CN1812979A - 作为蛋白酪氨酸磷酸酶－1b抑制剂的取代氨基羧酸 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐：其用于治疗与胰岛素抵抗、瘦体素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱。本发明的化合物包括蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，特别是蛋白酪氨酸磷酸酶－1B(PTP－1B)的抑制剂，其用于治疗糖尿病和其它例如癌症、神经变性疾病等之类的PTP介导的疾病。本发明还公开了含有本发明的化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗上述病症的方法。

Description

作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的取代氨基羧酸
相关申请的交叉参考
本中请要求2003年4月30日提交的序列号为60/466870的美国临时申请的优先权，在此结合其全部内容作为参考。
技术领域
本发明涉及取代羧酸，更具体的说，涉及用于治疗X综合症(由肥胖症、血脂异常(dyslipidemia)、高凝血(hypercoagulation)、高血压、胰岛素抵抗这样的异常情况组成，并且会导致心脏病和糖尿病)、肥胖症、糖尿病、免疫性疾病、出血性病症和/或癌症的化合物。更具体的说，其涉及能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，尤其是蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的化合物，蛋白酪氨酸磷酸酶是胰岛素和瘦体素(leptin)信号通道的负调节物，并且改善胰岛素的敏感性。
背景技术
本发明涉及一类杂环取代的羧酸，其是多种PTPs，尤其是PTP-1B的抑制剂。
蛋白酪氨酸磷酸酶是一大类透膜酶或细胞内酶，其使与多种调节过程有关的底物脱磷酸(Fischer等人，1991，Science 253：401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是一种近似50kd的细胞内蛋白，其在多种人类组织中大量存在(Charbonneau等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：5252-5256；Goldstein，1993，Receptor 3：1-15)。
确定哪些蛋白是PTP-1B的底物是人们相当感兴趣的。一种特别受关注的底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的结合导致结构域的自磷酸化。这导致了胰岛素受体酪氨酸激酶的活化，其使多种向下游传递胰岛素信号的胰岛素受体底物(IRS)蛋白发生磷酸化，以介导胰岛素的多种生物作用。
Seely等人，1996，Diabetes 45：1379-1385(“Seely”)研究了PTP-1B与胰岛素受体的体外关系。Seely构建了一种PTP-1B的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白，其在PTP-1B的催化结构域上有一个点突变。尽管没有催化活性，该融合蛋白能够与胰岛素受体结合，正如其能力所说明的，从提纯的受体制剂中和从表达了胰岛素受体的细胞所得到的全细胞溶解产物中沉淀胰岛素受体。
Ahmad等人，1995，J.Biol.Chem.270：20503-20508使用渗透荷载将用PTP-1B中和的抗体引入到人鼠KRC-7肝脏肿瘤(hepatoma)细胞中。细胞中存在抗体导致胰岛素激发的DNA合成和磷脂酰肌醇(phosphatidyinositol)3’激酶的活性分别增长了42％和38％。在荷载抗体的细胞中，胰岛素受体的自磷酸化和胰岛素受体底物-1酪氨酸的磷酸化分别增加了2.2倍和2.0倍。荷载了抗体的细胞还显示，胰岛素激发的胰岛素受体对于外源肽底物的激酶活性增加了57％。
Kennedy等人，1999，Science 283：1544-1548指出，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号通道的负调节物，表明该酶的抑制剂有利于II型糖尿病的治疗，II型糖尿病看来与胰岛素信号转导早期进程中的缺陷有关，而非胰岛素受体本身的结构缺陷。(J.M.Olefsky，W.T.Garvey，R.R.Henry，D.Brillon，S.Matthai和G.R.Freidenberg，G.R.(1988))Cellular mechanisms of insulin resistance in non-insulin-dependent(Type II)diabetes.(非胰岛素依赖的(II型)糖尿病中胰岛素抵抗的细胞机制)(Am.J.Med.85：Suppl.5A，86-105.)提高胰岛素敏感性的药物与使用磺酰脲的传统NIDDM疗法相比具有几个优点，其并非减轻胰岛素抵抗，而是代之以增加胰岛素分泌而进行补偿。
Ragab等人(2003，J.Biol.Chem 278(42)，40923-32)指出，PTP1B与调节血小板凝聚有关。因此，可以预计抑制PTP 1B对于出血性病症和心血管疾病有效果。
Romsicki等人(2003，Arch Biochem.Biophys 414(1)，40-50)指出，TC PTP在结构上和功能上非常类似。PTP 1B抑制剂很有可能也抑制TC PTP。TC PTP基因的剔除产生免疫功能缺损的表型。(You-Ten等人，1997，J.Exp.Med.186(5)，683-93)。因此，可以预计PTP 1B的抑制剂可以抑制TC PTP和调节免疫应答。
还表明PT-P1B是瘦体素信号的负调节物(Kaszua等人，MolCell..Endocrinology，195：109-118，2002)。PTP-1B缺失的小鼠显示了外源瘦体素的增强的效能以抑制食物摄入(Cheng等人，Developmental Cell2：497-503，2002)。因此，PTP-1B抑制剂使瘦体素在正常个体和瘦体素抵抗的个体中对于食物摄入、体重调节和新陈代谢上的有利效果增强。
因此，对于有需要的患者，PTPs抑制剂，尤其是PTP-1B抑制剂可用于控制或治疗肥胖症、X综合症、II型糖尿病，提高葡萄糖耐受性和提高胰岛素敏感性。这些化合物还可用于治疗或控制其它PTP介导的疾病，例如治疗癌症、神经变性疾病、免疫性疾病、出血性疾病和心血管疾病等。
发明内容
在广义的方面，本发明包括以下结构式(I)所示的化合物、含有该化合物的药物组合物和使用这种化合物或组合物治疗糖尿病和/或癌症的方法。
本发明提供了结构式I的化合物：
及其药学可接受的盐，其中，
R1是氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；
R6和R7独立地是氢、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、任选地被1或2个独立地选自氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、-NH-芳基、-N(C1-C6烷基)-芳基和CO2H的基团所取代的(C1-C6)烷酰基、芳基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-C(O)C1-C6烷氧基)-NH-C(O)-C1-C6烷氧基或-SO2-芳基，其中上述各基团的环部分任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、CO2H、CN、C2-C6烷酰基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷酰基，其中芳基基团任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基所取代；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基；
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基、-C(O)-、(C1-C4)烷基-O-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基-、-C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、-O-C1-C6烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、C1-C6烷基-O-、-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-NRN-(C1-C4)烷基-；
其中，RN代表(C1-C6)烷基或氢；
其中u为0、1或2；
A环为苯基、萘基、异吲哚基、吲哚基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
Q为-杂芳基-(C1-C4)烷基-芳基、-芳基-(C1-C4)烷基-杂芳基、杂芳基或芳基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、苯基、C1-C6烷酰基；
Q2为氢或芳基，其中芳基任选地被1、2或3个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；并且
Y和Y’独立地为化学键或-(C1-C4)烷基-。
结构式I的化合物与PTPs相结合，尤其是与PTP-1B相结合。优选其与酶之间的相互作用，尤其与PTP-B之间的相互作用导致对酶的抑制。
本发明还包括用于制造本发明的化合物的中间体。
本发明还提供了含有结构式I的化合物或盐和至少一种药学可接受的载体、溶剂、辅药或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步提供了为需要这种治疗的患者治疗例如糖尿病、X综合症、癌症、免疫疾病、出血性病症或心血管疾病的疾病的方法，包括对患者给予结构式I的化合物或药学可接受的盐或者含有结构式I的化合物或盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，优选抑制PTP-1B的方法，包括给予治疗有效量的结构式I的化合物。
在另一方面，本发明提供了治疗与胰岛素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱的方法，包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的结构式I的化合物。
本发明还提供了根据结构式I的化合物或盐在用于治疗糖尿病或癌症或其它与PTP相关的疾病的药物的制造中的用途。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法和那些方法中所使用的中间体。
本发明还提供了用于I型和II型糖尿病的联合治疗的方法和组合物。在这些实施方式中，本发明提供了配方和药物组合物，以及用结构式I的化合物加上另外的化合物和药物治疗I型和II型糖尿病的方法，下文将更详细地公开。在这些实施方式中，本发明的方法可以包括I型和II型糖尿病的治疗方法，这里结构式I的化合物与治疗有效量的所述另外的化合物和药物配制在一起。在另外的实施方式中，本发明的I型和II型糖尿病的治疗方法包括，如本文所公开的，将本发明的结构式I的化合物与治疗有效量的所述另外的化合物和药物伴随地、同时地或共同进行给药。
具体实施方式
在另一方面，本发明提供了结构式I-a的化合物，即，结构式I的化合物，其中，
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、任选地被1或2个独立地选自氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、-NH-苯基、-N(C1-C6烷基)芳基和CO2H的基团所取代的C1-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉基-S，S二氧化物-羰基(thiomorpholinyl S，S-carbonyl)、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基、-(CO)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-C(O)C1-C4烷氧基)-NH-C(O)C1-C4烷氧基、-SO2-苯基或-SO2-萘基，其中上述各基团的环部分任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、CO2H、CN、C1-C6烷酰基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；并且
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯并[b]噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、二苯并噻吩基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、苯基或C1-C6烷酰基；并且
Q2为氢或苯基。
在另一方面，本发明提供了结构式I-b的化合物，即结构式I-a的化合物，其中，
R1为氢、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基；
A环为苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、异吲哚基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；其中，
R8为氢、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基，其中苯基任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；并且
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或C(O)。
在一个方面，本发明提供了结构式I-b-1的化合物，即结构式I-b的化合物，其中L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-或-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基；其中，u为0、1或2。
在另一方面，本发明提供了结构式I-b-2的化合物，即结构式I-b的化合物，其中L4为-C2-C6烯基、-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、-O-C1-C4烷基-或C1-C4烷基-O-。
在又一个方面，本发明提供了结构式I-b-3的化合物，即结构式I-b的化合物，其中L4为-(C1-C4)烷基-C(O)-、C1-C6烷基-O-、-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-NRN-(C1-C4)烷基-；
其中RN代表(C1-C6)烷基或氢。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式I-c的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2或I-b-3中任意一个的化合物，其中，A环为异吲哚基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。在另一方面，A环是未被取代的。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式I-c-1的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2或I-b-3中任意一个的化合物，其中，A环为吡啶基、噻唑基或嘧啶基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。在另一方面，A环是未被取代的。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式I-d的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2、I-c或I-c-1中任意一个的化合物，其中R1为氢。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式I-e的化合物，即结构式I-d的化合物，其中R20和R21二者均为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式I-f的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d或I-e中任意一个的化合物，其中Q2为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式I-f-1的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d或I-e中任意一个的化合物，其中Q2为苯基。
在又一个方面，本发明提供了结构式I-g的化合物，即根据结构式I-b、I-b-1、I-b-2、I-c、I-d、I-e、I-f或I-f-1中任意一个的化合物，其中Y’为化学键；并且R22和R23中的一个为氢，同时另外一个为氢、NO2、卤素、CF3或苯基烷氧基。在仍然又一个方面，R22和R23二者均为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式II的化合物，即结构式I或结构式I-b的化合物为结构式II的化合物，
Figure A20048001847400251
其中，
n为0、1、2、3或4；
每一个R10均独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代
烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或苯基。
在另一方面，本发明提供了结构式II-a的化合物，即结构式II的化合物，其中
n为0、1、2或3；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基-或-C(O)-；
R1为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基或C3-C6烯基；并且R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。
在另一方面，本发明提供了结构式II-b的化合物，即结构式II-a的化合物，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、苯基烷氧基、苯基烷基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了结构式II-c的化合物，即结构式II或II-b的化合物，其中R1为氢、C1-C4烷基或苄基，R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉基-S，S二氧化物-羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-萘基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
在另一方面，本发明提供了结构式II-d的化合物，即结构式II-c的化合物，其中R23为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式II-e的化合物，即结构式II-d的化合物，其中R22和R23二者均为氢。
在又一个方面，本发明提供了结构式II-f的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为化学键或-(C1-C4)烷基；并且L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-或-O-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)烷基-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-g的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为化学键或-(C1-C4)烷基；并且L3为化学键、-C2-C6烯基或-C(O)-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-h的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；并且L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-或-O-(C1-C4)烷基、或者-(C1-C4)烷基-。
在另一方面，本发明提供了结构式II-i的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为-O-(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-O-；并且L3为化学键、-C2-C6烯基或-C(O)-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-j的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；其中R8为氢、(C1-C6)烷基、苄基、或苯基-CO-，其中苯基任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、CF3或OCF3所取代；并且L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-或-O-(C1-C4)烷基、或者-(C1-C4)烷基-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-k的化合物，即结构式II-c、II-d或II-e的化合物，其中L2为-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；其中R8为氢、(C1-C6)烷基、苄基、或苯基-CO-，其中苯基任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、CF3或OCF3所取代；并且L3为化学键、-C2-C6烯基或-C(O)-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-l的化合物，即结构式II-f、II-g、II-h、II-i、II-j或II-k的化合物，其中L4为-(C1-C4)烷基-。
在另一方面，本发明提供了结构式II-m的化合物，即结构式II-f、II-g、II-h、II-i、II-j或II-k的化合物，其中L4为-S(O)u-CH2-，其中u为0、1或2。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式II-n的化合物，即结构式II-f、II-g、II-h、II-i、II-j或II-k的化合物，其中L4为-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基-，其中u为0、1或2。
在另一方面，本发明提供了结构式II-o的化合物，即结构式II-e的化合物，其中L2为化学键；并且L3为化学键。
在另一方面，本发明提供了结构式II-p的化合物，即结构式II-e的化合物，其中L4为-S(O)u-CH2-或-(C1-C4)烷基-S(O)u-CH2-，其中u为0、1或2。另一方面，u为0。在仍然另一个方面，u为2。
在另一方面，本发明提供了结构式III的化合物，即结构式II、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e或II-f的化合物，其具有如下结构：
Figure A20048001847400281
在又一个方面，本发明提供了结构式III-a的化合物，即结构式III的化合物，其结构式为：
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-b的化合物，即结构式III或III-a的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或苯基。
在另一方面，本发明提供了结构式III-c的化合物，即结构式III-b的化合物，其中R1为氢或C1-C6烷基(优选氢)；R6为氢；R20和R21中的至少一个为氢；并且L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-或-CH2-S(O)u-CH2-；其中u为0、1或2。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-d的化合物，即结构式III-b或III-c的化合物，其中L4为-CH2-、-CH2-S-CH2-、或-S-CH2-。在另一方面，L4为-CH2-S-CH2-或-S-CH2-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-e的化合物，即结构式III-b、III-c或III-d的化合物，其中R7为C1-C6烷基、(C2-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基或-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-f的化合物，即结构式III-e的化合物，其中R7为C2烷酰基或C4烷氧基羰基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-g的化合物，即结构式III-b、III-c或III-d的化合物，其中R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式III-h的化合物，即结构式III-g的化合物，其中R21为氢或NO2。在另一方面，R21为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式III-h-1的化合物，即结构式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g或III-h的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-CH2-苯基、-二苯并呋喃基-CH2-苯基或二苯并呋喃基。
在另一方面，本发明提供了结构式III-h-2的化合物，即结构式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g或III-h的化合物，其中Q为吲哚基、苯基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。
另一方面，本发明提供了结构式III-h-3的化合物，即这样的结构式III的化合物，其结构式为：
Figure A20048001847400301
在另一方面，本发明提供了结构式III-h-4的化合物，即结构式III-h-3的化合物，其中R1为氢；n为1、2或3；L3为化学键、-CH2-或-(C1-C2)烷基-O-；并且每一个R10均独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了结构式III-i的化合物，即结构式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g或III-h的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了结构式III-j的化合物，即结构式III-i的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-CH2-苯基、吲哚基、苯基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。在另一方面，Q未被取代。
另外又一方面，本发明提供了结构式III-k的化合物，即结构式III-j的化合物，其中n为0、1或2；L3为化学键；R1为氢；并且R20为氢。
在另一方面，本发明提供了结构式III-l的化合物，即结构式III-j的化合物，其中L4为-CH2-、-CH2-S-CH2-、或-S-CH2-。在另一方面，L4为-CH2-S-CH2-或-S-CH2-。
在另一方面，本发明提供了结构式III-m的化合物，即结构式III-i的化合物，其中R7为苄基、苯基(C1-C4)烷酰基(在一个方面，是-C(O)-苯基或-C(O)-CH2-苯基，更优选-C(O)-苯基)、苄氧基羰基或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2或3个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3。
在另一方面，本发明提供了结构式III-n的化合物，即结构式III-m的化合物，其中R7为-SO2-苯基，其中苯基任选地在对位被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2或OH基团所取代。
在另一方面，本发明提供了结构式III-o的化合物，即结构式III-n的化合物，其中R7为苄氧基羰基。
在另一方面，本发明提供了结构式IV的化合物，即结构式III的化合物，其结构式为：
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式IV-a的化合物，即结构式IV的化合物，其结构式为：
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式IV-a-1的化合物，即结构式IV或IV-a的化合物，其中R20和R21独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-苯基或-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基。
在另一方面，本发明提供了结构式IV-b的化合物，即结构式IV、IV-a或IV-a-1的化合物，其中R1为氢、C1-C6烷基或苄基(在另一方面，R1为氢)；R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式IV-c的化合物，即结构式IV-b的化合物，其中L3为化学键、-CH2-或-(C1-C2)烷基-O-；Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基；并且R20和R21独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N (C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式IV-d的化合物，即结构式IV-c的化合物，其中n为0、1或2；L3为化学键；R1为氢；并且R20为氢。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式IV-e的化合物，即结构式IV-d的化合物，其中R7为苄基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3。
在另一方面，本发明提供了结构式V的化合物，即结构式I的化合物和药学可接受的盐，其具有以下的结构式，
Figure A20048001847400331
其中
n为0、1、2、3或4；
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、或-(C1-C4)烷基；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基、或C(O)；
 L4为-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-NRN-(C1-C4)烷基-，这里，RN代表-(C1-C6)烷基或氢；其中u为0、1或2；
R1为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、或C3-C6烯基；
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、芳基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R10均独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基；并且
Y’为化学键或-(C1-C4)烷基-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-a的化合物，即结构式V的化合物，其中
R1为氢、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
R23为氢；
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉基-S，S二氧化物-羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-b的化合物，即结构式V-a的化合物，其中
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)烷基-；并且
L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-、或-(C1-C4)烷基-S(O)u-CH2-；
其中u为0、1或2；
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-c的化合物，即结构式如下的结构式V-b的化合物。
Figure A20048001847400351
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-d的化合物，即结构式V-c的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-e的化合物，即结构式V-d的化合物，其中R1为氢或C1-C6烷基；R6为氢；R20和R21中的至少一个为氢；并且L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-、-S(O)u-CH2CH2-、或-CH2-S(O)u-CH2-；其中u为0、1或2；
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-f的化合物，即结构式V-e的化合物，其中R7为C1-C6烷基、(C2-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、或-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-g的化合物，即结构式V-e的化合物，其中R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-f的化合物，即结构式如下的结构式V-e的化合物，
其中
n为0、1或2；L3为化学键、-CH2-、或-(C1-C2)烷基-O-；并且各个R10独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-g的化合物，即结构式V-f的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基、或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-h的化合物，即结构式V-g的化合物，其中R7为苄基、苯基(C1-C4)烷酰基、苄氧基羰基、或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2或3个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-i的化合物，即结构式V-h的化合物，其中Q为-苯并呋喃基-CH2-苯基、吲哚基、或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-j的化合物，即结构式V-i的化合物，其中n为0、1或2；L3为化学键；R1为氢；并且R20为氢；
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-k的化合物，即结构式V-i的化合物，其中L4为-CH2-、-CH2-S-CH2-、-S-CH2CH2-、或-S-CH2-。
在仍然又一个方面，本发明提供了结构式V-l的化合物，即结构式如下的结构式V的化合物，
Figure A20048001847400371
其中R20和R21独立地选自H、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-苯基、或-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基。
在另一方面，本发明提供了结构式V-m的化合物，即这样的结构式V-l的化合物，其中R1为氢、C1-C4烷基或苄基；R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、或-SO2-苯基，其中环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3。
在另一方面，本发明提供了结构式V-n的化合物，即结构式V-m的化合物，其中L3为化学键、-CH2-或-(C1-C2)烷基-O-；Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个基团所取代，该取代基独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基；各个R10独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；并且R20和R21独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明提供了结构式V-o的化合物，即结构式V-n的化合物，其中n为0、1或2；L3为化学键；R1为氢；并且R20为氢；
在另一方面，本发明提供了结构式V-p的化合物，即结构式V-o的化合物，其中R7为苄基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基羰基、苯并咪唑基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、或-SO2-苯基，其中各个环基团任选地被1、2、3或4个基团所取代，该取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3。
在另一方面，本发明是治疗糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的结构式1的化合物。
在另一方面，本发明是含有实施方式1的化合物和至少一种药学可接受的溶剂、载体、辅药或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供治疗糖尿病的方法，包括对有需要的患者给予药学可接受量的结构式I的化合物。
在另一方面，本发明包括治疗糖尿病的方法，包括对有需要的患者给予药学可接受量的结构式I的化合物或盐、或者含有结构式I的化合物或盐的药物组合物。
在另一方面，本发明包括抑制TPT-1B的方法，包括对有需要的患者给予药学可接受量的结构式I的化合物或盐，或者含有结构式I的化合物或盐的药物组合物。
在另一方面，本发明包括治疗癌症或神经变性疾病的方法，包括对有需要的患者给予药学可接受量的结构式I的化合物或盐，或者含有结构式I的化合物或盐的药物组合物。
本发明的例证性的化合物包括如下化合物，其是使用Cambridge，MA的Cambridgesoft.com出售的ChemDraw 6.02版来命名的，或者是使用Name Pro IUPAC Naming Software，5.09版(得自AdvancedChemical Development，Inc.，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada)来命名的。
如上所述，本发明的化合物与PTP-1B相结合，优选抑制PTP-1B。因此，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，包括对有需要的患者治疗或控制II型糖尿病、提高葡萄糖耐受性、以及提高胰岛素敏感性。这些化合物还用于治疗或控制其它PTP-1B介导的疾病，例如治疗癌症、神经变性疾病等。
术语“烷氧基”表示通过氧桥附着到母体分子部分的具有指示数目的碳原子的烷基。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
如本文中所使用，术语“烷基”包括那些具有设计数目的碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。
术语“芳基”指的是含有至少一个芳香环的芳香烃环体系。芳香环可以任选地与其它芳香烃环或非芳香烃环稠合，或者以另外的方式附着到其它芳香烃环或非芳香烃环上。芳基的例子包括，例如，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和联苯基。芳基的优选例子包括苯基、萘基和蒽基。更优选的芳基是苯基和萘基。最优选苯基。
术语“环烷基”指的是C3-C8环烃。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”或“卤”表示氟、氯、溴和碘。
术语“杂环烷基”指的是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环或环体系，其中所述的杂原子位于非芳香环中。杂环烷基环任选地与其它杂环烷基环和/或非芳香烃环和/或苯环稠合，或者以另外的方式附着到其它杂环烷基环和/或非芳香烃环和/或苯环上。优选的杂环烷基具有3至7个成员。杂环烷基的例子包括，例如，1，2，3，4-四氢异喹啉基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶并基(pyridinonyl)和吡唑啉基。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡啶并基、二氢吡咯烷基和吡咯烷并基(pyrrolidinonyl)。
术语“杂芳基”指的是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环。杂芳基环可以与一个或多个杂芳环、芳香烃环或非芳香烃环活、或者杂环烷基环稠合，或以另外的方式附着到一个或多个的杂芳环、芳香烃环或非芳香烃环、或者杂环烷基环上。杂芳基的例子包括，例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、5，6，7，8-四氢异喹啉基和嘧啶基。杂芳基的优选例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、呃二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。
本发明的化合物可以含有一个或多个的不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如，外消旋体、手性非外消旋体或非对映异构体。在这些情况下，可以通过不对成合成或者外消旋体拆分可以得到单个的对映体，即光学活性形式。外消旋体的拆分可以如下进行：例如，通过传统方法进行，例如在拆分剂的存在下进行结晶；使用例如手性HPLC柱通过色谱进行；或者用拆分试剂使外消旋混合物衍生以生成非对映异构体，经由色谱分离该非对应异构体，然后除去拆分剂，以生成富含对映体形式的原来的化合物。可以重复任何上述程序，以提高化合物的对映异构体纯度。
