CN105008337B - 具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物 - Google Patents

具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中X是本文定义的。本发明还涉及制备本发明化合物的方法以及其治疗用途。本发明进一步提供了本发明化合物的药物组合物以及药用活性剂和本发明化合物的组合。

Description

具有改善的体内功效的作为NEP抑制剂的取代的联苯基丁酸 衍生物
发明领域
本发明提供了中性内肽酶(EC 3.4.24.11)(NEP)抑制剂化合物，其用于抑制NEP的用途以及使用其治疗疾病的方法。
发明背景：
内源性心房钠尿肽(ANP)，也称为心房钠尿因子(ANF)，具有在哺乳动物中利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是通过已经认识到对应于酶中性内肽酶EC3.4.24.11的降解酶，还负责例如脑啡肽的代谢失活。
中性内肽酶(又称NEP，内肽酶24.11，EC 3.4.24.11；中性溶媒，脑啡肽酶；atriopeptidase；成纤维细胞金属弹性蛋白酶，肾刷状缘中性肽酶，膜金属肽酶A，MME g.p.(homo sapiens)，常见的急性淋巴细胞白血病抗原(CALLA)或CD抗原(CD10))是在许多器官和组织，包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周脉管中发现的含锌金属蛋白酶。NEP裂解多种疏水残基的氨基侧链上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，第87页(1993)]。用于这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽、脑钠尿肽(BNP)、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1、血管紧张素、肾上腺髓质素、胰高血糖素样肽、胰高血糖素、胰岛素B链、β淀粉样蛋白和P物质。其中的一些肽具有潜在的舒血管和神经激素功能，利尿和促尿钠排泄活性或调节行为作用。ANP是潜在的血管舒张和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，第1923页(2001)]。对正常个体输注ANP会产生可重复的、显著的尿钠增多和利尿，包括钠排泄分数、尿流速率和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，第927页(1987)]。然而，ANP具有短的循环半衰期，并且肾皮质膜内的NEP已显示是负责降解该肽的主要酶[参见Peptides，第9卷，第173页(1988)]。因此，中性内肽酶抑制剂应会增加ANP的血浆水平，从而有望诱导促尿钠排泄和利尿作用。
此外，NEP酶在血压稳态和心血管健康中发挥重要作用。
在US 5,217,996、WO 2010/136474、WO 2010/136493、WO 2011/061271、WO 2012/065953、WO2012/082853和WO 2012/065956中已经报道了NEP抑制剂。除了公开的多种NEP抑制剂，本领域还需要具有改善的体内活性的NEP抑制剂。
发明概述：
本发明的目的是提供具有改善的体内功效的新的化合物，其可用作中性内肽酶抑制剂，例如可用作哺乳动物的ANF-降解酶抑制剂，以便通过抑制其降解为活性更低的代谢物来延长并且使哺乳动物中ANF的利尿、促尿钠排泄和血管扩张性质成为可能。
因此，本发明化合物特别可用于治疗对中性内肽酶的抑制响应的病症和障碍。
与WO 2010/136493的化合物相比，本发明化合物预料不到地改善了体内中性内肽酶抑制活性。
本发明涉及如本文所述的化合物、药物组合物及其使用方法。本发明化合物的实例包括根据式I至III中任一种的化合物或其可药用盐以及实施例化合物。
因此，在实施方案1中，本发明提供了式(I)化合物：
其中：
X是OH、O-C1-7烷基或O-C6-10芳基；或
其可药用盐。
本发明化合物通过抑制中性内肽酶，能增强生物活性肽的生物学作用。因此，特别的是，该化合物可用于治疗多种障碍，包括高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿症和腹水。此外，由于它们能增强ANF作用，这些化合物可用于治疗青光眼。作为其抑制中性内肽酶能力的进一步结果，本发明化合物在其它治疗领域具有活性，包括例如治疗月经障碍、早产难产(preterm labour)、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)。另外，本发明化合物可以治疗哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。
在优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗心血管障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗的个体中治疗对中性内肽酶抑制有响应的障碍或疾病的方法，该方法包括：给个体施用有效量的根据式I-III任一种的化合物或其可药用盐，使得个体中对中性内肽酶抑制有响应的障碍或疾病得到治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含根据式I-III任一种的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含根据式I-III任一种的化合物或其可药用盐的组合产品，以及一种或多种治疗活性剂的药物组合产品。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗的个体中抑制中性内肽酶的方法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的根据式I-III任一种的化合物或其可药用盐，使得中性内肽酶被抑制。
附图简述：
图1.显示了实施例2的X-射线粉末衍射图谱。
图2.显示了实施例2的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
发明详述：
定义：
为了解释本说明书的目的，将应用下列的定义，除非另有规定，并且在适当的时候，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链的(或直链或线性)烃部分，其包含1至7个碳原子。优选地，烷基包含1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-7烷基”是指具有1至7个碳原子的烃。
术语“芳基”是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基。术语“芳基”还指以下基团，其中芳族环被稠合到环烷基环，其中连接基团在芳族环上或在稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例是苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。术语芳基是指取代和未取代的芳基。取代基的实例是卤素、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C1-7烷氧基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子、优选3-8或3-7个碳原子的饱和或不饱和但非芳族的单环、二环或三环烃基。对于二环和三环环烷基系统，所有的环都是非芳族的。示例性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基，环己基和环己烯。示例性的二环烃基包括冰片基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。优选地，烷氧基具有约1-6、更优选约1-4个碳。术语“C1-7烷氧基”是指具有1至7个碳原子的烷氧基。
本发明化合物：
本文描述了本发明的多种实施方案。应当认识到，每个实施方案中所述的特征可以与其它描述的特征组合，以提供进一步的实施方案。
在实施方案2中，某些式I化合物具有(R)立体化学，并且用式II化合物表示：
X是OH、O-C1-7烷基或O-C6-10芳基；或
其可药用盐。
在实施方案2的一个方面，本发明涉及式II化合物，其中X是O-C1-7烷基或O-C6-10芳基，或其可药用盐。在该实施方案的进一步的方面，X是O-C1-7烷基，优选乙基。
在实施方案3中，本发明涉及式III化合物：
或其可药用盐。
在实施方案4中，本发明涉及式I或II化合物，其中X是-OMe、OEt或O-茚满基，或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明的单个化合物是下面的实施例部分列出的那些，或其可药用盐。
在实施方案5中，本发明是实施例2的结晶形式A。
在实施方案6中，本发明是实施例2的结晶形式A，其特征在于x-射线粉末衍生图谱包含四个或更多个2θ值()，所述的2θ值选自6.8±0.2°、8.5±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.8±0.2°和28.1±0.2°，其是在温度为约22℃并且x-射线波长λ为测量的。
在实施方案7中，本发明是实施例2的结晶形式A，其特征在于x-射线粉末衍生图谱包含五个或更多个2θ值()，所述的2θ值选自6.8±0.2°、8.5±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.8±0.2°和28.1±0.2°，其是在温度为约22℃并且x-射线波长λ为测量的。
在实施方案8中，本发明是实施例2的结晶形式A，其具有基本上与图1所示的x-射线粉末衍生图谱相同的x-射线衍生图谱。
术语“基本上相同”参照X-射线衍射峰位置，表示典型的峰位置和强度的变异性都考虑在内。例如，本领域的技术人员将理解的是，峰位置(2θ)会显示一些装置间变异性，典型地高达0.2°。偶尔，变异性可能高于0.2°，这是由于装置校准的差异。此外，本领域技术人员将理解的是，相对峰强度将显示装置间变异性以及由于结晶度、优选的取向、制备的样品表面和其它本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应该仅作为定性测量。
在实施方案9，本发明是实施例2的结晶形式A，其差示扫描量热(DSC)热分析图与图2所示的基本上相同。
