2)，3.15(d，2H，J＝7.8)，3.60(t，1H，J＝7.8)，4.17(q，4H，J＝7.2)，6.72(d，2H，J＝8.4)，7.06(d，2H，J＝8.4)。
将150mg 2-(4-羟基苯甲基)-丙二酸二乙酯、150mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、480mg碳酸钾加入15mL乙腈，加热回流24小时。冷却后，过滤，母液浓缩，得无色油状物，室温放置，析出白色结晶，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得2-[4-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸二乙酯180mg，收率77.3％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.17(m，6H)，3.16(d，2H，J＝7.8)，3.59(t，1H，J＝7.8)，3.90(s，3H)，4.13(q，4H，J＝7.2)，5.06(s，2H)，6.87(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，7.45(t，1H，J＝7.5)，7.62(d，1H，J＝7.5)，7.98(d，1H，J＝7.5)，8.09(s，1H)。
将160mg 2-[4-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸二乙酯溶于20mL甲醇，滴加8mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出淡黄色固体，过滤，得2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸100mg，收率75.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.95(d，2H，J＝7.2)，3.53(t，1H，J＝7.2)，5.13(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.4)，7.13(d，2H，J＝8.4)，7.52(t，1H，J＝7.5)，7.68(d，1H，J＝7.5)，7.88(d，1H，J＝7.5)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z：344(M+)
实施例5
3-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸
将3.6g L-酪氨酸加入40mL甲醇，室温下滴加3mL二氯亚砜，加毕，加热回流5小时。蒸除溶剂，得白色固体，乙酸乙酯重结晶得产物L-酪氨酸甲酯3.5g，收率90.4％。
M.P.183-184℃。1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.99(m，2H)，3.65(s，3H)，4.15(t，1H，J＝6.0)，6.72(d，2H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.4)，9.52(s，1H)。
将1g L-酪氨酸甲酯、1g二碳酸二叔丁基酯、1.8mL三乙胺溶于30mL甲醇，室温搅拌24小时。蒸除溶剂，粗品用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固体N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸甲酯0.9g，收率59.6％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.99(m，2H)，3.71(s，3H)，4.52(q，1H，J＝8.4)，5.02(d，1H，J＝8.4)，6.73(d，2H，J＝8.4)，6.94(d，2H，J＝8.4)。
将450mg N-叔丁氧酰基-L-酪氨酸甲酯、350mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、1g碳酸钾加入25mL乙腈，加热回流24小时。过滤，母液浓缩，粗品用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(10∶1)，得白色固体3-[4-(2-甲氧酰基-2-叔丁氧酰胺基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯650mg，收率98.0％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，3.02(m，2H)，3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，4.54(q，1H，J＝8.1)，4.98(d，1H，J＝8.1)，5.07(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.05(d，2H，J＝8.4)，7.47(t，1H，J＝7.8)，7.64(d，1H，J＝7.8)，7.99(d，1H，J＝7.8)，8.10(s，1H)。
将650mg 3-[4-(2-甲氧酰基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯溶于10mL二氯甲烷，加入1.6mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。蒸除溶剂，得白色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物3-[4-(2-甲氧酰基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯300mg，收率59.6％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.21(m，2H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.18(m，1H)，5.01(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.4)，7.44(t，1H，J＝7.8)，7.59(d，1H，J＝7.8)，7.97(d，1H，J＝7.8)，8.07(s，1H)。
将100mg 3-[4-(2-甲氧酰基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯溶于20mL甲醇，滴加8mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出白色固体，过滤，得3-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸65mg，收率70.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.84(dd，1H，J＝7.8，14.4)，3.08(dd，1H，J＝7.8，14.4)，3.52(dd，1H，J＝4.8，7.8)，5.14(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.4)，7.18(d，2H，J＝8.4)，7.51(t，1H，J＝7.8)，7.68(d，1H，J＝7.8)，7.89(d，1H，J＝7.8)，8.01(s，1H)。MS-EI m/z：315(M+)
实施例6
3-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
将0.7mL苯甲酰氯溶于15mL三氯甲烷，滴加4-(环己-1-烯基)-吗啡啉(1mL)和三乙胺(1mL)的三氯甲烷(5mL)溶液，加毕，室温搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(10∶1)，得白色固体2-苯甲酰基环己酮400mg，收率33.1％。