当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意味着这些化合物包括顺式、反式、Z-构型和E-构型。类似地，也意味着包括所有互变异构形式。
通式I的化合物可以通过含有常规的无毒的药学可接受的载体、辅药和赋形剂的剂量单位制剂进行口服给药、局部给药、肠胃外给药，通过吸入物或喷雾给药、或者直肠给药。本文所使用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉)、肌内或鞘内的注射或输注(infusion)技术等。另外，提供了含有通式I的化合物和药学可接受载体的药物制剂。一种或多种通式I的化合物可以与一种或多种无毒的药学可接受载体和/或稀释剂和/或辅药联合存在，如果需要的话，可以存在其它活性成分。含有通式I的化合物的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如，如药片、片剂、锭剂、水性悬浮剂或油状悬浮剂、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊，或者糖浆或酏剂。
计划进行口服使用的组合物可以根据任何本领域已知的用于制造药物组合物的方法来进行制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以期提供药学上精美的和美味的制剂。药片含有与适合用于制造药片的无毒的药学可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和分裂剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。药片可以是没有糖衣的，或者其可以通过公知的技术包上糖衣。在某些情况下，可以通过公知的技术制备这样的糖衣，以便延缓在肠胃道中的解体和吸收，从而提供了更长时间的持续作用。例如，可以使用例如硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯的延时物质。
用于口服使用的制剂还可以表现为硬胶囊，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂相混合，或者表现为软胶囊，其中活性成分与水或者例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质相混合。
用于口服使用的制剂还可以表现为锭剂。
水性悬浮剂含有与适合制造水性悬浮剂的无毒的药学可接受的赋形剂相混合的活性成分。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基(hydropropyl)-甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂和湿润剂可以是天然磷脂，例如，卵磷脂，或者可以是氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或者可以是环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七碳烷乙烯氧基鲸蜡醇，或者可以是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者可以是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮剂还可以含有一种或多种例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯的防腐剂，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，以及一种或多种例如蔗糖或糖精的甜味剂。
油状悬浮剂可以通过使活性成分悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油之类的植物油中，或者悬浮在例如液体石蜡的矿物油中来配制。油状悬浮剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过添加例如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适合用于通过加入水来制备水性悬浮剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。上文已经提及的那些药剂可以作为合适的分散剂、湿润剂或悬浮剂的例子。另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然磷脂，如黄豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸与己糖醇、酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳化剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖之类的甜味剂进行配制。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物还可以是无菌注射水性悬浮剂或无菌注射油状悬浮剂的形式。该悬浮剂可以根据公知的技术使用上文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的亲代可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂当中，可以采用的是水、林格溶液(Ring’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油传统上用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，例如油酸的脂肪酸也可用于注射剂的制备。
通式I的化合物还可以通过栓剂的形式给药，例如，药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂相混合而制备，该赋形剂在常温下是固态但是在直肠温度下是液体，因此将会在直肠中融化以释放药物。这样的物质包括可可豆油和聚乙二醇。
通式I的化合物可以在无菌介质中进行肠胃外给药。药物，根据所使用的载体和浓度，可以悬浮或溶解在赋形剂中。有利地是，可以将例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的辅药溶解在赋形剂中。
对于眼睛和其它外部组织的病症，例如口部和皮肤，制剂优选作为局部凝胶、喷雾、软膏或霜来使用，或者作为栓剂使用，该制剂含有总量为，例如，0.075至30％重量/重量的活性成分，优选0.2至20％重量/重量，最优选0.4至15％重量/重量。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡软膏基质或水可混合的软膏基质一起使用。
或者，活性成分可以用水包油的霜基质在霜中配制。如果需要，霜基质的水相可以含有，例如至少30％重量/重量的多元醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以理想地含有促进活性成分透过皮肤或其它感染区域吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透促进剂的例子包括二甲亚砜及相关的类似物。本发明的化合物还可以通过透皮器件进行给药。优选使用贮器型和多孔膜型的贴剂或者固体基体的贴剂进行局部给药。在任何一种情况下，活性剂从贮器或微胶囊中透过膜连续地被输送到与接受者的皮肤或粘膜相接触的活性剂可透过的胶粘剂中。如果活性药剂是透过皮肤吸收的，则对接受者给予活性剂的可控预定流。在微胶囊的情况下，封装剂还可以起膜的作用。透皮贴剂可以含有在合适的溶液体系中的化合物与例如丙烯酸乳液的胶粘体系，以及聚酯贴片。本发明的乳液的油相可以由公知的成分以公知的方式构成。尽管该相可以仅仅有乳化剂，其可以含有至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物、或者至少一种乳化剂与脂肪和油二者的混合物。优选同时含有亲水性乳化剂和充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选含有油和脂肪二者。乳化剂与稳定剂一起或者没有稳定剂的乳化剂组成了所谓的乳化蜡，而乳化蜡与油和脂肪一起组成了形成霜制剂的油状分散相的所谓乳化软膏基质。其中，适用于本发明的制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。由于活性化合物在大多数可能用于药学乳液制剂的油中的溶解度很低，用于该制剂的合适的油或脂肪的选择基于达到预期的化妆品性质。因此，优选霜为具有合适的稠度的非多脂(non-greasy)、不着色并且可洗的产品，以避免从管子或其它容器中泄漏出来。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，例如异己二酸二酯、鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或者支链酯的掺和物。这些可以根据需要而单独使用或组合使用。或者，可以使用例如白色软石蜡和/或液体石蜡的高熔点脂类或者其它矿物油。
适合对眼睛进行局部给药的制剂还可以包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂。优选消炎活性成分以0.5至20％的浓度存在于这样的制剂当中，有利地为0.5至10％，尤其是大约1.5％重量/重量。出于治疗目的，本组合发明的活性化合物通常与一种或多种适于指示的给药路径的辅药相结合。如果口服给药，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇相混合，然后压片或装入胶囊以便方便的给药。这样的胶囊或药片可以含有控制释放制剂，其可以以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体来提供。用于肠胃外给药的制剂可以是水相或非水相的无菌等渗注射溶液或悬浮剂的形式。这些溶液和悬浮剂可以由具有一种或多种提及的在用于口服给药的制剂中使用的载体或稀释剂的无菌粉末或无菌颗粒来制备。化合物可以被溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它的辅药和给药方式在制药领域是广泛公知的。
在对上文所指出的病症的治疗中使用每千克体重每天大约0.1毫克至大约140毫克的数量级的剂量水平(每位患者每天大约0.5毫克到大约7克)。可以与载体物质混合以产生单剂型(single dosage form)的活性成分的量将会根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。剂量单位形式通常含有大约1毫克到大约500毫克的活性成分。一日量可以通过每天一到四剂来给药。在皮肤病症的情况下，可以优选每天向感染区域涂敷二到四次本发明化合物的局部制剂。
但是，应当理解的是，任何特定患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、给药路径和排泄速度、药物组合和经受治疗的特定疾病的严重性。
对于非人类动物的给药来说，也可以将该组合物加入到动物的饲料或饮用水中。可以方便地配制动物饲料和饮用水组合物，从而使动物将治疗合适量的组合物连同其食物一起摄入。也可以方便地使组合物表现为用于添加到饲料或饮用水中的预混合物。优选的非人类动物包括家畜。
如上文所述，本发明还提供用于I型和II型糖尿病的联合治疗的方法和组合物。在这样一个方面，本发明提供将结构式I的化合物与一种或多种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合使用以降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)，优选人类II型糖尿病的患者的心血管风险的方法。这些方法的特征还在于降低了II型糖尿病患者的心脏病、中风或心脏病发作的风险因子。
这些方法包括使经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者的高血酯降低。这些方法包括降低低密度脂蛋白(LDL)的血液水平和提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平的方法。本文的方法的特征进一步在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化，或者用于降低其风险因子。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者的游离脂肪酸的血液水平和甘油三酯的水平。
可以与本文所述的发明一起使用的ACE抑制剂当中有喹拉普利、雷米普利、维拉帕米、卡托普利、地尔硫卓、氯压定、双氢氯噻嗪、贝那普利、派唑嗪、福辛普利、赖诺普利、氨酰心安、依那普利、培多普利(perindropril)、培多普利叔丁胺、群多普利(trandolapril)和莫昔普利，或者一种或多种这些化合物的药学可接受的盐形式。
本发明还提供使用结构式I的PTP酶抑制剂以降低经历或遭受II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)的患者的心血管和脑血管风险的方法，优选人类II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者。这些方法的特征还在于降低了II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的心脏病、中风或心脏病发作的风险因子。
本发明还提供使用一种或多种PTP酶抑制剂、一种或多种双胍药剂和任选地一种或多种磺酰脲类剂的药理学组合来治疗需要这样的治疗的患者的II型糖尿病或X综合症的方法。本发明还提供使用这些药剂治疗或抑制对有需要的患者的由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括调节对有需要的患者的血液葡萄糖水平的方法。
这些方法中的每一个均包括为对有需要的患者给予药物有效量的以下药剂：
a)结构式I的PTP酶抑制剂；和
b)双胍药剂；和
c)任选地，磺酰脲药剂。
可用于本发明的双胍药剂包括二甲双胍及其药学可接受的盐形式。用于本发明的方法和组合的磺酰脲药剂可以选自优降糖、优降糖、格列甲嗪、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲或甲磺吖庚脲(tolazamide)，或者这些药剂的药学可接受的盐形式。
本发明还提供联合使用结构式I的PTP酶抑制剂与一种或多种例如米格列醇或阿卡波糖之类的α-葡萄糖苷酶抑制剂以降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)的患者的心血管风险的药物组合物和方法，优选人类II型糖尿病患者。这些方法的特征还在于降低了有这样的需要的患者的心脏病、中风、心脏病发作风险因子。
这些方法包括II型糖尿病患者高血脂的降低，包括降低II型糖尿病患者的低密度脂蛋白(LDL)的血液水平和提高其高密度脂蛋白(HDL)的血液水平的方法。本文的方法的特征进一步在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的动脉粥样硬化，或者降低其风险因子。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的游离脂肪酸血液水平和甘油三酯水平。
可以与本文所述的发明一起使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂之中包括米格列醇或阿卡波糖，或者一种或多种这些化合物的药学可接受的盐形式。
本发明进一步提供使用本发明的PTP酶抑制剂和磺酰脲药剂治疗X综合症或II型糖尿病的方法和降低经历或遭受那些疾病的患者的心血管风险的方法。这些方法的特征还在于降低了这样的患者在II型糖尿病中的心脏病、中风或心脏病发作的风险因子。这样的方法包括经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者的高血脂的降低，包括降低低密度脂蛋白(LDL)血液水平、高密度脂蛋白(HDL)血液水平和总体血液脂蛋白水平的方法。在此方法的特征可进一步在于抑制、预防或降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者的动脉粥样硬化或其风险因子。这样的方法进一步包括降低这样的患者的游离脂肪酸的血液水平和甘油三酯的水平。
代表性的磺酰脲药剂包括格列吡嗪、优降糖(格列本脲)、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲磺丫庚脲和glimepriride或者其药学可接受的盐形式。
另外，本发明提供本发明的PTP酶抑制剂和至少一种噻唑烷二酮药剂的组合。这样的组合可用于治疗、抑制或维持需要这样的治疗的患者的X综合症或II型糖尿病。因此，本发明提供了使用这样的组合的方法。因此，本发明提供使用这些药剂治疗或抑制需要这样的治疗的患者的由胰岛素抵抗或高血糖所介导的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括对有需要的患者的血液葡萄糖水平进行调节的方法。
这些方法中的每一个均包括为对有需要的患者给予药物有效量的以下药剂：
a)噻唑烷二酮药剂，例如选自匹格列酮(pioglitizone)和罗格列酮或这些药剂的药学可接受的盐形式；和
b)结构式I的化合物。
本发明还提供联合使用PTP酶抑制剂与一种或多种抗血脂药剂的药物组合物和方法。这样的方法和化合物可用于降低经历或遭受II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)的患者的心血管风险，优选II型糖尿病患者或X综合症患者。这些方法还包括降低II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的心脏病、中风或心脏病发作的风险因子。这样的方法进一步包括降低II型糖尿病患者的高血脂，包括降低II型糖尿病患者的低密度脂蛋白(LDL)的血液水平和提高其高密度脂蛋白(HDL)的血液水平的这样的方法。这些组合物和方法可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的动脉粥样硬化或其风险因子。在这一方面，组合物和方法可用于降低II型糖尿病患者或者经历或遭受X综合症的患者的游离脂肪酸的血液水平和甘油三酯水平。
适用于本发明的代表性的抗血脂药或药剂(也称为抗高血脂药剂)是胆汁酸螯合剂、神经纤维酸衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂和烟酸化合物。可以与本发明一起使用的胆汁酸螯合剂包括考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevelam)及其药学可接受的盐形式。可以与本发明一起使用的神经纤维酸衍生物包括clifofibrate、吉非罗齐和非诺贝特。可以与本发明一起使用的HMG-CoA还原酶抑制剂，也称为斯达汀(statin)，包括西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁和辛伐他丁或其药学可接受的盐形式。烟酸(Niacin)是可用于本发明的方法的烟酸化合物的例子。例如奥利斯他(orlistat)之类的脂肪酶抑制剂也是有用的。
本发明还提供作为结构式I的化合物和醛糖还原酶抑制剂(ARI)的组合的药物组合物。这样的组合可用于治疗、抑制或预防II型糖尿病，或其相关和关联的症状、病症和疾病的方法。这些方法包括对需要这样的治疗的患者给予药物有效量的药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的结构式I的化合物和ARI的组合。这些组合物和方法可用于治疗、预防或抑制糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、视网膜病、角膜病、糖尿病性眼色素层炎、白内障。
美国专利第6,420,426号和6,214,991号公开了代表性的合适的ARI。
结构式I的化合物和ARI的组合还可用于抑制或降低II型糖尿病患者的心脏病、中风或心脏病发作风险因子。因此，在这一方面，本发明可用于降低II型糖尿病患者的高血脂和/或低密度脂蛋白(LDL)的血液水平。在这一方面，本发明还包括抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化或其风险因子的方法。这一方面包括降低游离脂肪酸的血液水平和甘油三酯水平。
本发明还提供使用结构式I的化合物和胰岛素治疗I型或II型糖尿病的方法。因此，本发明提供联合治疗，即，这里将结构式I的化合物与胰岛素联合进行给药。这样的联合治疗包括结构式I的组合物和胰岛素的同时或顺序地给药。可以用于这一方面的胰岛素包括天然胰岛素和合成胰岛素。
可用于本发明的方法和组合的胰岛素包括速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素以及中效胰岛素和速效胰岛素的组合。
市售速效胰岛素产品包括HUMALOG牌赖脯注射剂(rDNA源)；HUMULIN常规人注射剂，USP[rDNA源]；HUMULIN常规U-500浓缩人注射剂，USP[rDNA源]；得自礼来公司的REGULAR ILETINII(胰岛素注射剂，USP，提纯的猪胰岛素)；和均得自诺和诺德制药公司的NOVALIN人胰岛素注射剂和VENOSULINBR缓冲常规人注射剂。
可以与本发明一起使用的市售中效胰岛素产品包括但不限于HUMULINL牌LENTE人胰岛素[rDNA源]锌悬浮剂，HUMULINN NPH人胰岛素[rDNA源]低精蛋白悬浮剂，LENTEILETIN.RTM.II胰岛素锌悬浮剂，USP，提纯的猪胰岛素，和NPH ILETINII低精蛋白胰岛素悬浮剂，USP，提纯的猪胰岛素，得自礼来公司；LANTUS甘精胰岛素[rDNA源]注射液，得自Aventic制药公司；以及NOVOLINL Lente人胰岛素锌悬浮剂(重组DNA源)和NOVOLINN NPH人胰岛素低精蛋白悬浮剂(重组DNA源)，得自新泽西州普林斯顿的诺和诺德制药公司的产品。
可用于本发明的方法和制剂的还有中效胰岛素和速效胰岛素的组合，例如HUMALOGMix 75/25(75％的精蛋白赖脯胰岛素悬浮剂和25％的赖脯胰岛素注射液)、HUMULIN50/50(50％的低精蛋白人胰岛素悬浮剂和50％的人胰岛素注射液)以及HUMULIN70/30(70％的低精蛋白人胰岛素悬浮剂和30％的人胰岛素注射液)，每一个均得自礼来公司。可以使用的还有NOVALIN70/30(70％的NPH，低精蛋白人胰岛素悬浮剂和30％的常规人胰岛素注射液)，得自诺和诺德制药公司的组合产品系。
可用于本发明的市售长效胰岛素是HUMULINU ULtralente稀释人胰岛素[rDNA源]锌悬浮剂，得自礼来公司。
可用于本发明方法的还有吸入式胰岛素产品，例如辉瑞公司和安万特(Aventis SA)公司开发的EXUBERA吸入式胰岛素产品。
这些胰岛素产品中的每一个均可以在医学专业人员的指导下使用本领域公知的给药、剂量和服法来给药，例如在the Physicians’DeskReference(55版，新泽西州Montvale的Medical Economics Company，Inc.出版，2001)中对于每一产品所公开的那些，其相关部分并入本文作为参考。
在这一方面，本发明包括，例如，用于降低经历或遭受I型或II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)患者的心血管和脑血管风险的方法，优选人类II型糖尿病患者。这些方法的特征还在于抑制或降低II型糖尿病患者的心脏病、中风或心脏病发作的风险因子。
本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和过程来制备。以下列举了合成本发明化合物的代表性方法。应当理解，预期目标化合物所需的取代基的性质经常决定了优选的合成方法。如果以下没有具体限定，这些方法的所有可变基团如一般描述中所述。
制备方法
方案1
Figure A20048001847400511
制备本发明的化合物的方法如方案1所述。这里，联苯核心经由过渡金属催化反应连接到Q环上。将所得连接产物中的醛还原，然后使用本领域公知的方法将其转化为离去基团。然后经由亲核取代将该离去基团取代。根据预期的最终产品，可以使CO2R1基团(其中R1为C1-C6烷基)水解形成CO2H基团，并且可以使用本领域公知的方法除去任何保护基团。
另外，如果亲核试剂是硫醇(如上所示)，那么可以使用本领域公知的方法将所得的硫醚键氧化为亚砜或砜。
而且，如果分子中存在胺，可以用本领域公知的方法将其加工形成酰胺或磺酰胺，或者可以使该胺与醛和还原剂反应以形成N-烷基胺。
本领域技术人员将会意识到起始原料和反应条件可以改变，反应的顺序可以变更，并且可以采用另外的步骤来生产本发明所包括的化合物，如下列实施例所说明。在某些情况下，必须对某些活性官能团进行保护，以完成上述的一些转化。通常，对这样的保护基团的需求以及接上和除去这样的基团所必需的条件对于有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请中提到的包括专利在内的所有文章和参考文献的公开内容整体并入本文作为参考。
通过以下实施例进一步说明了本发明化合物的制备，其不应被视为将本发明的范围或精神限制于其中所述的特定过程和化合物。除非另有说明，在所有情况下使用硅胶固定相进行柱层析。
实验过程
实施例1
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
Figure A20048001847400521
步骤1：4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲醛的制备
将二苯并呋喃-4-基硼酸(1.0，4.7mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入到搅拌的1-溴-4-碘苯(1.33g，4.7mmol)和四-(三乙基膦)-钯(0)(271mg，5mol％)在甲苯(40ml)中的溶液中。加入2N的碳酸钠(4.7mL，9.4mmol)，然后将反应物加热到90℃(油浴温度)，保持2至3小时直到反应完全(TLC控制)。将反应混合物冷却至室温，并且在水和乙醚之间分配。分离各相，用乙醚萃取(2×20mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤。醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃，其为黄色固体，其不经进一步提纯立刻使用。
将4-甲酰苯基硼酸(0.9g，5.64mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入到搅拌的粗4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃(上一步反应中得到)在甲苯(40mL)中的溶液中。加入四-(三乙基膦)-钯(0)(270mg，5mol％)和2N的碳酸钠(4.7mL，9.4mmol)，然后将反应物加热到100℃(油浴温度)，保持2至3小时直到反应完全(TLC控制)。将反应混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相，用乙酸乙酯(2×20mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用0.5N盐酸、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10至20％乙酸乙酯)提纯，得到题述化合物(1.51g)，其为白色固体。
步骤2：(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯4-基)甲醇的制备
Figure A20048001847400531
在室温下将硼氢化钠(322mg，8.4mmol)分次加入到搅拌的醛(上一步制备)(1.48g，4.2mmol)在无水THF和乙醇的混合物(1∶2，50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5至10分钟(TLC控制)，倾入水(50mL)中，并且用2N的盐酸酸化至pH 4，然后用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用饱和NaCl水溶液洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(庚烷中30％乙酸乙酯)提纯，得到题述化合物(1.40g)，其为白色固体。
步骤3：甲磺酸-4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲酯的制备
将甲基磺酰氯(490mg，330μL，4.3mmol)滴加入冷却的(0℃)醇(上一步中制备)(1.38g，3.9mmol)和三乙胺(800mg，1.1mL，7.9mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在0℃下搅拌2至4小时(TLC控制)，然后倾入水(50mL)中，并且用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用饱和NaCl水溶液洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗甲磺酸酯不经进一步提纯在下一步烷基化步骤中使用。
步骤4：(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯的制备
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(940mg，4.0mmol)滴加入到搅拌的甲磺酸酯(上一步中制备)(1.65g，3.8mmol)和碳酸铯(2.6g，8.0mmol)在无水DMF(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，并且用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×30mL)和饱和NaCl水溶液(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(庚烷中20至40％乙酸乙酯)提纯，得到题述化合物(1.96g)，其为浅黄色固体。
步骤5：(R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸的制备
Figure A20048001847400542
将2N的氢氧化钠溶液(1.32mL，2.64mmol)滴加入到搅拌的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(500mg，0.88mmol)在四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC控制)，然后用水稀释(10mL)，用2N的盐酸酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取(2×20mL)反应混合物。将合并的有机萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中5至10％甲醇)提纯，得到题述化合物(420mg)，其为白色固体，mp 205-206℃。
实施例2
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的制备
Figure A20048001847400551
步骤1：2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯的制备
Figure A20048001847400552
将TMS-I(290mg，0.21mL，1.45mmol)滴加入搅拌的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(748mg，132mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20至30分钟(TLC控制)，然后用水稀释(20mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将溶液的pH调节到8至9。反应混合物用乙醚萃取(2×30mL)。将合并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中5％甲醇)提纯，得到题述化合物(596mg)，其为浅黄色固体。
步骤2：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的制备
Figure A20048001847400561
将2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(49mg，0.24mmol)加入到搅拌的2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(92mg，0.2mmol)、EDCI(58mg，0.3mmol)和三乙胺(404mg，0.56mL，0.4mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4至6小时(TLC控制)，然后用水稀释(10mL)。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物用水和饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(庚烷中30％乙酸乙酯)提纯，得到题述化合物(117mg)，其为白色固体。
步骤3：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)丙酸的制备
将2N的氢氧化钠溶液(0.25mL，0.5mmol)滴加入搅拌的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(110mg，0.17mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC控制)，然后用水稀释(5mL)，用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将合并的萃取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中5至10％甲醇)提纯，得到题述化合物(98mg)，其为白色固体。
实施例3
(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基)甲醇
在室温下将硼氢化钠(783mg，20.6mmol)分次加入到搅拌的醛(3.06g，10.3mmol)在无水THF和乙醇的混合物(1∶1，100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟(TLC控制)，倾入水中(50mL)，用2N的盐酸酸化至pH 4，然后用乙醚萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用盐水洗涤。醚制溶液(ethereal sulotion)经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(2.80g，91％)，其为白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55-7.78(7H，m，Ar-H)，7.52(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，4.79(2H，d，J＝5.5Hz，CH2O)。
实施例4
甲磺酸-(4，-吲哚-1-基-联苯-4-基)甲酯
将甲磺酰氯(194mg，131μL，1.7mmol)滴加入冷却的(0℃)醇(上一步中制备)(620mg，1.54mmol)和三乙胺(311mg，0.43mL，3.08mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将澄清的反应混合物在0℃下搅拌2制4小时(TLC控制)，然后倾入水(50mL)中，用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用盐水洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗甲磺酸酯不经进一步提纯在下一步烷基化步骤中使用。
实施例5
(2R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(3.0g，2.6mL，12.43mmol)滴加入搅拌的甲磺酸酯(根据上一步的方法制备)(4.8g，12.43mmol)和碳酸铯(8.3g，25mmol)在无水DMF(100mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水(2×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(4.68g，75％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.82(3H，m，Ar-H)，7.58(5H，m，Ar-H)，7.42(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(2H，m，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，5.34(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.59(1H，m，CHN)，3.80(2H，s，PhCH2)，3.76(3H，s，OMe)，2.97(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.86(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，1.47(9H，s，CMe3)。
实施例6
(2R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
将1N的氢氧化钠溶液(2.14mL，2.14mmol)滴加入搅拌的(2R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(552mg，1.07mmol)在四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC控制)，然后用水稀释(10mL)，用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(486mg，90％)，其为白色固体，m.pt.171-173℃。Rf：0.35(二氯甲烷中10％甲醇)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.68(6H，m，Ar-H)，7.61(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.43(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.11-7.22(2H，m，Ar-H)，6.80(1H，br s，NH)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，4.06(1H，m，CHN)，3.80(2H，s，PhCH2)，2.86(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.72(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)，1.40(9H，s，CMe3)，ESI-LCMS e/z C29H30N2O4S计算值：502.632，测量值：503(M+H)+，525(M+Na)+。
实施例7
(2R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4，-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基亚硫酰基)-丙酸
Figure A20048001847400591
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(151mg，0.95mmol)加入到搅拌的(2R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(380mg，0.76mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌2小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过将产品和乙醚一起研磨来进行提纯，得到题述化合物的非对映异构体的2∶1混合物(372mg，95％)，其为米色固体：mp.169-170℃。Rf：0.65(二氯甲烷中20％的甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.88(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.62-7.78(7H，m，Ar-H)，7.44(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.36(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.11-7.22(2H，m，Ar-H)，6，72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，4.06-4.26(3H，m，CHN+PhCH2)，2.96-3.04(2H，m，CH2CHN)，1.39(3H，s，CMe3，次要异构体)，1.36(6H，s，CMe3，主要异构体)，ESI-LCMS e/z C29H30N2O5S计算值：518.631，测量值：519(M+H)+，541(M+Na)+。
实施例8
(2R)-2-氨基-3-[4’-吲哚-1-基-联苯-4-基-甲基硫烷基]-丙酸甲酯
将TMSI(1.56mL，10.63mmol)滴加入搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(4.47g，8.66mmol)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后倾入1N的碳酸氢钠溶液中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(3.43g，95％)，其为黄色油状物：Rf＝0.65(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.86(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.64-7.72(6H，m，Ar-H)，7.61(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.21(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，7.14(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，3.80(2II，s，PhCH2)，3.62(3H，s，OMe)，3.56(1H，t，J＝6.5Hz，CHN)，2.68(1H，dd，J＝6.5，3Hz，CHHCHN)，2.63(1H，dd，J＝6.5，3Hz，CHHCHN)，2.04(2H，br s，NH2)。
实施例9
合成2-N-酰胺酸的一般方法(N-酰基化加后续的酯水解)
方法A：