在实施方案10中，本发明是实施例2的结晶形式A，其热重分析(TGA)图与图2所示的基本上相同。
应当指出的是，本发明化合物的某些结构包含不对称的碳原子。因此，应当理解的是，由这种不对称产生的异构体(例如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围之内，除非另有说明。这些异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学控制的合成来获得基本上纯的形式。此外，在本申请中讨论的结构和其它化合物和部分也包括其所有的互变异构体。
本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型的任一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体对。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”和“非对映体”可以互换使用并且是具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述的化合物含有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。旋光活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分级结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分级结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本文所用的术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不希望的盐。在很多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。
可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及周期表I至XII的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适合的盐的列表可见于例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文给出的任意结构式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。例如，在本文任何结构式中由“H”表示的任何氢旨在表示氢的所有同位素形式(如1H、2H或D、3H)；本文任何结构式中由“C”表示的任何碳旨在表示碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；任何用“N”表示的氮旨在表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。包括在本发明中的同位素的其它实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的多种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。在一个实施方案中，本文结构式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一个或多个氢原子可以富含2H；或/和一个或多个碳原子可以富含11C，13C或14C；或/和一个或多个氮可以富含14N。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或用于患者的放射性治疗中。特别是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过执行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)富集可以提供一些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。应当理解的是，上下文中的氘被视为式I至III化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基是指定的氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
同位素富集的式I至III化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例类似的方法、采用适当的同位素富集的试剂代替之前使用的未富集的试剂来制备。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物、即根据式I至III任一种的化合物能够与适合的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由根据式I至III任一种的化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使根据式I至III任一种的化合物与共结晶形成剂接触并且分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步提供了包含根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐的共结晶。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可关注其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病进程或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分减轻、抑制、阻止和/或改善病症、障碍或疾病或其症状，所述的病症、障碍或疾病或其症状(i)通过抑制中性内肽酶改善，或(ii)与中性内肽酶活性相关，或(iii)特征在于中性内肽酶活性异常；或(2)降低或抑制中性内肽酶的活性；或(3)降低或抑制中性内肽酶的表达。在另外的非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分降低或抑制中性内肽酶的活性；或至少部分降低或抑制中性内肽酶的表达。
本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另外的实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物学活性或过程的基线活性显著下降。
在一个实施方案中，本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍(即减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另外的实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另外的实施方案中，“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另外的实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进程。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这类治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(特别是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明化合物可以以游离形式、作为其盐或作为其前药衍生物获得。
当碱性基团和酸性基团都存在于同一分子中时，本发明化合物还可以形成内盐，例如两性分子。
本发明还提供了本发明化合物的前药，其在体内转化为本发明化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理作用例如水解、代谢等被化学修饰为本发明化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth编辑，Academic Press,圣地亚哥,加利福尼亚洲,2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有例如改善摄取和/或定位递送到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任何所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分例如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯。适合的前药通常是可药用的酯衍生物，其通过在生理条件下进行溶剂解而可以转化为母体羧酸，例如现有技术中通常应用的低级烷基酯、芳基酯等。
此外，本发明化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物的形式获得，或者包括用于它们的结晶的其它溶剂。
通用合成方案：
本发明化合物可以使用下列流程图、实施例中描述的方法，以及通过使用本领域已知的技术合成。本文描述的所有化合物都包括在本发明中作为化合物。本发明化合物可以根据下列流程图1和2中描述的至少一种方法合成。
