CN1282325A - 芳基噻唑烷二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
取代的5－芳基－2,4－噻唑烷二酮为PPAR的有效激动剂,因此它们可以用于治疗、控制或预防糖尿病、高血糖、高脂血症(包括血胆固醇过多和血甘油三酯过多)、动脉粥样硬化症、肥胖症、血管再狭窄以及其它的PPARα、δ和/或γ介导的疾病、紊乱和病症。
Description
本发明的概述
本发明涉及芳基噻唑烷二酮及其药学上可接受的盐，它们可以用作治疗化合物。因此，本发明的目的是描述此类化合物、它们的制备方法、使用此类化合物的方法以及含有此类化合物的组合物。本发明的另外的目的在阅读了下列描述之后会显而易见。
本发明的背景
糖尿病指由多种成因性因素导致的疾病过程，其特征在于血浆葡萄糖水平升高即高血糖。失控的高血糖与升高的和过早的死亡率有关，这是由于微血管和大血管疾病(包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、中风和心脏病)的风险增加的结果。因此，控制葡萄糖的体内平衡是治疗糖尿病的一个至关重要的途径。
人们普遍认为存在两种形式的糖尿病。在Ⅰ型糖尿病即胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生极少胰岛素或者不产生胰岛素，而胰岛素为调节葡萄糖利用的激素。在Ⅱ型糖尿病即非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者的血浆胰岛素水平与非糖尿病人相比常常相同或甚至更高；但是这些患者对胰岛素在主要的胰岛素敏感组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中对葡萄糖和脂代谢的刺激作用产生了抗性，而血浆胰岛素水平不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性的产生主要不是由于胰岛素受体数目的减少，而是由于人们至今还未明了的后胰岛素受体结合缺陷。这种对胰岛素应答的抗性导致激活肌肉中葡萄糖摄取、氧化以及储存的胰岛素不足和对脂肪组织中脂解作用的胰岛素阻抑不足以及对肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不足。
多年来治疗NIDDM的常用方法基本未变，这些方法均受到各种限制。尽管体育锻练以及饮食中卡路里的降低可以显著改善糖尿病，但是由于人们惯于久坐的生活方式以及过量的食物的消耗，特别是高脂肪含量的食物的消耗，所以这种治疗的依从性较差。通过给予刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或者在对磺酰脲不能产生反应后注射胰岛素从而增加血浆胰岛素的水平可以产生足够高的胰岛素浓度，以便刺激对胰岛素具有抗性的组织。但是，对于后两种治疗方法可能导致危险性的低血浆葡萄糖水平，并且甚至由于更高的血浆胰岛素水平可能产生胰岛素抗性的增加。双缩胍类药物可以增加胰岛素的敏感性，从而在某种程度上校正高血糖。但是，两种双缩胍类药物即苯乙双胍和二甲双胍则分别可能诱导乳酸中毒症和恶心／腹泻。
Glitazones(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是近期描述的一类化合物，它们在改善多种NIDDM症状时具有潜在的新的作用模式。这些药物在数种NIDDM动物模型中主要可以增加胰岛素在肌肉、肝脏和脂肪组织中的敏感性，从而导致葡萄糖、甘油三酯和非酯化脂肪酸的高血浆水平的完全校正而不发生低血糖。
高脂血症的特征在于血清脂质如胆固醇、甘油三酯和磷脂的异常升高。这些脂质在血浆溶液中不能自由循环，但是它们可以与蛋白结合并作为被称作脂蛋白的大分子复合物被转运(参见：Merck Manual，第16版，1992，见第1039-1040页和Metaboabolic Basis of InheritedDisease第6版，1989，第1129-1138页的“血浆脂蛋白的结构及代谢”)。
高脂血的一种形式为高胆固醇血，其特征在于存在过高的LDL胆固醇血水平。高胆固醇血的最初治疗方法常常是调节为含低脂肪和胆固醇的饮食，同时结合适当的体育锻练，随后当单独的饮食和体育锻练不能满足降低LDL的目标时则配合药物治疗。LDL通常被称为“坏的”胆固醇，而HDL为“好的”胆固醇。尽管需要降低高的LDL胆固醇的水平，但是也需要增加HDL胆固醇水平。一般而言，人们发现HDL水平的增加与冠心病(CHD)风险降低有关。参见如Gordon等的Am．J．Med．，62，707-714(1977)；Stampfer等的N．England J．Med．，325，373-381(1991)和Kannel等的Ann．Internal Med．，90，85-91(1979)。HDL升高药物的实例为烟酸，但是获得HDL升高所需的量与不需要的作用有关，如脸红。
过氧化物酶体增殖因子是结构不同的一组化合物，当给予啮齿动物时可引起肝和肾过氧化物酶体的大小和数目的急剧增加，并伴随通过增加β-氧化周期的酶的表达而增加过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力。该组化合物包括但不限于fibrate类高脂血药物、除草剂和苯二甲酸酯增塑剂。过氧化物酶体增生也受饮食或生理因素如高脂饮食以及冷气候适应的引发。
人们已经发现并描述了三种亚型的激活的过氧化物酶体增殖因子受体(PPAR)；它们为激活的过氧化物酶体增殖因子受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖因子激活的受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖因子激活的受体δ(PPARδ)。由过氧化物酶体增殖因子激活的核激素受体超家族的一员PPARα的鉴定有助于分析过氧化物酶体增殖因子显示其多效作用的机制。PPARα是由多种中等长度的脂肪酸和长链脂肪酸激活的，并且其与脂肪酸β-氧化的刺激有关。PPARα也与啮齿动物和人体中fibrate和脂肪酸的活性有关。Fibric acid衍生物如氯贝丁酯、非诺贝特、苯札贝特、西普洛贝特、苄氯贝特和依托贝特以及吉非贝齐可以产生血浆甘油三酯的较大的降低以及LDL胆固醇的中等程度的降低，它们特别可以用于治疗高甘油三酯血症。
PPARγ受体亚型与脂肪细胞分化程序的激活有关，而与肝脏中过氧化物酶体增殖的刺激无关。存在两个PPARγ的同种型：PPARγ1和PPARγ2，它们的不同仅在于PPARγ2在氨基末端还含有28个氨基酸。这些同种型的DNA序列由Elbrecht等在BBRC 224；431-437(1996)中描述。在小鼠中，PPARγ2可以在脂肪细胞中特异表达。Tontonoz等在Cell79：1147-1156(1994)中提供了表明PPARγ2的一种生理作用诱导脂肪细胞分化的证据。作为核激素受体超家族的其它成员，PPARγ2通过与其它蛋白相互作用并与激素效应元件如效应基因的5’侧翼区结合来调节基因的表达。PPARγ2效应基因的实例为组织特异性脂肪细胞P2基因。尽管过氧化物酶体增殖因子(包括fibrates和脂肪酸)可以激活PPAR的转录活性，但是人们鉴定只有前列腺素J2衍生物才是PPARγ亚型的天然配体，该亚型也可以以高的亲和力与噻唑烷二酮抗糖尿病药结合。
从人类骨肉瘤细胞cDNA文库中克隆了人类核受体基因PPARδ(hPPARδ)，并且在A．Schmidt等的Molecular Endocrinology，6：1634-1641(1992)中有全面描述，在此引入该文献内容作参考。应该注意到PPARδ在文献中也被称为PPARβ和NUC1，这些名称的每一个均指相同的受体；在Schmidt等的文献中，该受体被称为NUC1。
在WO 96／01430中公开了一个人类PPAR亚型hNUC1B。hNUC1B的氨基酸序列与人类的PPARδ(在此称为hNUC1)的不同之处在于一个氨基酸，即292位的丙氨酸。基于在此描述的体内试验，作者认为hNUC1B蛋白可以阻抑hPPARa和甲状腺激素受体蛋白的活性。
WO 97／28149中介绍PPARδ激动剂可以用于提高HDL血浆水平。WO 97／27857、97／28115、97／28137和97／27847中介绍了可以用作抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗动脉粥样硬化症药和抗高血脂药的化合物，它们可以通过激活PPAR显示其作用。
人们认为glitazones是通过与过氧化物酶体增殖因子激活的受体(PPAR)家族的受体结合、控制与上述生物本体有关的某些转录元件来显示作用(见Hulin等的Current Pharm．Design(1996)2，85-102)。已表明glitazones仅仅与PPARγ亚型结合。
已在人类中进行临床实验的所有的glitazones以及在文献中报道的几乎所有的glitazones均具有通过一个碳间隔基团与噻唑烷二酮的5位连接的芳基的分子基元。尽管已经对作为潜在的抗糖尿病药的具有直接与噻唑烷二酮的5位连接的4-(氧基)苯基的数种化合物进行了制备和测试，但是据称它们缺乏降血糖活性。
例如，化合物5-[4-[2-(2-苯并噁唑基甲氨基)乙氧基]苯基]-2，4-噻唑烷二酮(1)在ob／ob小鼠中不显示抗高血糖活性，随后的研究表明对于PPARγ的激活作用需要相对高量的该化合物(Cantello等J．Med．Chem．，1994，37：3977-3985和Willson等J．Med．Chem．，1996，39：665-668)：
化合物5-[4-(苯基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮(2)在糖尿病小鼠模型中不显示抗高血糖作用，尽管它可能具有醛糖还原酶抑制活性(Sohda等，Chem．Pharm．Bull．，1982，30：3580-3600和Sohda等，Chem．Pharm．Bull，1982，30：3601-3616)。其它苯基噻唑烷二酮醛糖还原酶抑制剂的实例包括5-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(4-氯苄氧基)-苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(2-吡啶基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(6-甲基-2-吡啶基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮和5-[4-(2-噻吩基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮(Sohda等，Chem．Pharm．Bull．，1982，30：3601-3616)：
PCT公布的申请WO 97／22600公开了具有下式的抗高血糖化合物5-[3-(酰胺基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮：
本发明人发现某些取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮为有效的PPAR激动剂，具体为α、δ和／或γ亚型的激动剂，特别是γ亚型的激动剂，包括α／γ亚型的双重激动剂。因此这些化合物可以用于治疗、控制或预防糖尿病、高血糖、高脂血症(包括血胆固醇过多和血甘油三酯过多)、动脉粥样硬化症、肥胖症、血管再狭窄以及其它的PPARα、δ和／或γ介导的疾病、紊乱和病症。
本发明的详述
本发明提供具有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Ar1为(1)亚芳基或
(2)亚杂芳基，
其中亚芳基和亚杂芳基任选被1-4个选自Ra的基团取代；Ar2为(1)邻位取代的芳基或
(2)邻位取代的杂芳基，
其中所述邻位取代基选自R；且芳基和杂芳基任选进一步被1-4个独立选自Ra的基团取代；X和Y独立为O、S、N-Rb或CH2；Z为O或S；n为0-3；R为(1)任选被1-4个选自卤代和C3-6环烷基的基团取代的C3-10烷基，
(2)C3-10链烯基，或
(3)C3-8环烷基；Ra为(1)C1-15链烷酰基，
(2)C1-15烷基，
(3)C2-15链烯基，
(4)C2-15炔基，
(5)卤代，
(6)ORb，
(7)芳基，或
(8)杂芳基，
其中所述烷基、链烯基、炔基以及链烷酰基任选被1-5个选自Rc的基团取代，并且所述芳基和杂芳基任选被1-5个选自Rd的基团取代；Rb为(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基，
(6)杂芳基，
(7)芳基C1-15烷基，
(8)杂芳基C1-15烷基，
(9)C1-15链烷酰基，
(10)C3-8环烷基，
其中烷基、链烯基和炔基任选被一至四个独立选自Rc的取代基取代，并且环烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立选自Rd的取代基取代；或者Rc为(1)卤代，
(2)芳基，
(3)杂芳基，
(4)CN，
(5)NO2，
(6)ORf；
(7)S(O)mRf，m=0、1或2，前提为当m为1或2时Rf不为H；
(8)NRfRf，
(9)NRfCORf，
(10)NRfCO2Rf，
(11)NRfCON(Rf)2，
(12)NRfSO2Rf，前提为Rf不为H，
(13)CORf，
(14)CO2Rf，
(15)CON(Rf)2，
(16)SO2N(Rf)2，
(17)OCON(Rf)2，或
(18)C3-8环烷基，
其中所述环烷基、芳基和杂芳基任选被1-3个卤代或C1-6烷基基团取代；Rd为(1)选自Rc的基团，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基C1-10烷基，或
(6)杂芳基C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基任选被独立选自Re的基团取代；Re为(1)卤素，
(2)氨基，
(3)羧基，
(4)C1-4烷基，
(5)C1-4烷氧基，
(6)羟基，
(7)芳基，
(8)芳基C1-4烷基，或
(9)芳氧基；Rf为(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基，
(6)杂芳基，
(7)芳基C1-15烷基，
(8)杂芳基C1-15烷基，
(9)C1-15链烷酰基，
(10)C3-8环烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、链烷酰基和环烷基任选被一至四个选自Re的基团取代。
在式Ⅰ化合物的一个亚组中，Z为硫。
在式Ⅰ化合物的另一个亚组中，Ar1为任选被1-4个选自Ra的基团取代的亚芳基。优选的Ar1为任选被1-2个选自卤素和C1-4烷基的基团取代的亚苯基。更优选Ar1为亚苯基。
在式Ⅰ化合物的另一个亚组中，X和Y各自为CH2、O或S。优选X和Y各自为O。
在式Ⅰ化合物的另一亚组中，Ar2为
其中R为任选被一至四个选自卤代和C3-6环烷基的基团取代的C3-4烷基，Ra’选自Ra，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ru的基团取代。在更优选的亚组中，Ra’选自ORb、任选被1-5个独立选自Rd的基团取代的芳基和任选被1-5个独立选自Rc的基团取代的C1-15烷基。在另一个优选的亚组中，位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有1-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代。在更优选的亚组中，Ra’选自其中苯基任选被1-4个选自Rd的基团取代的O-苯基、任选被1-2个卤素取代的苯基以及任选被1-5个独立选自下列的基团取代的C1-5烷基：卤素、苯基和C3-8环烷基。在另一个更优选的亚组中，位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成选自下列的5元或6元芳环：异噁唑、噻吩(S-氧化物和S-二氧化物)以及呋喃，其每一个任选被1-2个选自Ra的基团取代。在式Ⅰ化合物的另一个亚组中，n为1或2。式Ⅰ化合物优选的实施方案为式Ⅰa的化合物：其中
Ra’选自Ra，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代；
X、Y、Z、n、R和Ra与式Ⅰ定义相同。
式Ⅰa化合物的一个亚组为式Ⅰa(ⅰ)的化合物：式Ⅰa化合物的另一个亚组为式Ⅰa(ⅱ)的化合物：
更优选的实施方案为其中Z为S的式Ⅰa化合物。
另一个更优选的实施方案为其中Y为S或O，而X为O的式Ⅰa化合物。
另一个更优选的实施方案为其中R为C3-4烷基的式Ⅰa化合物。
另一个更优选的实施方案为其中n为1或2的式Ⅰa化合物。
另一个更优选的实施方案为这样的式Ⅰa化合物，其中Ra’为任选被1-3个独立选自Rd的基团取代的O-芳基、任选被1-3个选自Rd的基团取代的芳基或任选被1-5个选自Rc的基团取代的C1-5烷基，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代。
还更优选的实施方案为这样的式Ⅰa化合物，其中Z为S；X为O；Y为(1)O或(2)S；R为C3-4烷基；Ra为(1)卤素或
(2)C1-5烷基；Ra’为(1)任选被1-3个独立选自Rd的基团取代的O-芳基，
(2)任选被1-3个选自Rd的基团取代的芳基，
(3)任选被1-5个选自Rc的基团取代的C1-5烷基，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代。
本发明的代表性化合物包括表1-3中所示的那些化合物：表1：
* Y-L-X A／B Ra4 O(CH2)3O O／CH Ph4 O(CH2)3O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／N Ph4 O(CH2)3O O／N CH2C(CH3)34 O(CH2)3O O／N CF34 O(CH2)3O O／N (CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／N (CH2)4Ph4 O(CH2)3O O／N CH2-c-Hex**4 O(CH2)3O O／N CH2C(CH3)2Ph3 O(CH2)4O O／N CF34 O(CH2)3O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CH Ph3 O(CH2)4O SO2／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CH (CH2)2Ph*为Y与苯环的连接点。**c-Hex为环己基。表2：
Z Ra * Y-L-X R ** RdS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-F 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-丙基 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS 3-丙基 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ HS H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ HO H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ HO H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-ClS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-PhS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-FS H 3 (CH2)4O 丙基 4’ HS H 4 (CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 (CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 (CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 (CH2)5O 丙基 4’ HS H 3 (CH2)5O 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 (CH2)5O 丙基 4’ 4-FS H 3 O(CH2)5 丙基 4’ 4-PhS H 4 O(CH2)4 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)4 丙基 4’ 4-FS H 3 O(CH2)5 丙基 4’ 4-ClS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 3-CH3-4-ClS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH2CH(CH3)2S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-环戊基S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH(CH3)2S 3-丙基 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-FS H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 5’ HS H 4 O(CH2)3O 丙基 3’ HS H 3 O(CH2)4O 丙基 3’ HS H 3 O(CH2)3O 烯丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 3-F-丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CO2CH2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-FS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-(4’-甲苯磺酰胺)S H 3 O(CH2)3O c-pr-CH2 
4’ H*Y与苯环的连接点。**苯氧基与苯环的连接点。c-pr为环丙基表3：
* n Ra(1) Ra(2)4 3 4-F-Ph H3 3 2-萘氧基 H3 3 2-二苯并呋喃基 H3 3 苯氧基 丙基4 3 3-异噁基 H3 4 3-异噁唑基 H4 3 吡嗪氧基 H
*O与所述苯环的连接点。
“烷基”以及具有前缀“alk((烷)”的其它基团(如烷氧基、链烷酰基)指为线性或分支或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“链烯基”指含有至少一个碳碳双键的碳链，其可以为线性的或分支的或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”指含有至少一个碳碳三键的碳链，其可以为线性的或分支的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”指单环或双环饱和的碳环，其每一个均具有3-l0个碳原子。该术语也包括与芳基稠合的单环，其中连接点在非芳族部分。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“芳基”(和“亚芳基”)指仅含有碳环原子的单环芳环或双环芳环。该术语包括与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点位于芳族部分。“杂环基”指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的完全饱和或部分饱和的环，所述环的每一个均具有3-10个原子。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧六环基等。
“杂芳基”(和亚杂芳基)指含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环-、双环-或三环芳环，每个环含有5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“邻位取代的”指所述取代基连接于与所述分子主链连接点相邻的环原子上。
药用组合物中的术语“组合物”指包括含有活性组分和组成载体的惰性组分的产物以及由任何两种或多种组分直接或间接的组合、络合或聚集所产生的任何产物，或者由一种或多种组分的解离，或者由一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用产生的产物。因此，本发明的药用组合物包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式Ⅰ化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单独的非对映体的形式存在。本发明意欲包括所有这些式Ⅰ化合物的异构体形式。
在此描述的某些化合物含有烯双键，因此除特别指明外意欲包括E和Z两种几何异构体。
在此描述的某些化合物可能存在与氢原子的不同连接点，称为互变异构体。此类互变异构体的实例可以为酮和其称为酮-烯醇互变异构体的烯醇形式。单独的互变异构体及其混合物包括在式Ⅰ化合物中。
通过例如从适当的溶剂(如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶可以将式Ⅰ化合物分离为对映体的非对映体对。通过常规方法如通过采用旋光活性酸作为拆分剂可以将如此获得的成对的对映体分离为单独的立体异构体。
或者，采用已知构型的旋光纯的原料或试剂通过立体有择合成可以获得通式Ⅰ或Ⅰa化合物的任何对映体。
盐