向(2R)-2-氨基-3-[4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸甲酯(0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)和二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的溶液中加入所需的羧酸(0.37mmol)、EDCI(85mg，0.43mmol)、HOBt(5mg)和三乙胺(82μL)。将反应混合物搅拌16小时，然后用乙醚稀释(25mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成粗酰胺酸甲酯(amido-methyl ester)化合物。
将2N的氢氧化钠(0.5mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
方法B：
向(2R)-2-氨基-3-[4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸甲酯(0.3mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中加入所需的酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯(0.37mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用乙醚稀释(25mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成粗酰胺酸甲酯化合物。
将2N的氢氧化钠(0.5mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
实施例10
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[2-(3-硝基苯基)乙酰基氨基]-丙酸
使用3-硝基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例9中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[2-(3-硝基苯基)乙酰基氨基]-丙酸。分离出的题述化合物是浅黄色固体：mp.94℃。Rf＝0.18(二氯甲烷中10％的甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.46(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.21(1H，t，J＝2Hz，Ar-H)，8.16(1H，ddd，J＝8，2，1Hz，Ar-H)，7.84(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.76(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.58-7.69(6H，m，Ar-H)，7.35(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.21(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，7.14(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，6.72(1H，dd，J＝3，1Hz，Ar-H)，4.38(1H，m，CHN)，3.72(4H，m，PhCH2CO+PhCH2S)，2.89(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.71(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C32H27N3O5S计算值：565.647，测量值：566(M+H)+，588(M+Na)+。
实施例11
(2R)-3-(4，-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-苯乙酰基氨基-丙酸
使用苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例9中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-苯乙酰基氨基-丙酸。分离出的题述化合物是浅桃红色固体：Rf＝0.20(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.40(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.86(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.60-7.69(7H，m，Ar-H)，7.38(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.28(4H，m，Ar-H)，7.12-7.25(3H，m，Ar-H)，6.72(1H，dd，J＝3，1Hz，Ar-H)，4.41(1H，m，CHN)，3.76(2H，s，PhCH2CO)，3.50(2H，s，PhCH2S)，2.86(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.73(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC32H28N2O3S计算值：520.650，测量值：521(M+H)+，543(M+Na)+。
实施例12
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲氧基羰基氨基-丙酸
使用氯甲酸甲酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例9中方法B所述的方法制备(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲氧基羰基氨基-丙酸。分离出的题述化合物是膏状固体：mp.81-82℃。Rf＝0.45(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.58(3H，m，Ar-H)，7.46(5H，m，Ar-H)，7.26(3H，m，Ar-H)，7.10(2H，m，Ar-H)，6.72(1H，s，Ar-H)，5.52(1H，br s，NH)，4.32(1H，m，CHN)，3.70(2H，s，PhCH2)，3.58(3H，s，OMe)，2.88(2H，s，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C26H24N2O4S计算值：460.552，测量值：461(M+H)+。
实施例13
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-异丁氧基羰基氨基-丙酸
使用氯甲酸异丁酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例9中方法B所述的方法制备(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-异丁基羰基氨基-丙酸。分离出的题述化合物是浅棕色固体：mp.85-86℃。Rf＝0.50(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.56(3H，m，Ar-H)，7.52(5H，m，Ar-H)，7.36(3H，m，Ar-H)，7.17(2H，m，Ar-H)，6.67(1H，s，Ar-H)，5.62(1H，br s，NH)，4.58(1H，m，CHN)，3.86(2H，m，OCH2)，3.78(2H，s，PhCH2)，2.98(2H，s，CH2CHN)，1.92(1H，m，CHMe2)，0.91(6H，d，J＝6.5Hz，CHMe2)；ESI-LCMSe/z C29H30N2O4S计算值：502.632，测量值：503(M+H)+。
实施例14
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸
使用4-吗啉基羰基氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例9中方法B所述的方法制备(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-丙酸。分离出的题述化合物是浅棕色固体：mp.195℃(分解)：Rf＝0.30(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.82(3H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.60-7.69(7H，m，Ar-H，NH)，7.42(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.19(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，7.12(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，6.71(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.00(1H，m，CHN)，3.76(2H，d，J＝3.5Hz，PhCH2)，3.56(4H，m，CH2OCH2)，3.26(4H，m，CH2NCH2)，2.91(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.79(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC29H29N3O4S计算值：515.631，测量值：516(M+H)+。
实施例15
(2R)-2-(3，3-二甲基脲基)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
使用N，N-二甲基氨基甲酰氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例9中方法B所述的方法制备(2R)-2-(3，3-二甲基脲基)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物是浅棕色固体：mp：Rf＝0.40(二氯甲烷中15％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.66(2H，m，Ar-H)，7.48-7.62(6H，m，Ar-H)，7.36(3H，m，Ar-H)，7.17(2H，m，Ar-H)，6.68(1H，s，Ar-H)，5.42(1H，br s，NH)，4.50(1H，m，CHN)，3.80(2H，s，PhCH2)，3.05(2H，s，CH2CHN)，2.89(6H，s，NMe2)；ESI-LCMS e/z C27H27N3O3S计算值：473.594，测量值：475(M+H)+。
实施例16
(2R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基-丙酸
使用氯甲酸苄酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例9中方法B所述的方法制备(2R)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基-丙酸。分离出的题述化合物是浅桃红色固体：f＝0.50(二氯甲烷中15％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.48-7.62(6H，m，Ar-H)，7.17-7.36(10H，m，Ar-H)，6.67(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，5.80(1H，br s，NH)，5.16(2H，m，PhCH2O)，4.60(1H，m，CHN)，3.76(2H，s，PhCH2)，2.95(2H，s，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C32H28N2O4S计算值：536.649，测量值：537(M+H)+。
实施例17
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基亚硫酰基)-2-[2-(3-硝基苯基)乙酰基氨基]-丙酸
Figure A20048001847400651
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(97mg，0.63mmol)加入到搅拌的(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[2-(3-硝基苯基)乙酰基氨基]-丙酸(330mg，0.58mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌2小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产品和乙醚一起研磨进行提纯，得到题述化合物(206mg，61％)，其为浅棕色固体：mp.197-198℃。Rf：0.15(二氯甲烷中15％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.46(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.18(1H，t，J＝2Hz，Ar-H)，8.08(1H，ddd，J＝8，2，1Hz，Ar-H)，7.87(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.72(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.54-7.69(7H，m，Ar-H)，7.35(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.21(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，7.14(1H，td，J＝7，2Hz，Ar-H)，6.71(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.36(1H，m，CHN)，4.20(1H，d，J＝13Hz，PhCHHS)，3.84(1H，d，J＝13Hz，PhCHHS)，3.66(2H，m，PhCH2CO)，3.11(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.99(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC32H27N3O6S计算值：581.646，测量值：582(M+H)+，604(M+Na)+。
实施例18
(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基亚硫酰基)-2-苯乙酰基氨基-丙酸
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(97mg，0.63mmol)加入到搅拌的(2R)-3-(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-苯乙酰基氨基-丙酸(300mg，0.58mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌2小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有15％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物的非对映异构体的1∶1混合物(261mg，84％)，其为灰白色固体；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.98(1H，s，COOH)，8.75和8.80(均为0.5H，d，J＝8Hz，NH)，8.40(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.84(2H，m，Ar-H)，7.60-7.78(7H，m，Ar-H)，7.44和7.39(均为1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.12-7.28(7H，m，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.68和4.48(均为0.5H，m，CHN)，4.16(2H，m，PhCH2CO)，3.52和3.32(均为1H，s，PhCH2S)，3.09(1H，m，CHHCHN)，2.96(1H，m，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C32H28N2O4S计算值：536.649，测量值：537(M+H)+。
实施例19
4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-甲醛
Figure A20048001847400661
将在乙醇(10mL)中的二苯并呋喃-4-硼酸(1.0g，4.7mmol)加入到搅拌的1-溴-4-碘苯(1.33g，4.7mmol)和四-(三乙基膦)钯(0)(271mg，5mol％)在甲苯(40mL)中的溶液中。加入2N的碳酸钠(4.7mL，9.4mmol)，并且将反应物加热到90℃(油浴温度)，保持2至3小时直至反应完全(TLC控制)。
将反应混合物冷却至室温，在水和乙醚之间分配。分离各相，水相进一步用乙醚(2×20mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃，其为黄色固体，其不经进一步提纯立刻使用。
将4-甲酰苯基硼酸(0.9g，5.64mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入到搅拌的粗4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃(上一步反应得到)在甲苯(40mL)中的溶液中。加入四-(三乙基膦)钯(0)(270mg，5mol％)和2N的碳酸钠(4.7mL，9.4mmol)，并且将反应物加热到100℃(油浴温度)，保持2至3小时直至反应完全(TLC控制)。将反应混合物冷却至室温，在水和乙醚之间分配。分离各相，水相进一步用乙醚萃取(2×20mL)。将合并的萃取物用0.5N的盐酸、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有10至20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(1.51g)，其为白色固体。
实施例20
(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基)甲醇
在室温下将硼氢化钠(322mg，8.4mmol)分次加入到搅拌的醛(上一步制备)在无水TIIF和乙醇混合物(1∶2；50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5至10分钟(TLC控制)，倾入水(50mL)中，用2N的盐酸酸化至pH 4，然后用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用盐水洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(1.40g)，其为白色固体。
实施例21
甲磺酸-4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基酯
Figure A20048001847400671
将甲磺酰氯(490mg，330μL，4.3mmol)滴加入冷却的(0℃)醇(上一步中制备)(1.38g，3.9mmol)和三乙胺(800mg，1.1mL，7.9mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在0℃下搅拌2至4小时(TLC控制)，然后倾入水(50mL)中，用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用0.5N的盐酸(2×10mL)、水洗涤，最后用盐水洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗甲磺酸酯不经进一步提纯在下一步烷基化步骤中使用。
实施例22
(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(940mg，4.0mmol)滴加入搅拌的甲磺酸酯(上一步中制备)(1.65g，3.8mmol)和碳酸铯(2.6g，8.0mmol)在无水DMF(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水(2×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20至40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(1.96g，91％)，其为浅黄色固体：Rf：0.4(庚烷中30％乙酸乙酯)。
实施例23
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
将2N的氢氧化钠溶液(1.32mL，2.64mmol)滴加入搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(500mg，0.88mmol)在四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC控制)，然后用水稀释(10mL)，用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(420mg，87％)，其为白色固体，m.pt.205-206℃；Rf：0.40(二氯甲烷中10％甲醇)；1H NMR(MeOH-d4)：δ7.90(4H，m，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.56(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.53(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.29-7.41(5H，m，Ar-H)，4.34(1H，m，CHN)，3.87(2H，s，PhCH2S)，2.95(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.86(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，1.42(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C33H31NO5S计算值：553.676，测量值：554(M+H)+，576(M+Na)+。
实施例24
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基联苯-4-基甲基亚硫酰基)-丙酸
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(42mg，0.27mmol)加入到搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(150mg，0.27mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌1小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产品和乙醚一起研磨进行提纯，得到题述化合物的非对映异构体的1∶1混合物(144mg，93％)，其为白色固体：Rf 0.25(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.19(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.15(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，8.01(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.87(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.78(4H，m，Ar-H)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.44(4H，m，Ar-H，NH)，4.39(1H，m，CHN)，4.05-4.27(2H，m，PhCH2)，3.04(1H，m，CHHCHN)，2.92(1H，m，CHHCHN)，1.39和1.37(均为4.5H，3H，s，CMe3非对映异构体)；ESI-LCMS e/zC33H31NO6S计算值：569.675，测量值：570(M+H)+，592(M+Na)+。
实施例25
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基磺酰基)-丙酸
在50℃下将固体的过硼酸钠四水合物(105mg，0.68mmol)加入到搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(150mg，0.27mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌2小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产品和乙醚一起研磨进行提纯，得到题述化合物(138mg，87％)，其为白色固体：Rf0.5(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：δ7.90(4H，m，Ar-H)，7.70(4H，m，Ar-H)，7.53(2H，m，Ar-H)，7.29-7.49(5H，m，Ar-H)，4.62(1H，m，CHN)，4.41(2H，s，PhCH2S)，3.42(2H，m，CH2CHN)，1.46(9H，s，CMe3)；ESI-LCMSe/z C33H31NO7S计算值：585.674，测量值：586(M+H)+，608(M+Na)+。
实施例26
(2R)-3-(3-溴苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(1.0g，4.25mmol)滴加入搅拌的3-溴苄基氯(1.31g，6.3mmol)、碳酸铯(2.77g，8.50mmol)和四正丁基碘化铵(10mg)在无水DMF(25mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水(2×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20至40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物(1.54g，90％)，其为浅黄色油状物：Rf：0.4(庚烷中30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48(1Hs，Ar-H)，7.38(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.40(2H，m，Ar-H)，5.30(1Hd，J＝8Hz，NH)，4.56(1H，m，CHN)，3.78(3H，s，OMe)，3.71(2Hs，PhCH2S)，2.89(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.81(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，1.49(9H，s，CMe3)。
实施例27
(2R)-3-(2-溴苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(1.0g，4.25mmol)滴加入搅拌的2-溴苄基溴(1.06g，4.25mmol)和碳酸铯(2.77g，8.50mmol)在无水DMF(25mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水(2×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20-40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到浅黄色油状物的题述化合物(1.12g，66％)：Rf：0.4(庚烷中30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.58(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.38(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.32(1H，t，J＝8Hz，Ar-H)，7.12(1H，t，J＝8Hz，Ar-H)，5.38(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.58(1H，m，CHN)，3.86(3H，s，OMe)，3.77(2H，s，PhCH2S)，2.97(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.89(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，1.46(9H，s，CMe3)。
实施例28
(2R)-3-(4-溴-2-氟苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
在室温下将L-N-叔丁氧基羰基半胱氨酸甲酯(1.0g，4.25mmol)滴加入搅拌的2-溴-4-氟苄基溴(1.14g，4.25mmol)和碳酸铯(2.77g，8.50mmol)在无水DMF(25mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2至3小时(TLC控制)，然后倾入水中(50mL)，用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水(2×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20-40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到浅黄色油状物的题述化合物(1.12g，66％)：Rf：0.25(己烷中30％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.42(4H，m，Ar-H)，5.32(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.58(1H，m，CHN)，3.77(3H，s，OMe)，3.72(2H，s，PhCH2S)，2.94(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.86(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，1.48(9H，s，CMe3)。
实施例29
Suzuki偶联：一般方法
一般方法A：
将4-(二苯并呋喃-4-基)苯基硼酸(5.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入到搅拌的所需芳基溴(4.0mmol)和四-(三乙基膦)钯(0)(5mol％)在甲苯(40mL)中的溶液中。加入2N的碳酸钠(4mL，8.0mmol)，然后将反应物加热到80℃(油浴温度)，保持2至3小时直至反应完全(TLC控制)。将反应混合物冷却至室温，在水(30mL)和乙醚(50mL)之间分配。分离各相，水相进一步用乙醚萃取(2×20mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20-50％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物的相应甲酯。
将2N的氢氧化钠(1.0mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋哺(10mL)和甲醇(2mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
一般方法B：
将所需芳基溴(1mmol)、4-(二苯并呋喃-4-基)苯基硼酸(1.2mmol)、碳酸铯(3.0mmol)、[1.1’-二-(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(二氯甲烷(3mol％)和1.1’-二-(二苯基膦基)-二茂铁(3mol％)的配合物)在无水二噁烷(20mL)中的悬浮液回流加热4至6小时(TLC控制)。反应一旦完成，将反应混合物冷却至室温，倾入水中(25mL)并用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成偶联产物。使用20-50％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物的相应甲酯。
将2N的氢氧化钠(1.0mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋喃(10mL)和甲醇(2mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用二氯甲烷中5-20％的甲醇作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
实施例30
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-3-基甲基硫烷基)-丙酸
使用(2R)-3-(3-溴苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯作为所需芳基溴，根据Suzuki偶联方法A所述的方法制备(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋哺4-基-联苯-3-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf：0.30(二氯甲烷中10％甲醇)；1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：δ7.93(4H，m，Ar-H)，7.72(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.29-7.41(5H，m，Ar-H)，4.39(1H，m，CHN)，3.80(2H，s，PhCH2S)，2.97(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.88(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，1.40(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C33H31NO5S计算值：553.676，测量值：576(M+Na)+。
实施例31
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-2-基甲基硫烷基)-丙酸
使用(2R)-3-(2-溴苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯作为所需的芳基溴，根据Suzuki偶联方法A所述的方法制备(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-2-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物是白色固体：Rf：0.30(二氯甲烷中10％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.97(4H，q，J＝9Hz，Ar-H)，7.78(4H，m，Ar-H)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.26-7.41(5H，m，Ar-H)，4.41(1H，m，CHN)，3.80(2H，s，PhCH2S)，2.95(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，1.38(9H，s，CMe3)；ESI-LCMSe/z C33H31NO5S计算值：553.676，测量值：576(M+Na)+。
实施例32
(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃4-基-3-氟联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸
使用(2R)-3-(4-溴-2-氟苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯作为所需的芳基溴，根据Suzuki偶联方法A所述的方法制备(2R)-2-叔丁氧基羰基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-3-氟联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf：0.30(二氯甲烷中10％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.83(4H，m，Ar-H)，7.78(2H，m，Ar-H)，7.64(2H，m，Ar-H)，7.26-7.38(7H，m，Ar-H)，4.43(1H，m，CHN)，3.78(2H，s，PhCH2S)，3.02(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.91(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，1.39(9H，s，CMe3)；ESI-LCMSe/z C33H30FNO5S计算值：571.666，测量值：594(M+Na)+。
实施例33
(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
将TMS-I(870mg，0.63mL，4.35mmol)滴加入搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(2.24g，3.96mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20至30分钟(TLC控制)，然后用水稀释(50mL)。加入饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节到8至9。将反应混合物用乙醚萃取(2×50mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到浅黄色固体的题述化合物(1.76g，95％)：Rf：0.20(二氯甲烷中5％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(3H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.76(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.64(4H，m，Ar-H)，7.34-7.51(5H，m，Ar-H)，3.81(2H，s，PhCH2S)，3.75(3H，s，OMe)，3.67(1H，m，CHN)，2.91(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.86(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，1.91(2H，s，NH2)；ESI-LCMS e/z C29H25NO3S计算值：467.586，测量值：468(M+H)+。
实施例34
(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
将2N的氧氧化钠溶液(0.5mL)加入到搅拌的(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(100mg)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液中。将该溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有25％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到膏状固体的题述化合物(83mg，86％)；Rf：0.10(二氯甲烷中25％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：δ11.20(3H，br s，NH，OH)，7.94(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.91(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.86(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.48-7.57(4H，m，Ar-H)，7.21-7.39(5H，m，Ar-H)，4.02(1H，dd，J＝8，5Hz，CHN)，3.74(2H，s，PhCH2S)，2.94(1H，dd，J＝16，5Hz，CHHCHN)，2.86(1H，dd，J＝16，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC28H23NO3S计算值：453.560，测量值：454(M+H)+。
实施例35
形成N-酰基化酸的一般过程(N-酰基化和后续的酯水解)
方法A：
向(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸甲酯(140mg，0.296mmol)在二氯甲烷(5mL)和二甲基甲酰胺(1mL)混合物中的溶液中加入羧酸(0.37mmol)、EDCI(85mg，0.43mmol)、HOBt(5mg)和三乙胺(82μL)。将反应混合物搅拌16小时，然后用乙醚稀释(25mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成粗酰胺酸甲酯化合物。
将2N的氢氧化钠(0.5mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
方法B：
向(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(140mg，0.296mmol)和三乙胺(75mg，0.10mL，0.74mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中加入所需的酰基化试剂(酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯)(0.37mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用乙醚稀释(25mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成粗酰胺酸甲酯化合物。