将200mg 2-苯甲酰基环己酮、200mg L-酪氨酸甲酯溶于5mL苯甲醚，加入10％钯碳45mg，加热回流，用分水器除去生成的水，反应24小时。冷却后，过滤，母液浓缩。残余物用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固体N-(2-苯甲酰苯胺基)-L-酪氨酸甲酯150mg，收率40.5％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ3.06(m，2H)，3.64(s，3H)，4.61(t，1H，J＝6.0)，6.60(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.4)，7.34(d，1H，J＝8.4)，7.42(t，1H，J＝8.4)，7.52(m，4H)，7.59(m，1H)。
将150mg N-(2-苯甲酰苯胺基)-L-酪氨酸甲酯、100mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、300mg碳酸钾加入15mL乙腈，加热回流24小时。冷却后，过滤，母液浓缩，得无色油状物，室温放置，析出白色结晶，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得3-{4-[2-甲氧酰基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯100mg，收率47.8％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ3.19(m，2H)，3.70(s，3H)，3.93(s，3H)，4.40(t，1H，J＝6.0)，5.05(s，2H)，6.59(t，1H，J＝7.8)，6.63(d，1H，J＝7.8)，6.90(d，2H，J＝9.0)，7.19(d，2H，J＝9.0)，7.36(t，1H，J＝7.8)，7.42-7.52(m，5H)，7.62(m，3H)，7.99(d，1H，J＝7.8)，8.09(s，1H)。
将80mg 3-{4-[2-甲氧酰基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯溶于20mL甲醇，滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出白色固体，过滤，得3-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸30mg，收率39.5％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.12(m，2H)，4.52(t，1H，J＝6.0)，5.08(s，2H)，6.59(t，1H，J＝7.8)，6.80(d，1H，J＝7.8)，6.88(d，2H，J＝9.0)，7.14(d，2H，J＝9.0)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.40(t，1H，J＝7.8)，7.46-7.57(m，6H)，7.63(d，1H，J＝7.8)，7.88(d，1H，J＝7.8)，7.98(s，1H)。MS-ESI m/z：496(MH+)
实施例7
5-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸
将2g 5-羟基色氨酸二结晶水加入50mL乙醇，室温下滴加1.2mL二氯亚砜，加热回流过夜。TLC显示反应完全后，蒸除溶剂，得褐色油状物，室温放置数小时，析出灰白色固体。乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物5-羟基色氨酸乙酯1.12g，收率57.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.07(t，3H，J＝7.2)，3.15(m，2H)，4.08(m，3H)，6.61(dd，1H，J＝2.1，7.8)，6.77(d，1H，J＝2.1)，7.12(m，2H)。
将300mg 5-羟基色氨酸乙酯、230mg二碳酸二叔丁基酯、250mg三乙胺加入20mL乙醇，室温搅拌2小时。蒸除溶剂，得灰褐色油状物，室温放置，析出灰白色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物N-叔丁氧酰基-5-羟基色氨酸乙酯350mg，收率95.4％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.16(t，3H，J＝7.2)，1.31(s，9H)，2.96(m，2H)，4.02(m，3H)，6.58(dd，1H，J＝2.1，7.8)，6.76(d，1H，J＝2.1)，7.02(s，1H)，7.12(m，2H)。
将175mg N-叔丁氧酰基-5-羟基色氨酸乙酯、140mg 3-溴甲基苯甲酸甲酯、200mg碳酸钾投入20mL乙腈，加热回流过夜。蒸除溶剂，得无色油状物，室温放置，析出灰白色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物N-叔丁氧酰基-5-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-色氨酸乙酯150mg，收率60.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.19(t，3H，J＝7.2)，1.42(s，9H)，3.25(m，2H)，3.93(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.2)，4.62(m，1H)，5.14(s，2H)，6.92(dd，1H，J＝2.1，7.8)，7.00(s，1H)，7.14(s，1H)，7.24(d，1H，J＝7.8)，7.47(t，1H，J＝7.8)，7.70(d，1H，J＝7.8)，8.02(d，1H，J＝7.8)，8.06(s，1H)，8.17(s，1H)。
将150mg N-叔丁氧酰基-5-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-色氨酸乙酯溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。蒸除溶剂，得白色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得5-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-色氨酸乙酯80mg，收率66.7％。
将80mg 5-(3-甲氧酰基-苯甲氧基)-色氨酸乙酯溶于20mL甲醇，滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌过夜。往残余物中滴加5M盐酸水溶液至pH值为1-2，析出白色固体，过滤，得5-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸50mg，收率69.9％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.07(m，1H)，3.24(m，1H)，3.71(m，1H)，5.16(s，2H)，6.78(dd，1H，J＝2.1，7.8)，7.18-7.25(m，3H)，7.53(t，1H，J＝7.8)，7.73(d，1H，J＝7.8)，7.89(d，1H，J＝7.8)，8.05(s，1H)。MS-ESI m/z：355(MH+)
实施例8
4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸
将1g 2-苯基亚胺基-3-苯基-5-(对羟基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、0.6mL 1，2-二溴乙烷和0.8g碳酸钾加入100mL乙腈，加热回流24小时。过滤，母液浓缩，得黄色油状物，室温放置，析出黄色固体。乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-苯基亚胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮0.8g，收率62.0％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ3.64(t，2H，J＝6.4)，4.32(t，2H，J＝6.4)，6.94(d，2H，J＝8.8)，6.98(m，2H)，7.17(t，1H，J＝7.2)，7.37(m，2H)，7.44-7.49(m，5H)，7.57(m，2H)，7.79(s，1H)。
将100mg 2-苯基亚胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮、50mg对羟基苯甲酸甲酯、50mg碳酸钾和10mL乙腈混合，加热回流24小时。TLC显示反应完全。滤除碳酸钾，母液浓缩，得黄色油状物，室温放置，析出黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯75mg，收率65.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ3.79(s，3H)，4.38(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.4)，7.06-7.18(m，5H)，7.37(m，2H)，7.51-7.55(m，7H)，7.76(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.4)。
将50mg 4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯溶于10mL甲醇，室温下滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，搅拌5小时。加入10mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水层，加5N盐酸水溶液调pH值为1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸20mg，收率61.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ4.35(m，4H)，7.01-7.11(m，4H)，7.67(m，3H)，7.88(d，2H，J＝9.0)。MS-EI m/z：360(M+)。
实施例9
2-(4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸
将195mg 2-苯基亚胺基-3-苯基-5-[4-(2-溴-乙氧基)苯甲叉基]-噻唑烷-4-酮、100mg 2-(4-羟基苯甲基)-丙二酸二乙酯、150mg碳酸钾和15mL乙腈混合，加热回流24小时。TLC显示反应完全。滤除碳酸钾，母液浓缩，得黄色油状物，室温放置，析出黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-(4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸二乙酯125mg，收率47.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.22(t，6H，J＝7.2)，3.15(d，2H，J＝7.8)，3.60(t，1H，J＝7.8)，4.16(dq，4H，J＝2.7，7.2)，4.30(m，4H)，6.87(d，2H，J＝8.7)，6.98(m，4H)，7.15(d，2H，J＝8.7)，7.20(m，1H)，7.34-7.58(m，9H)，7.80(s，1H)。
将80mg 2-(4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸二乙酯溶于10mL甲醇，室温下滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，搅拌5小时。加入10mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水层，加5N盐酸水溶液调pH值为1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-(4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸36mg，收率66.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ2.97(d，2H，J＝8.7)，3.53(t，1H，J＝8.7)，4.36(m，4H)，6.90(d，2H，J＝8.4)，7.11(d，2H，J＝8.4)，7.16(d，2H，J＝8.4)，7.68(d，2H，J＝8.4)，7.71(s，1H)。MS-EI m/z：432(M+)。
实施例10
2-(4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基-2-甲基-丙酸
将500mg对羟基苯乙醇、0.6mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、1g碳酸钾和10mL乙腈混合，加热回流过夜。TLC显示反应完全。滤除碳酸钾，母液浓缩。残余物用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得无色油状物产品2-[4-(2-羟基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯450mg，收率46.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝7.2)，1.58(s，6H)，2.80(t，2H，J＝6.6)，3.82(t，2H，J＝6.6)，4.24(q，2H，J＝7.2)，6.79(d，2H，J＝8.4)，7.10(d，2H，J＝8.4)。
将150mg 2-[4-(2-羟基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯、210mg 2-苯基亚胺基-3-苯基-5-(对羟基苯甲叉基)-噻唑烷-4-酮、262mg三苯基膦溶于10mL四氢呋喃，室温下滴加0.2mL DEAD的四氢呋喃溶液，加毕，室温搅拌24小时。蒸除溶剂，残余物用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得黄色固体产物2-(4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯200mg，收率55.4％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.13(t，3H，J＝6.9)，1.47(s，6H)，2.94(t，2H，J＝6.0)，4.12-4.17(m，4H)，6.69(d，2H，J＝8.4)，6.94(d，2H，J＝8.4)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.17(m，3H)，7.37(t，2H，J＝8.4)，7.47-7.54(m，7H)，7.74(s，1H)。