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的盐为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机、非毒性碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明的化合物为碱性时，可以由药学上可接受的非毒性酸制备盐，非毒性酸包括无机酸和有机酸。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的酸为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解如在此所用式Ⅰ化合物也包括药学上可接受的盐。应用
本发明的化合物为各种过氧化物酶体增殖激活因子受体亚型特别是PPARα、PPARγ和／或PPARδ的有效的激动剂。本发明的化合物也可以为一种受体亚型的选择性激动剂，如为PPARγ的激动剂，或者它们可以为一种以上的受体亚型的激动剂，如双重PPARα／γ激动剂。本发明的化合物可以用于治疗、控制或预防由单独的PPAR亚型(α、δ或γ)或PPAR亚型的组合(如α／γ)的激活所介导的疾病、紊乱或病症。因此本发明的一个方面提供治疗、控制或预防哺乳动物此类疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括给予此哺乳动物治疗有效量的式Ⅰ化合物。可以用本发明的化合物治疗、控制或预防的疾病、紊乱或病症包括(但不限于)(1)糖尿病，(2)高血糖，(3)肥胖症，(4)高脂血症，(5)高甘油三酯血症，(6)高胆固醇血症(包括升高HDL水平)，(7)动脉粥样硬化症，(8)血管再狭窄，(9)过敏性肠综合征，(10)胰腺炎，(11)腹部肥胖症，(12)脂肪细胞肿瘤，(13)脂肪细胞癌如脂肉瘤，和(14)其它胰岛素抗性为一个因素的疾病，包括X综合征以及卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)。
本发明的另一个方面提供治疗、控制或预防高胆固醇血症的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的PPARα和PPARγ激动剂（PPARα／γ双重激动剂)。优选将所述双重激动剂与胆固醇生物合成抑制剂一起给予，胆固醇生物合成抑制剂具体为HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和rivastatin。
给药方法和剂量范围
可以使用任何适当的给药途径以为哺乳动物(特别是人类)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散液、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选口服给予式Ⅰ化合物。
使用的活性组分的有效剂量可以根据下列因素变化：所使用的具体化合物、给药方式、所治疗的疾病以及所治疗疾病的严重程度。此剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
当治疗或预防糖尿病和／或高血糖或高甘油三酯血症或其它式Ⅰ化合物适用的疾病时，一般当以每公斤动物体重约0．1mg至约100mg的日剂量给予本发明的化合物时可获得令人满意的结果，优选以单一日剂量给药或以分剂量在一天中分二至六次给药，或者以缓释形式给药。对于大多数大的哺乳动物而言，总的日剂量为约1．0mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg。所以，在为70kg成人的情况下，总日剂量一般为约7mg至约350mg。可以对剂量方案进行调整以获得最佳治疗反应。
药用组合物
本发明的另一个方面提供药用组合物，它含有式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。本发明的药用组合物含有作为活性组分的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，也可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗组分。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。
所述组合物包括适用于下列途径给药的组合物：口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼(眼用)、肺(鼻或颊吸入)或鼻内给药，尽管在任何情况下最适用的途径取决于所治疗的疾病的性质和严重程度以及所述活性组分的性质。可以以任何制药领域熟知的方法以单位剂型方便地提供和制备这些组合物。
在实际应用中，可以根据常规制药混合技术将作为活性组分的式Ⅰ化合物与药用载体混合为紧密混合物。根据给药所需的制剂形式如口服或胃肠外(包括静脉)给药所需的制剂形式，所述载体可以为多种形式。在制备口服给药剂型的组合物时，可以使用任何有用的药用介质，例如在为口服液体制剂(如悬浮剂、酏剂和溶液剂)的情况下，可以使用水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或者在为口服固体制剂(如散剂、硬和软胶囊剂以及片剂)的情况下，可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对于液体制剂而言更优选固体口服制剂。
由于口服单位剂型易于给药，所以片剂和胶囊剂为最有利，在这种情况下很明显需要使用固体药用载体。如果需要，可以采用标准水溶液或非水溶液技术对片剂进行包衣。此类组合物和制剂应该含有至少0．1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可以变化，但是为所述单位重量的约2至约60％比较方便。调整活性化合物在此类治疗有效组合物中的量使得可以获得有效剂量。也可以将所述活性化合物以如液体滴剂或喷雾剂的形式鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体如脂肪油。
各种其它物质可以作为包衣物存在或者用于对剂量单位的物理形式进行改性。例如，可以用紫胶、糖或两者对片剂进行包衣。除所述活性组分外，糖浆或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃香精或橙香精。
也可以经胃肠外给予式Ⅰ化合物。可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以用甘油、液体聚乙二醇或它们在油中的混合物制备分散剂。在储存和使用的通常条件下，这些制剂可以含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适用于注射使用的制剂形式包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液或分散液即时配制的无菌粉剂。在所有这些情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须为流体以存在容易的可注射性。在生产和储存条件下它必须是稳定的，并且可以保存而不受微生物如细菌和真菌作用的污染。所述载体可以为溶剂或分散介质，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适当混合物以及植物油。
联合治疗
可以将式Ⅰ化合物与也可以用于治疗、预防、抑制或改善式Ⅰ化合物用于治疗的疾病或病症的其它药物联合使用。可以将这些其它药物通过通常使用的途径和用量与式Ⅰ化合物一起同时或顺序给药。当将式Ⅰ化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有此类其它药物和式Ⅰ化合物的单位剂型的药用组合物。我们也认为当与一种或多种其它活性组分联合使用时，可以以比它们各自单独使用时更低的剂量使用本发明的化合物和其它的活性组分。因此，本发明的药用组合物包括那些除含有式Ⅰ化合物外还含有一种或多种其它的活性组分的药用组合物。
可以与式Ⅰ化合物联合的其它活性组分的实例(单独给予或在同一药用组合物中共同给予)包括(但不限于)：
(a)胰岛素敏化剂包括(ⅰ)PPARγ激动剂如glitazones(像曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)以及在WO97／27857、97／28115、97／28137和97／27847中公开的化合物；(ⅱ)双缩胍如二甲双胍和苯乙双胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物；
(c)磺酰脲如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相关物质；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂(如acarbose)，
(e)降低胆固醇的药物如(ⅰ)HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀、辛伐他丁和普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin、rivastatin和其它的抑制素)，(ⅱ)螯合剂(cholestyramine、colestipol和交联葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物)，(ⅲ)烟醇、烟酸或其盐，(ⅳ)PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ⅴ)胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇和(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶)抑制剂如甲亚油酰胺和(ⅵ)丙丁酚；
(f)PPARδ激动剂如在WO 97／97／28149中公开的那些；
(b)抗肥胖症化合物如芬氟拉明、右旋酚氟拉明、phentitamine、sulbitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂，和β3肾上腺素能受体激动剂；
(h)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。
生物测定
A．白色脂肪组织的体外测定
该测定检测本发明的化合物完全在体外系统中在5小时内增加胰岛素激活的14C-葡萄糖掺入到白色脂肪组织(WAT)的糖原中的效能。所有步骤均在含有1％牛血清白蛋白、5mM HEPES和抗生素(每毫升含100单位青霉素，每毫升含100μg硫酸链霉素，每毫升含0．25μg两性霉素B)的199培养基中进行，此后将该培养基称为培养液。用剪刀将epididimyl颊脂垫切成小片段，直径约为1mm。将切碎的WAT片段(100mg)在体积为0．9ml的含有胰岛素(每毫升含胰岛素1mU)和受试化合物的培养液中，在含5％CO2的组织培养孵育箱中于37℃下孵育3小时，用定轨摇床摇动。加入14C-标记的葡萄糖并继续孵育2小时。于低速对试管进行离心，去除infranatant，加入1M氢氧化钠。于60℃孵育碱处理的WAT 10分钟以溶解组织。将得到的组织水解液加到Whatman滤纸条上，然后将其用66％乙醇和100％丙酮依次洗涤以从结合的14C-糖原中去除未掺入的14C-葡萄糖。随后将干燥的滤纸在淀粉葡糖苷酶溶液中孵育以将糖原裂解为葡萄糖。加入闪烁液，对样品的14C活性进行计数。产生14C活性显著高于单独与胰岛素一起孵育的活性的受试化合物被认为是活性胰岛素增强剂。对活性化合物进行滴定来测定产生胰岛素激活最大增强50％的化合物的浓度，并将其定义为EC50值。
B．Gal-4 hPPAR反式激活测定
(a)质粒
通过将酵母GAL4转录因子DBD分别插入hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配体结合域(LBDs)邻近来制备嵌合受体表达构建物pcDNA3-hPPARγ／GAL4、pcDNA3-hPPARδ／GAL4、pcDNA3-hPPARα／GAL4。通过在疱疹病毒最小(minimal)胸苷激酶启动子和荧光素酶报道基因的上游插入5个拷贝的GAL4响应元件产生报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc。在巨细胞病毒启动子调节下pCMV-lacZ含有半乳糖苷酶Z基因。
(b)细胞培养和反式激活的测定
将COS-1细胞以12×103细胞／孔的浓度接种于96孔细胞培养板的高葡萄糖浓度的Dulbecco改良Eagle培养液(DMEM)中，该培养液含有10％活性炭脱色的胎牛血清(Gemini Bio-Products，CalabasasCA)、非必需氨基酸、每毫升含青霉素G 100单位和每毫升含硫酸链霉素100mg，于37℃、10％CO2湿化环境下培养。24小时后，根据生产商的说明用脂转染胺(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简言之，每孔转染混合物中含有0．48μl脂转染胺、0．00075μg的pcDNA3-PPAR／GAL4表达载体、0．045μg的pUAS(5X)-tk-luc报道载体和0．0002μg作为反式激活效能内对照的pCMV-lacZ。将细胞在转染混合物中于37℃、在10％CO2环境下孵育5小时。然后将细胞在新鲜的高葡萄糖的DMEM中孵育约48小时，该培养液含有5％活性炭脱色的胎牛血清、非必需氨基酸、每毫升含青霉素G 100单位和每毫升含硫酸链霉素100mg±增加浓度的受试化合物。由于是将受试化合物溶于DMSO中，所以将对照细胞与相当浓度的DMSO一起孵育；最终DMSO浓度≤0．1％，该浓度对反式激活活性不产生作用。根据生产商的说明用报道基因裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)产生细胞裂解液。用荧光素酶测定缓冲液(Promega，Madison，WI)在ML3000发光计(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)中测定细胞提取物中荧光素酶的活性。用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)测定β-半乳糖苷酶的活性。
C．体内研究
将雄性db／db小鼠(10-11周龄C57B1／KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)以每笼5只置于笼中并任意提供磨碎的Purina啮齿动物食物和水。每两天对动物以及其食物进行称重一次，每天经管饲法给予溶媒(0．5％羧甲基纤维素)±指定剂量的受试化合物。每天制备药物悬浮液。在研究阶段以3-5天的间隔测定尾部采血获得的血液中血浆葡萄糖和甘油三酯的浓度。葡萄糖和甘油三酯的测定在BoehringerMannheim Hitachai 911自动分析仪(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上采用以生理盐水稀释(1∶6，v／v)的肝素化血浆进行。瘦(lean)动物为维持在相同的方式下的年龄配对的杂合小鼠。
根据流程中所示方法可以制备式Ⅰ化合物。除特别指明外，流程中的各种变量与式Ⅰ中具有相同的意义。
流程1
在碱存在下，用卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)对芳基乙酸酯中间体A1进行α溴化可以产生卤代中间体，在高温下、在醇性溶剂如2-甲氧基乙醇中、在强酸水溶液或乙酸钠水溶液存在下用硫脲(Z=S)进行环闭合可以得到目标芳基-噻唑烷酮(I；Z=S)。
流程2
L和L’为相同或不同的离去基团
流程2所示为中间体A1的合成，该中间体含有通过≥4个原子的系链(tether)连接的Ar1部分和Ar2部分。可以通过汇集合成方法首先将具有两个末端离去基团的系链T与Ar1或Ar2连接可以制备中间体A1；在T中，L和L’相互独立代表常规的离去基团如卤酸根(优选氢溴酸根)和磺酰氧基(如甲磺酸根或甲苯磺酸根)。在无机碱(如碳酸铯)存在下、在DMF溶液中分别用其它芳基部分B2或B1处理系链的分子C1或C2，得到系链的芳基乙酸酯中间体A1。原料T、B1和B2可由商业获得或者用已知的有机合成方法制备。根据在公开的PCT申请97／27857、97／28115和97／28137中描述的方法可以制备式B2的化合物。
流程3
在流程3中，在无机碱如碳酸铯存在下，使适当取代的扁桃酸酯B3与具有离去基团L的Ar2衍生物C1反应。在碱如甲醇钠存在下，用脲使产生的产物A2环化从而形成所需产物(I；Z=O)。或者，用亚硫酰氯将A2的羟基转化为相应的氯化物，根据前面流程1所述方法使产生的化合物闭环从而得到其中Z=S的式Ⅰ化合物。流程3描述的合成中的原料可由商业获得，或者可以采用已知的有机合成方法制备。
流程4
L为离去基团
(Tf)2O=三氟甲磺酸酐，(Ms)2O=甲磺酸酐
流程4所示为中间体A1的合成方法，该中间体含有通过≥4个原子的系链连接的Ar1部分和Ar2部分，其中X或Y之一为氧。经钯催化向芳基溴化物(E1)或三氟甲磺酸酯(E2)中加入炔可以分别得到D1或D2。于常压下对所述炔(D1或D2)进行氢化可以得到完全饱和的物质C1或C2，可以在无机碱(如碳酸铯)存在下、在二甲基甲酰胺溶液中使其与B1或B2偶合从而得到系链的芳基乙酸酯中间体A1。流程4描述的合成中的原料可以由商业获得，或者可以根据已知的有机合成方法制备。
我们提供下列实施例仅仅是为了说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例15-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-溴代丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
于室温下，将4-羟基苯基乙酸甲酯(200g，0．12mol)、1，3-二溴代丙烷(97．2g，0．48mol)和碳酸铯(43．1g，0．13mol)的无水DMF(250ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷／己烷(2∶1)洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．17(d，2H，J=8．7Hz)，6．84(d，2H，J=8．7Hz)，4．07(t，2H，J=5．8Hz)，3．66(s，3H)，3．58(t，2H，J=6．5Hz)，3．55(s，2H)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
于40℃，将步骤A的产物(11．0g，38．58mmol)、4-苯氧基-2-丙基苯酚(PCT申请WO 97／28115，8．0g，35．07mmol)和碳酸铯(12．0g，36．82mmol)的DMF(80ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸中。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．30-7．18(m，4H)，7．02-6．70(m，8H)，4．17(t，2H，J=6．3Hz)，4．11(t，2H，J=6．0Hz)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
于-78℃，用三甲基甲硅烷基氯(5．94ml，46．76mmol)处理双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(27．36ml，27．36mmol)的无水THF(80ml)溶液。向该混合物中滴加步骤B的产物(10．80g，24．87mmol)的THF(15ml)溶液。于-78℃将该反应混合物搅拌2小时。加入N-溴代琥珀酰亚胺(4．65g，26．12mmol)，使该混合物升至室温过夜。蒸发THF，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水将有机层洗涤一次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发，得到为油状物的α-溴代-4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯。
将残留的油状物溶于甲氧基乙醇(100ml)中，加入硫脲(2．84g，37．31mmol)和乙酸钠(2．14g，26．12mmol)。于115℃加热该混合物5小时。加入盐酸(19．43ml，6N)，于115℃加热该混合物5小时。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层两次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．01(brs，1H)，7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，8H)，5．32(s，3H)，4．17(t，2H，J=6．3Hz)，4．11(t，2H，J=6．0Hz)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例2
5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用7-丙基-3-苯基-6-羟基-苯并[4，5]异噁唑(PCT申请WO 97／28137)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．92(dd，2H，J=7．9，2．6Hz)，7．64(d，1H，J=8．7Hz)，7．52(m，3H)，7．18(d，2H，J=8．6Hz)，7．01(d，2H，J=8．8Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．26(t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．90(t，2H，J=7．3Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．7Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．23(brs，1H)，7．92(dd，2H，J=7．9，2．6Hz)，7．64(d，1H，J=8．7Hz)，7．52(m，3H)，7．31(d，2H，J=8．6Hz)，6．98(d，2H，J=8．8Hz)，6．92(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．26(t，2H，J=6．1Hz)，4．20(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．90(t，2H，J=7．3Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．7Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=503(M+1)
实施例3
5-[4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用7-丙基-3-新戊基-6-羟基-苯并[4，5]异噁唑(PCT申请WO 97／28137)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．34(d，1H，J=8．7Hz)，7．17(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，6．90(d，1H，J=8．7Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．23(t，2H，J=6．0Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．78(s，2H)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，1．02(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．10(brs，1H)，7．34-7．30(m，3H)，6．88-6．93(m，3H)，5．32(s，1H)，4．24-4．17(m，4H)，2．82(t，2H，J=7．2Hz)，2．78(s，2H)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，1．02(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例4
5-[4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)-苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用7-丙基-3-三氟甲基-6-羟基-苯并[4，5]异噁唑(PCT申请WO 97／28137)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．53(d，1H，J=8．2Hz)，7．18(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，7．05(d，1H，J=8．8Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．27(t，2H，J=6．0Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．65(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．2Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92 (t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．05(brs，1H)，7．53(d，1H，J=8．8Hz)，7．32(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，7．06(d，1H，J=8．6Hz)，6．92(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，5．32(s，1H)，4．27 (t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．1Hz)，2．85(t，2H，J=7．5Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=512．3(M+NH4)