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明化合物的特别预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，这些著作例如有：J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley,纽约1999。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适合的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适合的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过将盐例如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以以常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，并且酸加成盐例如通过用适合的碱性试剂处理而转化。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本身已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，并且外消旋体可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分级结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本身已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度，在大气压下或在封闭容器中，适合时在压力下，和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚例如乙醚或者环状醚例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式而得到，或者它们的晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中将可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并且进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以保护的形式或以盐的形式进行使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
通常，式I化合物可以根据下文所提供的流程图制备。
式III的本发明化合物可以通过中间体A的水解制备，在中间体A中P1是适合的保护基，其选自但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基。
可以应用标准方法来水解中间体A，应用碱选自但不限于NaOH、KOH或LiOH，或者酸选自但不限于TFA或HCl。当P1是苄基或甲氧基苄基时，脱保护的优选方法是在催化剂例如但不限于钯炭的存在下在氢气下氢化。
中间体A可以根据流程图1制备：
中间体1a可以转化为中间体1b，应用ClC(O)C(O)ORa(其中Ra是C1-7烷基、卤素-C1-7烷基或C6-10芳基)和碱包括但不限于吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺。中间体1b可以转化为中间体1c，应用肼水合物。中间体1c可以转化为中间体A，应用羰基二咪唑等。
中间体1a可以如流程图2中描述的合成：
其中LG是离去基团，其选自但不限于Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf，P1如前述定义的并且P2是氨基保护基，例如选自叔丁基、苄基、三苯基膦基(phosphynyl)、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基和三氟乙酰基，并且R是C1-7烷基或C6-10芳基。
在步骤(2a)中，可以应用标准方法进行Arndt-Eistert homologation。该化学方法的说明性实例见于“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids,第2版”,JohnWiley and Sons,Inc.,NJ(2005)，直接或类似地应用。可选择的是，4-(4-溴苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸的对映异构纯形式是商购可获得的((R)是CAS#331763-75-8并且(S)是CAS#270062-85-6)并且因此可以从多种商业来源购买。例如(R)-对映异构体可以购自HBCChem Inc，目录号为HBC2251。
在步骤(2b)中，可以应用标准方法来保护/烷基化羧酸，例如应用TMSCHN2(用于甲酯)、P1LG或RLG/碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亚硫酰氯(或草酰氯)/ROH或P1OH、DCC(或EDCI)/DMAP/ROH或P1OH、BOP/ROK(或RONa)、(RO)2CHNMe2、CDI/DBU/ROH(或P1OH)，其中P1选自甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基。
在步骤(2c)中，可以使用用于Suzuki偶联反应的标准方法，例如使用钯(或镍)类[例如Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]、碱(例如KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)和(R2)n-PhB(OH)2[或(R2)n-PhBF3K]。
在步骤(2d)中，可以用标准方法来除去P2保护基，例如碱水解，应用NaOH、KOH或LiOH，酸水解，应用TFA或HCl，或者氢化，应用钯炭在氢气下。
可选择的是，根据流程图2的步骤(2c)可以在步骤(2b)之前进行。
可选择的是，中间体1a可以按照Tetrahedron Letters,2008,第49卷,第33期,第4977-4980页中列出的合成路线直接或类似制备，并且通过Organic Letters,2002,第4卷,第22期,第3803-3805页中列出的方法将获得的硼酸转化为取代的联苯。
可选择的是，中间体1a可以按照Tetrahedron:Asymmetry,2006,第17卷,第2期,第205-209页中列出的合成路线直接或类似制备。
可选择的是，中间体1a可以通过Mannich反应方法制备。该化学方法的说明性实例列于“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids,第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)，直接或类似地应用。
可选择的是，中间体1a可以通过烯醇化物加成制备。该化学方法的说明性实例列于“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids,第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)，直接或类似地应用。
可选择的是，中间体1a可以通过氮杂-Michael反应方法制备。该化学方法的说明性实例列于“Enantioselective synthesis ofβ-amino acids,第2版”,John Wiley andSons,Inc.,NJ(2005)，直接或类似地应用。
可选择的是，中间体1a可以按照Synlett,2006,第4期,第539-542页中列出的合成路线直接或类似制备。
本发明进一步包括本发明的方法的任何变通实施方案，其中将在其任何阶段可获得的中间体产物用作原料并且进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以它们的盐或旋光纯的对映体形式使用。
本发明化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特别的施用途径，例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以进行常规的药物操作例如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。
用于口服使用的组合物根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或者通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂存在，或者作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂存在。
一些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的工具。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用。因此，它们特别适合用于局部，包括本领域众所周知的美容化妆制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适合的抛射剂的情况下递送。
本发明进一步提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并且储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止暴露于水的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适合的配方药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或可药用盐形式的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐表现出有价值的药理学性质，例如中性内肽酶调节性质，例如在下面部分提供的体外和体内试验显示的，并且因此表明可用于治疗。
本发明化合物或其可药用盐可用于治疗选自下列的适应证：高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿症、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产(preterm labour)、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐的用途。在进一步的实施方案，该治疗选择与中性内肽酶活性相关的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列出的，适合的是高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、2型糖尿病和糖尿病并发症，并且最适合的是心血管障碍，例如高血压、肾功能不全包括水肿和充血性心力衰竭。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了根据式I至III任一种化合物或其可药用盐的治疗用途。在进一步的实施方案中，该治疗选自可通过抑制中性内肽酶活性被治疗的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与中性内肽酶活性相关的疾病的方法，该方法包括施用治疗上可接受量的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，所述疾病选自上述列出的，适合的是高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、2型糖尿病和糖尿病并发症，并且最适合的是心血管障碍，例如高血压、肾功能不全包括水肿和充血性心力衰竭。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、非肠道、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过下列的体外和体内方法，和/或通过在下列现有技术中详细记载的体外和体内方法进行评价。参见Doering K，Meder G，Hinnenberger M，Woelcke J，Mayr LM，Hassiepen U，(2009)“A fluorescence lifetime-based assay forprotease inhibit or profiling on human kallikrein 7”，Biomol Screen，Jan；14(1):1-9。