将150mg 2-(4-{2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-氧代-噻唑烷-5-基甲叉基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶于15mL甲醇，室温下滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，搅拌5小时。加入15mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水层，加5N盐酸水溶液调pH值为1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-(4-{2-[4-(2-巯基-2-羧基-乙烯基)-苯氧基]-乙基}-苯氧基-2-甲基-丙酸50mg，收率50.3％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.45(s，6H)，2.95(t，2H，J＝6.6)，4.12(t，2H，J＝6.6)，6.74(d，2H，J＝8.4)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.21(d，2H，J＝8.4)，7.63(m，3H)。MS-EI m/z：402(M+)。
实施例11
2-{4-[2-(4-羧基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将100mg 2-[4-(2-羟基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯、60mg对羟基苯甲酸甲酯、262mg三苯基膦溶于10mL四氢呋喃，室温下滴加0.2mL DEAD的四氢呋喃溶液，加毕，室温搅拌24小时。蒸除溶剂，残余物用柱层析分离，洗脱液乙酸乙酯-石油醚(4∶1)，得白色固体产物2-{4-[2-(4-甲氧酰基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯100mg，收率65.4％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.2)，1.58(s，6H)，3.03(t，2H，J＝7.2)，3.86(s，3H)，4.16(t，2H，J＝7.2)，4.22(q，2H，J＝7.2)，6.80(d，2H，J＝8.4)，6.89(d，2H，J＝8.4)，7.13(d，2H，J＝8.4)，7.97(d，2H，J＝8.4)。
将80mg 2-{4-[2-(4-甲氧酰基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶于15mL甲醇，室温下滴加5mL 1N氢氧化锂水溶液，搅拌5小时。加入15mL水和20mL乙酸乙酯，充分混合后分出水层，加5N盐酸水溶液调pH值为1-2。用10mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得黄色固体，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物2-{4-[2-(4-羧基苯氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸45mg，收率63.3％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.46(s，6H)，2.98(t，2H，J＝6.9)，4.22(t，2H，J＝6.9)，6.76(d，2H，J＝8.4)，7.01(d，2H，J＝8.7)，7.21(d，2H，J＝8.4)，7.86(d，2H，J＝8.7)。MS-EI m/z：344(M+)。
实施例12
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将500mg 4，4’-二羟基二苯砜、1mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、700mg碳酸钾、20mL乙腈混合，加热回流过夜。滤除碳酸钾，母液浓缩，得无色油状物，得产物2-{4-[4-(1-乙氧酰基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯550mg，收率57.5％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.19(t，6H，J＝7.2)，1.62(s，12H)，4.22(q，4H，J＝7.2)，6.83(d，4H，J＝9.0)，7.78(d，4H，J＝9.0)。
将400mg 2-{4-[4-(1-乙氧酰基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶于25mL甲醇，室温下滴加8mL 1N氢氧化锂水溶液，加毕，室温搅拌5小时。TLC显示反应完全。加入5N盐酸水溶液调pH值至1-2，混合液用20mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得无色油状物产品2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸300mg，收率85.0％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.54(s，12H)，6.90(d，4H，J＝8.7)，7.81(d，4H，J＝8.7)。MS-EI m/z：422(M+)。
实施例13
3-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸
将3-溴甲基苯甲酸甲酯替代实施例12中的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，按照实施例12所述制备方法制得。收率89.0％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.25(s，4H)，7.21(d，4H，J＝9.0)，7.52(t，2H，J＝7.5)，7.69(d，2H，J＝7.5)，7.87(d，4H，J＝9.0)，7.92(d，2H，J＝7.5)，8.01(s，2H)。MS-EI m/z：518(M+)。
实施例14
2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将544mg对羟基苯乙酮、488mg对羟基苯甲醛、480mg氢氧化钠和20mL乙醇混合，加热至外浴120℃，常压下蒸干溶剂后，在120℃反应30分钟后，冷却至室温。加入20mL水，滴加5N盐酸水溶液调pH值至1-2，有黄色固体析出，过滤，用大量水洗涤，干燥，得产物4，4’-二羟基查尔酮873mg，收率90.9％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ6.84(d，2H，J＝8.7)，6.90(d，2H，J＝8.7)，7.58(d，1H，J＝15.0)，7.66(d，1H，J＝15.0)，7.72(d，2H，J＝8.7)，8.04(d，2H，J＝8.7)。
将90mg 4，4’-二羟基查尔酮、0.2mL 2-溴-2-甲基-丙酸乙酯、150mg碳酸钾和10mL乙腈混合，加热回流过夜。滤去碳酸钾，母液浓缩，得淡黄色油状物产物4，4’-二(1-甲基-1-羧基-乙氧基)-查尔酮110mg，收率62.7％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ1.24(m，6H)，1.64(s，6H)，1.66(s，6H)，4.25(m，4H)，6.83(d，2H，J＝9.0)，6.89(d，2H，J＝9.0)，7.43(d，1H，J＝15.6)，7.55(d，2H，J＝9.0)，7.77(d，1H，J＝15.6)，7.97(d，2H，J＝9.0)。
将100mg 4，4’-二(1-甲基-1-羧基-乙氧基)-查尔酮、0.2mL 85％水合肼、100mg 82％氢氧化钾固体和10mL乙醇混合，加热至外浴120℃，常压下蒸干溶剂后，在120℃反应30分钟后，冷却至室温。加入20mL水，滴加5N盐酸水溶液调pH值至1-2，有黄色固体析出，过滤，用大量水洗涤，干燥，得产物2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸65mg，收率71.7％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ1.52(s，12H)，6.84(d，4H，J＝8.4)，6.87(s，1H)，7.70(d，4H，J＝8.4)。MS-EI m/z：424(M+)。