实施例5
5-[4-(3-(7-丙基-3-苯乙基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-苯乙基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用7-丙基-3-苯乙基-6-羟基-苯并[4，5]异噁唑(PCT申请WO 97／28137)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．28-7．16(m，8H)，6．88-6．84(m，3H)，4．21(t，2H，J=6．0Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，3．22-3．12(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-苯乙基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．10(brs，1H)，7．32-7．19(m，8H)，6．93-6．86(m，3H)，4．23-4．17(m，4H)，3．22-3．10(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=531．5(M+1)实施例6
5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用7-丙基-3-苯基丁基-6-羟基-苯并[4，5]异噁唑作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31(d，1H，J=8．6Hz)，7．26-7．13(m，8H)，6．88-6．84(m，2H)，4．21(t，2H，J=6．0Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．91(t，2H，J=7．4Hz)，2．82(t，2H，J=7．5Hz)，2．66(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．90-1．70(m，4H)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基)-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．10(brs，1H)，7．32-7．29(m，3H)，7．26-7．20(m，2H)，7．17-7．11(m，3H)，6．93-6．87(m，3H)，4．23-4．16(m，4H)，2．91(t，2H，J=7．4Hz)，2．82(t，2H，J=7．5Hz)，2．66(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．90-1．70(m，4H)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=559．7(M+1)实施例7
5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并呋喃-6-基)氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用6-羟基-7-丙基-3-苯基苯并呋喃(PCT申请WO 97／27857)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．69(s，1H)，7．68-7．59(m，2H)，7．54(d，1H，J=8．5Hz)，7．45-7．131(m，3H)，7．18-7．15(m，2H)，6．92(d，1H，J=8．5Hz)，6．90-6．85(m，2H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．18(brs，1H)，7．69(s，1H)，7．63-7．59(m，2H)，7．55(d，1H，J=8．5Hz)，7．45-7．40(m，2H)，7．36-7．27(m，3H)，6．90-6．55(m，3H)，5．31(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=502．4(M+1)
实施例8
5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用6-羟基-7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．05(brs，1H)，7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，5．32(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS：m／e=567．3(M+NH4)实施例9
5-[4-(3-(7-丙基-3-环己基甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-环己基甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用(3-环己基甲基-6-羟基-7-丙基)苯并[4，5]异噁唑作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．32(dd，2H，J=6．7，1．9Hz)，6．93-6．88(m，3H)，4．23-4．17(m，4H)，3．84(s，3H)，3．72(s，2H)，2．84(t，2H，J=6．3Hz)，2．77(d，2H，J=7．0Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．85-1．00(m，13H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-环己基甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-环己基甲基-6-苯并[4，5]异噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．25(s，1H)，7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．32(dd，2H，J=6．7，1．9Hz)，6．93-6．88(m，3H)，5．32(s，1H)，4．23-4．17(m，4H)，2．84(t，2H，J=6．3Hz)，2．77(d，2H，J=7．0Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．85-1．00(m，13H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。实施例10
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氟代联苯基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(2-丙基-(4’-氟代联苯基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，采用2-丙基-4-(4-氟苯基)-苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，7H)，4．20-4．16(m，4H)，3．80(s，3H)，3．70(s，2H)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(2-丙基-(4’-氟代联苯基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-(4’-氟代联苯基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．01(brs，1H)，7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，7H)，5．32(s，3H)，4．20-4．16(m，4H)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例115-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-溴代丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制备
于室温下，将4-苯氧基-2-丙基苯酚(12．0g，52．60mmol)、1，3-二溴代丙烷(31．86g，157．81mmol)和碳酸铯(18．0g，55．23mmol)的无水DMF(110ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机物洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机物并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制备
于40℃，将步骤A的产物(2．5g，7．18mmol)、3-氯-4-羟基苯基乙酸甲酯(1．42g，7．11mmol)和碳酸铯(2．43g，7．45mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机物洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机物并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．24-7．29(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．00(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．80(m，6H)，4．22 (t，2H，J=6．1Hz)，4．16(t，2H，J=6．OHz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．46(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。实施例125-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例11步骤B的方法，采用3-氟-4-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．23-7．28(m，3H)，7．11(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．03(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．82(m，6H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．14(t，2H，J=6．0Hz)，3．66(s，3H)，3．52(s，2H)，2．51(t，2H，J=7．4Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．54(六重峰，2H，5．6Hz)，0．86(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．98(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，O．89(t，3H，J=7．3Hz)。实施例135-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例11步骤B的方法，采用4-羟基-3-丙基苯基乙酸甲酯为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-7．25(m，2H)，7．07-6．80(m，9H)，4．18-4．13(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．58-2．53(m，4H)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．61-1．55(m，4H)，0．96-0．86(m，6H)。
步骤B：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．04(brs，1H)，7．28-7．24(m，2H)，7．18(dd，1H，J=8．4，2．3Hz)，7．12(d，1H，J=2．5Hz)，7．00(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．30(s，1H)，4．18-4．13(m，4H)，2．58-2．53(m，4H)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．61-1．55(m，4H)，0．96-O．86(m，6H)。实施例145-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-氯-4-(3-溴代丙硫基)苯基乙酸甲酯的制备
向3-氯-4-二甲基氨基甲酰基硫代苯基乙酸甲酯(8．5g，0．0295mol)的甲醇(30ml)溶液中加入25％甲醇钠的甲醇溶液(7．0ml，0．034mol)。将该反应物加热至回流2小时。TLC分析表明存在残留的原料氨基甲酸酯。再加入甲醇钠／甲醇(1．0ml)，于回流下将该混合物再搅拌30分钟。冷却至室温后，将该硫醇盐溶液滴加至1，3-二溴-丙烷(12ml，0．12mol)的甲醇(30ml)溶液中。将产生的溶液回流3小时，然后冷却至室温。放置过夜后，将该反应物倾至冰水中骤冷。用浓盐酸将pH调至1后，用乙酸乙酯(0．2L，然后2×0．1L)萃取水溶液。用水和盐水洗涤合并的有机物，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7．25-7．32(m，2H)，7．15(dd，1H，J=8．1，1．8Hz)，3．71(s，3H)，3．57(s，2H)，3．55(t，2H，J=7．7Hz)，3．10(t，2H，J=7．7Hz)，2．18(m，2H)。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制备
于40℃，将4-(3-溴代丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(2．5g，7．18mmol)、3-氯-4-羟基苯基乙酸甲酯(1．42g，7．11mmol)和碳酸铯(2．43g，7．45mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机物洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机物并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．24-7．29(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．00(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．80(m，6H)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．60(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例15
5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制备
于室温下，将4-苯氧基-2-丙基苯酚(25．0g，0．11mol)、1，4-二溴丁烷(70．99g，0．33mol)和碳酸铯(39．28g，0．12mol)的无水DMF(250ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物。
步骤B：4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制备
于40℃，将4-(4-溴丁氧基)-3-丙基苯基苯基醚(5．7g，15．75mmol)、3-氯-4-羟基苯基乙酸甲酯(3．0g，15．00mmol)和碳酸铯(5．38g，16．50mmol)的DMF(50ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用10％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．28-7．24(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，7．02-6．98(m，1H)，6．92-6．76(m，6H)，4．09(t，2H，J=5．7Hz)，4．01(t，2H，J=5．8Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．02(m，4H)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．12(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．4Hz)，7．28-7．23(m，3H)，7．02-6．75(m，7H)，5．28(s，1H)，4．09(t，2H，J=5．7Hz)，4．03(t，2H，J=5．8Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．02(m，4H)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。实施例16
5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例15步骤A的方法，采用3-丙基-4-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-7．25(m，2H)，7．04-6．76(m，9H)，4．02-4．00(m，4H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．61-2．53(m，4H)，2．03-1．98(m，4H)，1．68-1．55(m，4H)，0．98-0．90(m，6H)。
步骤B：5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．14(brs，1H)，7．29-7．24(m，2H)，7．19-6．12 (m，2H)，7．02-6．90(m，1H)，6．84-6．75(m，6H)，5．30(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．61-2．53(m，4H)，2．03-1．98(m，4H)，1．68-1．55(m，4H)，0．98-0．90(m，6H)。实施例175-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例15步骤A的方法，采用4-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-7．23(m，5H)，7．02-6．76(m，7H)，4．02-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．94(m，4H)，1．56(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．90(t，3H，J=7．4Hz)。
步骤B：5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．01(brs，1H)，7．32-7．23(m，5H)，7．02-6．76(m，7H)，5．32(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．94(m，4H)，1．56(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．90(t，3H，J=7．4Hz)。 实施例185-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例11步骤B的方法，采用3-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．29-7．19(m，3H)，7．01-6．72(m，9H)，4．16(t，2H，J=6．2Hz)，4．11(t，2H，J=6．1Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，采用3-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．48(brs，1H)，7．32-7．24(m，3H)，7．02-6．79(m，9H)，5．30(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．2Hz)，4．11(t，2H，J=6．1Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例195-[3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例15步骤A所述的方法，采用3-羟基苯基乙酸甲酯为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-7．22(m，5H)，7．01-6．76(m，7H)，4．01-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．00-1．94(m，4H)，1．55(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．91(t，3H，J=7．4Hz)。
步骤B：5-[3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用3-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．93(brs，1H)，7．31-7．22(m，5H)，7．00-6．75(m，7H)，5．31(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，2．53(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．93(m，4H)，1．55(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．91(t，3H，J=7．4Hz)。实施例205-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮
步骤A：3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯的制备
于室温下，将3-羟基扁桃酸甲酯(253mg，1．39mmol)、4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(500mg，1．44mmol)和碳酸铯(475mg，1．46mmol)的无水DMF(5ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．29-7．24(m，3H)，7．03-6．79(m，9H)，5．12(d，1H，J=5．7Hz)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，3．40(d，lH，J=5．7Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮的制备
将3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯(194mg)、脲(39mg)和甲醇钠(0．90ml，0．5M)的溶液回流过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水将有机层洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．34(t，1H，J=7．6Hz)，7．30-7．24(m，2H)，7．03-6．79(m，9H)，5．74(s，1H)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例215-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮
步骤A：4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例20步骤A所述的方法，采用4-羟基扁桃酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-7．24(m，5H)，7．01(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．03(d，1H，J=5．7Hz)，4．26(四重峰，2H，J=7．4Hz)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13 (t，2H，J=6．1Hz)，3．36(d，1H，J=5．7Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮的制备
根据实施例20步骤B所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-7．24(m，5H)，7．01(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．74(s，1H)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例22
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯酚的制备
于40℃将氢醌(33．00g，0．30mol)和碳酸钾(45．6g，0．33mol)的无水DMF(250ml)溶液搅拌30分钟。加入烯丙基溴(5．20ml，0．06mol)，将该反应物搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到4-烯丙氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6．74(dd，4H，J=9．0Hz，12．5Hz)，6．03(m，1H)，5．37(dd，1H，J=1．3Hz，15．7Hz)，5．25(dd，1H，J=1．3Hz，9．0Hz)，4．64(宽s，1H)，4．46(d，2H，J=5．3Hz)。
于回流下，将4-烯丙氧基苯酚(4．3g，28．70mmol)、4-氟苯基甲基砜(5．00g，28．70mmol)和碳酸钾(4．8g，34．45mmol)的无水N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液加热过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和0．2N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯基烯丙基醚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．00(m，6H)，6．08(m，1H)，5．44(dd，1H，J=1．5Hz，15．5Hz)，5．31(dd，1H，J=1．4Hz，8．8Hz)，4．45(d，2H，J=5．6Hz)，3．02(s，3H)。
于180℃，将4-((4’-甲磺酰基)苯氧基)苯基烯丙基醚(5．20g，0．12mol)的无水1，2-二氯苯溶液加热过夜。真空去除溶剂后，将残留物经硅胶层析，用己烷／乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到2-烯丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．34(s，1H)，7．01(dd，2H，J=9．8Hz，2．0Hz)，6．84(d，2H，J=2．2Hz)，5．97(m，1H),5．18(d，1H，J=1．4Hz)，5．15(dd，1H，J=1．5Hz，5．8Hz)，4．93(s，1H)，3．38(d，2H，J=6．5Hz)，3．02(s，3H)。
于室温、氢气环境下，将2-烯丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯酚(3．8g，12．40mmol)和5％披钯炭(1．2g)的乙酸乙酯(50ml)溶液搅拌3小时。用硅藻土过滤该反应物，通过硅胶短柱并真空浓缩为油状物，得到2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯酚，将其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．86(d，2H，J=8．9Hz)，7．02(d，2H，J=9．9Hz)，6．84(s，1H)，6．78(d，2H，J=1．0Hz)，4．73(s，1H)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，J=7．5Hz)，1．62(五重峰，2H，J=7．5Hz)，0．95(t，3H，J=7．5Hz)
步骤B：4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯的制备
于室温下，将4-羟基扁桃酸乙酯(19．6g，0．1mol)、1，3-二溴丙烷(60．75g，0．3mol)和碳酸铯(35．75g，0．11mol)的无水DMF(200ml)溶液搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和1．0N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层，真空去除溶剂。产生的油状物经硅胶层析，用100％己烷至二氯甲烷／己烷(2∶1)溶液洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．30(m，2H)，6．86(m，2H)，5．82(d，1H，J=5．6Hz)，4．2(m，2H)，4．08(t，3H，J=5．6Hz)，3．58(t，2H，J=0．016ppm)，3．37(d，1H，J=5．6Hz)，2．29(m，2H)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)。
步骤C：4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基-苯氧基丙氧基)扁桃酸乙酯的制备
于40℃将2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基苯酚(19．0g，62．0mmol)(根据步骤A制备)、碳酸钾(9．4g，68．2mmol)和DMF(100ml)的溶液搅拌0．5小时。然后加入4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。使该反应混合物分配于乙酸乙酯和1．0N盐酸之间。用水将有机层洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥。然后过滤有机层，真空去除溶剂。产生的油状物经硅胶层析，用乙酸乙酯／己烷／二氯甲烷(1∶4∶5)洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．30(m，2H)，6．86(m，2H)，5．82(d，1H，J=5．6Hz)，4．2(m，2H)，4．08(t，3H，J=5．6Hz)，3．58(t，2H，J=6．4Hz)，3．37(d，1H，J=5．6Hz)，2．29(m，2H)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)。
步骤D：α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制备
向步骤C的4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基-苯氧基丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)、吡啶(2．95ml，36．51mmol)和甲苯(160ml)的溶液中加入亚硫酰氯(2．88ml，39．54mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用水将有机层洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，产生的油状物经硅胶垫过滤，用丙酮／己烷(1∶4)洗脱，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．86(m，2H)，7．35(m，2H)，7．03(m，2H)，6．92(m，2H)，6．87(bs，3H)，5．12(bs，1H)，4．2(m，6H)，3．05(s，3H)，2．59(t，2H，J=7．6Hz)，2．31(m，2H)，1．60(m，3H)，1．25(m，3H)，0．93(t，3H，J=7．2Hz)。
步骤E：5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C(第二段)所述方法，用α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．18(宽s，1H)，7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．35(d，2H，J=8．7Hz)，6．99(d，2H，J=8．7Hz)，6．92(d，2H，J=9．8Hz)，6．84(s，3H)，5．35(s，1H)，4．12(t，2H，J=6．6Hz)，4．08(t，2H，J=6．3Hz)，3．02(s，3H)，2．57(t，2H，7．5Hz)，2．28(q，2H，J=6．4Hz)，1．57(六重峰，2H，5．8Hz)，0．91(t，3H，J=7．5Hz)。实施例23
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯酚的制备
将4-甲基苯酚(4．52g，40．29mmol)、4-氟-苯甲醛(5．00g，40．29mmol)和碳酸钾(6．70g，48．35mmol)的二甲基乙酰胺(40ml)溶液回流12小时并冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物，将其经硅胶层析(15％乙酸乙酯／己烷)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯甲醛。
用间-氯过苯甲酸(46-85％，15．80g，52．00mmol)处理4-(4’-甲基苯氧基)苯甲醛(9．00g，41．63mmol)的氯仿(75ml)溶液并于室温下搅拌3小时。用饱和的亚硫酸氢钠水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤该反应物。浓缩该有机层，将残留油状物溶于含有数滴浓盐酸的甲醇(10ml)中，于室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，残留油状物经硅胶层析(20％乙酸乙酯／己烷洗脱)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯酚。
于60℃，将4-(4’-甲基苯氧基)苯酚(4．75g，23．30mmol)、碳酸钾(4．17g，30．30mmol)和烯丙基溴(2．22ml，25．60mmol)的DMF(50ml)溶液搅拌5小时。冷却后，用1N盐酸中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物，将其经硅胶层析(15％乙酸乙酯／己烷洗脱)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯基烯丙基醚。
将4-(4’-甲基苯氧基)苯基烯丙基醚(4．00g，16．37mmol)溶于1，2-二氯苯(50ml)中并回流20小时。冷却后，真空去除溶剂，残留粗品油状物经硅胶层析(15％乙酸乙酯／己烷洗脱)，得到4-(4’-甲基苯氧基)-2-烯丙基苯酚。
于室温、氢气环境下将4-(4’-甲基苯氧基)-2-烯丙基苯酚(2．30g，9．42mmol)和5％Pd／C(0．90g)的乙酸乙酯(30ml)溶液搅拌3小时。通过硅胶短柱过滤该反应混合物并真空浓缩，得到目标化合物，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．19(d，2H)，6．86(d，1H)，6．83(dd，2H)，6．72(d，2H)，4．61(s，1H)，2．53(t，2H)，2．30(s，3H)，1．61(六重峰，2H)，0．96(t，3H)。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，采用2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)苯基乙酸甲酯(19．5g，58．9mmol)(实施例1步骤A)作为原料，制备该目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．18(d，2H)，7．07(d，2H)，6．85(m，5H)，6．76(d，1H)，6．70(d，1H)，5．33(s，1H)，4．15(t，2H)，4．10(t，2H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．53(t，2H)，2．28(s，3H)，2．25(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．89(t，3H)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，采用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(19．5g，58．9mmol)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．32(宽s，1H)，7．32(d，2H)，7．09(d，2H)，6．94(d，2H)，6．85(d，2H)，6．83(d，1H)，6．77(dd，2H)，5．33(s，1H)，4．05(t，2H)，4．00(t，2H)，2．55(t，2H)，2．31(s，3H)，2．00(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．93(t，3H)。实施例24
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-氯苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．19(宽s，1H)，7．33(d，2H)，7．22(d，2H)，6．93(d，2H)，6．85(d，1H)，6．84(d，2H)，6．80(dd，2H)，5．32(s，1H)，4．18(t，2H)，4．11(t，2H)，2．54(t，2H)，2．37(五重峰，2H)，1．55(六重峰，2H)，0．89(t，3H)。实施例25
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-苯基)苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-苯基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．01(宽s，1H)，7．54(d，2H)，7．50(d，2H)，7．40(t，2H)，7．32(d，2H)，7．31(t，1H)，6．98(d，2H)，6．91(d，2H)，6．98(d，1H)，6．85(dd，1H)，6．87(d，1H)，5．28(s，1H)，4．05(t，2H)，4．00(t，2H)，2．56(t，2H)，1．99(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．92(t，3H)。实施例265-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-甲氧基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，并且在步骤B中用3-(3-溴丙氧基)-苯基乙酸甲酯代替4-(3-溴丙氧基)-苯基乙酸甲酯，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．09(宽s，1H)，7．31(t，1H)，7．23(m，1H)，7．25(dd，1H)，6．95(d，1H)，6．89(d，2H)，6．83(d，2H)，6．78(d，1H)，6．75(d，1H)，6．72(dd，1H)，5．31(s，1H)，4．17(t，2H)，4．10(t，2H)，3．77(s，3H)，2．52(t，2H)，2．26(五重峰，2H)，1．54(六重峰，2H)，0．88(t，3H)。实施例27
5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例26所述方法，用4-氟苯酚代替4-甲氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．01(宽s，1H)，7．54(d，2H)，7．49(d，2H)，7．40(t，1H)，7．31(d，1H)，7．29(d，1H)，6．95(二个重叠的单峰，2H)，6．87(d，1H)，6．85(dd，1H)，5．32(s，lH)，4．21(t，2H)，4．15(t，2H)，2．56(t，2H)，2．29(五重峰，2H)，1．57(六重峰，2H)，0．90(t，3H)。实施例285-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-溴苯基乙酸甲酯的制备
于回流下，将4-溴苯基乙酸(10．0g，46．5mmol)的甲醇(125ml)和硫酸(5ml)的溶液加热过夜。将反应混合物浓缩并于乙醚和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，然后硫酸镁干燥。过滤有机层并蒸发为油状物，得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．42(d，2H，J=8．3Hz)，7．13(d，2H，J=8．3Hz)，3．67(s，3H)，3．56(s，2H)。
步骤B：4-(4-羟基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯的制备
向得自步骤A的产物(1．45g，6．35mmol)、1-羟基-3-丁炔(0．89g，12．7mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0．293g，4mol％)、溴化铜(I)(0．109g，12mol％)的三乙胺(12．5ml)溶液中通入氮气，并于回流下加热1小时。将该反应混合物浓缩并于乙醚和饱和的氯化铵水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。过滤有机层并蒸发为油状物，将该油状物经硅胶层析并用氯仿／乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．34(d，2H，J=8．3Hz)，7．12(d，2H，J=8．3Hz)，3．79(t，2H，J=6．2Hz)，3．67(s，2H)，3．59(s，3H)，2．67(t，2H，J=6．2Hz)。
步骤C：(4-(4-羟基丁基)苯基乙酸甲酯的制备
将得自步骤B的产物(1．38g，6．35mmol)的乙醇(25ml)溶液脱气并通入氮气，加入披钯炭(10％)，将上述反应混合物除去气体并通入氢气。于室温、氢气下，将该混合物搅拌2小时，通过硅藻土过滤。将滤液蒸发得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．13-7．18(m，4H)，3．62-3．66(m，5H)，3．57(s，2H)，2．60(t，2H，J=7．2Hz)，1．59-1．68(m，4H)，1．40(brs，1H)。
步骤D：(4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丁基)苯基乙酸甲酯的制备
于室温下，将得自步骤C的产物(0．395g，1．80mmol)、甲磺酸酐(0．470g，2．70mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(0．001g，催化量)和吡啶(0．267ml，2．70mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤二次。硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发得到油状物。
将上述残留油状物加至含有4-苯氧基-2-丙基苯酚(0．483g，2．12mmol)和碳酸铯(0．749g，2．30mmo1)的DMF(2ml)的反应混合物中。将所得混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物于乙酸乙酯和0．45M柠檬酸之间分配。用水和盐水洗涤有机层一次，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发为油状物，将该油状物经硅胶层析，用甲苯／己烷(1∶1)洗脱得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．27-7．18(m，7H)，6．92-6．75(m，5H)，3．93(brs，2H)，3．67(s，3H)，3．58(s，2H)，2．67(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．3Hz)，1．81(brs，4H)，1．56(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤E：5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用(4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丁基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．24(brs，1H)，7．34-7．22(m，6H)，6．92-6．75(m，6H)，5．34(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．69 (brs，2H)，2．52(t，2H，J=7．4Hz)，1．82(brs，4H)，1．57(五重峰，2H，7．5Hz)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。实施例29
5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤D中用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．98(brs，1H)，7．34(m，2H)，7．24(m，3H)，6．71-6．90(m，6H)，5．34(s，1H)，3．91(brs，2H)，3．77(s，3H)，2．69(brs，2H)，2．52(t，2H，J=7．3Hz)，1．81(brs，4H)，1．57(m，2H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m／e=528．3(M+Na) 实施例30
5-[4-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤D中用2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．98(brs，1H)，7．32(m，2H)，7．19(m，3H)，6．75-6．84(m，6H)，5．35(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．69(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，1．81(brs，4H)，1．55(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m／e=532．2(M+Na)实施例31
5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤B中用(3-溴)苯基乙酸甲酯代替(4-溴)苯基乙酸甲酯作为原料，在步骤D中用2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．20(brs，1H)，7．32-7．20(m，5H)，6．85-6．75(m，6H)，5．33(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．70(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，1．81(brs，4H)，1．55(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。CI-MS m／e=532．2(M+Na)实施例325-[3-(5-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．11(brs，1H)，7．32-7．22(m，6H)，7．21-6．7(m，6H)，5．33(s，1H)，3．91(t，2H，6．3Hz)，2．65(t，2H，7．6Hz)，2．52(t，2H)，1．83-1．50(m，8H)，0．89(t，3H，7．3Hz)。