将2N的氢氧化钠(0.5mL)加入到搅拌的酰胺酸甲酯在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5至20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到题述化合物。
实施例36
(2R)-3-(4，-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基-氨基)-丙酸
使用2，4-二氟苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物是白色固体：Rf＝0.60(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.21(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.15(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.98(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.65(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.38(5H，m，Ar-H，NH)，7.19(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，4.30(1H，m，CHN)，3.80(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.73(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.07(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.95(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C35H25F2NO4S计算值：593.648，测量值：594(M+H)+，616(M+Na)+。
实施例37
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-硝基苯甲酰基-氨基)-丙酸
使用4-硝基苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-硝基苯甲酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物是浅黄色固体：Rf＝0.40(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.10(1H，d，J＝9Hz，NH)，8.32(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.17(2H，dd，J＝13，8Hz，Ar-H)，8.10(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.98(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.72(4H，m，Ar-H)，7.50(2H，q，J＝9Hz，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，4.62(1H，m，CHN)，3.85(2H，s，PhCH2S)，3.01(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.89(1H，dd，J＝15，11Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C35H26N2O6S计算值：602.664，测量值：603(M+H)+。
实施例38
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
使用烟酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.40(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.02(2H，m，Ar-H，NH)，8.71(2H，dd，J＝5，2Hz，Ar-H)，8.19(3H，m，Ar-H)，8.01(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(4H，m，Ar-H)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，4.65(1H，m，CHN)，3.85(2H，s，PhCH2S)，3.00(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.89(1H，dd，J＝15，11Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C34H26N2O4S计算值：558.655，测量值：559(M+H)+。
实施例39
N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-乙基]-对氨基甲酰苯甲酸
使用对苯二甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-乙基]-对酞氨酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.10(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.95(1H，d，J＝9Hz，NH)，8.26(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.10(2H，dd，J＝13，8Hz，Ar-H)，7.98(4H，m，Ar-H)，7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.72(3H，m，Ar-H)，7.45-7.58(6H，m，Ar-H)，4.61(1H，m，CHN)，3.83(2H，s，PhCH2S)，3.00(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.89(1H，dd，J＝15，11Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H27NO6S计算值：601.676，测量值：602(M+H)+，624(M+Na)+。
实施例40
(2R)-2-苯甲酰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
使用苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-苯甲酰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.50(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.18(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，7.97(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(4H，m，Ar-H)，7.74(2H，m，Ar-H)，7.66(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.38-7.56(8H，m，Ar-H，NH)，4.39(1H，m，CHN)，3.81(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.75(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.09(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)，2.92(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C35H27NO4S计算值：557.667，测量值：558(M+H)+，580(M+Na)+。
实施例41
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure A20048001847400791
使用2-氟-5-三氟甲基苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.60(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.45(1H，t，J＝7Hz，Ar-H)，8.18(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.05(1H，d，J＝7Hz，Ar-H)，7.97(3H，m，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.66(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.54(4H，m，Ar-H，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，4.34(1H，m，CHN)，3.80(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.76(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.09(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，2.92(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H25F4NO4S计算值：643.654，测量值：644(M+H)+，666(M+Na)+。
实施例42
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙酸
使用2-氟-4-三氟甲基苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.60(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.41(1H，t，J＝7Hz，Ar-H)，8.18(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，8.15(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.97-8.05(3H，m，Ar-H)，7.82(3H，m，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.66(3H，m，Ar-H)，7.40-7.52(5H，m，Ar-H，NH)，4.34(1H，m，CHN)，3.81(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.76(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.10(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.92(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H25F4NO4S计算值：643.654，测量值：666(M+Na)+。
实施例43
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-氟苯乙酰基-氨基)-丙酸
使用4-氟苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-氟苯乙酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.15(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.19(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.15(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.91(1H，m，NH)，7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.66(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.30-7.56(7H，m，Ar-H)，7.09(2H，m，Ar-H)，4.20(1H，m，CHN)，3.75(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.69(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.53(1H，d，J＝15Hz，PhCHHCO)，3.49(1H，d，J＝15Hz，PhCHHCO)，2.90(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.74(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H28FNO4S计算值：589.684，测量值：590(M+H)+。
实施例44
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基-氨基)-丙酸
使用4-甲氧基苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.20(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.18(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，8.04(1H，m，NH)，7.97(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.82(4H，t，J＝10Hz，Ar-H)，7.72(2H，dd，J＝9，4Hz，Ar-H)，7.64(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.38-7.56(5H，m，Ar-H)，6.99(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，4.41(1H，m，CHN)，3.79(2H，s，PhCH2S)，3.08(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.92(1H，dd，J＝15，8IIz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H29NO5S计算值：587.693，测量值：588(M+H)+，610(M+Na)+。
实施例45
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2，4，6-三氟-苯甲酰基-氨基)-丙酸
、使用2，4，6-三氟苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2，4，6-三氟-苯甲酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.15(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.41(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.18(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.15(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.98(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.72(4H，m，Ar-H)，7.46(5H，m，Ar-H，NH)，7.20(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，4.38(1H，m，CHN)，3.81(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.76(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.06(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC35H24F3NO4S计算值：611.638，测量值：612(M+H)+，634(M+Na)+。
实施例46
(2R，2’S)-2-[(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)氨基]-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
使用L-N-乙酰基脯氨酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R，2’S)-2-[(1-乙酰基吡咯烷-2-羰基)氨基]-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.05(二氯甲烷中15％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.41(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.18(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.15(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.72(4H，m，Ar-H)，7.58(2H，m，Ar-H)，7.40(3H，m，Ar-H)，4.40(2H，m，2×CHN)，3.81(2H，s，PhCH2S)，3.50(2H，m，CH2N)，2.96(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，2.21(1H，m)，1.98(3H，s，CH3CO)，1.88(3H，m)；ESI-LCMS e/z C35H32N2O5S计算值：592.713，测量值：593(M+H)+，615(M+Na)+。
实施例47
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-苯氨基-乙酰基-氨基)-丙酸
Figure A20048001847400821
使用2-苯氨基乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(2-苯氨基-乙酰基-氨基)-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.20(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.18(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.99(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.82(3H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝7Hz，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.40(4H，m，Ar-H，NH)，7.06(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，6.58(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，6.09(1H，t，J＝6Hz，NH)，4.19(1H，m，CHN)，3.75(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.71(1H，d，J＝15Hz，PhCHHS)，3.62(2H，m，CH2N)，2.96(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.92(1H，dd，J＝15，6Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H30N2O4S计算值：586.709，测量值：588(M+H)+，609(M+Na)+。
实施例48
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[2-(3-(三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-丙酸
使用2-(3-三氟甲基苯基)乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[2-(3-(三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.40(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300Mz)：δ8.17(3H，dd，J＝14，9Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.66(3H，m，Ar-H)，7.56(5H，m，Ar-H，NH)，7.41(1H，t，J＝8Hz，Ar-H)，7.32(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，4.27(1H，m，CHN)，3.70(4H，m，PhCH2S+PhCH2CO)，2.91(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.76(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC37H28F3NO4S计算值：639.691，测量值：662(M+Na)+。
实施例49
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-丙酸
使用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-丙酸。分离出的题述化合物为白色固体：Rf＝0.30(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.18(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.14(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，7.99(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.91(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，m，Ar-H)，7.66(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.52(2H，m，Ar-H)，7.40(3H，m，Ar-H)，6.41(1H，s，吡唑-CH)，4.36(1H，m，CHN)，3.76(5H，m，PhCH2S+NMe)，3.10(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.95(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，2.26(3H，s，Me)；ESI-LCMS e/z C34H29N3O4S计算值：575.686，测量值：598(M+Na)+。
实施例50
(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-琥珀酰胺酸
使用琥珀酐作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-琥珀酰胺酸。分离出作为单甲酯的题述化合物，其为灰白色固体：Rf＝0.40(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.45(1H，d，J＝9Hz，NH)，8.19(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.15(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，8.01(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.86(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(4H，m，Ar-H)，7.53(2H，m，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，4.52(1H，m，CHN)，3.82(2H，s，PhCH2S)，3.64(3H，s，OMe)，2.82(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，2.71(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，2.41(4H，m，CH2CH2)；ESI-LCMS e/z C33H29NO6S计算值：567.659，测量值：568(M+H)+，590(M+Na)+。
实施例51
(1’R)-N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-乙基]-琥珀酰胺酸
根据实施例35中方法B所述的水解条件，通过使(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-琥珀酰胺酸水解来制备(1’R)-N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-乙基]-琥珀酰胺酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.20(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.31(1H，d，J＝9Hz，NH)，8.19(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.15(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.85(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.73(4H，m，Ar-H)，7.53(2H，m，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，4.47(1H，m，CHN)，3.82(2H，s，PhCH2S)，3.64(3H，s，OMe)，2.81(1H，dd，J＝15，6Hz，CHHCHN)，2.69(1H，dd，J＝15，9Hz，CHHCHN)，2.42(4H，m，CH2CH2)；ESI-LCMS e/z C32H27NO6S计算值：553.632，测量值：554(M+H)+。
实施例52
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-氟苯甲酰基-氨基)-丙酸
使用4-氟苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-氟苯甲酰基-氨基)-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.30(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.37(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.18(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.15(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.98(4H，m，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.73(2H，m，Ar-H)，7.66(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.48(3H，m，Ar-H，NH)，7.42(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.28(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，4.45(1H，m，CHN)，3.78(2H，s，PhCH2S)，3.07(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝15，9Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C35H26FNO4S计算值：575.657，测量值：576(M+H)+。
实施例53
(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-邻氨基甲酰苯甲酸
Figure A20048001847400861
使用邻苯二甲酸酐作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-邻氨基甲酰苯甲酸。分离出作为单甲酯的题述化合物，其为白色固体：Rf＝0.20(二氯甲烷中5％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.76(4H，m，Ar-H)，7.64(2H，d，J＝9Hz，NH)，7.58(4H，m，Ar-H)，7.42(4H，m，Ar-H)，7.32(5H，m，Ar-H)，4.98(1H，m，CHN)，3.78(2H，s，PhCH2S)，3.62(3H，s，OMe)，3.02(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)，2.90(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C37H29NO6S计算值：615.703，测量值：617(M+H)+。
实施例54
(1’R)-N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-乙基]-邻氨基甲酰苯甲酸
根据实施例35中方法B所述的水解条件，通过使(1’R)-N-[2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-1-甲氧基羰基-乙基]-邻氨基甲酰苯甲酸(以上制备)水解来制备(1’R)-N-[1-羧基-2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-乙基]-邻氨基甲酰苯甲酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.05(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.76(1H，d，J＝9Hz，NH)，8.19(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.15(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，8.00(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.86(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.73(5H，m，Ar-H)，7.56(2H，m，Ar-H)，7.48(6H，m，Ar-H)，4.62(1H，m，CHN)，3.86(2H，s，PhCH2S)，2.92(1H，dd，J＝15，6Hz，CHHCHN)，2.69(1H，dd，J＝15，9Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H27NO6S计算值：601.676，测量值：603(M+H)+。
实施例55
(2R)-2-(4-氰基苯甲酰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸
使用4-氰基苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-氰基苯甲酰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.50(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.59(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.26(1H，s，Ar-H)，8.16(2H，m，Ar-H)，8.10(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.93(3H，m，Ar-H)，7.76(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.68(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.38-7.48(3H，m，Ar-H)，7.34(3H，m，Ar-H)，4.46(1H，m，CHN)，3.77(2H，s，PhCH2S)，3.05(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H26N2O4S计算值：582.677，测量值：605(M+Na)+。
实施例56
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰基-氨基)-丙酸
使用3，3-二甲基丁酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰基-氨基)-丙酸。分离出浅黄色固体的题述化合物：Rf＝0.30(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.24(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.17(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，8.04(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.90(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.76(4H，m，Ar-H)，7.56(2H，q，J＝9Hz，Ar-H)，7.44(3H，m，Ar-H)，4.48(1H，m，CHN)，3.85(2H，s，PhCH2S)，2.86(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.71(1H，dd，J＝15，9Hz，CHHCHN)，2.06(2H，s，CH2CO)，0.99(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C34H33NO4S计算值：551.704，测量值：552(M+H)+，574(M+Na)+。
实施例57
(2R)-2-(3-叔丁基-脲基)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
Figure A20048001847400881
使用异氰酸叔丁酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-2-(3-叔丁基-脲基)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出无色泡沫状的题述化合物：Rf＝0.10(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：δ8.19(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，dd，J＝9，1Hz，Ar-H)，7.98(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，m，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.53(2H，m，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，6.28(1H，s，NH)，6.06(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.13(1H，m，CHN)，3.78(2H，s，PhCH2S)，2.86(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.75(1H，dd，J＝15，6Hz，CHHCHN)，1.24(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/zC33H32N2O4S计算值：552.692，测量值：553(M+H)+。
实施例58
(2R)-2-[2，3-二-(叔丁氧基羰基)胍基]-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
使用N，N’-二-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-酰脒作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-2-[2，3-二-(叔丁氧基羰基)胍基]-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：Rf＝0.40(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300Hz)：δ11.13(1H，s，NH)，9.06(1H，s，NH)，7.96(4H，m，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.62(4H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.46(3H，m，Ar-H)，7.36(2H，m，Ar-H)，4.65(1H，m，CHN)，3.86(2H，s，PhCH2S)，3.10(2H，m，CH2CHN)，1.54(9H，s，CMe3)，1.48(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C39H41N3O7S计算值：695.833，测量值：696(M+H)+，718(M+Na)+。
实施例59
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-胍基-丙酸
将三氟乙酸(2mL)加入到搅拌的(2R)-2-[2，3-二-(叔丁氧基羰基)胍基]-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(250mg，0.36mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应液搅拌4小时(HPLC控制)，然后将其真空浓缩。将生成的棕色油状物再加工，从甲醇中浓缩(3×10mL)，然后从二氯甲烷中浓缩(2×10mL)，得到灰白色固体的题述化合物(175mg，99％)：Rf＝0.20(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：δ8.19(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，8.13(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，8.02(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(3H，m，Ar-H)，7.74(4H，m，2×Ar-H，2×NH)，7.53(3H，m，Ar-H)，7.42(3H，m，Ar-H)，7.26(1H，d，J＝9Hz，NH)，7.10(1H，br s，NH)，4.58(1H，m，CHN)，3.86(2H，s，PhCH2S)，2.92(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.75(1H，dd，J＝15，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC29H25N3O3S计算值：495.600，测量值：496(M+H)+。
实施例60
(2R)-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-三氟甲基苄基-氨基)-丙酸
在0℃下将亚硝酸钠(31mg，0.45mmol)分次加入到搅拌的(2R)-2-氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(140mg，0.3mmol)和溴化钾(180mg，1.5mmol)在2N硫酸(5mL)中的淤浆中。将反应物在0℃下搅拌3小时(TLC控制)，然后用水稀释(20mL)，用乙醚萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用水(2×10mL)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗2-溴-3-(4’-二苯并呋喃-4-基联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-三氟甲基苄基-氨基)丙酸甲酯，其不经提纯立刻使用。
向在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溴化物(上一步中制备)中加入4-三氟甲基苄胺(80mg，0.45mmol)和三乙胺(0.5mL)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后倾入水中，用乙醚萃取(3×25mL)。将合并的萃取物用水(2×10mL)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(4’-二苯并呋喃-4-基联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-三氟甲基苄基-氨基)-丙酸甲酯。