实施例15
3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧甲基)-苯甲酸
将3-溴甲基苯甲酸甲酯代替实施例14中的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，按照实施例14的合成方法制备，收率57.2％。
1H-NMR(300Hz，d6-DMSO)δ5.19(s，4H)，6.97(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.4)，7.48(t，2H，J＝7.5)，7.67(d，2H，J＝7.5)，7.74(d，4H，J＝8.4)，7.90(d，2H，J＝7.5)，8.03(s，2H)。MS-EI m/z：520(M+)。

Claims (12)

1.具有如下式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐：
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
B选自：O、S、SO、SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
Figure A2005100258090002C3
C选自：-OCH2-C6H4-、-(CH2)m-、
Figure A2005100258090002C4
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
Ar选自苯基或苯并5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于当式I中Ar为苯基时，具有如下式(II)结构的化合物，其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐：
Figure A2005100258090003C1
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
Figure A2005100258090003C2
B选自：SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于当式I中Ar为苯基时，具有如下式(III)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐：
Figure A2005100258090004C1
其中，
A选自：-C6H4-CH2O-、-(CH2)m-、
B选自：SO2、NH、CO、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-Y-(CH2)m-O-、
X选自O、S、NH、CH2或CO；
Y选自O、S、NH、CH2或CO；
m选自0-5之间的整数；
n选自0或1；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、烷酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基和5-7元杂环基；
R4、R5相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、乙酰基、芳基、芳烷基和5-7元杂环基；
所述芳基包括芳基、芳烷基、芳氧基和芳酰基，其中选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯甲酰基的基团；
所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、苯基、苯烷基、苯氧基、苯酰基的基团所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，优选实施方案选的优选化合物为：
(Z)-3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
(E)-3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
3-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}乙氧基)-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]乙氧基}-苯甲酸；
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；
2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基甲叉基]-丙二酸；
2-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；
2-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯甲基]-丙二酸；
2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基甲叉基)-丙二酸；
2-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯甲基)-丙二酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-氨基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-羟基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；
3-(4-{2-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-氨基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-羟基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸；
3-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-2-(2-苯甲酰苯胺基)-丙酸；
1，3-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，3-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-丙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
1，2-二[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙烷；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
3-(4-{2-[4-(2，2-二羧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-巯基-丙烯酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-L-色氨酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-D-色氨酸；
5-(3-羧基-苯甲氧基)-N-(2-苯甲酰苯胺基)-色氨酸；
5-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
6-(4-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