CI-MS：m／e=490．3(M+1)实施例335-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作为原料，在步骤D中用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)-苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作为原料制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．19(brs，1H)，7．34(m，1H)，7．21(m，3H)，6．9-6．71(m，7H)，5．3(s，1H)，3．91(t，2H，J=6．3 Hz)，3．76(s，3H)，2．64(t，2H，J=7．6Hz)，2．51(t，2H，J=7．6Hz)，1．81-1．59(m，8H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=519．3(M+)实施例34
5-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例28所述方法，在步骤B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作为原料，在步骤D中用2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．33(brs，1H)，7．34(m，1H)，7．21(m，3H)，6．9-6．71(m，7H)，5．3(s，1H)，3．91(t，2H，6．3Hz)，2．64(t，2H，7．6Hz)，2．51(t，2H，7．6Hz)，1．82-1．59(m，8H)，0．89(t，3H，7．3Hz)。
CI-MS m/e = 507．2(M+) 实施例35
5-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊炔-1-醇的制备
将4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚(1．0g，3．30mmol)、三氟甲磺酸酐(0．832ml，4．95mmol)和吡啶(0．400ml，4．95mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液搅拌(0℃-RT)过夜。将该反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤二次，用盐水洗涤一次。硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发为油状物。
向残留油状物(1．30g，3．03mmol)、4-戊炔-1-醇(0．567ml，6．1mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0．175g，0．151mmol)的吡啶(3．0ml)溶液中通入氮气，并于80℃加热过夜。将反应混合物浓缩并于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发为油状物，将该油状物经硅胶层析并用甲苯／乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．55(m，5H)，7．41(t，2H，J=7．3Hz)，7．32(m，2H)，7．05(m，2H)，6．78(m，1H)，3．82 (t，2H，J=6．1Hz)，2．68(t，2H，J=7．6Hz)，2．55(t，2H，J=6．9Hz)，1．86(t，2H，J=6．22Hz)，1．62(m，2H)，0．94(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊醇的制备
根据实施例28步骤C所述方法，用5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊炔-1-醇作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．55(m，5H)，7．41(t，2H，J=7．3Hz)，7．32(m，2H)，7．05(m，2H)，6．78(m，1H)，3．65(t，2H，J=6．5Hz)，2．61-2．52(m，4H)，1．63-1．44(m，8H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：(3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例28步骤D所述方法，用5-(4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯基)-1-戊醇和3-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．55(m，4H)，7．42(t，2H，J=7．3Hz)，7．38(m，1H)，7．02-7．11(m，4H)，6．79-6．86(m，5H)，3．95(t，2H，J=6．4Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．60-2．53(m，4H)，1．80(m，2H)，1．59-1．52(m，6H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，用(3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．55-7．51(m，5H)，7．50-7．38(m，2H)，7．29-7．24(m，1H)，7．10-7．01(m，3H)，6．86-6．81(m，6H)，5．25(s，1H)，3．95(brs，2H)，2．60-2．52(m，4H)，1．80(m，2H)，1．60-1．54(m，6H)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=588．3(M+Na)
实施例36
5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例35所述方法，在步骤A中用4-(4’-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作为原料，在步骤A(第二段)中用3-丁炔-1-醇代替4-戊炔-1-醇作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．51(brs，1H)，7．31(d，2H)，7．24-6．74(m，9H)，5．32(s，1H)，3．96(t，2H，6．3Hz)，3．78(s，3H)，2．61(t，2H)，2．51(t，2H)，2．02-1．59(m，6H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=505．6(M+)实施例37
5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例35所述方法，在步骤A中用4-(4-氟苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作为原料，在步骤A(第二段)中用3-丁炔-1-醇代替4-戊炔-1-醇作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．51(brs，1H)，7．27(t，2H)，7．08-6．72(m，9H)，5．30(s，1H)，3．97(m，2H)，2．63(t，2H)，2．52(t，2H)，1．85-1．54(m，6H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=517．2(M+Na) 实施例38
5-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例35所述方法，在步骤A中用4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．07(brs，1H)，7．31-6．71(m，11H)，5．31(s，1H)，3．96(t，2H)，2．61-2．51(m，4H)，1．83(m，2H)，1．62-1．51(m，6H)，0．94(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=546．2(M+Na)实施例39
5-[3-(3-(2-丙基-4-(3’-甲基-4’-氯苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，用4-氯-3-甲基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．04(brs，1H)，7．35-7．20(m，4H)，7．02-6．67(m，6H)，5．32(s，3H)，4．19(m，4H)，2．55(t，2H，J=7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．60(六重峰，2H，J=5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=544(M+NH4) 实施例40
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-异丁基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-异丁基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．89(brs，1H)，7．34(d，2H)，7．06(d，2H)，7．04-6．78(m，7H)，5．35(s，1H)，4．2(t，2H)，4．16(t，2H)，2．54(t，2H，J=7．4Hz)，2．41(d，2H)，2．25(t，2H)，1．81(m，1H)，1．57(m，4H)，1．23(t，3H，J=7．3Hz)，0．90(m，9H)。
CI-MS m/e=533．35(M+)实施例41
5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-环戊基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-环戊基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9．79(brs，1H)，7．39(t，1H)，7．18(d，2H)，7．16-6．81(m，8H)，5．34(s，1H)，4．21(t，2H，J=6．2Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，2．95(四重峰，1H)，2．56(t，2H，J=7．4)，2．30(t，2H，J=6．0Hz)，2．07(brm，2H)，1．80-1．54(m，8H)，0．90(m，3H，7．3Hz)。CI-MS m／e=545．38(M+)实施例42
5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-异丙基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用4-异丙基苯酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．23(brs，1H)，7．27(d，2H)，7．16(d，2H)，6．90(d，2H)，6．90-6．80(m，5H)，5．34(s，1H)，4．21(t，2H，J=6．2Hz)，4．15(t，2H，J=6．1Hz)，2．98(四重峰，1H)，2．57(t，2H，J=7．8Hz)，2．30(t，2H)，1．64(m，2H)，1．26(m，6H)，0．96(t，3H，J=7．4Hz)。
CI-MS m／e=521．2(M+H)
实施例435-[3-(3-(2-丙基-4-(萘氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用2-萘酚代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．05(s，1H)，7．83(d，2H)，7．66(d，1H)，7．46-7．39(m，2H)，7．38-7．20(m，2H)，6．92-6．78(m，3H)，5．35(s，1H)，4．29(m，4H)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．35(t，2H)，1．69(四重峰，4H)，0．99(t，3H)。CI-MS m／e=528．3(M+H) 实施例44
5-[3-(3-(2-丙基-4-(二苯并呋喃-2-基氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例23所述方法，在步骤A中用2-羟基二苯并呋喃代替4-甲基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．99(brs，1H)，7．87(d，1H)，7．66-7．46(m，4H)，7．38-7．22(m，2H)，6．92-6．78(m，3H)，5．35(s，1H)，4．22(t，2H)，4．17(t，2H)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．35(t，2H)，1．69(四重峰，2H)，0．99(t，3H)。
CI-MS m／e=567．3(M+NH4)
实施例455-[3-(3-(2，6-二丙基-4-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2，6-二丙基-4-苯氧基苯酚的制备
向4-苯氧基-2-丙基苯酚(PCT申请WO 97／28115)的DMF溶液中加入碳酸钾和烯丙基溴。将该反应物于50℃搅拌5小时，冷却后，用1N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，将该油状物经硅胶层析(15％乙酸乙酯∶己烷)得到2-丙基-4-苯氧基苯基烯丙基醚。
根据实施例23步骤A第4和第5段所述的方法，用纯的2-丙基-4-苯氧基烯丙基醚制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-6．69(ar，7H)，4．49(s，1H)，2．54(t，4H，J=7．47Hz)，1．59(m，4H)，0．96(t，6H，J=7．33Hz)。
步骤B：5-[3-(3-(2，6-二丙基-4-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
用3-(3-溴代丙氧基)扁桃酸甲酯和2，6-二丙基-4-苯氧基苯酚(如在步骤A中所制备)作为实施例22步骤B的原料；根据实施例22步骤B到D的所述方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7．36-6．69(ar，11H)，5．35(s，1H)，4．26(t，2H，J=6．04Hz)，3．94(t，2H，J=5．98Hz)，2．52(m，4H)，2．27(五重峰，2H，J=6．05Hz)，1．54(m，4H)，0．86(t，6H，J=7．36Hz)。实施例46
5-[4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B的方法，用7-丙基-3-新苯基-6-羟基-苯并[4，5]异恶唑(PCT申请WO 97／28137)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．38(d，2H，J=7．32Hz)，7．30-7．16(ar，9H)，6．85(d，2H，J=8．67Hz)，6．67 (d，1H，J=8．75Hz)，6．50(d，1H，J=8．71Hz)，4．15(m，4H)，3．66(s，3H)，3．55(s，2H)，3．18(s，2H)，2．81(t，2H，J=7．38Hz)，2．25(五重峰，2H，J=6．06Hz)，1．63(六重峰，2H，J=7．53Hz)，1．44(s，6H)，0．91(t，3H，J=7．36Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．02(brs，1H)，7．38-7．16(ar，9H)，6．9(d，2H，J=8．71Hz)，6．66(d，1H，J=8．79Hz)，6．49(d，1H，J=8．78Hz)，5．32(s，1H)，4．15(m，4H)，3．17(s，2H)，2．79(t，2H，J=7．61Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．14Hz)，1．60(六重峰，2H，J=6．14Hz)，1．43(s，6H)，0．91(t，3H，J=7．45Hz)。
实施例47
5-[3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例22步骤C的方法，用7-丙基-3-三氟甲基-6-羟基-苯并[4，5]异恶唑(PCT申请WO 97／28137)和3-(4-溴丁氧基)扁桃酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．5(d，1H，J=8．5Hz)，7．27-6．83(ar，5H)，4．28=4．24(m，2H)，4．17-4．031(m，4H)，2．89(t，2H，J=7．41Hz)，1．22(t，3H，J=7．16Hz)，0．94(t，3H，J=7．41Hz)。
步骤B：α-氯-3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制备
根据实施例22步骤D的方法，用3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．5(d，1H，J=8．5Hz)，7．27-6．83(ar，5H)，5．28(s，1H)，4．28-4．24(m，2H)，4．17-4．031(m，4H)，2．89 (t，2H，J=7．41Hz)，1．22(t，3H，J=7．16Hz)，0．94 (t，3H，J=7．41Hz)。
步骤C：5-[3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤E的方法，用α-氯-3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]异恶唑基氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．18(brs，1H)，7．5(d，1H，J=8．14Hz)，7．32-6．88(ar，5H)，5．31(s，1H)，4．16(t，2H，5．78)，4．04 (t，2H，4．28)，2．89(t，2H，J=7．41Hz)，2．03(m，4H)，1．67(六重峰，2H，7．45)，0．94(t，3H，J=7．36Hz)。
实施例48
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮步骤A：4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制备根据实施例11步骤A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如实施例23步骤A中用4-甲氧基苯酚制备)作为原料，制备该目标化合物。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例11步骤B所述的方法，用4-羟基-3-丙基苯基乙酸甲酯和4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(如步骤A中所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．09-6．74(ar，10H)，4．19-4．14(m，4H)，3．81(s，3H)，3．70(s，3H)，3．56(S，2H)，2．60-2．54(五重峰，4H，J=7．6Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6Hz)，1．59(五重峰，4H，J=7，7)，0．93(四重峰，6H，J=6．7Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．89(brs，1H)，7．29-6．74(ar，10H)，5．34(s，1H)，4．20(t，2H，J=6．1Hz)，4．15 (t，2H，5．8Hz)，3．81(s，3H)，2．61-2．53(m，4H)，2．3(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．57(m，4H)，0．92(m，6H)。
实施例49
5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)-苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用4-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如实施例23步骤A中用4-甲氧基苯酚制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-7．29(m，2H)，7．02-6．76(m，9H)，5．09-5．07(d，1H，J=5．7Hz)，4．27-4．04(m，2H)，4．02-3．96(m，4H)，3．36(d，1H，J=5．8Hz)，2．53(t，2H，J=7．41Hz)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步骤B：α-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯(如步骤A中所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d，7．40-7．38(d，2H，J=8．78Hz)，6．91-6．72(ar，9H)，5．28(s，1H)，4．23-4．17(m，2H)，4．04-3．96(m，4H)，2．53(t，2H，J=7．61Hz)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。
步骤C：5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤E所述的方法，用α-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基)苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯(如步骤B所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．18(brs，1H)，7．40-7．38(d，2H，J=8．78Hz)，6．91-6．72(ar，9H)，5．32(s，1H)，4．04-3．95(m，4H)，2．53(t，2H，J=7．61Hz)，1．95(m，4H)，1．56(六重峰，2H，7．5)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。实施例50
5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯酚(如实施例26中用4-氟苯酚制备)和4-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31(d，2H)，6．98-6．74(ar，9H)，5．10(d，1H，J=5．78Hz)，4．25-4．11(m，2H)，4．09-3．97(m，4H)，3．36(d，1H，J=5．77Hz)，2．54(t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．37Hz)。
步骤B：α-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)-苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯(如步骤A中所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．4(d，2H)，6．98-6．75(ar，9H)，5．28(s，1H)，4．25-4．15(m，2H)，4．05-3．97(m，4H)，2．54(t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步骤C：5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)-苯氧基)-丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤E所述的方法，用α-氯代-4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯(如步骤B所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．08(宽s，1H)，7．32(s，1H)，7．30(s，1H)，6．98-6．74(ar，9H)，5．33(s，1H)，4．04(t，2H，J=5．82Hz)，3．98(t，2H，J=7．68Hz)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，2．28(q，2H，J=6．4Hz)，1．55(六重峰，2H，7．4Hz)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。实施例51
5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-溴丁氧基)-3-丙基(4’-甲氧基苯基)-苯基醚的制备
根据实施例15步骤A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如实施例23步骤A中用4-甲氧基苯酚制备)作为原料，制备该目标化合物。