将2N的氢氧化钠(0.5mL)加入到搅拌的氨基酸甲酯在四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用2N的盐酸酸化至pH 4。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有20％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物。Rf＝0.40(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300Hz)：δ7.87(3H，m，Ar-H)，7.57(3H，m，Ar-H)，7.56(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.31-7.41(6H，m，Ar-H)，7.29(2H，t，J＝9Hz，Ar-H)，7.19(3H，m，Ar-H)，3.98(2H，s，PhCH2S)，3.70(3H，m，CHN+PhCH2N)，3.09(1H，m，CHHCHN)，2.89(1H，m，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H28F3NO3S计算值：611.681，测量值：613(M+H)+。
实施例61
三氟-甲磺酸-4-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-苯基酯
向搅拌中的已知的酚，4-(2-苄基苯并呋喃-3-基)-苯酚(7.2g，24mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(4.86g，6.7mL，48mmol)，然后分次加入固体的N-苯基三氟甲基磺酰胺(9.4g，26.4mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后用水稀释，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有10％乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物(9.35g，90％)。
实施例62
4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-甲醛
向搅拌的三氟甲磺酸酯(得自实施例61)(9.35g，21.6mmol)和四-(三乙基膦)钯(0)(750mg，0.65mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯基硼酸(4.06g，27.05mmol)在乙醇(20mL)中的溶液和2N的碳酸钠(21.6mL，43.2mmol)。将所得的悬浮液在100℃下搅拌4小时(TLC控制)。将反应混合物冷却，用水稀释(50mL)，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
将所得的棕色固体重新溶解在四氢呋喃中(50mL)。加入2N的盐酸(10mL)，并且将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后用水稀释(50mL)，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有20％乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物(7.34g，88％)。
实施例63
4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-甲醇
向搅拌的4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-甲醛(5.0g，12.9mmol)在乙醇(100mL)和四氢呋喃(25mL)中的溶液中分3次加入固体的硼氢化钠(980mg，25.8mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时(TLC控制)，然后倾入水(100mL)中，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤。醚制溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体的题述化合物(5.02g，99％)。
实施例64
2-苄基-3-(4’-溴甲基-联苯-4-基)苯并呋喃
向4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-甲醇(5.01g，12.7mmol)在无水乙腈(75mL)中的溶液中经15分钟分次加入固体的二溴三苯基膦(5.45g，12.7mmol)。将反应物搅拌2小时(TLC控制)，然后倾入水中(100mL)，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到灰白色固体的题述化合物(4.98g，87％)：1H NMR(CDCl3，300Hz)：δ7.70(2H，m，Ar-H)，7.63(4H，m，Ar-H)，7.50(3H，m，Ar-H)，7.30(4H，m，Ar-H)，7.25(4H，m，Ar-H)，4.57(2H，s，CH2Br)，4.26(2H，PhCH2)。
实施例65
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲基酯
将N-Boc-L-半胱氨酸甲酯(260mg，0.23mL，1.1mmol)滴加入搅拌的2-苄基-3-(4’-溴甲基联苯-4-基)苯并呋喃(500mg，1.1mmol)和碳酸铯(720mg，2.21mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中。将反应物在室温下搅拌2小时(TLC控制)，然后倾入水中(100mL)，用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的萃取物用水和盐水(3x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有30％乙酸乙酯的庚烷作为洗脱剂进行提纯，得到白色固体的题述化合物(620mg，92％)：1H NMR(CDCl3，300Hz)：δ7.70(2H，m，Ar-H)，7.64(2H，m，Ar-H)，7.60(3H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.26-7.36(7H，m，Ar-H)，5.32(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.58(1H，m，CHN)，4.26(2H，PhCH2)，3.79(2H，s，PhCH2S)，3.76(3H，s，OMe)，2.95(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.84(1H，dd，J＝13，7Hz，CHHCHN)，1.46(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C37H37NO5S计算值：607.760，测量值：608(M+H)+，630(M+Na)+。
实施例66
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
将1N的氢氧化钠(2mL)加入到搅拌的(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(100mg)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(2mL)混合物中的溶液中。将溶液搅拌1小时，然后用1N的盐酸酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物(82mg，84％)：mp.89-90C。Rf＝0.50(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300Hz)：δ7.8(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.6(6H，m，Ar-H)，7.4(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.28(5H，m，Ar-H)，7.21(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.42(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.95(1H，m，CHN)，3.75(2H，s，PhCH2S)，2.9(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.74(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，1.39(9H，s，tBu)；ESI-LCMS e/zC36H35NO5S计算值：593.74，测量值：617(M+Na)+。
实施例67
(2R，4RS)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基亚硫酰基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸
Figure A20048001847400931
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(18.3mg，0.12mmol)加入到搅拌的(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(70mg，0.12mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中。将该溶液在40℃下搅拌1小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产品和乙醚一起研磨以进行提纯，得到题述化合物的非对映异构体的1∶1混合物(68mg，93％)，其为白色固体：mp.195-196℃。Rf：0.15(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.82(2H，m，Ar-H)，7.56-7.80(6H，m，Ar-H)，7.4(2H，d，m，Ar-H)，7.34-7.18(7H，m，Ar-H)，6.42(1H，br s，NH)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.20(1H，m)，3.90(2H，m，PhCH2S)，2.9(2H，m，CHHCHN)，1.40(9H，s，tBu)；ESI-LCMS e/z C36H35NO6S计算值：609.730，测量值：610(M+H)+。
实施例68
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基磺酰基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸
在40℃下将固体的过硼酸钠四水合物(320mg，2.1mmol)加入到搅拌的(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(440mg，0.74mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中。将该溶液在40C下搅拌2小时(HPLC控制)，然后用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水和盐水(2x)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有15％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物(426mg，92％)：mp.202-203℃。Rf：0.40(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.74(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.60(4H，m，Ar-H)，7.48(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.29(5H，m，Ar-H)，7.22(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.58(1H，br s，NH)，4.51(2H，s，PhCH2)，4.27(2H，s，PhCH2S)，4.16(1H，m，CHN)，3.56(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，3.20(1H，dd，J＝15，8Hz，CHHCHN)，1.37(9H，s，tBu)；ESI-LCMS e/z C36H35NO7S计算值：625.739，测量值：626(M+H)+。
实施例69
(2R)-2-氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-丙酸甲酯
将TMSI(0.41g，0.29mL，2.06mmol)滴加入搅拌的(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1.0g，1.64mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟，然后倾入1N的碳酸氢钠溶液中(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到浅黄色油状物的题述化合物(790mg，95％)。Rf＝0.50(二氯甲烷中5％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.7(2H，m，Ar-H)，7.62(5H，m，Ar-H)，7.44(4H，m，Ar-H)，7.28(6H，m，Ar-II)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.80(2H，s，PhCH2S)，3.74(3H，s，OMe)，3.65(1H，dd，J＝7.5，5Hz，CHN)，2.89(1H，dd，J＝15，5Hz，CHHCHN)，2.73(1H，dd，J＝15，7.5Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C32H29NO3S计算值：507.65，测量值：509(M+H)+。
实施例70
(2R)-2-苯甲酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
使用苯甲酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-苯甲酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.138-139℃。Rf＝0.25(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.74(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.48-7.62(6H，m，Ar-H)，7.30-7.42(6H，m，Ar-H)，7.22(8H，m，Ar-H)，6.90(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.88(1H，d，J＝8Hz，CHN)，4.18(2H，s，PhCH2)，3.76(2H，s，PhCH2S)，3.06(2H，d，J＝8Hz，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C38H31NO4S计算值：597.732，测量值：599(M+H)+。
实施例71
(2R)-2-苯乙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸
使用苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-苯乙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.77-78℃。Rf＝0.25(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.56-7.72(7H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.20-7.40(14H，m，Ar-H)，6.29(1H，d，J＝7Hz，NH)，4.77(1H，dd，J＝13，6Hz，CHN)，4.25(2H，s，PhCH2)，3.66(2H，s，PhCH2CO)，3.62(2H，s，PhCH2S)，2.92(2H，m，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C39H33NO4S计算值：611.759，测量值：613(M+H)+。
实施例72
(2R)-2-{3-苯丙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸
使用3-苯基丙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-{3-苯丙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.158-159℃。Rf＝0.28(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.58-7.66(7H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.12-7.23(12H，m，Ar-H)，6.16(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.76(1H，dd，J＝13，6Hz，CHN)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.74(2H，s，PhCH2S)，2.94(4H，m，CH2CHN+CH2CH2CO)，2.52(2H，m，CH2CH2CO)；ESI-LCMS e/z C40H35NO4S计算值：625.786，测量值：626(M+H)+。
实施例73
(2R)-2-[(3H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸
使用3H-苯并咪唑-5-羧酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-[(3H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：mp.149-150℃。Rf＝0.35(二氯甲烷中15％甲醇)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.76(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.36(1H，s，CHN(＝N))，8.20(1H，br s，NH)，7.76-7.82(3H，m，Ar-H)，7.54-7.72(8H，m，Ar-H)，7.42(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.20-7.35(7H，m，Ar-H)，4.65(1H，m，CHN)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.84(2H，s，PhCH2S)，2.94(2H，m，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C39H31N3O4S计算值：637.757，测量值：638(M+H)+。
实施例74
(2R)-2-(4-氟苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用4-氟苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-氟苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.82-84℃。Rf＝0.15(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48-7.62(7H，m，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.12-7.28(11H，m，Ar-H)，6.94(3H，m，Ar-H)，6.24(1H，d，J＝7Hz，NH)，4.70(1H，dd，J＝13，6Hz，CHN)，4.18(2H，s，PhCH2)，3.62(2H，s，PhCH2CO)，3.50(2H，s，PhCH2S)，2.84(2H，m，CH2CHN)；ESI-LCMSe/z C39H32FNO4S计算值：629.749，测量值：630(M+H)+。
实施例75
(2R)-2-(3-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用3-硝基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(3-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：mp.108-109℃。Rf＝0.10(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.17(1H，t，J＝3Hz，Ar-H)，8.12(1H，dd，J＝8，3Hz，Ar-H)，7.68(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.56-7.62(6H，m，Ar-H)，7.48(2H，m，Ar-H)，7.36(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.24-7.32(7H，m，Ar-H)，6.36(1H，d，J＝7Hz，NH)，4.80(1H，dd，J＝13，6Hz，CHN)，4.24(2H，s，PhCH2)，3.74(2H，s，PhCH2CO)，3.66(2H，s，PhCH2S)，2.90(2H，d，J＝6Hz，CH2CHN)；ESI-LCMS e/z C39H32N2O6S计算值：656.756，测量值：657(M+H)+。
实施例76
(2R)-2-[(1H-吲哚-5-羰基)氨基]-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸
使用1H-吲哚-5-羧酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-[(1H-吲哚-5-羰基)氨基]-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.181-182℃。Rf＝0.40(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.36(2H，br s，OH，NH)，8.16(2H，s，Ar-H)，7.78(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.54-7.66(7H，m，Ar-H)，7.40(4H，m，Ar-H)，7.18-7.36(6H，m，Ar-H)，6.54(1H，br s，NH)，4.45(1H，m，CHN)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.78(2H，dd，J＝15，13Hz，PhCH2S)，3.04(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.95(1H，dd，J＝13，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C40H32N2O4S计算值：636.769，测量值：638(M+H)+。
实施例77
(2R)-2-(4-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
Figure A20048001847400991
使用4-硝基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：mp.102-103C。Rf＝0.70(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.68(1H，d，J＝8Hz，NH)，8.16(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.64(5H，m，Ar-H)，7.56(3H，m，Ar-H)，7.31(6H，m，Ar-H)，7.24(3H，m，Ar-H)，4.46(1H，ddd，J＝13，8，5Hz，CHN)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.77(2H，s，PhCH2CO)，3.68(2H，s，PhCH2S)，2.82(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.70(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C39H32N2O6S计算值：656.756，测量值：657(M+H)+。
实施例78
(2R)-2-(2-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用2-硝基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(2-硝基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：mp.189-191℃。Rf＝0.72(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.16(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.97(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.82(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.64(65H，m，Ar-H)，7.52(3H，m，Ar-H)，7.38(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.30(4H，m，Ar-H)，7.24(3H，m，Ar-H)，4.30(3H，m，CHN+PhCH2)，3.96(2H，s，PhCH2CO)，3.68(2H，dd，J＝16，12Hz，PhCH2S)，2.85(1H，dd，J＝16，5Hz，CHHCHN)，2.70(1H，dd，J＝16，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C39H32N2O6S计算值：656.756，测量值：657(M+H)+。
实施例79
(2R)-2-(4-羟基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
Figure A20048001847401001
使用4-羟基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-羟基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.148-149℃。Rf＝0.60(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.30(1H，br s，OH)，7.82(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.62(5H，m，Ar-H)，7.56(1H，d，J＝7Hz，Ar-H)，7.30(6H，m，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，7.18(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.67(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.18(1H，m，CHN)，3.73(2H，d，J＝13Hz，PhCHHCO)，3.66(1H，d，J＝13Hz，PhCHHCO)，3.38(2H，m，PhCH2S)，2.88(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.76(1H，dd，J＝13，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC39H33NO5S计算值：627.758，测量值：628(M+H)+。
实施例80
(2R)-2-乙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用乙酰氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-2-乙酰基氨基-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]}-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.131-132℃。Rf＝0.60(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.64(5H，m，Ar-H)，7.56(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.31(5H，m，Ar-H)，7.24(3H，m，Ar-H)，4.26(3H，m，CHN+PhCH2)，3.77(2H，s，PhCH2S)，2.82(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.69(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)，1.85(3H，s，CH3CO)；ESI-LCMS e/z C33H29NO4S计算值：536.661，测量值：537(M+H)+。
实施例81
(2R)-2-(4-甲氧基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用4-甲氧基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-甲氧基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：mp.59-60℃。Rf＝0.75(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.40(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.84(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.64(5H，m，Ar-H)，7.30(5H，m，Ar-H)，7.20(5H，m，Ar-H)，6.84(3H，m，Ar-H)，4.42(1H，m，CHN)，4.27(2H，s，PhCH2)，3.76(2H，s，PhCH2CO)，3.71(2H，s，PhCH2S)，3.68(3H，s，OMe)，2.84(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.68(1H，dd，J＝13，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C40H35NO5S计算值：641.784，测量值：643(M+H)+。
实施例82
(2R)-2-(4-氨基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸
使用4-氨基苯乙酸作为相应的羧酸，根据实施例35中方法A所述的方法制备(2R)-2-(4-氨基苯乙酰基氨基)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-丙酸。分离出浅黄色固体的题述化合物：mp.170-172℃。Rf＝0.50(二氯甲烷中20％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.81(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.64(6H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，NH)，7.30(7H，m，Ar-H)，7.21(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.84(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.48(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.16(1H，m，CHN)，3.72(1H，d，J＝13Hz，PhCHHCO)，3.68(1H，d，J＝13Hz，PhCHHCO)，3.28(2H，s，PhCH2S)，2.89(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.76(1H，dd，J＝13，7Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C39H34N2O4S计算值：626.774，测量值：627(M+H)+。
实施例83
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-甲氧基-羰基氨基丙酸
Figure A20048001847401021
使用氯甲酸甲酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-甲氧基羰基-氨基丙酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.20(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.68(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.60(5H，m，Ar-H)，7.41(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.26(5H，m，Ar-H，NH)，7.20(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.28(2H，s，PhCH2)，4.18(1H，m，CHN)，3.79(2H，s，PhCH2S)，3.55(3H，s，OMe)，2.86(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.69(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/zC33H29NO5S计算值：551.660，测量值：551M+。
实施例84
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-异丁氧基羰基氨基丙酸
使用氯甲酸异丁酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-异丁氧基羰基氨基丙酸。分离出浅黄色固体的题述化合物：Rf＝0.30(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.82(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.72(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.64(4H，m，Ar-H)，7.49(1H，d，J＝8Hz，NH)，7.40(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.31(5H，m，Ar-H)，7.24(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.18(1H，m，CHN)，3.79(2H，s，PhCH2S)，3.66(2H，m，OCH2)，2.82(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.71(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)，1.84(1H，m，CHMe2)；0.87(6H，d，J＝7Hz)；ESI-LCMSe/z C36H35NO5S计算值：593.740，测量值：617(M+Na)+。
实施例85
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-[(吗啉-4-羰基)氨基]丙酸
使用4-吗啉基羰基氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-[(吗啉-4-羰基)氨基]丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：Rf＝0.10(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.78(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.64(4H，m，Ar-H)，7.42(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.32(5H，m，Ar-H)，7.26(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.82(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.30(3H，m，PhCH2+CHN)，3.79(2H，s，PhCH2S)，3.52(4H，m，CH2OCH2)，3.31(4H，m，CH2NCH2)，2.82(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.73(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C36H34N2O5S计算值：606.740，测量值：607(M+H)+。
实施例86
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-(3，3-二甲基-脲基)-丙酸
使用N，N-二甲基氨基甲酰氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-(3，3-二甲基-脲基)-丙酸。分离出浅黄色蜡状固体的题述化合物：Rf＝0.10)(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300Mz)：δ7.83(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.76(2H，m，Ar-H)，7.62(4H，m，Ar-H)，7.42(2H，d，m，Ar-H)，7.30(4H，m，Ar-H)，7.22(3H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝8Hz，NH)，4.26(3H，m，PhCH2+CHN)，3.80(2H，s，PhCH2S)，3.18(2H，m，CH2CHN)，2.80(6H，s，NMe2)；ESI-LCMS e/z C34H32N2O4S计算值：564.703，测量值：565(M+H)+。
实施例87
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-苄氧基-羰基氨基丙酸
使用氯甲酸苄酯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-苄氧基-羰基氨基丙酸。分离出灰白色固体的题述化合物：Rf＝0.20(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.84(2H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.58-7.75(2H，m，Ar-H，NH)，7.40(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.26-7.36(10H，m，Ar-H)，7.24(3H，d，J＝8Hz，Ar-H)，5.06(2H，s，OCH2)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.18(1H，m，CHN)，3.82(2H，s，PhCH2S)，2.85(1H，dd，J＝13，5Hz，CHHCHN)，2.73(1H，dd，J＝13，8Hz，CHHCHN)；ESI-LCMS e/z C39H33NO5S计算值：627.758，测量值：628(M+H)+。
实施例88
(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基氨基)-丙酸
使用4-甲基-3-硝基苯磺酰氯作为相应的酰基化试剂，根据实施例35中方法B所述的方法制备(2R)-3-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基甲基硫烷基]-2-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基氨基)-丙酸。分离出白色固体的题述化合物：Rf＝0.45(二氯甲烷中10％甲醇)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56(1H，s，Ar-H)，7.99(1H，d，J＝9Hz，Ar-H)，7.58-7.75(7H，m，Ar-H)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.21-7.36(7H，m，Ar-H)，4.21(3H，m，PhCH2+CHN)，3.82(2H，s，PhCH2S)，2.95(2H，m，CH2CHN)，2.42(3H，s，Me)；ESI-LCMSe/z C38H32N2O7S2计算值：692.810，测量值：693(M+H)+。
实施例89
2-氯-4，6-二苯基嘧啶
对2，4，6-三氯嘧啶(2.76g，15.0mmol)、苯基硼酸(3.66g，30.0mmol)、Pd(OAc)2(86mg，0.38mmol)和三苯基膦(200mg，0.76mmol)在150mL乙二醇二甲醚中的混合物进行加热以得到澄清溶液。向该溶液中加入4.0M的Na2CO3水溶液(25mL)。将反应混合物在70℃下回流24小时。将混合物冷却至室温，用100mL乙酸乙酯稀释。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，残余物用Et2O-庚烷(1∶3)进行重结晶，得到浅黄色固体的预期产品1.64g(41％)。1H NMR(CDCl3)8.15-8.12(m，4H)，8.02(s，1H)，7.57-7.51(m，6H)。
实施例90
[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苯基]甲醇
加热2-氯-4，6-二苯基嘧啶(0.79g，2.96mmol)、4-(羟甲基)苯基硼酸(0.45g，2.96mmol)、Pd(PPh3)4(342mg，0.296mmol)在2mL甲苯和1mL甲醇中的混合物，得到澄清溶液。向该溶液中加入4.0M的Na2CO3水溶液(2mL)。将反应混合物在70℃下回流16小时。将混合物冷却至室温，用100mL乙酸乙酯稀释。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，残余物用Et2O-庚烷(1∶1)进行重结晶，得到浅黄色固体的预期产品0.38g(38％)。1H NMR(DMSO-d6)8.72(d，2H，J＝9.0Hz)，8.52-8.47(m，4H)，8.45(s，1H)，7.64-7.57(m，8H)，4.78(d，2H，J＝6.7Hz)，4.37(t，1H，J＝6.7Hz)。