6-(3-羧基-苯甲氧基)-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙烯基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-巯基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-氨基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-羟基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-{2-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-色氨酸；
5-(2-{4-[2-羧基-2-(2-苯甲酰苯胺基)-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-色氨酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯硫基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯胺基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
3-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
4-{4-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
4-{4-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；
2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(4-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸；
3-(4-{5-[4-(3-羧基-苯甲氧基)-苯基]-1-乙酰基-吡唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸。
5.如权利要求1所述化合物的制备方法，由下列步骤组成：
6.根据权利要求5所述的化合物的制备方法，其特征在于当权利要求1所述的化合物，其中n＝0时，
1)B为-(CH2)m-O-，C为-(CH2)m-、 Ar为苯环时，
Figure A2005100258090007C3
将化合物1和2溶于乙腈，加入碳酸钾回流24小时后，过滤，浓缩，重结晶得到中间体3，3在氢氧化锂水溶液和甲醇中室温搅拌下水解得到目标化合物4；
2)B为-(CH2)m-O-，C为-CH＝C(SH)-，Ar为苯环时，
Figure A2005100258090007C4
1，3-二苯基硫脲与氯乙酸在醋酸钠和乙醇中回流24小时，得到中间体9，9与羟基苯甲醛在哌啶和乙醇条件下缩合得到中间体10，10与化合物1在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体11，11在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物12；
3)B为O、S、NH时，
Figure A2005100258090008C1
化合物13和14在碳酸钾和乙腈条件下回流得到中间体15，15在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目的物16；
4)B为SO、SO2、CO、-(CH2)m-时，
化合物13和17溶于干燥的四氢呋喃，-78摄氏度条件下滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液，加毕，保持低温搅拌6小时，得到中间体18，18在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到最终产物16b；
5)B为-Y-(CH2)m-O-时，
Figure A2005100258090008C3
化合物19与二溴烷烃化合物在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体20，20与21在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体22，22在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物23。
7.根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，当C为
Figure A2005100258090009C1
时，中间体2的制备如下：
将苄氧基苯酚(5)与2-取代溴乙酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流，得到中间体6，6在氢气和钯碳条件下脱苄得到中间体2a；
C为
Figure A2005100258090009C3
X＝NH，R3为2-苯甲酰苯胺基时，中间体2的制备方法为：
Figure A2005100258090009C4
将酪氨酸甲酯7与2-苯甲酰基环己酮8在钯碳和苯甲醚中回流24小时，得到中间体2b。
8、根据权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于当权利要求1所述的化合物，其中当n＝1时，
1)A为
Figure A2005100258090009C5
B为-(CH2)m-O-，C为-(CH2)m-、 Ar为苯环时，
Figure A2005100258090009C7
化合物24与2-取代溴乙酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体25，25与化合物2溶于四氢呋喃在DEAD和三苯基膦条件下搅拌得到中间体26，26在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物27；
2)A为-C6H4-CH2O-、
Figure A2005100258090010C1
B为SO2、CH2、CO，C为-OCH2-C6H4-、 Ar为苯环时，
Figure A2005100258090010C3
化合物28与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流反应得到中间体29，29氢气和钯碳条件下脱苄得到中间体30，30与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流反应得到中间体31，31在氢氧化锂水溶液和甲醇中水解得到目标物32；
3)A为-C6H4-CH2O-、 B为
Figure A2005100258090010C5
C为-OCH2-C6H4-、
Figure A2005100258090010C6
Ar为苯环时，
Figure A2005100258090010C7
苄氧基苯乙酮33与羟基苯甲醛34在氢氧化钠和乙醇中反应得到中间体35，35与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体36，36在氢气和钯碳条件下脱苄生成中间体37，37与2-取代溴乙酸乙酯或溴甲基苯甲酸乙酯在碳酸钾和乙腈中回流得到中间体38，38与水合肼在氢氧化钾和乙醇条件下生成目标物39。
9、如权利要求1所述的化合物，其特征在于该类化合物组成的药物组合物包含有效量(以重量百分比计)大于65％以上，药学上可接受的赋形剂载体或稀释液(以重量百分比计)为0.5-40％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于组合物组成的制剂形式为片剂、胶囊、粉末、糖浆、悬浮液或气雾剂。
11.如权利要求1所述的式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐的用途，在制备预防和治疗由核受体调控失调而引起的疾病包括(II)型糖尿病的药物中应用。
12.根据权利要求9所述的用途，其特征在于作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂的用途。
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