步骤B：3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例15步骤B所述的方法，用3-羟基苯基乙酸甲酯和4-(4-溴丁氧基)-3-丙基苯基4-甲氧基苯基醚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．24-7．19(m，2H)，6．91-6．73(ar，9H)，4．02-3．96(m，4H)，3．77(s，3H)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．54(t，2H，J=7．41Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步骤B：5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．14(brs，1H)，7．3(m，1H)，6．98-6．69(m，10H)，5．31(s，1H)，4．00(m，4H)，3．77(s，3H)，2．53(t，2H，J=7．52Hz)，2．03(m，4H)，1．59(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
实施例52
5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基4-氯苯基醚的制备
根据实施例15步骤A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯酚(如实施例23步骤A中用4-氯苯酚制备)作为原料，制备该目标化合物。
步骤B：3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例15步骤B所述的方法，用4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基4-氯苯基醚和3-羟基苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．23-7．19(m，2H)，6．86-6．78(ar，9H)，4．04(m，4H)，3．68(s，3H)，3．58(s，2H)，2．55 (t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。
步骤B：5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．22(brs，1H)，7．32-7．20(m，2H)，6．99-6．77(m，9H)，5．31(s，1H)，4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=7．32Hz)，2．00(m，4H)，1．59(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
实施例53
5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基丙氧基)扁桃酸甲酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)扁桃酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．81(m，2H)，7．00-6．84(ar，9H)，5．13(d，1H，J=5．58Hz)，4．19-4．13(m，4H)，3．74(s，3H)，3．41(d，1H，J=5．62Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，3H，J=7．52Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步骤B：α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯(如步骤A中所制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．86(m，2H)，7．27-6．85(ar，9H)，5．30(s，1H)，4．20-4．13(m，4H)，3．75(s，3H)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，7．49)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步骤C：5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤E所述的方法，用α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．20(brs，1H)，7．84(m，2H)，7．30-6．83(ar，9H)，5．35(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．71Hz)，4．06(t，2H，J=6．43Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，6．8Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．02Hz)，1．55(m，2H)，0．90 (t，3H，J=7．32Hz)。实施例54
5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基-苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸甲酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用3-(4-溴丁氧基)扁桃酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．82(m，2H)，7．26-6．83(ar，9H)，5．13(d，1H，J=5．58Hz)，4．07-4．02(m，4H)，3．74(s，3H)，3．41(d，1H，J=5．62Hz)，3．02(s，3H)，2．57(t，3H，J=7．24Hz)，2．0(m，4H)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步骤B：α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．86(m，2H)，7．27-6．85(ar，9H)，5．30(s，1H)，4．07-4．02(m，4H)，3．75(s，3H)，3．02(s，3H)，2．57(t，2H，J=7．24Hz)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步骤C：5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤E所述的方法，用α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．20(brs，1H)，7．84(m，2H)，7．30-6．83(ar，9H)，5．35(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．71Hz)，4．06(t，2H，J=6．43Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，6．8Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．02Hz)，2．0(m，4H)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
实施例55
5-[4-(3-(2-丙基-5-苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-5-苯氧基苯酚的制备
将1-苯氧基-(3-丙烯氧基)苯(29．0g)的邻-二氯苯(200ml)溶液回流24小时。将该混合物冷却至室温，经层析得到标记的中间体1(3．33g)和2(2．81g)。化合物1通过Pd／C催化剂(0．8g)的甲醇液氢化。反应物通过硅藻土过滤，除去所有的挥发物得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．16-7．01(m，6H)，6．54(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，6．45(d，1H，J=2．3Hz)，4．72(s，1H)，2．56(t，2H，J=7．5Hz)，1．64(m，2H)，0．98(t，3H，J=7．4Hz)。
步骤B：3-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，用2-丙基-5-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．31-6．82(m，10H)，6．55(d，1H，J=2．3Hz)，6．52(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，4．13(t，2H，J=6．2Hz)，4．05(t，2H，J=6．0Hz)，3．66(s，3H)，3．54(s，2H)，2．52(t，2H，J=7．4Hz)，2．23(五重峰，2H，J=6．2Hz)，1．54(六重峰，2H，J=7．4Hz)，0．9(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(如步骤B制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．95(brs，1H)，7．31-6．87(m，10H)，6．55(d，J=2．3Hz)，6．52(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，5．32(s，1H)，4．13(t，2H，J=6．2Hz)，4．05(t，2H，J=6．0Hz)，2．52 (t，2H，J=7．4Hz)，2．23(五重峰，2H，J=6．2Hz)，1．54(六重峰，2H，J=7．4Hz)，0．9 (t，3H，J=7．3Hz)。
实施例565-[4-(3-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-3-苯氧基苯酚的制备
将如实施例55步骤A所述获得的中间体2(2．81g)通过Pd／C催化剂(0．61g)的甲醇液氢化。反应物通过硅藻土过滤，除去所有的挥发物得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．34-6．95(m，6H)，6．6(d，1H，J=8．0Hz)，6．48(d，1H，J=8．0Hz)，4．8(s，1H)，2．65(t，2H，J=7．6Hz)，1．64(m，2H)，0．97(t，3H，J=7．4Hz)。
步骤B：3-(3-(2-丙基-3-(苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，用2-丙基-3-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．29-6．85(m，10H)，6．65(d，1H，J=7．7Hz)，6．49(d，1H，J=8．2Hz)，4．17-4．13(m，4H)，3．66(s，3H)，3．54(s，2H)，2．6 (t，2H，J=7．6Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．5(六重峰，2H，J=7．6Hz)，0．87(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[4-(3-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(3-(2-丙基-3-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(如步骤B制备)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．05(brs，1H)，7．32-6．88(m，10H)，6．64(d，1H，J=7．4Hz)，6．49(d，1H，J=7．3)，5．32(s，1H)，4．2-4．13(m，4H)，2．6(t，2H，J=7．3Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．49(六重峰，2H，J=7．5Hz)，0．86(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例575-[3-(4-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例22(步骤B-E)所述的方法，采用3-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-3-苯氧基苯酚(实施例56，步骤A)制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．96(brs，1H)，7．36-6．93(m，10H)，6．8(d，1H，J=8．2Hz)，6．53(d，1H，J=8．3)，5．35(s，1H)，4．08(m，4H)，2．66(t，2H，J=7．6Hz)，2．03(m，4H)，1．56(m，2H)，0．92(t，3H，J=7．4Hz)。实施例58
5-[3-(3-(2-(2-丙烯基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚的制备
将1-苯氧基-(4-丙烯氧基)苯(11．0g)的邻-二氯苯(150ml)溶液保持回流24小时。将该混合物冷却至室温，经硅胶层析得到该目标化合物(10．3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．4-6．76 (m，8H)，6．06-5．96(m，1H)，5．21-5．15(ddt，2H)，4．86(s，1H)，3．4(d，2H，J=1．4Hz)。
步骤B：5-[3-(3-(2-(2-丙烯基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22(步骤B-E)所述的方法，用3-(3-溴代丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．25(brs，1H)，7．35-6．83(m，12H)，5．97-5．88(m，1H)，5．32(s，1H)，5．05-5．0(m，4H)，4．17(dt，4H)，2．28(m，2H)。
实施例59
5-[3-(3-(1’-氟代丙基)-4-苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-(1’-氟代丙基)-4-苯氧基苯酚的制备
于0℃，向2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚(5．0g，实施例58步骤A)的四氢呋喃(THF，40ml)溶液中加入硼烷-二甲硫的THF溶液(1．25M)。将该溶液搅拌3小时，在此期间温度升至室温。加入无水乙醇(10ml)，随后加入氢氧化钠(2．27g)的水(10ml)溶液。然后将该溶液冷却至0℃，小心加入4．5ml 30％过氧化氢溶液。使该反应混合物分配于水和乙醚之间。用水和盐水洗涤醚萃取物，经硫酸钠干燥。减压浓缩，随后经硅胶层析，得到所需中间体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．33-6．9(m，8H)，4．12(t，2H，J=5．2Hz)，3．68(t，2H，J=5．9Hz)，2．77(t，2H，J=6．8Hz)，1．89(六重峰，2H，J=5．9Hz)。
将该中间体(2．2g)溶于四氢呋喃(30ml)中，于0℃用二乙氨基硫三氟化物(DAST)(4．76ml)处理。将该溶液搅拌4小时，加入碳酸氢钠水溶液骤冷，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并经硅胶层析，得到2-(1’-氟丙基)-4-苯氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．33-6．75(m，8H)，4．69(s，1H)，4．45(dt，2H，J=47．3Hz和5．9Hz)，2．74 (t，2H，J=7．3Hz)，2．05(m，2H)。
步骤B：5-[3-(3-(1’氟丙基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22(步骤B-E)所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-(1’-氟丙基)-4-苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7．94(brs，1H)，7．4-6．8(m，12H)，5．35(s，1H)，4．44(dt，2H，J=47．3Hz和5．9Hz)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，4．17(t，2H，J=6．1Hz)，2．73(t，2H，J=7．2Hz)，2．3(m，2H)，1．95(m，2H)。实施例60
5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基)苯氧基苯酚的制备
于150℃将4-烯丙氧基苯酚(10．0g)、4-氟乙基苯甲酸酯(12．33g)和氢化钠(2．93g，60％矿物油分散液)的二甲基亚砜(50ml)溶液搅拌24小时。冷却该溶液，用水小心破坏过量的反应物。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤有机层并蒸发得到油状物，将其经硅胶层析，得到4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯基烯丙基醚。
于回流下，将4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯基烯丙基醚(3．9g)的1，2-二氯苯(50ml)溶液加热30小时。冷却至室温后，将混合物经硅胶层析，得到中间体(3．46g)，在乙醇(130ml)中经Pd／C(0．3g)氢化。通过硅藻土过滤反应物并真空浓缩，得到2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．99(d，2H，J=9．0Hz)，6．93(d，2H，J=9．0Hz)，6．87(s，1H)，6．8(dd，2H)，4．36(q，2H，J=7．0Hz)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，1．68-1．60(m，2H)，0．98 (t，3H，J=7．2Hz)。
步骤B：5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22(步骤B-E)所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基)苯氧基苯酚作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．0(d和brs，3H)，7．4-6．8(m，9H)，5．35(s，1H)，4．36(q，2H，J=7．0Hz)，4．22 (t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．32(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．6(m，2H)，1．39(t，3H，J=7．3Hz)，0．93(t，3H，J=7．2Hz)。
实施例61
5-[4-(3-(4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-丙基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例22(步骤B-E)所述的方法，用4-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-丙基苯酚(PCT申请WO 97／28115)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．91 (brs，1H)，7．9-6．9(m，11H)，5．33(s，1H)，4．21(q，2H，J=6．2Hz)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，2．66(t，2H，J=7．5Hz)，2．32(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．64(m，2H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例62
5-[3-(4-((1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-丙基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例22所述的方法，用3-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-丙基苯酚(PCT申请WO 97／28115)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．31(brs，1H)，7．9-6．9(m，11H)，5．31(s，1H)，4．12(t，2H，J=5．2Hz)，4．06(t，2H，J=5．0Hz)，2．67(t，2H，J=7．7Hz)，2．0(m，4H)，1．66(m，2H)，0．96(t，3H， J=7．3Hz)。
实施例63
5-[4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基)氧基)-1-丙氧基]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：1-重氮-4-苯基-2-丁酮的制备
于0℃，将苯丙酰氯(10．00g，100ml无水乙醚)的溶液小心加至新制备的醚制重氮甲烷(85．6g Diazald，100ml无水乙醚)中。于0℃保持该反应物至停止产生气体(15分钟)，然后升至室温(15分钟)。加入乙酸(5．0ml)，使该反应物分配(pH为4的pthalate缓冲液和甲基叔丁基醚)。用水洗涤有机物，经硫酸镁干燥并过滤，蒸发后得到含有目标化合物的油状物。将粗品产物不经进一步纯化或放置立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-7．18(多重峰，5H)，5．19(vbrs，1H)，3．04-2．92(多重峰，4H)。
步骤B：1-溴代-4-苯基-2-丁酮的制备
滴加48％HBr(36．0ml)处理步骤A粗品产物(12．89g，无水二氯甲烷，150ml)的0℃溶液。停止产生气体后，使该溶液温热至室温。15分钟后，使该反应物分配(乙酸异丙酯和水)，用水洗涤两次并干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发，得到为油状物的目标化合物，放置后结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．30-7．16(多重峰，5H)，3．83(s，2H)，2．97-2．91(多重峰，4H)。
步骤C：1-(3-甲氧基苯基)硫代-4-苯基-2-丁酮的制备
向步骤B产物(20．212g)的无水DMF(225ml)溶液中加入二异丙基乙胺(16．22ml)，然后加入3-甲氧基苯硫酚(11．424g)。于室温下搅拌6小时，接着进行分配(乙酸异丙酯和pH为4的pthalate缓冲液)。用水洗涤有机物两次，干燥(硫酸镁)并过滤。浓缩并经硅胶层析(5∶1的己烷／二氯甲烷)分离目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．26-7．12(多重峰，6H)，6．83(dd，2H，J=4．7，2．2Hz)，6．73(dd，1H，J=8．3，2．4Hz)，3．76(s，3H)，3．63(s，2H)，2．88(八重峰，4H，J=5．8Hz)。
步骤D：3-(2-苯基乙基)-6-甲氧基-苯并噻吩的制备
将溶于无水二氯甲烷(85ml)中的步骤C的产物(8．495g)滴加至0℃的甲磺酸(17ml)的二氯甲烷溶液(34ml)中。将该反应物保持于0℃20分钟，接着快速温热至室温。将该反应物快速倾至剧烈搅拌的过量的5N氢氧化钠和甲基叔丁基醚的冷混合物中。经硫酸镁干燥有机物并过滤。浓缩并经硅胶层析(5∶1己烷／二氯甲烷)，得到为澄清油状物的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．66(d，1H，J=8．8Hz)，7．37-7．20(多重峰，6H)，7．05(dd，1H，J=8．8，2．4Hz)，6．91(t，1H，J=0．9Hz)，3．90(s，3H)，3．16-3．02(多重峰，4H)。
步骤E：3-(2-苯基乙基)-6-羟基-苯并噻吩的制备
用1M三溴化硼溶液(二氯甲烷，20．81ml)处理步骤D的产物(5．483g，无水二氯甲烷，60ml)的搅拌的、-10℃溶液。2小时后，将该反应物瞬时加热至室温。使其分配于乙酸异丙酯和碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发，得到半固体。经硅胶层析(2．5∶1己烷／乙酸乙酯)，分离得到为淡黄色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．60(d，1H，J=8．8Hz)，7．35-7．23(多重峰，6H)，6．94(dd，1H，J=8．7，2．3Hz)，6．88(s，1H)，5．40(s，1H)，3．13-3．02(多重峰，4H)。