实施例91
甲磺酸-4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基酯
Figure A20048001847401061
用冰水浴将[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苯基]甲醇(0.38g，1.11mmol)、三乙胺(0.34mL，2.45mmol)和6mL二氯甲烷的溶液冷却至0℃。逐滴加入0.1mL甲磺酰氯(1.23mmol)，滴加时间为5分钟以上。将溶液在0℃下搅拌2小时。用20ml水对溶液进行淬火(quench)，并且用20mL乙酸乙酯稀释。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，残余物用EtOAc-庚烷(1∶2)进行重结晶，得到浅黄色固体的预期产品0.44g(95％)。1H NMR(DMSO-d6)8.77(d，2H，J＝9.0Hz)，8.44-8.41(m，4H)，8.30(s，1H)，7.68-7.61(m，8H)，5.37(s，2H)，3.11(s，3H)。
实施例92
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]丙酸甲酯
将甲磺酸4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基酯(0.15g，0.36mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸甲酯(0.08mL，0.36mmol)、碳酸铯(235mg，0.72mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用10mL水稀释，用2×50mL的乙酸乙酯萃取。用2×50mL份的LiCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)。溶液浓缩后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品0.18g(90％)。1H NMR(CDCl3)8.67(d，2H，J＝9.0Hz)，8.30-8.27(m，4H)，8.02(s，1H)，7.61-7.55(m，6H)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，5.30(d，1H，J＝7.7Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.82(s，2H)，3.76(s，3H)，2.93(dd，1H，J＝15.7，6.0Hz)，2.84(dd，1H，J＝15.7，6.7Hz)，1.47(s，9H)。
实施例93
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]丙酸
向2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]丙酸甲酯(0.18g，0.32mmol)在10mL四氢呋喃和5mL甲醇中的溶液中加入1.0M的KOH水溶液(1.62mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到灰白色固体的预期产品0.10g(57％)。MP 250℃分解，Rf0.09(100％乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)8.57(d，2H，J＝9.3)，8.52-8.46b(m，5H)，7.60-7.58(m，6H)，7.51(d，2H，J＝9.3)，4.11(m，1H)，3.86(s，3H)，2.81(dd，1H，J＝14.8，5.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝15.3，10.3)，1.39(s，9H)。LCMS m/z C31H31N3O4S计算值：541.2，测量值：542.6(M+1)。
实施例94
2-乙酰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸甲酯
将甲磺酸-4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基酯(0.14g，0.34mmol)、N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(60mg，0.346mmol)、碳酸铯(219mg，0.67mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用10mL水稀释，并且用2×50mL的乙酸乙酯萃取。用2×50mL份的LiCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并将其干燥(MgSO4)。溶液浓缩后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到浅黄色固体的预期产品90mg(54％)。1H NMR(CDCl3)8.67(d，2H，J＝9.3Hz)，8.30-8.25(m，4H)，8.02(s，1H)，7.61-7.55(m，6H)，7.46(d，2H，J＝9.3Hz)，6.16(d，1H，7.7Hz)，4.87-4.81(m，1H)，3.80(s，2H)，3.77(s，3H)，2.97(dd，1H，J＝15.0，5.3Hz)，2.91(dd，1H，J＝15.7，6.3Hz)，2.02(s，3H)。
实施例95
2-乙酰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸
向2-乙酰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸甲酯(90mg，0.18mmol)在10mL四氢呋喃和5mL甲醇中的溶液中加入1.0M的KOH水溶液(0.90mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并且酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到白色固体的预期产品60mg(69％)。MP 223-226℃，Rf＝0.07(100％乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)8.55(d，2H，J＝9.3)，8.20-8.15(m，4H)，7.93(s，1H)，7.52-7.45(m，6H)，7.40(d，2H，J＝9.3Hz)，6.13(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63(q，1H，J＝13.3，5.8Hz)，3.74(s，2H)，2.96(dd，1H，J＝15.7，6.0Hz)，2.87(dd，1H，J＝15.7，6.3)，1.94(s，3H)。LCMS m/zC28H25N3O3S计算值：483.2，测量值：484.4(M+1)。
实施例96
4’-溴-联苯-4-羧酸甲酯
加热4-碘苯甲酸甲酯(9.38g，35.8mmol)、4-溴苯基硼酸(7.18g，35.8mmol)、Pd(PPh3)4(2.07g，1.79mmol)在180mL甲苯和100mL乙醇中的混合物以得到澄清溶液。向该溶液中加入4.0M的Na2CO3水溶液(30mL)。将反应混合物在80℃下回流4小时。将混合物冷却至室温，用300mL乙酸乙酯稀释。用2×300mL份的水和2×300mL份的饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。溶液浓缩后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品7.8g。(78％)1H NMR(CDCl3)8.10(d，2H，J＝9.0Hz)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.59(d，2H，J＝＝9.3Hz)，7.48(d，2H，J＝9.3Hz)，3.95(s，3H)。
实施例97
(4-溴-联苯-4-基)-甲醇
用冰水浴将4’-溴-联苯-4-羧酸甲酯(7.8g，27.9mmol)在150mL四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。将氢化铝锂(1.1g，27.9mmol)一次性加入到该溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用10mL异丙醇缓慢淬火，然后用10mL水淬火。水相混合物用3×50mL份的乙酸乙酯萃取。合并有机层，并将其用水和饱和NaCl水溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)。溶液浓缩后，得到白色固体的预期产品7.01g(100％)。该物质无需进一步提纯进入下一步。
实施例98
4’-溴-4-溴甲基-联苯
将(4’-溴-联苯-4-基)-甲醇(7.01g，27.9mmol)和二溴-三苯基膦(11.8g，27.9mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2小时。将溶液用100mL水稀释，用2×200mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaCl水溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过硅胶短塞(short plug)(用50％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品9.1g(100％)。该物质无需进一步提纯进入下一步。
实施例99
3-(4’-溴联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
将4’-溴-4-溴甲基-联苯(9.1g，27.9mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸甲酯(5.74mL，27.9mmol)、碳酸铯(18.2g，55.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用200mL水稀释，并且用2×200mL的乙酸乙酯萃取。用2×200mL份的LiCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过硅胶短塞(用20％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品8.8g(66％)。1H NMR(CDCl3)7.55(d，2H，J＝9.3Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)，7.43(d，2H，J＝9.3Hz)，7.37(d，2H，J＝9.0Hz)，5.31(d，1H，J＝9.0Hz)，4.62-4.51(m，1H)，3.76(s，5H)，2.93(dd，1H，J＝15.7，5.7Hz)，2.84(dd，1H，J＝15.7，6.3Hz)，1.47(s，9H)。
实施例100
3-(4’-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
加热3-(4’-溴联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.26g，0.54mmol)、3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(90mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(63mg，0.054mmol)在5mL甲苯和3mL乙醇中的混合物以得到澄清溶液。向该溶液中加入0.4M的Na2CO3水溶液(5mL)。将反应混合物在80℃下回流4小时。将混合物冷却至室温，用100mL乙酸乙酯稀释。用2×50mL份的水和2×50mL份的饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品0.13g(46％)。1HNMR(CDCl3)7.64-7.56(m，6H)，7.38(d，2H，J＝9.3Hz)，7.10(dd，2H，J＝6.7，2.0Hz)，6.90(d，1H，J＝9.3Hz)，6.O1(s，2H)，5.32(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.78(s，2H)，，3.76(s，3H)，2.95(dd，1H，J＝15.7，5.3Hz)，2.85(dd，1H，J＝15.7，6.3Hz)，1.47(s，9H)。
实施例101
3-(4’-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
Figure A20048001847401101
向3-(4’-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(130mg，0.25mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中加入6.0M的KOH水溶液(1.25mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并且酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到灰白色固体的预期产品78mg(61％)。MP 178-180℃，Rf 0.025(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.71-7.62(m，6H)，7.39(d，2H，J＝9.3Hz)，7.29(d，1H，J＝2.0Hz)，7.20-7.13(m，2H)，6.99(d，1H，J＝9.3Hz)，6.05(s，2H)，4.19-4.08(m，1H)，3.79(s，2H)，2.80(dd，1H，J＝15.0，5.7Hz)，2.66(dd，1H，J＝15.0，10.3Hz)，1.40(s，9H)。。LCMS m/z C28H29NO6S计算值：507.2，测量值：508.0(M+1)。
实施例102
3-(2”-乙酰基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
加热3-(4’-溴联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.26g，0.54mmol)、2-乙酰苯基硼酸(89mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(63mg，0.054mmol)在5mL甲苯和3mL乙醇中的混合物以得到澄清溶液。向该溶液中加入0.4M的Na2CO3水溶液(5mL)。将反应混合物在80℃下回流4小时。将混合物冷却至室温，并且用100mL乙酸乙酯稀释。用2×50mL份的水和2×50mL份的饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到黄色油状物的预期产品0.11g(39％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H，J＝9.3Hz)，7.58(t，3H，J＝9.3Hz)，7.52(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.38(m，6H)，5.32(d，1H，J＝8.3Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.78(s，2H)，，3.77(s，3H)，2.94(dd，1H，J＝15.2，5.3Hz)，2.85(dd，1H，J＝15.2，6.3Hz)，2.09(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例103
3-(2”-乙酰基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
向3-(2”-乙酰基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(110mg，0.21mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中加入6.0M的KOH水溶液(1.06mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并且酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到浅黄色泡沫状的预期产品60mg(56％)。Rf 0.25(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.73(dd，2H，J＝9.0Hz)，7.67(d，2H，J＝9.0Hz)，7.59(dd，2H，J＝10.0，8.3Hz)，7.47(dd，2H，J＝10.0，8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝9.0Hz)，7.37(d，2H，J＝9.0Hz)，4.18-4.08(m，1H)，3.80(s，2H)，2.81(dd，1H，J＝15.2，5.3Hz)，2.66(dd，1H，J＝15.2，10.0Hz)，2.20(s，3H)，1.40(s，9H)。LCMS m/z C29H31NO5S计算值：505.2，测量值：506.1(M+1)。
实施例104
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2”-甲氧基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
加热3-(4’-溴联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.26g，0.54mmol)、2-甲氧苯基硼酸(83mg，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(63mg，0.054mmol)在5mL甲苯和3mL乙醇中的混合物，得到澄清溶液。向该溶液中加入0.4M的Na2CO3水溶液(5mL)。将反应混合物在80℃下回流4小时。将混合物冷却至室温，并且用100mL乙酸乙酯稀释。用2×50mL份的水和2×50mL份的饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品80mg(29％)。1H NMR(CDCl3)7.61-7.57(m，6H)，7.39-7.30(m，4H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00(d，1H，J＝9.7Hz)，5.35(d，1H，J＝8.7Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，2H)，3.76(s，3H)，2.95(dd，1H，J＝15.3，5.3Hz)，2.85(dd，1H，J＝15.3，6.7)，1.48(s，9H)。
实施例105
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2”-甲氧基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2”-甲氧基-[1，1’，4’，1”]三联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(80mg，0.16mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中加入6.0M的KOH水溶液(0.79mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并且酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到浅黄色泡沫状的预期产品17mg(22％)。Rf 0.25(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.69-7.63(m，3H)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.39(d，2H，J＝9.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17-7.10(m，2H)，7.03(t，1H，J＝8.0Hz)，4.19-4.08(m，1H)，3.80(s，2H)，3.78(s，3H)，2.81(dd，1H，J＝15.3，5.0Hz)，2.67(dd，1H，J＝15.3，10.0Hz)，1.40(s，9H)。LCMS m/z C28H31NO5S计算值：493.2，测量值：494.4(M+1)。
实施例106
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并噻吩-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸甲酯
加热3-(4’-溴联苯-4-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.33g，0.69mmol)、4-二苯并噻吩硼酸(0.19g，0.82mmol)、Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)在5mL甲苯和3mL乙醇中的混合物，得到澄清溶液。向该溶液中加入0.4M的Na2CO3水溶液(5mL)。将反应混合物在80℃下回流4小时。将混合物冷却至室温，并且用100mL乙酸乙酯稀释。用2×50mL份的水和2×50mL份的饱和NaCl水溶液洗涤有机层，并且将其干燥(MgSO4)。将溶液浓缩之后，通过快速柱层析(用7％的EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，得到白色固体的预期产品300mg(75％)。1H NMR(CDCl3)8.26-8.16(m，2H)，7.86-7.82(m，3H)，7.74(d，2H，J＝9.3Hz)，7.64(d，2H，J＝9.3Hz)，7.60-7.44(m，6H)，5.35(d，1H，J＝12.5Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.80(s，2H)，3.78(s，3H)，2.97(dd，1H，J＝15.3，5.3Hz)，2.89(dd，1H，J＝15.3，6.3)，1.49(s，9H)。
实施例107
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并噻吩-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸
Figure A20048001847401141
向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并噻吩-4-基-联苯-4-基甲基-硫烷基)-丙酸甲酯(0.27g，0.51mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中加入6.0M的KOH水溶液(0.43mL)。将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用10mL水稀释，并且酸化至pH 1-2。将水相用3×30mL份的乙醚萃取。合并有机层，并将其用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩，得到浅黄色固体的预期产品0.21g(72％)。MP 108-110℃，Rf0.25(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)8.20-8.15(m，2H)，7.87-7.80(m，3H)，7.72(d，2H，J＝9.3Hz)，7.63(d，2H，J＝9.3Hz)，7.57-7.35(m，6H)，5.40(d，1H，J＝7.0Hz)，4.63-4.52(m，1H)，3.830(s，2H)，2.99(dd，1H，J＝15.3，5.3Hz)，2.91(dd，1H，J＝15.3，6.3Hz)，1.48(s，9H)。LCMS m/z C33H31NO4S2计算值：569.2，测量值：570.4(M+1)。
实施例108
(2R)-3-(4-氨基-苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯
将1-溴甲基-4-硝基苯(2.15g，9.95mmol)、碳酸铯(6.49g，19.9mmol)和2-叔丁氧基羰基氨基-3-巯基-丙酸甲酯(2.46g，10.5mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌。反应一旦完成(TLC控制：庚烷中30％的乙酸乙酯)，将反应混合物用水淬火(50mL)，并且用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；庚烷中30％的乙酸乙酯作为洗脱剂)提纯，生成灰白色固体的硫醚。
将(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基-苄基硫烷基)-丙酸甲酯(3.75g，10.1mmol)和氯化锡(II)(5.76g，30.0mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在50℃下搅拌。反应一旦完成(TLC控制：二氯甲烷中5％的甲醇)，将混合物冷却至室温，用饱和氟化钾溶液(75mL)淬火，并且用乙醚萃取(3×75mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；二氯甲烷中1-2％的甲醇作为洗脱剂)提纯，生成灰白色固体的题述化合物。1H NMR(CDCl3，300Hz)δ7.08(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.25(2H，d，J＝8Hz，ArH)，4.53(1H，m，CHN)，3.75(3H s，OCH3)，3.63(2H，s，PhCH2S)，2.84(2H，m，CH2CHN)，1.46(9H，s，CMe3)。ESI-LCMS e/z C16H24N2O4S计算值：340.146，测量值：341(M+H)+，363(M+Na)+。
实施例109
吲哚-1-基-乙酸
Figure A20048001847401151
在氮气氛搅拌的条件下在0℃下在经火焰干燥过的烧瓶中将在无水DMF(10mL)中的1H-吲哚(5.0g，42.7mmol)加入到氢化钠(1.13g，46.9mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液中。气体发生停止15分钟后，加入溴乙酸乙酯(5.7mL，51.2mmol)，将反应物加热到70℃，并在氮气下搅拌。反应一旦完成(TLC：庚烷中50％的二氯甲烷)，将反应混合物用水淬火(50mL)，并且用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向粗吲哚-1-基-乙酸乙酯(9.37g，46.2mmol)在甲醇(20mL)和THF(80mL)中的溶液中加入6N的NaOH溶液(25mL)。反应一旦完成(TLC：二氯甲烷中10％的甲醇)，将混合物用6N的HCl溶液酸化至pH 2，并且用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成浅棕色固体的题述化合物粗产品。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.51(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，7.35(1H，dd，J＝8，1Hz，Ar-H)，7.30(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，7.09(1H，td，J＝7.5，1Hz，Ar-H)，6.99(1H，td，J＝7.5，1Hz，Ar-H)，6.41(1H，dd，J＝3，1Hz，Ar-H)，4.99(2H，s，CH2)。
实施例110
(5-氟-吲哚-1-基)-乙酸
以与实施例109所述方式相似的方式制备(5-氟-吲哚-1-基)-乙酸，除了用5-氟-1H-吲哚代替1H-吲哚。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(1H，dd，J＝9，2Hz，Ar-H)，7.14(1H，dd，J＝9，4Hz，Ar-H)，7.10(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，6.97(1H，td，J＝9，2.5Hz，Ar-H)，6.53(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.88(2H，s，CH2)。
实施例111
(5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸
以与实施例109所述方式相似的方式制备(5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸，除了用5-苄氧基-1H-吲哚代替1H-吲哚。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45-7.24(7H，m，Ar-H)，7.10(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)，6.82(1H，dd，J＝9，2Hz，Ar-H)，6.31(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，5.07(2H，d，J＝4Hz，PhCH2O)，4.94(2H，s，CH2N)。
实施例112
(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-吲哚-1-基-乙酰基氨基)-苄基硫烷基]-丙酸
将吲哚-1-基-乙酸(1.25g，7.14mmol)、(2R)-3-(4-氨基-苄基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(2.67g，7，85mmol)、EDC(1.71g，8.93mmol)、三乙胺(2.48mL，17.85mmol)和DMAP(87mg，0.714mmol)在DCM(50mL)中的溶液在环境温度下搅拌。反应一旦完成(TLC控制：二氯甲烷中2％的甲醇)，将反应物用水淬火(75mL)，并且用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并通过快速层析(SiO2；30-40％的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)提纯。向搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-吲哚-1-基-乙酰基氨基)-苄基硫烷基]-丙酸甲酯(0.470g，0.945mmol)在甲醇(3mL)和THF(12mL)中的溶液中加入2N的NaOH溶液(2.5mL，5.3mmol)。反应一旦完成(TLC：二氯甲烷中10％的甲醇)，将混合物用2N的HCl溶液酸化至pH 2，并且用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，生成浅黄色固体的题述化合物。Rf 0.40(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.71(1H，d，J＝7Hz，Ar-H)，7.37-7.20(6H，m，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，7.00(1H，m，Ar-H)，6.69(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.95(2H，s，NCH2CO)，4.38(1H，m，CHN)，3.66(2H，s，PhCH2S)，2.85(2H，m，CH2CHN)，1.45(9H，s，CMe3)；ESI-LCMSe/z C25H29N3O5S计算值：483.183，测量值：484(M+H)+，506(M+Na)+。
实施例113
(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苄基硫烷基}-丙酸
以与实施例112所述方式相似的方式制备(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苄基硫烷基}-丙酸，除了用(5-氟-吲哚-1-基)-乙酸代替吲哚-1-基-乙酸。Rf 0.35(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(1H，dd，J＝9，2.5Hz，Ar-H)，7.23-7.11(6H，m，Ar-H)，7.00(1H，td，J＝9，2.5Hz，Ar-H)，6.61(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，4.90(2H，s，NCH2CO)，4.44(1H，m，CHN)，3.64(2H，s，PhCH2S)，2.82(2H，m，CH2CHN)，1.44(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C25H28FN3O5S计算值：501.173，测量值：502(M+H)+，524(M+Na)+。
实施例114
(2R)-3-{4-[2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苄基硫烷基}-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸
以与实施例112所述方式相似的方式制备(2R)-3-{4-[2-(5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苄基硫烷基}-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，除了用(5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸代替吲哚-1-基-乙酸。Rf 0.58(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.33(1H，s，COOH)，7.52-7.20(10H，m，Ar-H)，7.12(1H，d，J＝2Hz，Ar-H)，6.83(1H，dd，J＝9，2Hz，Ar-H)，6.33(1H，d，J＝3Hz，Ar-H)，5.08(2H，s)，4.97(2H，s)，4.03(1H，m，CHN)，3.68(2H，s，PhCH2S)，2.67(2H，m，CH2CHN)，1.38(9H，s，CMe3)；ESI-LCMS e/z C32H35N3O6S计算值：589.225，测量值：590(M+H)+，612(M+Na)+。
实施例115
(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苯基甲基亚硫酰基}-丙酸
向搅拌的(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[2-(5-氟-吲哚-1-基)-乙酰基氨基]-苄基硫烷基}-丙酸(460mg，0.917mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入过硼酸钠四水合物(148mg，0.963mmol)。将该溶液在40℃下搅拌，直至反应完全(TLC：二氯甲烷中20％的甲醇)，然后冷却至室温，并且用乙酸乙酯稀释(100mL)，依次用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速层析(SiO2；二氯甲烷中10-20％的甲醇作为洗脱剂)提纯，生成灰白色固体的题述化合物的非对映体的1∶1混合物。Rf0.09(二氯甲烷中20％甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，300Hz)δ7.32(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.44-7.34(2H，m，Ar-H)，7.31-7.19(3H，m，Ar-H)，6.94(1H，td，J＝9，2.5Hz)，6.43(1H，d，J＝3Hz，A-rH)，5.07(2H，s，NCH2CO)，4.23-3.80(3H，m，PhCH2S和CHN)，2.87(2H，m，CH2CHN)，1.37和1.35(均为4.5H，s，CMe3非对映体)；ESI-LCMS e/z C25H28FN3O6S计算值：517.168，测量值：518(M+H)+，540(M+Na)+。
实施例116
N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸
步骤1：(4-溴苯基)-(2-丁基-苯并呋哺-3-基)-甲酮
Figure A20048001847401191
将2-正丁基苯并呋喃(19.8g，114mmol)和4-溴苯甲酰氯(25.0g，114mmol)在干二氯甲烷(300mL，0.4M)中的溶液冷却至0℃，并且用AlCl3(16.6g，1.1当量，125.4mmol)分三次处理。加入结束之后，将溶液搅拌3小时，然后小心地加入到冰水中。分离之后，将水层用二氯甲烷萃取(2×200mL)，并且将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析提纯(庚烷中1-2％的乙酸乙酯)，得到(4-溴苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(14.6g，36％)。
步骤2：3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃
将(4-溴苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(2.25g，6.32mmol)在乙醇(20mL，0.3M)中的溶液冷却至0℃，并且用NaBH4(0.263g，1.1当量，6.95mmol)处理。搅拌1小时后，将混合物倾入50％的乙醚水溶液中(200mL)。分离之后，将水层用乙醚萃取(50mL)，并且将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。随后将所得的醇溶解在干二氯甲烷中(50mL)，冷却至0℃，通过注射器用三乙基硅烷(2.0mL，2.0当量，12.64mmol)逐滴处理。继续搅拌5分钟后，加入三氟乙酸(2.43mL，5.0当量，31.6mmol)，加入时间为2分钟以上，将混合物搅拌3小时。反应一旦完成，将溶液用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析提纯(庚烷中0-2％的乙酸乙酯)，得到浅黄色油状物的3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃(1.34g，63％)。
步骤3：2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苄基]-呋喃
将3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃(14.03g，41.5mmol)、双(戊酰)乙硼烷(11.60g，1.1当量，45.7mmol)、乙酸钾(12.2g，3.0当量，125mmol)在DMSO(100ml，0.4M)中的溶液用PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.15g，0.1当量，4.15mmol)处理，并且加热至80℃。TLC反应完成之后，将溶液冷却至室温，用水稀释(150mL)，并且用硅藻土过滤(用乙醚洗涤，500mL)。分离之后，将水层用乙醚萃取(2×150mL)。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析提纯(庚烷中2-5％的乙酸乙酯)，得到浅黄色油状物的2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苄基]-呋喃(11.2g，69％)。
步骤4：2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃
将2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苄基]-苯并呋喃(100mg，0.256mmol)、4-溴-2-硝基-1-(3-苯基丙氧基)-苯(95mg，1.1当量，0.282mmol)和K2CO3(136mg，3.5当量，0.987mmol)在水(1mL)和DMF(2mL)中的溶液用PdCl2(dppf).CH2Cl2(23mg，0.1当量，0.0282mmol)处理，并且加热至120℃。反应完全后(通过TLC)，将溶液冷却至室温，用10％的HCl水溶液酸化至pH＜4，用水稀释(20mL)。分离之后，将水层用乙醚萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过薄层制备层析提纯，得到2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53mg，41％)。
步骤5：4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基胺
将2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53mg，0.105mmol)在乙醇(1mL)和乙酸(1mL)中的溶液用Fe(26.4mg，4.5当量，0.472mmol)处理，并加热至120℃保持3小时。冷却至室温后，将溶液倾入20％的NaOH水溶液/冰水溶液(pH＞8)中，用乙醚萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过薄层制备层析提纯(庚烷中25％的乙酸乙酯)，得到4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基胺(14.5mg，29％)。
步骤6：N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯
Figure A20048001847401211
将4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基胺(129mg，0.264mmol)和二异丙基乙基胺(0.115mL，2.5当量，0.66mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用氯氧代乙酸乙酯(44mg，1.2当量，0.317mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。搅拌2小时后，将溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取(2×15mL)。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过薄层制备层析提纯(庚烷中25％的乙酸乙酯)，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120mg，77％)。