特别地，重组人中性内肽酶的体外抑制可以测定如下：
将重组人中性内肽酶(在昆虫细胞中表达，并且使用标准方法纯化，最终浓度为7pM)与多种浓度的试验化合物在室温、含150mM NaCl和0.05％(w/v)CHAPS的pH 7.4的10mM磷酸钠缓冲液中预温育1小时。酶反应通过加入合成肽底物Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至终浓度为0.7μM来启动。底物水解导致PT14的荧光寿命(FLT)增加，通过上文引用的Doering等人(2009)描述的FLT读数器来测定。在室温温育1小时(t＝60分钟)后，测定化合物对酶活性的作用。IC50值(相应于显示不存在抑制剂时测定的FLT值的50％减少的抑制剂浓度)，由抑制百分比对抑制剂浓度作图使用线性回归分析软件来计算。
使用试验分析(如上所述)本发明化合物显示的抑制效力对应表1，提供如下。
表1.化合物的抑制活性
化合物：实施例# 人NEP IC50(nM)
实施例1 0.06
特别地，重组人中性内肽酶的体内抑制可以如下测定：
ANP增强模型
钠尿肽通过两种主要途径从机体清除：1)结合到钠尿肽清除受体上，然后通过内吞作用和溶酶体水解；和2)通过膜结合的锌金属蛋白酶NEP水解，其已被确定在多种组织中，例如肾、肺、肠、脑和嗜中性粒细胞(Maack T(2006)The broad homeostatic role ofnatriuretic peptides.Arq Bras Endocrinol Metab；50:198-207；Okolicany J,McEnroeGA,Koh GY等人(1992)Clearance receptor and neutral endopeptidase-mediatedmetabolism of atrial natriuretic factor.Am J Physiol；263:F546-53)。在正常动物中，清除受体主导着钠尿肽的降解(Maack 2006，参考上文)。与此相反，在清除受体被高循环水平的钠尿肽饱和的情况下(例如充血性心力衰竭)，NEP在灭活钠尿肽中的作用变得显著(Maack 2006，参考上文，Okolicany等人，1992，参考上文)。
后者观察被用来评价NEP抑制剂的外周作用。通过输注外源性的ANP来饱和清除受体，NEP的ANP-代谢作用在正常有意识的大鼠中被暴露(Gu,Jessie等人(2010),“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696,a novel dual-actingangiotensin receptor-neprilysin inhibitor(ARNi)”,Journal of ClinicalPharmacology,50(4),401-414；Okolicany等人，1992参考上文,Trapani AJ,Beil ME,Bruseo CW等人(2004)CGS 35601and its orally active prodrug CGS 37808as tripleinhibitors of endothelin-converting enzyme-1,neutral endopeptidase 24.11,andangiotensin-converting enzyme.J Cardiovasc Pharmacol；44(Suppl1):S211-5)。因此，血浆ANP的增强被用作口服施用化合物的外周NEP抑制程度和持续时间的指数。
成年雄性Wistar Han(WH)大鼠(体重：470±50g，平均值±SD；年龄：8.7-10.5月)购自Charles River实验室。将它们饲养在12小时光/黑暗周期(光：早晨6点至下午6点)，温度和相对湿度分别被设置为72°F和55％。除了在试验前和试验间部分禁食外，对大鼠随意提供正常的食物(Harlan Teklad 8604)和水。在这种情况下，试验前的晚上(～下午5点)仅保留两次大鼠的食物。在试验的早晨，取走任何剩余的食物。但是，在大多数情况下，两次的饲料丸在晚上都被消耗。在试验结束后恢复食物。
将大鼠经手术插管以允许收集动脉血样并且静脉内(i.v.)施用ANP。对大鼠麻醉，并且用异氟烷(100％氧气中含2％)保持在麻醉的手术平面。向每只眼应用眼用润滑剂，以防止角膜刺激。施用美洛昔康(0.2mg/kg皮下注射)用于镇痛。如有必要对疼痛进行管理，在手术后第一天第二次施用美洛昔康注射。此外，预操作地施用一剂量青霉素G(50,000U/kg肌内注射)，以防止感染。
在无菌手术条件下，分离股动脉和静脉并且插入导管。导管由～55-cm长的Tygon(PVC)微孔管(0.020”，0.060”O.D.)键合环己酮到4.5-cm长的聚氨酯(0.012”I.D.，0.025”O.D.，Micro-Renathane型MRE-025，Braintree Scientific，Inc.，Braintree，MA)管上组成。将导管皮下插管并且外置于中胸背/腹部区域。将导管通过皮下进入锚定绳/转环系统出来，其允许动物在专业的具有穿孔固体平台的Plexiglas笼中无束缚地运动。导管用无菌0.9％的生理盐水冲洗，并且在手术完成后用在无菌0.9％生理盐水中的200U/mL肝素锁定。
在研究前，允许大鼠恢复至少一周，同时有意识并且不受限制。给大鼠静脉输注(450ng/kg/分钟)大鼠ANP(ANP(1-28)，Product#14-5-41，American Peptide Company，Inc.，Sunnyvale，CA)。在输注ANP 1小时后，通过口服管饲用1mL/kg载体(0.5％甲基纤维素+0.1％吐温80)或选择剂量的NEP抑制剂来处理大鼠。ANP输注继续进行额外的8小时。在多个时间点(基线或时间0，0.25，0.5，1，2，4，6和8小时)，从股动脉插管抽取动脉血样(0.20mL)到含有0.004mL EDTA/蛋白酶抑制剂(PI)混合物的收集管中。将血样在4℃和20Kg离心分离血浆。将血浆样品分等份并且冷冻(-70℃)，用于之后分析血浆ANP(PANP)水平。表示为基线(时间为0)的PANP值的PANP浓度的0-至8-小时时间-称重的平均值用于产生剂量-响应关系。
血液收集混合物由广谱丝氨酸和半胱氨酸PIs和EDTA组成。该组合被确定(全血中体外ANP-峰(spiking)试验)用来防止所得血浆在37℃温育时损失ANP。其还抗血液凝固。
下列成分被用于制备EDTA/PI混合物：
1.不含EDTA的完整PI混合物片(Roche Catalog#11 873 580 001)
2.来自Vacutainer采血管的K3EDTA(Product#366450；Lavender常规封闭；～抽取体积：7mL；液体添加：K3EDTA 15％溶液，0.081mL，12.15mg)
混合物制备如下：
1.将2片全尺寸的PI片溶解于0.94mL微孔水中(最终体积为1.0mL＝100×浓度溶液)。片剂经涡旋将在～1分钟溶解。
2.向上述PI溶液中添加1.0mL EDTA。涡旋至混合充分。溶液应澄清。
3.将混合物分成等份并且在-70℃冷冻(当冷冻时至少12周稳定)。
在试验当天，将一管EDTA/PI混合物解冻，并且在试验期间在冰上保存使用。同样，将含该混合物的采血管在冰上保存直至采血的时间，以尽量减少PI的分解。
用商购的酶免疫测定试剂盒测定PANP浓度(心房钠尿因子(1-28)(人)EIA试剂盒，S-1131；Peninsula实验室，Inc.，San Carlos，CA)。将冷冻的血浆样品在冰上解冻，并且将10μL血浆1:10稀释在补充有试剂盒的1×试验缓冲液中。然后，测定10μL稀释后的样品。按照制造商的说明用于测定方案(每孔的总体积用1×试验缓冲液扩大到50μL)。在分析终止10分钟内读取在450nm处的吸光度(Molecular Devices SpectraMax Paradigm Multi-Mode Detection Platform)。用来外推样品ANP浓度的标准曲线的线性范围在8至500pg/孔之间。用于标准曲线的IC50是24.5±3.6pg/孔(平均值±SD)。
应用体内分析(如上所述)，本发明化合物与WO 2010/136493的实施例5.46化合物相比显示出优越的体内功效，相应于下面提供的表2。
实施例1与WO 2010/136493(PCT/EP2010/057247)的实施例5.46相比优越的体内功效。
表2
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂作为组合制剂的产品，用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一个实施方案中，该治疗是治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症。
作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐和其它治疗剂的组合物，或者包含分开的形式、例如药盒形式的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐，和另外的治疗剂。任选地，药物组合物可以包含如上所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或多种分开的药物组合物，其中至少一种含有根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例是例如通常用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂量形式，例如口服和非肠道形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐用于治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的用途，其中药物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的用途，其中药物与根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了用在治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的方法中的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐，其中根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐一起施用。本发明还提供了用在治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的方法中的根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐，其中根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐用于治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗与中性内肽酶活性相关的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用根据式I至III任一种的化合物或其可药用盐进行了治疗。
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs、血管紧张素II受体拮抗剂)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合成酶抑制(ASI)、CETP抑制剂和磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括共同施用本发明化合物(例如根据式I-IV任一种的化合物或本文描述的其它化合物)和第二种活性剂或治疗，先施用本发明化合物，然后施用第二种活性剂或治疗，以及先施用第二种活性剂或治疗，然后施用本发明化合物。
术语“第二种活性剂”包括本领域已知用于治疗、预防或减少本文所述疾病或障碍的症状的任何活性剂，所述的疾病或障碍例如对中性内肽酶抑制有响应的障碍或疾病，例如高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾疾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾疾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产、先兆子痫、子宫内膜异位症、生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉性溃疡以及褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌调节、高肾素血症的治疗、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。
第二种治疗剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合成酶抑制剂(ASI)、CETP抑制剂和磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)包括可用于降低脂质水平，包括血胆固醇的活性剂。实例包括阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀和velostatin，或其可药用盐。
术语“ACE抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素酶I向血管紧张素II酶降解的分子。此类化合物可用于血压调节和充血性心力衰竭的治疗。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、enaprilat、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP526708 A)、替唑生坦(WO 96/19459)，或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，或其盐酸盐，或者由Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO66-1168：
或其可药用盐。
术语“阿利吉仑”，如果没有特别定义，应当理解为既作为游离碱又作为其盐，特别是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐应理解为，结合到血管紧张素II受体的AT1-受体亚型但不会导致在该受体活化的活性成分。作为抑制AT1受体的结果，这些拮抗剂可以是例如用作抗高血压剂或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，基本上优选的是非肽的。例如，可提及的化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦，具有下式的命名为E-1477的化合物
具有下式的命名为SC-52458的化合物
具有下式的命名为ZD-8731的化合物
或者，在每种情形中，其可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已上市的活性剂，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
术语“钙通道阻断剂(CCB)”包括二氢吡啶(DHP)和非DHP(例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCB)。实例包括氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并且优选非-DHP代表选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、苯乙二苯丙胺、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，或其可药用盐。CCB可以被用作抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪和氯噻酮。
术语“ApoA-I模拟物”包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰岛素从胰腺β细胞分泌的胰岛素分泌增强剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)，磺酰脲(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]苯磺酰胺(吡喃葡糖苷)、格列本脲(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺)，或其可药用盐。进一步的实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196222和EP526171)：
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850 A2，特别是第61页实施例11，和EP 207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如米格列奈(参见EP 507534))；和格列美脲(参见EP 31058)。进一步的实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV对GLP-1失活有响应。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并且由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是主要的胰腺胰岛素分泌刺激物，并且它对葡萄糖处置具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的。在每种情况中，DPP-IV抑制剂一般和特别地例如在WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中公开，特别是在每种情况中，在化合物权利要求和工作实施例的终产物中公开，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为这些公开内容的参考。优选的是分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。市售的DPP-IV抑制剂的其它实例是沙克列汀、西他列汀、维达列汀和利拉利汀。
GLP-1是促胰岛素的蛋白质，它例如由W.E.Schmidt等人在Diabetologia,28,1985,704-707中和在US 5,705,483中进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中被公开。进一步的实例包括其中Arg36的羧基末端酰胺官能团在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位上被Gly代替的GLP-1(7-37)及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999,42,45-50中描述的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
“抗糖尿病剂”定义中还包括胰岛素敏感性增强剂，其可恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抗性并且因此增强胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
进一步的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响失调的肝葡萄糖生成的化合物例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白质(UCPs)激动剂；非格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥剂”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如西布曲明和芬特明)。
醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐被理解为是具有抑制醛固酮产生的性质的活性成分。醛固酮合成酶(CYP11B2)是催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后步骤、即11-脱氧皮质酮向醛固酮转化的线粒体细胞色素P450酶。用所谓的醛固酮合成酶抑制剂抑制醛固酮产生已知是成功治疗低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动或肾衰竭的变通方式。这种醛固酮合成酶抑制活性可以由本领域技术人员按照标准分析法(例如US2007/0049616)来容易地测定。
醛固酮合成酶抑制剂的类别包括甾体和非甾体醛固酮合成酶抑制剂，后者是最优选的。
优选可商购获得的醛固酮合成酶抑制剂或已经被卫生当局批准的那些醛固酮合成酶抑制剂。
醛固酮合成酶抑制剂的类别包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提及的有选自非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦的化合物或者如果适当的话其每种情况的可药用盐。
最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(US专利4617307和4889861)
或者如果适当的话其可药用盐。
优选的甾体醛固酮拮抗剂是下式的依普利酮(参考EP 122232 A)
或螺内酯；或者如果适当的话其每种情况的可药用盐。
可用于所述组合的醛固酮合成酶抑制剂有例如US2007/0049616中、特别是化合物权利要求和工作实施例的终产物中一般和具体公开的化合物和类似物，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为该公开的参考。适用于本发明的优选的醛固酮合成酶抑制剂包括但不限于4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基酰胺；4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)联苯-3-腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；3-氟-4-(7-亚甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈；顺式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苄腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)联苯-3-腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂-5-基)联苯-3-腈或者在每种情况中其(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
术语醛固酮合成酶抑制剂还包括在WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中公开的化合物和类似物。
此外，醛固酮合成酶抑制剂还包括如下文献中公开的化合物和类似物：美国专利申请US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241和PCT申请WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744和欧洲专利申请EP 1886695。适用于本发明的优选的醛固酮合成酶抑制剂包括但不限于8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2-氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2,6-二氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)-2-甲氧基苄腈；3-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)酞腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)萘-1-腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪，由Speedel开发，或者在每种情况中其(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
在所述组合中可用的醛固酮合成酶抑制剂是在例如WO 2009/156462和WO 2010/130796中一般和具体公开的化合物和类似物，特别是化合物权利要求和工作实施例的终产物，终产物、药物制剂和权利要求的主题中的化合物和类似物。
适用于本发明组合的优选的醛固酮合成酶抑制剂包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐、1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-腈、6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-腈、吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺和乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺。
术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆甾醇酯转移蛋白(CETP)介导的多种胆甾醇酯和甘油三酯从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性容易由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)来测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托彻普(torcetrapib))；美国专利6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美国专利申请序列号10/807,838中公开的化合物；美国专利号5,512,548中公开的多肽衍生物；分别在J.Antibiot.,49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中公开的玫瑰酮内酯衍生物和含磷酸的胆甾醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
可用于所述组合中的CETP抑制剂是例如WO 2008/009435、WO 2009/059943和WO2009/071509中一般和具体公开的化合物和类似物，特别是化合物权利要求和实施例的最终产物，最终产物、药物制剂和权利要求的主题中的化合物和类似物。
磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂的实例是西地那非、阿伐那非、iodenafil、米罗那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非。
特别感兴趣的第二种活性剂包括内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂、抗糖尿病剂例如DPPIV抑制剂、醛固酮合成酶抑制剂和/或磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐，以及一种或多种选自以下的治疗活性剂：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合成酶抑制剂(ASI)、CETP抑制剂和磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制个体的中性内肽酶活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的与中性内肽酶活性相关的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的与中性内肽酶活性相关的障碍或疾病的方法，其中障碍或疾病选自高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿症、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。在又一个实施方案，本发明提供了治疗个体的与中性内肽酶的活性相关的障碍或疾病的方法，其中障碍或疾病选自高血压、肺性高血压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭和肺动脉高压。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐，其用作药物。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐在治疗个体的与中性内肽酶活性相关的障碍或疾病中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐在制备用于治疗个体的特征为中性内肽酶活性的障碍或疾病的药物中的用途，其中所述的障碍或疾病特别选自：高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿症、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。在又一个实施方案，本发明提供了根据式I、II或III定义的化合物在制备用于制备用于个体的特征为中性内肽酶活性的障碍或疾病的药物中的用途，其中所述的障碍或疾病特别选自高血压、肺性高血压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭和肺动脉高压。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式I、II或III定义的化合物或其可药用盐在治疗个体的特征为中性内肽酶活性的障碍或疾病中的用途，其中所述的障碍或疾病选自：高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症(原发性和继发性)、高钙尿症、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍(特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍(特别是腹泻和肠易激惹综合征)、创伤愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍，并且更特别的疾病或障碍选自高血压、肺性高血压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭和肺动脉高压。
本发明的例证：
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商购可获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
本发明的例证：
缩略语
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是商购可获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
分析LCMS和HPLC-UV方法：
LCMS方法1：
质谱：Agilent 1100系列，具有Single Quad，双模式质谱/API 2000，TripleQuad，ESI
柱：Mercury MS Synergi 2μ Max-RP 20×4.0mm
流速：2.0mL/分钟
流动相：A-在水中的0.1％甲酸
B-乙腈
HPLC-UV方法2：
Zorbax Eclipse XDB，C18，4.6×150mm，5μ，1mL/分钟
A-在水中的0.01％TFA
B-乙腈:甲醇(1:1)
UPLCMS方法3：
Aquity UPLC，具有Acquity Single Quad Mass Spectrometer，CSH C18 1.7μM2.1×50mm，A：水0.05％甲酸+3.75mM NH4Ac，B：乙腈0.04％甲酸+3.75mM NH4Ac，2％-98％，历经2分钟，1mL/分钟
HPLC-UV方法4：
Atlantis C18 4.6×150mm，A：水0.1％TFA，B：ACN 0.05％TFA，0％-95％，历经20分钟，1mL/分钟
实施例1的(R)立体化学基于WO 2010/136493(PCT/EP2010/057247)中描述的合成中间体[(R)-3-氨基-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)丁酸乙酯盐酸盐]的已知绝对立体化学来表征，将其用作之后描述的合成的原料。WO2010/136493描述了[(R)-3-氨基-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)丁酸乙酯盐酸盐]的合成，由Boc-(R)-3-氨基-4(4-溴苯基)丁酸(购自HBCChem,Inc.(Catalog#:HBC2251)，作为对映异构纯化合物)开始。在该反应条件下，预期手性中心不是外消旋的。
实施例1：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸的合成
A：(R)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰氨基)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)丁酸乙酯
在0℃，在(R)-3-氨基-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)丁酸乙酯盐酸盐(如WO 2010/136493(PCT/EP2010/057247)中描述的制备，中间体26)(6g，16mmol)和吡啶(1.95mL，24mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(总反应体积120mL)。将反应混合物温至室温并且搅拌2小时。将反应混合物用水萃取并且将水层用二氯甲烷再萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物，将其通过硅胶色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到5.69g(82％)的(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸。LCMS方法1保留时间1.68分钟，ES+M+H(+)432.2；LCUV方法2保留时间5.48分钟；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm 7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.89-7.06(m,3H),4.50-4.51(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.17-4.20(m,2H),3.78(s,3H),2.91-3.10(m,2H),2.58(d,J＝5.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)
B：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯
在(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸(5.9g，13.6mmol)的乙醇(85mL)溶液中加入肼水合物(0.8mL，16.4mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将产生的白色沉淀通过过滤收集并且用EtOH/Et2O洗涤并且干燥，得到(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯4.7g(82％)。LCMS方法1保留时间1.45分钟，ES+M+H(+)418.2；LCUV方法2保留时间4.66分钟；1H NMR(300MHz,MeOH-d)δppm 7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.00-7.03(m,3H),4.50(t,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.92(d,J＝7.2Hz,2H),2.62(d,J＝6.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)
C：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸乙酯
在(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(2-肼基-2-氧代乙酰氨基)丁酸乙酯(4.7g，11mmol)的THF(115mL)溶液中加入羰基二咪唑(2.4g，14mmol)并且将反应混合物在室温搅拌24小时，然后浓缩成黄色油状物，然后通过硅胶色谱纯化(40-45％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸乙酯4.25g(84％)。LCMS方法1保留时间1.57分钟，ES+M+H(+)443.8；LCUV方法2保留时间7.44分钟；1H NMR(400MHz,MeOH-d)δppm 7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-7.05(m,3H),4.67(t,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.96(d,J＝6.8Hz,2H),2.66(d,J＝6.8Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)
D：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸
在(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸乙酯(4.25g，9.5mmol)的THF(80mL)和MeOH(20mL)溶液中加入LiOH-H2O(2.0g，47mmol)的H2O(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将浓缩的残留物溶于水中并且用Et2O洗涤。将水层用柠檬酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，得到固体(3.5g，88％)。LCMS方法1保留时间1.24分钟，ES+M+H(+)416.4；LCUV方法2保留时间6.93分钟；1H NMR(400MHz,MeOH-d)δppm 7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-7.05(m,3H),4.63-4.67(m,1H),3.76(s,3H),2.97(d,J＝7.2Hz,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H)。
实施例2：(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸：结晶形式A
在20mL玻璃瓶中，将113.1mg无定形形式的(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸(如实施例1中制备的批次)溶于5.3mL乙醇:水(1:2v/v)中。将样品搅拌并且在搅拌～15分钟后最初的浑浊溶液变澄清。将反应混合物在440rpm搅拌过夜。在该点观察到白色沉淀。将反应混合物再搅拌8小时，然后过滤。将滤饼用2mL乙醇:水(1:2v/v)洗涤。将洗涤的滤饼在40℃、约0.85bar烘箱中干燥24小时。得到73.2mg(64.7％产率)略微类白色固体。
在至少6个另外的溶剂系统中得到相同的(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸结晶形式A：四次加热-冷却循环(5℃-55℃)，由乙酸乙酯:庚烷1:9(v/v)、1:4(v/v)或1:1(v/v)，以及由乙醇:庚烷1:4(v/v)或1:1(v/v).
形式A
a)X-射线粉末衍射
在BrukerTM D8GADDS Discover衍射仪上用CuKα阳极(CuKα辐射()记录X-射线粉末衍射图谱。
因此，测定的X-射线衍射图谱在图1中显示并且在下表3中通过最重要线的反射线表示。
表3
角 强度％
2-θ° ％
6.837 35.7
8.473 59.1
10.94 15.5
13.711 37
14 20.8
15.841 38.2
16.987 71.2
17.633 68.3
18.716 23.3
20.036 43.6
20.976 14.9
21.554 15.9
21.858 16.6
23.436 22.7
24.772 21.4
25.291 97.2
25.791 95.9
26.628 100
27.781 36.7
28.056 42.4
29.332 18.1
32.708 16.8
33.944 23.1
34.524 26.2
35.773 22.6
b)元素分析
含水量(Karl Fischer滴定法)：0.16-0.3％m/m(质量/质量)
表4
相应于预期的(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸游离酸的试验数据
c)差示扫描量热法(DSC)：
形式A的差示扫描量热法(DSC)和热重分析迹线应用TA Instruments Q2000(DSC)和Q5000(TGA)获得。
用铝盘(TI20608)；加热速率10℃/分钟，温度范围：25至300℃。熔化放热：T起始＝168.16℃，ΔH＝90.77J/g；熔化开始前的小初始重量损失0.77％。
DSC：
准确称取0.5-1.0mg试验物质至封闭的样品盘。空样品盘用作参照。除非文献中另外说明，否则DSC热分析图记录如下：该装置的温度调节至约-40℃，并且以10℃/分钟的加热速率加热至300℃，在50mL/分钟的氮气流下。该装置用铟(至少99.9999％纯)校准温度和焓。使用这种方法测量的样品温度的准确度在约±1℃内，并且测量的熔化热可在约±5％的相对误差内。
TGA：
准确称取0.5-1.0mg试验物质至开放样品盘。TGA热分析图记录如下：将样品上样至炉中，温度平衡至30℃，并且以10℃/分钟的加热速率加热至300℃，在25mL/分钟的氮气流下。
该装置用镍和铝校准温度，并且用100mg标准品校准重量。
可以看出，本发明化合物可用作中性内肽酶活性抑制剂，因此可用于治疗与中性内肽酶的活性相关的疾病和病症，例如本文所公开的疾病。另外，本发明化合物具有预料不到的改善的体内功效。
应理解的是，本发明仅通过实施例的方式予以描述，并且可以在本发明的范围和精神内进行修饰。

Claims (13)

1.式(I)化合物：
其中：
X是OH、O-C1-7烷基或O-C6-10芳基；或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其是式II：
其中：
X是OH、O-C1-7烷基或O-C6-10芳基；或其可药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其具有式III:
或其可药用盐。
4.(R)-4-(5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-酰氨基)丁酸的结晶形式A，其特征在于x-射线粉末衍生图谱包含四个或更多个2θ值(CuKα)，所述的2θ值选自6.8±0.2°、8.5±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、20.0±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.8±0.2°和28.1±0.2°，其是在温度为22℃并且x-射线波长λ为测量的。
5.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
6.组合产品，其包含：根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种选自下列的治疗活性剂：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合成酶抑制剂、CETP抑制剂和磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
7.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的个体中抑制中性内肽酶活性的药物中的用途。
8.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在需要的个体中治疗与中性内肽酶活性相关的障碍或疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中障碍或疾病选自高血压、外周血管疾病、心力衰竭、左心室肥大、肾功能不全、肾衰竭、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、周期性水肿、Menière病、醛固酮增多症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经障碍、早产难产、先兆子痫、子宫内膜异位症和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍、精神病性病症、痴呆、老年意识混乱、肥胖、胃肠障碍、创伤愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及男性和女性的性功能障碍。
10.根据权利要求8的用途，其中障碍或疾病选自顽固性高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、肾血管性高血压、充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病(ESRD)、糖尿病性心肌病、抑郁、2型糖尿病、心绞痛和肾小球肾炎。
11.根据权利要求8的用途，其中障碍或疾病选自高血压、外周血管疾病、充血性心力衰竭、肾功能不全、肾衰竭、终末期肾病(ESRD)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病和肾病综合征。
12.根据权利要求8的用途，其中障碍或疾病选自肺性高血压、单纯收缩期高血压、顽固性高血压和肺动脉高压。
13.根据权利要求1至4任一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
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