步骤F：3-(2-苯基乙基)-6-烯丙氧基-苯并噻吩的制备
向步骤E的产物(4．651g)的无水DMF(40ml)搅拌溶液中加入烯丙基溴(1．66ml)，接着加入碳酸铯(6．26g)。于室温下2．5小时后，使该反应物分配于乙酸异丙酯和pH为4的pthalate缓冲液之间。用水洗涤有机物两次，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发得到残留物，经硅胶层析(3∶1己烷／二氯甲烷)，得到为澄清油状物的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．73(d，1H，J=8．8Hz)，7．47-7．34(多重峰，6H)，7．19(dd，1H，J=8．8，2．3Hz)，6．99(s，1H)，6．22(双五重峰，1H，J=4．3Hz)，5．62(双四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．44(双四重峰，1H，J=10．5，1．4Hz)，4．69(t，1H，J=1．5Hz)，4．67 (t，1H，J=1．5Hz)，3．25-3．12(多重峰，4H)。
步骤G：3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-烯丙基-苯并噻吩的制备
于氮气下将溶于1，2-二氯苯(45ml)中的步骤F的产物(4．373g)回流8．5小时。将该溶液冷却至约50℃。采用高真空去除溶剂至残留物固化。将固体溶于二氯甲烷(100ml)中，回收，再蒸发并经硅胶层析(二氯甲烷)。蒸发适当的组分，得到为淡黄色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．53(d，1H，J=8．5Hz)，7．35-7．20(多重峰，5H)，6．95(d，1H，J=8．5Hz)，6．93(d，1H，J=8．4Hz)，6．06(表观的双五重峰，1H，J=7．1，3．9Hz)，5．23(双四重峰，1H，J=15．7，1．7Hz)，5．17(双四重峰，1H，J=11．5，1．8Hz)，5．09(s，1H)，3．67(dt，2H，J=6．3，1．6Hz)，3．13-3．01(多重峰，4H)，1．27(t，3H，J=7．2Hz)。
步骤H：3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩的制备
将步骤G的产物(3．062g)溶于甲基叔丁基醚(60ml)中并置于氢化瓶中。加入5％Pd／C催化剂(306mg)，用Parr装置(14psi)将该混合物氢化1小时。通过硅藻土过滤并蒸发，得到为黄色油状物的目标化合物。放置后，产生淡黄色固体，不需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．45(d，1H，J=8．5Hz)，7．32-7．20(多重峰，6H)，6．89(d，1H，J=8．4Hz)，5．28(s，1H)，3．10-3．01(多重峰，4H)，2．84(dd，2H，J=7．7，1．6Hz)，1．74(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．02(t，3H，J=7．4)。
步骤I：4-[3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01 (t，3H，J=7．3Hz)。
步骤J：5-[4-[3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用得自上述步骤I的[4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9．46 (brs，1H)，7．59(d，1H，J=8．6Hz)，7．38-7．24(m，4H)，7．09(d，1H，J=8．8Hz)，6．98(d，2H，J=8．8Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，5．30(s，1H)，4．26(宽双四重峰，4H，Javg=5．5Hz)，3．11(非常宽双五重峰，4H)，2．91(bdd，2H，J=7．4，1．4Hz)，2．34(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．76(六重峰，2H，J=7．5Hz)，1．03(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例64
5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物的制备
搅拌(0℃)实施例63步骤H的产物(3．515g)的二氯甲烷溶液(40ml)并用固体的75％的间-氯过苯甲酸(5．457g)分次进行处理。15分钟后，使该反应物温热至室温并继续搅拌1小时。在乙酸异丙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，随后用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机物各一次。经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其经硅胶层析(5∶1己烷／乙酸乙酯)。获得为白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．35-7．19(m，4H)，7．04(d，1H，J=8．1Hz)，6．89(d，1H，J=8．2Hz)，6．63(vbrs，1H)，6．29(t，1H，J=1．5Hz)，2．97-2．78(m，6H)，1．74(dsex，2H，J=7．2，2．9Hz)，1．03(t，3H，J=7．4Hz)。
步骤B：3-(4-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基苯并噻吩-1，1-二氧化物(上述步骤A)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4 Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤C：5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用3-((4-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤B)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．42 (brs，1H)，7．32-7．19(m，6H)，7．12(d，1H，J=8．3Hz)，6．98(d，1H，J=8．1Hz)，6．91-6．85(m，4H)，6．30(s，1H)，5．30(s，1H)，4．04(宽四重峰，4H，J=6．3Hz)，2．94-2．88(m，4H)，2．02-1．98(m，4H)，1．69(六重峰，2H，J=5．2Hz)，0．99(t，3H，J=7．3Hz)。 实施例65
5-[4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基苯并噻吩-1，1-二氧化物(实施例64步骤A)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤A)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．87(brs，1H)，7．32-7．24(m，6H)，7．21(t，2H，J=7．1Hz)，7．12(d，1H，J=8．1Hz)，6．90(d，2H，J=8．7Hz)，6．89(d，1H，J=8．2Hz)，6．30(s，1H)，5．31(s，1H)，4．16(四重峰，4H，J=5．9Hz)，2．95-2．87(m，4H)，2．81(t，2H，J=7．7Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．67(六重峰，2H，J=7．7Hz)，0．98 (t，3H，J=7．4Hz)。实施例66
5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物的制备
搅拌(0℃)实施例63步骤H的产物(2．017g)的二氯甲烷溶液(40ml)并用固体的75％的间-氯过苯甲酸(1．567g)分次进行处理。15分钟后，使该反应物温热至室温并继续搅拌1．5小时。在乙酸异丙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配该反应物，随后用碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机物。经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其经硅胶层析(2步梯度洗脱，5∶1己烷／乙酸乙酯，5∶2己烷／乙酸乙酯，5∶2∶0．35己烷／乙酸乙酯／甲醇)。获得为白色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．53(brs，1H)，7．33-7．18(多重峰，5H)，7．01(d，1H，J=8．2Hz)，6．88(d，1H，J=8．2Hz)，6．50(s，1H)，2．99-2．77(多重峰，4H)，1．67(六重峰，2H，J=7．6Hz)，0．95(t，3H，J=6．7Hz)。
步骤B：3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物(上述步骤A)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤B)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映体对)：δ9．62-9．53(vbrs，1H)，7．32-7．17(m，6H)，6．96-6．86(m，4H)，6．60(s，0．5H)，6．59(s，0．5H)，5．26(s，0．5H)，5．25(s，0．5H)，4．09-4．03(m，4H)，3．01-2．84(m，6H)，2．05-2．00(m，4H)，1．70(bhex，2H，J=8．5Hz)，0．98(t，1．5H，J=7．4 Hz)，0．95 (t，1．5H，J=7．3Hz)。实施例67
5-[4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：1-重氮-4，4-二甲基-2-戊酮的制备
于0℃，将叔丁基乙酰氯(1．136g)的无水乙醚(10ml)溶液缓慢加至0℃的新制备的重氮甲烷(得自20g Diazald)的乙醚(20ml)溶液中。搅拌30分钟后，使该反应物温热至室温30分钟。加入乙酸(2ml)，使该反应物分配于甲基叔丁基醚和水之间。用水将有机物洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩后得到含有目标化合物的油状物，将其不经进一步纯化立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5．18(brs，1H)，2．15(brs，2H)，1．01(s，9H)。
步骤B：1-溴代-4，4-二甲基-2-戊酮的制备
向搅拌的、-10℃的步骤A的粗品产物(1．233g)的二氯甲烷(12ml)溶液中滴加48％HBr(1．14ml)。停止产生气体后，于室温下将该反应物搅拌15分钟。使该反应物分配于乙酸异丙酯和水之间。用水将有机物洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发后得到含有目标化合物的油状物，将其不经进一步处理立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3．85(s，2H)，2．50(s，2H)，1．01(s，9H)。
步骤C：1-(3-甲氧基苯氧基)-4，4-二甲基-2-戊酮的制备
将步骤B的产物(1．626g)的无水DMF(18ml)的搅拌溶液与3-甲氧基苯酚(1．256g)以及碳酸铯(3．292g)混合。将该混合物搅拌2．5小时。使该反应物分配于乙酸异丙酯和pH为4的pthalate缓冲液之间。用水将有机物洗涤两次，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩得到油状物，经硅胶层析(4∶1的己烷／乙酸乙酯)从上述油状物中分离目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．18(ddd，1H，J=7．7，6．9，0．7Hz)，4．47(s，2H)，3．78(s，3H)，2．44(s，2H)，1．05(s，9Hz)。
步骤D：3-(2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基苯并呋喃的制备
将溶于无水二氯甲烷(15ml)中的步骤C的产物(1．408g)加至氧氯化磷(30ml)中。于40℃将该反应物搅拌2小时。用二甲苯(30ml)将该溶液稀释两次并高真空浓缩。使非挥发物分配于乙酸异丙酯和碳酸氢钠水溶液之间。用碳酸氢钠水溶液再次洗涤有机物，经硫酸镁干燥并过滤。去除溶剂得到残留物，将其经硅胶层析(3∶1己烷／二氯甲烷)，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．40(d，1H，J=8．6Hz)，7．31(s，1H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．88(dd，1H，J=8．6，2．4Hz)，3．85(s，3H)，2．52(s，2H)，0．98(s，9H)。
步骤E：3-(2，2-二甲基丙基)-6-羟基苯并呋喃的制备
向-10℃的步骤D的产物(2．379g)的无水二氯甲烷(35ml)溶液中加入1M三溴化硼溶液(二氯甲烷，3．70ml)。温热至室温，然后搅拌1小时。该反应物分配于乙酸异丙酯和碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤有机物两次，经硫酸镁干燥。过滤并去除挥发物得到残留物，将其经硅胶层析(5∶1己烷／乙酸乙酯)，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．34(d，1H，J=8．4Hz)，7．28(s，1H)，6．93(d，1H，J=2．2Hz)，6．76(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，4．98(s，1H)，2．49(s，2H)，0．95(s，9H)。
步骤F：3-(2，2-二甲基丙基)-6-烯丙氧基苯并呋喃的制备
用烯丙基溴(1．282ml)和碳酸铯(4．828g)依次处理步骤E的产物(2．880g)的无水DMF(30ml)搅拌溶液。2小时后，使该混合物分配于乙酸异丙酯和pH为4的pthalate缓冲液之间。用水洗涤有机物两次，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩得到目标化合物，其纯度使得不需进一步处理。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．37(d，1H，J=8．6Hz)，7．28(s，1H)，6．99(d，1H，J=2．2Hz)，6．87(dd，1H，J=8．6，2．2Hz)，6．07(多重峰，1H)，5．43(双四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．29(双四重峰，1H，J=10．5，1．6Hz)，4．56(t，1H，J=1．5Hz)，4．55(t，1H，J=1．5Hz)，2．49(s，2H)，0．95(s，9H)。
步骤G：3-(2，2-二甲基丙基)-6-羟基-7-烯丙基-苯并呋喃的制备
将由1，2-二氯苯(65ml)和步骤F的产物(3．226g)制备的溶液回流8小时。将该反应物冷却至约50℃。采用高真空蒸馏去除溶剂。残留固体在回流的环己烷中消化，冷却至室温并过滤。蒸发母液并经硅胶层析(2．5∶1己烷／乙酸乙酯)，又得到固体，将其与前述固体合并，得到所有可得到的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32(s，1H)，7．26(d，1H，J=8．3Hz)，6．80(d，1H，J=8．4Hz)，6．09(t四重峰，1H，J=13．3，1．0Hz)，5．26(四重峰，1H，J=1．7Hz)，5．20(hex，1H，J=2．5Hz)，5．16(四重峰，1H，J=1．5Hz)，3．72(t，1H，J=1．5Hz)，3．70(t，1H，J=1．5Hz)，2．51(s，2H)，0．98(s，9H)。
步骤H：3-(2，2-二甲基丙基)-6-羟基-7-丙基-苯并呋喃的制备
将步骤G的产物(1．912g)的甲基叔丁基醚(20ml)溶液在氢化瓶中与5％Pd／C催化剂(200mg)混合。用Parr装置(14psi)将该混合物氢化1小时。通过硅藻土过滤除去催化剂并蒸发滤液。产生的固体不需进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．28(s，1H)，7．17(d，1H，J=8．3Hz)，6．72(d，1H，J=8．4Hz)，4．82(s，1H)，2．83(t，2H，J=7．7Hz)，2．48(s，2H)，1．70(六重峰，2H，J=9．2Hz)，0．99(t，3H，J=7．5Hz)，0．95(s，9H)。
步骤I：4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2，2-二甲基-1-丙基)-6-羟基-7-丙基苯并呋喃(上述步骤H)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤J：5-[4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用4-(3-(3-(2，2-二甲基-1-丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．43(brs，1H)，7．32-7．23(m，5H)，6．92(d，2H，J=8．8Hz)，6．84(d，1H，J=8．6Hz)，5．32(s，1H)，4．19(表观的四重峰，4H，Javg=6．0Hz)，2．82(dd，2H，J=7．6，1．5Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．64(六重峰，2H，J=7．3Hz)，0．94(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．4Hz)。实施例68
5-[3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述方法，采用3-(2，2-二甲基-1-丙基)-6-羟基-7-丙基-苯并呋喃(实施例67步骤H)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤B：5-[3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述方法，采用3-(4-(7-丙基-3-(2，2-二甲基-1-丙基)苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤A)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9．41(brs，1H)，7．31-7．24(m，3H)，6．90(dd，1H，J=8．3，1．8Hz)，6．85(d，1H，J=8．6Hz)，5．27(s，1H)，4．08-4．04(m，4H)，2．87(dd，2H，J=7．5，1．4Hz)，2．50(s，2H)，2．00(m，4H)，1．69(六重峰，2H，J=7．5Hz)，0．97(s，9H)，0．95(t，3H，J=7．4Hz)。
实施例69
5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：1-(3-甲氧基苯氧基)-4-苯基-2-丁酮的制备
将实施例63步骤B的产物(5．519g)的无水DMF(80ml)溶液加至3-甲氧基苯酚(3．608g)中，然后加入碳酸铯(9．481g)。于室温下搅拌2小时后，将反应物分配于乙酸异丙酯和pH4的pthalate缓冲液之间。用水洗涤有机相二次，硫酸镁干燥并过滤。浓缩并经硅胶层析(5∶1己烷／乙酸乙酯)完成了为黄色固体的目标化合物的分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．29-7．14(多重峰，6H)，6．54(dd，1H，J=8．3，2．3Hz)，6．42(t，1H，J=2．4Hz)，6．39(dd，1H，J=8．1，2．5Hz)，4．49(s，2H)，3．76(s，3H)，2．93(s，2H，重叠的dt，1H)，2．70(dt，1H，J=7．9，10．5Hz)。
步骤B：3-(2-苯乙基)-6-甲氧基-苯并呋喃的制备
将得自步骤A的溶于无水二氯甲烷(25ml)的产物(2．368g)滴加至甲磺酸(5．68ml)的-10℃二氯甲烷(10ml)溶液中。将该反应物温热至室温并搅拌30分钟。将该反应物快速倾倒于过量的5N氢氧化钠和甲基叔丁基醚的剧烈搅拌的冷混合物中。硫酸镁干燥有机层并过滤。浓缩并经硅胶层析(梯度洗脱：4∶1己烷 ／二氯甲烷-1∶1己烷／二氯甲烷)得到为澄清油状物的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．36(d，1H，J=8．5Hz)，7．31-7．19(多重峰，6H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．87(dd，1H，J=8．5，2．2Hz)，3．84(s，3H)，3．02-2．91(多重峰，4H)。
步骤C：3-(2-苯乙基)-6-羟基-苯并呋喃的制备
用1M的三溴化硼溶液(二氯甲烷；8．40ml)处理得自步骤B的产物(2．066g；无水二氯甲烷；20ml)的搅拌的-10℃溶液。15分钟后，将反应物温热至室温，再搅拌15分钟。将其分配于乙酸异丙酯和pH7的磷酸盐缓冲液之间，然后用pH7的缓冲液洗涤二次以上，硫酸镁干燥。过滤并蒸发产生油状物，并将该油状物经硅胶层析(梯度洗脱；二氯甲烷-40∶1二氯甲烷／乙酸乙酯)。分离得到为浅黄色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32(d，1H，J=8．4Hz)，7．30-7．19(多重峰，6H)，6．93(d，1H，J=2．2Hz)，6．76(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，4．88(vbrs，1H)，3．01-2．90(多重峰，4H)。
步骤D：3-(2-苯乙基)-6-烯丙氧基-苯并呋喃的制备
将得自步骤C的产物(1．128g)的无水DMF(15ml)的搅拌的溶液加至烯丙基溴(0．43ml)中，然后加入碳酸铯(1．620g)。于室温下搅拌过夜后，将反应物分配于乙酸异丙酯和pH4的pthalate缓冲液之间。用水洗涤有机层二次，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发得到该目标化合物，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．30-7．18(多重峰，6H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．89(dd，1H，J=8．6，2．3Hz)，6．13-6．03(多重峰，1H)，5．43(d四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．30(d四重峰，1H，J=10．5，1．4Hz)，4．57(t，1H，J=1．5Hz)，4．56 (t，1H，J=1．5Hz)，3．01-2．91(多重峰，4H)。
步骤E：3-(2-苯乙基)-6-羟基-7-烯丙基-苯并呋喃的制备
于氮气环境下，将得自步骤D的溶于1，2-二氯苯(20ml)中的产物(1．245g)回流11小时。将该溶液冷却至约50℃。采用高真空除去溶剂直到残留物固化。将该固体溶于二氯甲烷(100ml)中，回收，再蒸发并经硅胶层析(5∶1己烷／乙酸乙酯)。将适当的组分蒸发得到为浅黄色固体的目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．35-7．19(多重峰，7H)，6．82(d，1H，J=8．2Hz)，6．12(多重峰，1H)，5．25-5．14(重叠的d四重峰，2H；向低场J’s=17．2，1．7Hz；向高场J’s=10．1，1．6Hz)，3．73 (t，1H，J=1．6Hz)，3．70 (t，1H，J=1．6Hz)，3．06-2．92(多重峰，4H)。
步骤F：3-(2-苯乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并呋喃的制备
将得自步骤E的产物(1．116g)溶于甲基叔丁基醚(12ml)中，将其置于氢化瓶中。加入5％Pd／C催化剂(110mg)，采用Parr装置(14psi)将该混合物氢化0．5小时。经硅藻土过滤并蒸发得到为黄色油状物的目标化合物。放置后，形成浅黄色固体，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．36-7．22(多重峰，7H)，6．78(d，1H，J=8．3Hz)，5．17(s，1H)，3．06-2．95(多重峰，4H)，2．91(t，2H，J=7．6Hz)，1．79(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．04(t，3H，J=7．3Hz)。