步骤7：N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸
将N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120mg，0.204mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用1N的NaOH水溶液(0.3mL，1.5当量，0.306mmol)处理，并且在室温下搅拌。搅拌1小时后，将溶液用10％HCl酸化至pH＜4，浓缩，并且通过薄层制备层析提纯(二氯甲烷中10％的甲醇)，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸(32mg，28％)。
实施例117
4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸
步骤1：(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷
Figure A20048001847401221
将二苯并呋喃-4-基-硼酸(20.0g，94.3mmol)、(4-溴苯基)-三甲基-硅烷(21.62g，94.3mmol)、K2CO3(39.1g，3当量，283mmol)在甲苯(100mL)、乙醇(60mL)和水(30mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟(鼓泡入溶液中)，并且用Pd(PPh3)4(3.59g，2.9mmol)处理该溶液。加热至80℃并保持4小时后，将溶液冷却至室温，倾入水中(300mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL)。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析提纯(庚烷中5-20％的乙酸乙酯)，得到无色油状物的(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.9g，96％)。
步骤2：4-苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸
Figure A20048001847401222
将(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基硅烷(28.6g，90.2mmol)在二氯甲烷(350mL，0.26M)中的溶液冷却至-78℃，小心地用三溴化硼(135mL，1.5当量，135mmol)处理。加入完毕后，将该溶液升温至室温，并且搅拌3小时。接下来，将反应混合物再次冷却至-78℃，用干甲醇(30mL)处理，缓慢升温至室温并且搅拌1.5小时。接下来，将该溶液再次冷却至-78℃，小心地用10％的HCl水溶液淬火(50mL)，升温至室温并且搅拌1小时(形成固体)。将所得的溶液倾入水中(500mL)，用乙酸乙酯萃取(3×700mL)。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产品悬浮在含有10％乙酸乙酯的庚烷溶液中，过滤并用同样的溶液洗涤(5×60mL)，得到白色固体的4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸(20.2g，77％)。
实施例118
以下化合物基本上根据上述方法和方案制备。
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(6-二苯并呋喃-4-基-吡啶-3-基)-苄基硫烷基]-丙酸。
Rf0.70(乙酸乙酯中50％的甲醇)。
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-5-基)-苄基硫烷基]-丙酸。
Figure A20048001847401231
Rf0.81(乙酸乙酯中50％的甲醇)。
实施例119
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-二苯并呋喃-4-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸
Rf0.64(乙酸乙酯中20％的甲醇)。
实施例120
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸
1.(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸
将高丝氨酸(5.0g，42mmol)和三乙胺(8.8mL，63mmol)在50％的丙酮水溶液(25mL)中的溶液冷却至0℃，并且用二碳酸二叔丁酯(10.1g，46.4mmol)处理。搅拌16小时后，浓缩反应混合物，得到粗(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸三乙胺盐(13.4g)。将粗产品不经提纯加以使用。
2.(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸甲酯
将粗(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸三乙胺盐(13.4g，42mmol)在DMF(25mL)中的溶液用甲基碘(3.2mL，46mmol)处理。搅拌16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，依次用5％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱层析(庚烷中25％的乙酸乙酯)提纯，得到(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸甲酯(7.8g，两步80％)。1HNMR(CDCl3)5.32(d，J＝12Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.09(t，J＝10Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.38(m，2H)，1.61(s，9H)。
3.(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-溴丁酸甲酯
将(L)-N-叔丁氧基羰基高丝氨酸甲酯(1.2g，5.14mmol)和四溴化碳(2.52g，7.71mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三苯基膦(1.34g，5.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的另一种溶液(secondsolution)处理。在室温下搅拌16小时后，将溶液用庚烷稀释(50mL)。将生成的沉淀过滤，依次用庚烷、5％的NaHCO3和饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的(L)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-溴丁酸甲酯(1.19g，78％)。1H NMR(CDCl3)，δ5.10(d，J＝5Hz，1H)，4.38(t，J＝15Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.44(t，J＝13Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.21(m，1H)，1.42(s，9H)。
4.4-(4’-溴联苯-4-氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯
Figure A20048001847401251
将4’-溴联苯-4-醇(883mg，3.55mmol)在DMF(10mL)中的溶液用NaH(148mg，3.72mmol)处理。搅拌10分钟后，加入(L)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(1g，3.38mmol)，将反应混合物继续搅拌16小时。反应一旦完成，将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，依次用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液稀释，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的4-(4’-溴联苯-4-氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯(0.79g，50％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，6.92，(d，J＝8Hz，2H)，5.28(m，1H)，4.51(m，1H)，4.08(t，J＝8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.34(m，2H)，1.44(s，9H)。LCMS，466(M++1)。
5.2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸甲酯
加热4-(4’-溴联苯-4-氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯(464mg，1mmol)、4-二苯并呋喃硼酸(222mg，1.1mmol)和Pd(PPh3)4(52mg，5％mol)在甲苯(10mL)和乙醇(3mL)中的溶液，直至溶液变澄清，随后将其用2M的K2CO3(1.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸甲酯(374mg，69％)。1H NMR(CDCl3)，7.95(m，4H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.62(m，4H)，7.43(m，3H)，6.96，(d，J＝8Hz，2H)，5.33(d，J＝8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.11(t，J＝8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.34(m，2H)，1.45(s，9H)。LCMS 552(M++1)。
6.2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸甲酯(280mg，0.51mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.25mL)处理。搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl淬火(至pH 2)，用乙酸乙酯稀释(25mL)。有机层分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸(250mg，91％)。℃，1H NMR(DMSO-d6)，8.15(q，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.71(m，6H)，7.49(m，3H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，6.83(m，1H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)，1.36(s，9H)。LCMS 538(M++1)。
实施例121
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸1.4-(4’-溴苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯
将4-溴苯硫酚(670mg，3.55mmol)和(L)-4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(1g，3.38mmol)在DMF(15mL)中的溶液冷却至0℃，用Cs2CO3(1.2g，3.7mmol)处理。加入一旦完毕，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释(100mL)，依次用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到固体的4-(4’-溴苯基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯(1.37g，100％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.38(d，J＝12Hz，2H)，7.18，(d，J＝12Hz，2H)，5.08(d，J＝8Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.73(s，3H)，2.92(m，2H)，2.21(m，2H)，1.45(s，9H)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸甲酯
Figure A20048001847401271
加热4-(4’-溴联苯-4-基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯(404mg，1mmol)、(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)硼酸(302mg，1.05mmol)和Pd(PPh3)4(52mg，5％mol)在甲苯(10mL)和乙醇(3mL)中的溶液，直至溶液变澄清，随后将其用2M的K2CO3(1.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸甲酯(340mg，60％)。1H NMR(CDCl3)，7.95(m，4H)，7.75(m，2H)，7.62(m，4H)，7.41(m，5H)，5.11(d，J＝12Hz，2H)，4.47(m，1H)，3.78(s，3H)，3.01(t，J＝8Hz，2H)，2.24(m，2H)，2.01(m，1H)，1.45(s，9H)。LCMS 569(M++1)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸甲酯(190mg，0.335mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.25mL)处理。搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl淬火(至pH 2)，用乙酸乙酯稀释(25mL)。有机层分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到浅色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸(180mg，97％)。1H NMR(DMSO)，8.15(dd，J＝7，12Hz，2H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9，2H)，7.69(d，J＝9Hz，4H)，7.47(m，5H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.01(m，2H)，1.95(m，2H)，1.37(s，9H)。LCMS 554(M++1)。
实施例122
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸
1.2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(11.4g，52.1mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液缓慢加入到2-氨基-5-戊烯酸(5g，43.4mmol)在1N的溶液NaOH(55mL)中的另一种溶液中。搅拌16小时后，将溶液用5％的HCl酸化至pH 2，将生成的混合物用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。将生成的残余物溶解在DMF(50mL)中，用K2CO3(7g，51mmol)处理。搅拌15分钟后，将溶液冷却至0℃，并用碘甲烷(3.4mL，51mmol)处理。加入完毕后，将反应混合物在室温下继续搅拌4小时，将其过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤产生的固体。将滤液依次用5％的HCl水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中5％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯(9.03g，94％)。1HNMR(CDCl3)，δ5.73(m，1H)，5.12，(m，1H)，5.03(m，1H)，4.38(dd，J＝6，12Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.51(m，2H)，1.46(s，9H)。
2.5-(4-溴苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯
将装填有在乙腈(2mL)中的4-溴碘苯(2.83g，10mmol)、2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯(2.52g，11mmol)、三乙胺(1.55mL，11mmol)和Pd(OAc)2(90mg，4％)的密封试管用氮气脱气，密封，并在100℃下加热16小时。冷却之后，将反应混合物用硅藻土过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的5-(4-溴苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯(2.61g，69％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.40(m，2H)，7.20(m，2H)，6.38(d，J＝15Hz，1H)，6.06(ddd，J＝8，8，15Hz，1H)，5.08(d，J＝8Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.76(s，3H)，2.67(m，2H)，1.45(s，9H)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸甲酯
加热5-(4-溴苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-戊烯酸甲酯(0.384g，1mmol)、4-(4-二苯并呋哺基)苯硼酸(0.302g，1.05mmol)和Pd(Ph3)4(0.052g，5％mol)在甲苯(10mL)和乙醇(2.5mL)中的溶液，直至溶液变澄清，随后将其用2M的K2CO3(1.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用2％的盐酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯4-基)-5-戊烯酸甲酯(422mg，77％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，6.53(d，J＝15Hz，2H)，6.14(ddd，J＝8，8，15Hz，1H)，5.11(d，J＝8Hz，1H)，4.84(m，1H)，3.79(s，3H)，2.72(m，2H)，1.52(s，9H)。LCMS 448(M+-100)。
4.2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊酸烯甲酯(0.2g，0.365mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用25mL乙酸乙酯稀释。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸(160mg，82％)。MP 180-182℃；1H NMR(CDCl3)，δ7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.55(m，4H)，7.32(m，5H)，6.50(d，J＝15Hz，1H)，6.12(ddd，J＝8，8，15Hz，1H)，5.01(d，J＝8Hz，1H)，4.4(m，1H)，2.72(m，2H)，1.38(s，9H)。LCMS 434(M+-100)。
实施例123
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸
1.2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸甲酯(0.225g，0.5mmol)和10％的Pd/C(25mg，5mol％)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在Parr装置中在20psi下氢化1小时。反应完成后，将溶液过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤(50mL)，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中5％的乙酸乙酯)提纯，得到泡沫状的2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸甲酯(222mg，98％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝8，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.63(m，4H)，7.37(m，5H)，5.01(d，J＝9Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.71(s，3H)，2.72(m，2H)，1.80(m，4H)，1.46(s，9H)。LCMS 450(M+-1O0)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊酸甲酯(250mg，0.454mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用25mL乙酸乙酯稀释。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的预期产品(210mg，87％)。1H NMR(CDCl3)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.94(d，J＝8，2H)，7.74(d，J＝9，2H)，7.62(m，4H)，7.41(m，5H)，5.01(d，J＝9Hz，1H)，4.39(m，1H)，2.72(m，2H)，1.85(m，4H)，1.47(s，9H)。LCMS 436(M+-100)。
实施例124
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸
1.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘苯基)-丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘苯基)-丙酸(5.0g，12.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液用K2CO3(2.2g，15.4mmol)处理。搅拌15分钟后，将溶液冷却至0℃，用碘甲烷(1.0mL，15.4mmol)处理。加入完毕后，将反应混合物在室温下继续搅拌16小时，过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤产生的固体。将滤液依次用5％的HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中5％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的预期产品(5.74g，98％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9，2H)，4.97(d，J＝7Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.73(s，3H)，3.02(ddd，J＝7，7，12Hz，2H)，1.47(s，9H)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-碘苯基)-丙酸甲酯(1.22g，3mmol)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.906g，3.15mmol)和Pd(PPh3)4(160mg，5％mol)在甲苯(25mL)和乙醇(6.0mL)中的溶液用2M的K2CO3(4.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用2％的HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(1.1g，70％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝9，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.04(d，J＝9Hz，1H)，4.66(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15(m，2H)，1.57(s，9H)。LCMS 422(M+-100)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(125mg，0.24mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯(25mL)稀释。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸(80mg，67％)。1H NMR(CDCl3)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝8，2H)，7.74(d，J＝9，2H)，7.59(m，4H)，7.41(m，5H)，5.01(d，J＝8Hz，1H)，4.66(m，1H)，3.30(m，2H)，1.47(s，9H)。LCMS 408(M+-100)。
实施例125
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸
1.2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基磺酰基丙酸甲酯
将N-叔丁氧基羰基丝氨酸(1.1g，5.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃，并用甲基磺酰氯(0.44mL，5.8mmol)处理。继续搅拌2小时后，将反应混合物用2％的HCl(20mL)酸化，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中5％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的预期产品(1.25g，84％)。1H NMR(CDCl3)，5.71(d，J＝7Hz，1H)，4.56(m，3H)，3.82(s，3H)，3.02(s，3H)，1.44(s，9H)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯基硫烷基)-丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基硫烷基丙酸甲酯(0.86g，2.89mmol)和4-溴苯硫酚(0.56g，2.89mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃，用Cs2CO3(1.1g，3.2mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，将反应物用5％的HCl溶液(15mL)酸化，并用乙酸乙酯(25mL)稀释。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中5％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的预期产品(857mg，76％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝9，2H)，5.30(d，J＝7Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.59(s，3H)，3.35(ddd，J＝7，7，12Hz，2H)，1.47(s，9H)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋哺-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯基硫烷基)-丙酸甲酯(0.55g，1.41mmol)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.44g，1.52mmol)和Pd(PPh3)4(0.073g，5％mol)在甲苯(15mL)和乙醇(3.0mL)中的溶液用2M的K2CO3(2.2mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用2％的HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的预期产品(552mg，72％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.01(d，J＝6Hz，2H)，7.96(dd，J＝4Hz，8Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.41(d，J＝7Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45(d，J＝4Hz，2H)，1.57(s，9H)。LCMS 454(M+-100)。
4.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸甲酯(0.150g，0.27mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯稀释(25mL)。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸(110mg，75％)。1HNMR(CDCl3)，δ8.18(d，J＝7Hz，2H)，8.14(dd，J＝1，7Hz，2H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.82(d，J＝9，2H)，7.72(m，4H)，7.51(m，3H)，3.90(m，1H)，3.48(dd，J＝4，12Hz，1H)，3.30(m，1H)，1.47(s，9H)。LCMS 440(M+-100)。
实施例126
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3’-二甲基丙酸
1.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸甲酯
将4-溴苯甲醇(1.87g，10mmol)在CF3CO2H(19mL)和CF3SO3H(1mL)中的溶液用pencilamine(1.49g，10mmol)处理。将反应混合物继续搅拌4小时，然后浓缩。将生成的残余物溶解在2M的NaOH(20mL)中，冷却至0℃，用二碳酸二叔丁酯在在1，4-二噁烷(10mL)中的另一种溶液以逐滴的方式处理。搅拌16小时后，加入3N的HCl，直至溶液变为pH 2，将生成的溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。剩余的残余物溶解在DMF(15mL)中，并用K2CO3(2g，14.4mmol)和MeI(1mL，16mmol)处理。加入完成后，将反应混合物搅拌16小时，过滤除去固体，固体用乙酸乙酯洗涤(200mL)。滤液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的预期产品(2.5g，3步58％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，5.36(d，J＝7Hz，1H)，4.35(dd，J＝9，30Hz，1H)，3.75(m，5H)，1.36(s，9H)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3’-二甲基丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸甲酯(0.432g，1mmol)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.305g，l.05mmol)和Pd(PPh3)4(0.052g，5％mol)在甲苯(10mL)和乙醇(3.0mL)中的溶液用2M的K2CO3(1.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用2％的HCl水溶液和饱和NaCl水溶液稀释，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的预期产品(430mg，72％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.44(d，J＝9Hz，1H)，4.46(d，J＝9Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.81(s，3H)，1.44(s，9H)。LCMS 618(M++23)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3’-二甲基丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3’-二甲基丙酸甲酯(0.250g，0.42mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，并用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯稀释(25mL)。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的预期产品(160mg，66％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.44(d，J＝9Hz，1H)，4.46(d，J＝9Hz，1H)，3.90(m，2H)，1.44(s，9H)。LCMS 6041(M++23)。
实施例127
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)丙酸
1.氮丙啶-N-丁氧基羰基-2-羧酸甲酯
将氮丙啶-2-羧酸甲酯(1.5g，15mmol)在THF(50mL)中的溶液用Boc酸酐(3.9g，18mmol)和DMAP(100mg)处理。搅拌16小时后，将反应混合物通过硅胶短垫过滤，随后用乙酸乙酯(200mL)洗涤硅胶短垫。浓缩滤液，得到油状物的氮丙啶-N-丁氧羰基-2-羧酸甲酯粗品。1H NMR(CDCl3)，3.77(s，3H)，3.03(dd，J＝3，8Hz，1H)，2.52(dd，J＝1，3Hz，1H)，2.41(dd，J＝1，8Hz，1H)，1.45(s，9H)。
2.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯-4-基甲氧基)丙酸甲酯
将4-溴苯甲醇(3.7g，20mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用BF3OEt2(150μL)处理。搅拌15分钟后，加入氮丙啶-N-叔丁氧基羰基-2-羧酸甲酯(2g，10mmol)，继续搅拌16小时。反应一旦完成，将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的预期产品(1.2g，31％)。1HNMR(CDCl3)，δ7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，5.36(d，J＝9Hz，1H)，4.47(m，3H)，3.86(dd，J＝1，6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.66(dd，J＝1，6Hz，1H)，1.45(s，9H)。
3.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)-丙酸甲酯
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-溴苯-4-基甲氧基)丙酸甲酯(0.388g，1mmol)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.305g，1.05mmol)和Pd(PPh3)4(0.052g，5％mol)在甲苯(10mL)和乙醇(3.0mL)中的溶液用2M的K2CO3(1.5mL)处理。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)。将有机层依次用2％HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中2-10％的乙酸乙酯)提纯，得到油状物的预期产品(369mg，67％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.44(d，J＝9Hz，1H)，4.58(dd，J＝9，21Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.93(dd，J＝1，6Hz，1H)，3.78(m，4H)，1.44(s，9H)。LCMS574(M++23)。
4.2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋哺-4-基-联苯-4-基甲氧基)-丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)-丙酸甲酯(0.125g，0.24mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用2N的KOH(1.0mL)处理。在室温下搅拌1小时后，将溶液用10％的HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯稀释(25mL)。分离之后，将水相层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(二氯甲烷中2-5％的甲醇)提纯，得到白色固体的预期产品(80mg，67％)。1H NMR(CDCl3)，δ8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，5.44(d，J＝9Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.53(m，1H)，4.02(dd，J＝1，6Hz，1H)，3.78(dd，J＝1，6Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS 560(M++23)。
实施例128
2-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-苯基]-苯并呋喃
将双(戊酰)乙硼烷(2.64g，10.41mmol)在无水DMSO(20mL)中的溶液加入到搅拌中的已知三氟甲磺酸酯，三氟甲磺酸-4-(2-苄基苯并呋喃-3-)苯基酯(4.09g，9.47mmol)和乙酸钾(3.71g，37.9mmol)在无水DMSO(20mL)中的悬浮液中。加入固体的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)-DCM配合物(770mg，0.95mmol)，将产生的悬浮液加热至80℃并保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释(150mL)，用水(2×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用10％的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析提纯产品，得到白色固体的题述化合物(2.96g)。
实施例129
可以基本上按照以上所列出的方法和程序来制备的另外的结构式I的化合物包括以下化合物。
  化合物编号   化合物名称
  1   S-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-6-氟-4-硝基联苯-3-基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  2   S-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  3   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  4   3-({[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸；
  5   3-({[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}磺酰基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸；
  6   N-苯甲酰基-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  7   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(3-苯丙酰基)-L-半胱氨酸；
  8   N-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  9   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并吠喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-氟苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  10   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  11   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸；
  12   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(1H-吲哚-5-基羰基)-L-半胱氨酸；
  13   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  14   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(2-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  15   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-羟苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  16   N-乙酰基-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  17   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  18   N-[(4-氨基苯基)乙酰基]-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  19   N-(叔丁氧基羰基)-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  20   N-(叔丁氧基羰基)-3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-L-丙氨酸；
  21   3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸；
  22   -S{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-L-半胱氨酸；
  23   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]-L-半胱氨酸；
  24   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(甲
  氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  25   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(异丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  26   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(吗啉-4-基羰基)-L-半胱氨酸；
  27   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(二甲基氨基)羰基]-L-半胱氨酸；
  28   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(苄氧基)羰基]-L-半胱氨酸；
  29   N-(叔丁氧基羰基)-3-({4-[(1H-吲哚-1-基乙酰基)氨基]苄基}磺酰基)-D-丙氨酸；
  30   3-{[4-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基}氨基)苄基]磺酰基}-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸；
  31   S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(甲氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  32   S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(异丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
  33   S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(吗啉-4-基羰基)-L-半胱氨酸；
  34   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸甲酯；
  35   S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(3-苯丙酰基)-L-半胱氨酸甲酯；
  36   S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
  37   S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸；
  38   N-[(二甲基氨基)羰基]-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  39   3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；
  40   N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]吠喃-4-基联苯-4-基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酸；
  41   2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
  42   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲磺酰基)-丙酸；
  43   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
  44   N-[(苄氧基)羰基]-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
  45   N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-L-半胱氨酸；
  46   N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  47   N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]亚硫酰基}丙氨酸；
  48   N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]磺酰基}丙氨酸；
  49   N-(叔丁氧基羰基)-O-{[(4’二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]丝氨酸；
  50   N-(叔丁氧基羰基)-5-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)正缬氨酸；
  51   (4E)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)戊-4-烯酸；
  52   N-(叔丁氧基羰基)-S-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)高半胱氨酸；
  53   2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)磺酰基]丁酸；
  54   N-(叔丁氧基羰基)-O-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)高丝氨酸；
  55   N-(叔丁氧基羰基)-S-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-
  基)半胱氨酸；
  56   N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}缬氨酸；
  57   N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}缬氨酸；
  58   N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  59   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(3，3-二甲基丁酰基)半胱氨酸；
  60   N-[(叔丁基氨基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  61   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  62   N-[氨基(亚氨基)甲基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  63   N-{(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  64   N-苯甲酰基-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  65   2-{[(2-{[(4’二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}-1-羧乙基)氨基]羰基}苯甲酸；
  66   4-[[[1-羧基-2[[[4’-(4-二苯并呋喃基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]硫代]乙基]氨基]羰基]-苯甲酸；
  67   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-硝基苯甲酰基)半胱氨酸；
  68   N-(4-氰基苯甲酰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  69   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-氟苯甲酰基)半胱氨酸；
  70   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(2，4-二氟苯甲酰基)半胱氨酸；
  71   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(2，4，6-三氟苯甲酰基)半胱氨酸；
  72   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]半胱氨酸；
  73   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]半胱氨酸；
  74   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸；
  75   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(吡啶-3-基羰基)半胱氨酸；
  76   N-苯基甘氨酰基-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  77   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}半胱氨酸；
  78   S-[(4’二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[(4-氟苯基)乙酰基]半胱氨酸；
  79   N-[(1-乙酰基-5-羟基吡咯烷-3-基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  80   N-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
  81   S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]半胱氨酸；
  82   4-[(2-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}-1-羧基乙基)氨基]-4-氧代丁酸；
  83   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-3-基硫烷基)-丙酸；
  84   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-3-氟-联苯-4-基甲基硫烷基(sulfanyl))-丙酸；
  85   2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基-嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
  86   3-(4’-二苯并呋哺-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-三
  氟甲基-苄基氨基)-丙酸；
  87   3-(2-乙酰基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸；
  88   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-甲氧基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-基甲基硫烷基)-丙酸；
  89   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并噻吩-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
  90   2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(6-二苯并呋喃-4-基-吡啶-3-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
  91   2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-5-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
  92   2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-二苯并呋喃-4-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
  93   2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸；
  94   2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
  95   2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸甲酯；
  96   2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
  97   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸；
  98   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸甲酯；
  99   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸；
  100   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸；
  101   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸甲酯；
  102   2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸；
  103   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋哺-4-基-联苯-4-基)-丙酸；
  104   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；
  105   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸；
  106   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸；
  107   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸甲酯；
  108   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸；
  109   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸；
  110   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸甲酯；
  111   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)丙酸；
  112   2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)-丙酸甲酯；
  113   2-丁氧基羰基氨基-3-(4’二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)丙酸；
  114   2-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯基]-苯并呋哺；
及其药学可接受的盐。
实施例130
PTP-1B活性的测量方法
用磷酪氨酰(phosphotyrosy)十二肽TRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK评价测试化合物对重组人类PTP1B的体外抑制活性。这对应于在1146、1150和1151酪氨酸残基上发生磷酸化的1142-1153胰岛素受体激酶调控结构域；IR-三磷肽作为底物源。酶促反应级数通过由磷肽的孔雀绿-钼酸铵方法检测的无机磷酸盐的释放来监测。
本发明优选的化合物表现出低于10μm的IC50值；更优选的本发明的化合物表现出低于1μm的IC50值。特别优选的化合物表现出低于300nM的IC50值。
为全部的目的，本文所公开的所有参考文献均并入本文作为参考。
现在以充分、清楚、简洁和准确的术语对于本发明以及对其进行实施和利用的方式和方法进行描述，以使得任何所属领域的技术人员能够对其进行实施和利用。应当理解为上文描述了本发明的优选实施方式，在此可以在不偏离本发明的精神或范围的情况下进行修改。

Claims (20)

1.一种具有以下结构式的化合物
Figure A2004800184740002C1
及其药学可接受的盐，其中，
R1为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、任选地被1或2个独立地选自氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、-NH芳基、-N(C1-C6烷基)芳基和CO2H的基团所取代的(C1-C8)烷酰基、芳基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-C(O)C1-C6烷氧基)NH-C(O)C1-C6烷氧基或-SO2-芳基，其中上述基团中的每一个的环状部分任选地被1、2、3、4或5个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、CO2H、CN、C2-C6烷酰基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团所取代；
R8为氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷酰基，其中芳基任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基所取代；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、-N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团所取代；
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基、-C(O)-、(C1-C4)烷基-O-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
L4为-(C1-C6)烷基-、-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S(O)u-(C1-C4)烷基-、-C2-C6烯基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、-O-C1-C6烷基-、或C1-C6烷基-O-；
其中，u为0、1或2；
A环为苯基、萘基、异吲哚基、吲哚基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团所取代；
Q为-杂芳基-(C1-C4)烷基-芳基、-芳基-(C1-C4)烷基-杂芳基、-杂芳基或芳基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6烷酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、苯基、C1-C6烷酰基的基团所取代；
Q2为氢或芳基，其中所述芳基任选地被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团所取代；并且
Y和Y’独立地为化学键或-(C1-C4)烷基-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、任选地被1或2个独立地选自氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、-NH苯基、-N(C1-C6烷基)芳基和CO2H的基团所取代的C1-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉基-S，S二氧化物-羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、-C(＝NH)NH2、-C(＝N-C(O)C1-C4烷氧基)NH-C(O)C1-C4烷氧基、-SO2-苯基或-SO2-萘基，其中上述基团中的每一个的环状部分任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、OH、CO2H、CN、C1-C6烷酰基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团所取代；并且
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯并[b]噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯基、二苯并噻吩基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、苯基或C1-C6烷酰基的基团所取代；并且
Q2为氢或苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为氢、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、-N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选地被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基的基团所取代；
A环为苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、异吲哚基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团所取代；
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；其中，
R8为氢、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基，其中苯基任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基取代；并且
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或-C(O)-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
所述A环为异吲哚基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或1H-吲唑基，其中的每一个均任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团所取代。
5.根据权利要求3所述的结构式如下的化合物
Figure A2004800184740005C1
其中
n为0、1、2、3或4；
每一个R10均独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或苯基的基团所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
R1为氢、C1-C6烷基或苄基；
R6和R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、硫代吗啉基-S，S二氧化物-羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团所取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
L2为化学键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-N(R8)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R8)-；其中
R8为氢、(C1-C6)烷基、苄基、苯基-CO-，其中苯基任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2、CF3或OCF3所取代；
L3为化学键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-；并且
L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-或-(C1-C4)烷基-S(O)u-CH2-；，其中u为0、1或2；
8.根据权利要求7所述化合物，其结构式如下
Figure A2004800184740006C1
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或苯基的基团所取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R1为氢或C1-C6烷基；
R6为氢；
R20和R21中至少一个为氢；并且
L4为-(C1-C4)烷基-、-S(O)u-CH2-或-CH2-S(O)u-CH2-；
其中u为0、1或2；
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
R7为C1-C6烷基、(C2-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、或-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中
R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基、苯基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团所取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
R7为苄基、苯基(C1-C4)烷酰基、苄氧基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地被1、2或3个基团独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团所取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其结构式如下
Figure A2004800184740008C1
其中
R20和R21独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-苯基或-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选地被1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基的基团所取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1为氢、C1-C6烷基或苄基；
R7为苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C6)烷酰基、苄氧基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并呋喃基羰基、噻唑基羰基、吲哚基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团所取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
L3为化学键、-CH2-或-(C1-C2)烷基-O-；
Q为-苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-二苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯并呋喃基、吲哚基、苯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或二苯并呋喃基，其中的每一个均任选地被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或苯基的基团所取代；并且
R20和R21独立地选自氢、苄氧基、苄基、卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
18.一种治疗糖尿病的方法，包括对需要这样的治疗的患者给予药学可接受量的权利要求1所述的化合物。
19.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物和至少一种药学可接受的溶剂、载体、辅药或赋形剂。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自
S-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-6-氟-4-硝基联苯-3-基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
3-({[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸；
3-({[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}磺酰基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸；
N-苯甲酰基-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基}联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(3-苯丙酰基)-L-半胱氨酸；
N-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-氟苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(1H-吲哚-5-基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(2-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-羟苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
N-乙酰基-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
N-[(4-氨基苯基)乙酰基]-S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-L-丙氨酸；
3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}亚硫酰基)-N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(4-甲基-3-硝基苯基)磺酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(甲氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(异丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(吗啉-4-基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(二甲基氨基)羰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(苄氧基)羰基]-L-半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-({4-[(1H-吲哚-1-基乙酰基)氨基]苄基}磺酰基)-D-丙氨酸；
3-{[4-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基}氨基)苄基]磺酰基}-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸；
S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(甲氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(异丁氧基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(吗啉-4-基羰基)-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸甲酯；
S-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}-N-(3-苯丙酰基)-L-半胱氨酸甲酯；
S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-半胱氨酸；
S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-N-(苯乙酰基)-L-半胱氨酸；
N-[(二甲基氨基)羰基]-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]磺酰基}-L-丙氨酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲磺酰基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
N-[(苄氧基)羰基]-S-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甲基}-L-半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-L-半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]亚硫酰基}丙氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]磺酰基}丙氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-O-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]丝氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-5-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)正缬氨酸；
(4E)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)戊-4-烯酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)高半胱氨酸；
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)磺酰基]丁酸；
N-(叔丁氧基羰基)-O-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)高丝氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)半胱氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}缬氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}缬氨酸；
N-(叔丁氧基羰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(3，3-二甲基丁酰基)半胱氨酸；
N-[(叔丁基氨基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
N-[氨基(亚氨基)甲基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
N-{(Z)-[(叔丁氧基氨基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
N-苯甲酰基-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
2-{[(2-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}-1-羧乙基)氨基]羰基}苯甲酸；
4-[[[1-羧基-2[[[4’-(4-二苯并呋喃基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]硫代]乙基]氨基]羰基]-苯甲酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-硝基苯甲酰基)半胱氨酸；
N-(4-氰基苯甲酰基)-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-氟苯甲酰基)半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(2，4-二氟苯甲酰基)半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(2，4，6-三氟苯甲酰基)半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(4-甲氧基苯甲酰基)半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-(吡啶-3-基羰基)半胱氨酸；
N-苯基甘氨酰基-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-{[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[(4-氟苯基)乙酰基]半胱氨酸；
N-[(1-乙酰基-5-羟基吡咯烷-3-基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
N-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)羰基]-S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]半胱氨酸；
S-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]半胱氨酸；
4-[(2-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}-1-羧乙基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-3-基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-3-氟-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(4，6-二苯基-嘧啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙酸；
3-(2-乙酰基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-基甲基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-甲氧基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-基甲基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(6-二苯并呋喃-4-基-吡啶-3-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-5-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-二苯并呋喃-4-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苄基硫烷基]-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’二苯并呋喃-4-基-联苯-4-氧基)丁酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丁酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-戊烯酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-戊酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基硫烷基)-丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3，3-二甲基丙酸甲酯；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)丙酸；
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)-丙酸甲酯；
2-丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲氧基)丙酸；
2-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯基]-苯并呋喃；
及其药学可接受的盐。
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