步骤G：3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，用3-(2-苯乙基)-6-羟基-7-丙基苯并呋喃(上述步骤F)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01 (t，3H，J=7．3Hz)。
步骤H：5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤G)为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．67(brs，1H)，7．32-7．18(m，4H)，6．90(dd，1H，J=8．3，2．5Hz)，6．85(d，1H，J=8．5Hz)，5．29(s，1H)，4．14-4．04(m，4H)，2．96(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．6Hz)，2．00(bm，4H)，1．67(六重峰，2H，J=5．6Hz)，0．94 (t，3H，J=7．4Hz)。
实施例70
5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B所述的方法，用3-(2-苯乙基)-6-羟基-7-丙基-苯并噻吩(实施例63；步骤H)作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．57(d，1H，J=8．7Hz)，7．34(t，2H，J=7．3Hz)，7．28-7．24(多重峰，4H)，7．06(d，1H，J=8．7Hz)，6．92-6．84(多重峰，4H)，4．14(brt，2H，J=5．2Hz)，4．08(brt，2H，J=5．5Hz)，3．71(s，3H)，3．62(s，2H)，3．13-3．06(多重峰，4H)，2．91(dd，2H，J=9．2，7．6Hz)，2．05(宽五重峰，4H，J=2．7Hz)，1．77(六重峰，2H，J=7．5Hz)，1．04 (t，3H，J=7．4Hz)。
步骤H：5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C所述的方法，用3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步骤A)为原料，制备该目标化合物。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9．41(brs，1H)，7．56(d，1H，J=8．8Hz)，7．35-7．20(多重峰，6H)，7．05(d，1H，J=8．8Hz)，6．99-6．85(多重峰，4H)，5．26(brs，1H)，4．12(brs，2H)，4．07(brs，2H)，3．08(宽四重峰，4H)，2．90(brt，2H，J=7．5Hz)，2．04(brs，4H)，1．76(宽六重峰，2H，J=7．6Hz)，1．02(t，3H，J=7．3Hz)。
实施例71
5-[4-(3-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮
根据实施例66步骤A所述的方法，用5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映体对)：δ8．83(brs，1H)，7．36-7．32(多重峰，4H)，7．28-7．20(多重峰，4H)，6．99-6．93(多重峰，3H)，6．64(d，1H，J=1．4Hz)，5．34(s，1H)，4．21(brt，4H，J=5．9Hz)，3．07-2．92(多重峰，4H)，2．87(brt，2H，J=7．6Hz)，2．33(五重峰，2H，J=5．8Hz)，1．70(br六重峰，2H，J=7．8Hz)，1．01(dr，3H，J=7．3，1．7Hz)。
实施例72
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯酚(如实施例23步骤A中采用4-氟代苯酚所制备)为原料，然后根据实施例23步骤D所述的方法，制备该目标化合物。
H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．98(宽s，1H)，7．32(d，2H，J=8．66Hz)，6．9(m，6H)，6．76(m，3H)，5．37(s，1H)，4．17(t，2H，J=4．14Hz)，4．09(t，2H，J=5．94Hz)，2．52(q，2H，7．5Hz)，2．26(t，2H，J=6．02Hz)，1．54(m，2H，7．5Hz)，0．88(t，3H，J=7．32Hz)。 实施例73
5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4一噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯酚的制备
将4-烯丙氧基苯酚(如实施例22步骤A第一段所制备，5．0g，33．3mmol)、4-氟-1-硝基苯(5．17g，36．6mmol)、碳酸钾(6．9g，49．9mmol)和二甲基乙酰胺(20ml)的溶液加热回流过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。硫酸钠干燥有机层并浓缩。然后残留物经硅胶层析，采用二氯甲烷和己烷(20％-50％)洗脱得到为黄色油状物的需要的产物(7．3g)。
将上述黄色油状物(7．3g)溶于二氯苯(30ml)中并回流过夜。将反应溶液浓缩为黑色油状物，经硅胶层析，用10％丙酮／己烷洗脱得到橙色油状物(4．9g)。
将该橙色油状物(1g，3．68mmol)溶于含有咪唑(626mg，9．2mmol)的DMF(5ml)中。向其中加入叔丁基二甲基-氯硅烷(468mg，4．42mmol)，将该反应物搅拌4小时。然后将反应溶液分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状物(～1．5g)。然后将油状物溶于乙酸乙酯(10ml)，加入10％披钯炭(250mg)，在氮气环境下将反应混合物搅拌45分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到橙色油状物(1．42g)。
将上述橙色油状物(700mg，1．96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和吡啶(0．4ml，4．9mmol)。向该溶液中加入甲苯磺酰氯(448mg，2．35mmol)和nn-二甲基氨基吡啶(10mg)，将该反应物搅拌过夜。然后将反应物于乙酸乙酯和水之间分配。然后分离有机层，硫酸钠干燥并浓缩得到橙色油状物(800mg)。然后将该油状物溶于THF(5ml)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入氟化叔丁基铵，并将该反应物搅拌2小时。将上述反应物于乙酸乙酯和水之间分配。然后分离有机层，硫酸钠干燥并浓缩得到橙色油状物(440mg)。
H1 NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．37(d，2H)，6．92(d，2H)，6．85(m，3H)，6．79(bs，2H)，4．71(bs，1H)，3．04(s，3H)，2．57(t，2H)，1．65(m，2H)，0．97(t，3H)。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol；如实施例22步骤B制备)作为原料，制备该目标化合物。
步骤C：α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)作为原料，制备该目标化合物
H1 NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．37(d，2H)，7．23(m，6H)，6．91(d，2H)，6．82(m，3H)，6．73(bs，2H)，5．27(bs，1H)，4．73(bs，1H)，4．2(m，2H)，3．93(t，2H)，3．84(t，2H)，2．85(s，3H)，2．57(t，2H)，1．93(m，2H)，1．63(m，2H)，1．05(t，3H)，0．95(t，3H)。
步骤D：5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C(第二段)所述的方法，用α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亚磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8．06 (bs，1H)，7．29(d，2H)，7．23(m，6H)，6．89(m，2H)，6．85(m，3H)，6．72(bs，2H)，5．3(s，1H)，4．67(bs，1H)，4．01(t，2H)，3．84(t，2H)，2．88(s，3H)，2．57(t，2H)，1．98(m，2H)，1．63(m，2H)，0．97(t，3H)。实施例745-[4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-丙基-4-吡嗪基氧基苯酚的制备
根据实施例73步骤A所述的方法，用氯代吡嗪代替4-氟-硝基苯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8．36 (s，1H)，8．21(s，1H)，8．1(d，1H)，6．90(d，1H)，6．82(m，1H)，6．74(d，1H)，5．67(bs，1H)，2．55(t，2H)，1．59(m，2H)，0．95(t，3H)。
步骤B：4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制备
根据实施例22步骤C所述的方法，用2-丙基-4-吡嗪基氧基苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol)(如实施例22，步骤C制备)作为原料，制备该目标化合物。
步骤C：α-氯代-4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制备
根据实施例22步骤D所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)作为原料，制备该目标化合物
步骤D：5-[4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
根据实施例1步骤C(第二段)所述的方法，用：α-氯代-4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作为原料，制备该目标化合物。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8．35(s，1H)，8．20(s，1H)，8．07(d，1H)，7．95(bs，1H)，7．32(d，2H)，6．93(m，3H)，6．85(m，2H)，5．32(s，1H)，4．17(m，4H)，2．55(t，2H)，2．26(m，2H)，1．57(m，2H)，0．90 (t，3H)。
实施例755-[3-(3-(2-环丙基甲基-4-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
步骤A：2-环丙基甲基-4-苯氧基苯酚的制备
在氮气环境下，向冷却至0℃的2-烯丙氧基-4-苯氧基苯酚(PCT申请WO 97／28115；1．0g，4．45mmol)的乙醚溶液中加入重氮甲烷(20ml的0．70M的乙醚溶液)。搅拌5分钟后，加入乙酸钯(cat．，2mg)。10分钟后，再加入重氮甲烷(6ml的0．70M的乙醚溶液)。将该反应物于室温下搅拌30分钟。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空蒸发除去醚。残留物经硅胶快速层析柱纯化，10％乙酸乙酯∶己烷洗脱。纯化的组分蒸发，真空除去溶剂得到该目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．32-6．77(ar，8H)，4．82(s，1H)，2．53(d，2H，J=6．65Hz)，0．55(m，2H)。
步骤B：5-[3-(3-(2-环丙基甲基-4-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制备
在实施例22步骤B中用3-(3-溴丙氧基)扁桃酸甲酯和2-环丙基甲基-4-苯氧基苯酚(如步骤A所制备)为原料，根据实施例22步骤B-D所述的方法，制备该目标化合物。
H1 NMR(400MHz，CDCl3)：δ7．35-6．83(ar，12H)，5．33(s，1H)，4．16(m，4H)，2．52(d，2H，J=6．87Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．04Hz)，0．47(m，2H)，0．12(m，2H)。
Claims (27)
1．具有式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：5其中Ar1为(1)亚芳基或
(2)亚杂芳基，
其中亚芳基和亚杂芳基任选被1-4个选自Ra的基团取代；Ar2为(1)邻位取代的芳基或
(2)邻位取代的杂芳基，
其中所述邻位取代基选自R；且芳基和杂芳基任选进一步被1-4个独立选自Ra的基团取代；X和Y独立为O、S、N-Rb或CH2；Z为O或S；n为0-3；R为(1)任选被1-4个选自卤代和C3-6环烷基的基团取代的C3-10烷基，
(2)C3-10链烯基，或
(3)C3-8环烷基；Ra为(1)C1-15链烷酰基，
(2)C1-15烷基，
(3)C2-15链烯基，
(4)C2-15炔基，
(5)卤代，
(6)ORb，
(7)芳基，或
(8)杂芳基，
其中所述烷基、链烯基、炔基以及链烷酰基任选被1-5个选自Rc的基团取代，并且所述芳基和杂芳基任选被1-5个选自Rd的基团取代；Rb为(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基，
(6)杂芳基，
(7)芳基C1-15烷基，
(8)杂芳基C1-15烷基，
(9)C1-15链烷酰基，
(10)C3-8环烷基，
其中烷基、链烯基和炔基任选被一至四个独立选自Rc的取代基取代，并且环烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立选自Rd的取代基取代；或者Rc为(1)卤代，
(2)芳基，
(3)杂芳基，
(4)CN，
(5)NO2，
(6)ORf；
(7)S(O)mRf，m=0、1或2，前提为当m为1或2时Rf不为H；
(8)NRfRf，
(9)NRfCORf，
(10)NRfCO2Rf，
(11)NRfCON(Rf)2，
(12)NRfSO2Rf，前提为Rf不为H，
(13)CORf，
(14)CO2Rf，
(15)CON(Rf)2，
(16)SO2N(Rf)2，
(17)OCON(Rf)2，或
(18)C3-8环烷基，
其中所述环烷基、芳基和杂芳基任选被1-3个卤代或C1-6烷基基团取代；Rd为(1)选自Rc的基团，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基C1-10烷基，或
(6)杂芳基C1-10烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基任选被独立选自Re的基团取代；Re为(1)卤素，
(2)氨基，
(3)羧基，
(4)C1-4烷基，
(5)C1-4烷氧基，
(6)羟基，
(7)芳基，
(8)芳基C1-4烷基，或
(9)芳氧基；Rf为(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C2-10链烯基，
(4)C2-10炔基，
(5)芳基，
(6)杂芳基，
(7)芳基C1-15烷基，
(8)杂芳基C1-15烷基，
(9)C1-15链烷酰基，
(10)C3-8环烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、链烷酰基和环烷基任选被一至四个选自Re的基团取代。
2．权利要求1的化合物，其中Z为硫。
3．权利要求1的化合物，其中Ar1为任选被1-4个选自Ra的基团取代的亚芳基。
4．权利要求3的化合物，其中Ar1为任选被1-2个选自卤素和C1-4烷基的基团取代的亚苯基。
5．权利要求1的化合物，其中X和Y独立为CH2、O或S。
6．权利要求5的化合物，其中X和Y各自为O。
7．权利要求1的化合物，其中Ar2为其中Ra’选自Ra，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代。
8．权利要求7的化合物，其中R为C3-4烷基。
9．权利要求7的化合物，其中Ra’选自ORb、任选被1-5个独立选自Rd的基团取代的芳基和任选被1-5个独立选自Rc的基团取代的C1-15烷基。
10．权利要求7的化合物，其中位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有1-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代。
11．权利要求7的化合物，其中Ra’选自其中苯基任选被1-4个选自Rd的基团取代的O-苯基、任选被1-2个卤素取代的苯基以及任选被1-5个独立选自下列的基团取代的C1-5烷基：卤素、苯基和C3-8环烷基。
12．权利要求7的化合物，其中位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成选自下列的5元或6元芳环：异噁唑、噻吩(S-氧化物和S-二氧化物)以及呋喃，其每一个任选被1-2个选自Ra的基团取代。
13．权利要求1的化合物，其中n为1或2。
14．具有式Ⅰa的权利要求1的化合物：
其中
Ra’选自Ra，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Ra的基团取代；
X、Y、Z、n、R和Ra与权利要求1定义相同。
15．权利要求14的化合物，其中Z为S。
16．权利要求14的化合物，其中Y为S或O，X为O。
17．权利要求14的化合物，其中R为C3-4烷基。
18．权利要求14的化合物，其中n为1或2。
19．权利要求14的化合物，其中Z为S；X为O；Y为(1)O或(2)S；R为C3-4烷基；Ra为(1)卤素或
(2)C1-5烷基；Ra’为(1)任选被1-3个独立选自Rd的基团取代的O-芳基，
(2)任选被1-3个选自Rd的基团取代的芳基，
(3)任选被1-5个选自Rc的基团取代的C1-5烷基，或者位于相邻碳原子上的2个Ra’基团一起形成含有0-2个选自N、O和S(O)m(m为0-2)的杂原子的5元或6元芳环，所述环任选被1-2个选自Rd的基团取代。
20．权利要求1的化合物选自：
表1：
* Y-L-X A／B Ra4 O(CH2)3O O／CH Ph4 O(CH2)3O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／N Ph4 O(CH2)3O O／N CH2C(CH3)34 O(CH2)3O O／N CF34 O(CH2)3O O／N (CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／N (CH2)4Ph4 O(CH2)3O O／N CH2-c-Hex**4 O(CH2)3O O／N CH2C(CH3)2Ph3 O(CH2)4O O／N CF34 O(CH2)3O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CH Ph3 O(CH2)4O SO2／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CH (CH2)2Ph*为Y与苯环的连接点。**c-Hex为环己基。表2：
Z Ra * Y-L-X R ** RdS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-F 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-丙基 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS 3-Cl 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS 3-丙基 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ HS H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ HO H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ HO H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ HS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-ClS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-PhS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-FS H 3 (CH2)4O 丙基 4’ HS H 4 (CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 (CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 (CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 (CH2)5O 丙基 4’ 4-FS H 3 O(CH2)5 丙基 4’ 4-PhS H 4 O(CH2)4 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)4 丙基 4’ 4-FS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH2CH(CH3)2S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-环戊基S H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CH(CH3)2S 3-丙基 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 4 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-FS H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3S H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-ClS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 3 O(CH2)4O 丙基 4’ 4-SO2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 5’ HS H 4 O(CH2)3O 丙基 3’ HS H 3 O(CH2)4O 丙基 3’ HS H 3 O(CH2)3O 烯丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 3-F-丙基 4’ HS H 3 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-CO2CH2CH3S H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-FS H 4 O(CH2)3O 丙基 4’ 4-(4’-甲苯磺酰胺)S H 3 O(CH2)3O c=pr-CH2 
4’ H*Y与苯环的连接点。**苯氧基与苯环的连接点。
c-pr为环丙基表3：
* n Ra(1) Ra(2)4 3 4-F-Ph H3 3 2-萘氧基 H3 3 2-二苯并呋喃基 H3 3 苯氧基 丙基4 3 3-异噁唑基 H3 4 3-异噁唑基 H4 3 吡嗪氧基 H
*O与所述苯环的连接点。
21．药用组合物，它含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
22．治疗、控制或预防哺乳动物糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
23．治疗、控制或预防哺乳动物高血糖的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
24．治疗、控制或预防哺乳动物高脂血症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
25．治疗、控制或预防哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
26．治疗、控制或预防哺乳动物血胆固醇过多的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
27．治疗、控制或预防哺乳动物血甘油三酯过多的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
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| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |