JP2016509024A - インビボ効力が改善されたnep阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
のを阻害することにより、ANFの利尿特性、ナトリウム利尿特性および血管拡張特性を延長するかまたは賦活する(potentiate)ように、哺乳動物において、中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、例えばANF−分解酵素の阻害剤として有用なインビボ効力の改善された新規化合物を提供することである。
Xは、OH、O−C1〜7アルキルまたはO−C6〜10アリールである)、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害(糖尿病性または非糖尿病性)、腎不全(浮腫および塩分貯留を含む)、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎(PKD)、腎不全(浮腫および塩分貯留を含む)、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)、高カルシウム尿症、および腹水を含めた、いくつかの障害の処置に有用である。さらに、本化合物は、ANFの作用を賦活する能力があるため、緑内障の処置に有用である。本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼを阻害する能力があるというさらなる結果として、例えば、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害)の処置を含めた、他の治療領域において活性を有することがある。同様に、本発明の化合物は、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害(うつ病など)および精神病状態(認知症および老人性混乱(geriatric confusion)など)、肥満症および胃腸障害(とりわけ、下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡)、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症(hyperreninaemia)、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害も処置するはずである。
本明細書を解釈するために、特に指定しない限り、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
薬学的に許容されるその塩により表される。
同一のX線回折スペクトルを有する、実施例2の結晶形Aである。
が豊富に、例えば、(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、(R)−または(S)−配置において、少なくとも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率、または少なくとも99%の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−(Z)−またはトランス−(E)−型で存在することができる。
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。
ムにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
量」という用語は、対象に投与されると、(1)(i)中性エンドペプチダーゼの阻害により改善される、または(ii)中性エンドペプチダーゼ活性に関連する、または(iii)中性エンドペプチダーゼの異常な活性を特徴とする、その状態、障害もしくは疾患、または症状の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防ならびに/または改善、あるいは(2)中性エンドペプチダーゼ活性の低下または阻害、あるいは(3)中性エンドペプチダーゼの発現の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、中性エンドペプチダーゼの活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは中性エンドペプチダーゼの発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例において記載されている方法を使用して、および当技術分野で認識されている技法を使用することにより合成することができる。本明細書に記載されている化合物はすべて、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、スキーム1および2において記載されている方法の少なくとも1つに従って合成することができる。
York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年などの標準的な参照図書に記載されている。
〜7アルキルまたはC6〜10アリールである)、および以下に限定されないが、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む塩基を使用し、中間体1bへ変換することができる。中間体1bは、ヒドラジン水和物を使用し、中間体1cに変換することができる。中間体1cは、カルボニルジイミダゾールなどを使用して、中間体Aに変換することができる。
において記載されている通り合成することができる。
/塩基(例えば、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3またはK3PO4)、塩化チオニル(または、塩化オキサリル)/ROHまたはP1OH、DCC(またはEDCI)/DMAP/ROHまたはP1OH、BOP/ROK(またはRONa)、(RO)2CHNMe2、CDI/DBU/ROH(またはP1OH)を使用するなどの、カルボン酸を保護/アルキル化する標準法を使用することができ、この場合、P1は、メチル、エチル、t−ブチル、アリル、ベンジル、4−メトキシベンジルから選択される。
Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805に概説されている方法によって置換ビフェニルに変換することにより、調製することができる。
John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的または類似的に概説されている。
ュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
ナトリウム利尿ペプチドは、2つの主要経路を経て、生体から排出される。1)ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体に結合し、次いで、エンドサイトーシスおよびリソソーム加水分解を受ける、および2)腎臓、肺、腸、脳および好中球などの様々な組織において特定されている、膜結合亜鉛メタロプロテアーゼNEPにより加水分解を受ける(
Maack T (2006) The broad homeostatic role of natriuretic peptides. Arq Bras Endocrinol Metab; 50:198-207; Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY, et al (1992) Clearance receptor and neutral endopeptidase-mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J Physiol; 263:F546-53)。正常の動物では、クリアランス受容体が、ナトリウム利尿ペプチドの分解において優位を占める(Maack 2006上記参照)。対照的に、ナトリウム利尿ペプチドの循環レベルが高いことによりクリアランス受容体が飽和する条件下(例えば、うっ血性心不全)では、ナトリウム利尿ペプチドの不活性化におけるNEPの役割が、顕著になる(Maack 2006上記参照、Okolicany, et al 1992上記参照)。
1.EDTA不含コンプリートPIカクテル錠剤(Roche、カタログ番号11 873 580 001)
2.Vacutainer採血管からのK3EDTA(製品番号366450;Lavender conventional closure;およその抜き取り容積:7mL;液状添加物:K3EDTA15%溶液、0.081mL、12.15mg)
1.Millipore水0.94mLにフルサイズのPI錠剤を2錠溶解する(最終容積は1.0mL=100×高濃度溶液)。錠剤は、ボルテックスしながら約1分で溶解するであろう。
2.上記のPI溶液にEDTA1.0mLを加える。ボルテックスして十分に混合する。溶液は濁りがないようにすべきである。
3.この混合物を一定分量に分割し、−70℃で凍結する(凍結すると、少なくとも12週間安定である)。
Multi−Mode Detection Platform)。試料のANP濃度を外挿するために使用した標準曲線の直線範囲は、約8〜500pg/ウェルの間であった。標準曲線に関するIC50値は、24.5±3.6pg/ウェル(平均±SD)であ
った。
に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法における使用のための式I〜IIIのいずれか1つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であって、式I〜IIIのいずれか1つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が別の治療剤と一緒に投与される、式I〜IIIのいずれか1つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その別の治療剤を式I〜IIIのいずれか1つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩と一緒に投与される、別の治療剤を提供する。
である、ナテグリニド[N−(trans−4−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−D−フェニルアラニン](EP196222およびEP526171を参照)、レパグリニド[(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸](EP589874、EP147850A2、特に61頁の実施例11およびEP207331A1を参照)、(2S)−2−ベンジル−3−(cis−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル(isoindolinlycarbonyl))−プロピオン酸カルシウム二水和物(例えば、ミチグリニド(EP507534を参照))、およびグリメピリド(EP31058を参照)が含まれる。さらなる例には、DPP−IV阻害剤、すなわちGLP−1およびGLP−1アゴニストが含まれる。
ミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路モジュレーター、グルコース−6−ホスファターゼ(G6Pアーゼ)の阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−Bpアーゼ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤のような肝グルコース産生の異常調節に影響を及ぼす化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)阻害剤、胃内容排出の阻害剤、インスリン、GSK−3の阻害剤、レチノイドX受容体(RXR)アゴニスト、ベータ−3ARのアゴニスト、脱共役タンパク質(UCP)のアゴニスト、非グリタゾン型PPARγアゴニスト、デュアルPPARα/PPARγアゴニスト、抗糖尿病性のバナジウム含有化合物、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびGLP−1アゴニストのようなインクレチンホルモン、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、α2−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
または、適宜、薬学的に許容されるその塩である。
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸2−イソプロポキシエチルエステル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾニトリル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;3−フルオロ−4−(7−メチレン−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)ベンゾニトリル;cis−3−フルオロ−4−[7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル;4’−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;4’−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル、または各場合においてそれらの(R)もしくは(S)鏡像異性体、または、適宜、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
されている化合物、米国特許第5,512,548号に開示されているポリペプチド誘導体、それぞれ、J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)において開示されているコレステリルエステルのロセノノラクトン誘導体およびホスフェート含有アナログが含まれる。さらに、CETP阻害剤は、WO2000/017165、WO2005/095409およびWO2005/097806に開示されているものも含まれる。
、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害)、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害(とりわけ、下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡)、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、該障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全および肺動脈性肺高血圧から選択される、方法を提供する。
群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎(PKD)、腎不全(浮腫および塩分貯留を含む)、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症(原発性および続発性)、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害(とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害)、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害(とりわけ、下痢および過敏性腸症候群)、創傷治癒(とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡)、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、男性および女性の性機能障害から選択され、より詳細には、該疾患または障害が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全および肺動脈性肺高血圧から選択される、使用を提供する。
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、MS、IR、NMRによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
略語:
LCMS方法1:
質量分析計:シングル四重極を備えたAgilent1100シリーズのデュアルモード質量分析計/
API2000、トリプル四重極、ESI
カラム:Mercury MS Synergi 2μ Max−RP 20×4.0mm
流速 :2.0mL/分
移動相 :A−水中の0.1%ギ酸
B−アセトニトリル
Zorbax Eclipse XDB、C18、4.6×150mm、5μ、1mL/分
A−水中の0.01%TFA
B−アセトニトリル:メタノール(1:1)
Acquityシングル四重極質量分析計を備えたAquity UPLC、CSH C18 1.7μM 2.1×50mm、A:水中0.05%ギ酸+3.75mM NH4Ac、B:アセトニトリル中0.04%ギ酸+3.75mM NH4Ac(2分かけて2%から98%)、1mL/分
Atlantis C18 4.6×150mm、A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.05%TFA(20分かけて0%から95%)、1mL/分
(R)−エチル3−アミノ−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ブタノエート塩酸塩(WO2010/136493(PCT/EP2010/057247)、中間体26において記載されている通り調製した)(6g、16mmol)およびピリジン(1.95mL、24mmol)のジクロロメタン溶液に、0℃で2−クロロ−2−オキソ酢酸エチルのジクロロメタン(全反応容量120mL)溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。この反応混合物を水により抽出し、水層をジクロロメタンにより再抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、(R)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸が5.69g(82%)得られた。LCMS方法1 保持時間1.68分 ES+ M+H(+)432.2;LCUV方法2 保持時間5.48分;1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89-7.06 (m, 3H), 4.50-4.51 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.2
Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.1 Hz,
2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)
(R)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸(5.9g、13.6mmol)のエタノール(85mL)溶液にヒドラジン水和物(0.8mL、16.4mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、EtOH/Et2Oにより洗浄して乾燥すると、(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド)ブタン酸が4.7g(82%)得られた。LCMS方法1 保持時間1.45分 ES+ M+H(+)418.2;LCUV方法2 保持時間4.66分;1H NMR (300 MHz, MeOH-d) δ ppm 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00-7.03 (m, 3H), 4.50 (t, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H)
(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソアセトアミド)ブタン酸(4.7g、11mmol)のTHF(115mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(2.4g、14mmol)を加え、この反応混合物を室温で24時間、撹拌し、次に、濃縮すると黄色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40〜45%酢酸エチル/ヘ
キサン)により精製すると、(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸が4.25g(84%)得られた。LCMS方法1 保持時間1.57分 ES+ M+H(+)443.8;LCUV方法2 保持時間7.44分;1H NMR (400 MHz, MeOH-d) δ ppm 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-7.05 (m, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2
Hz, 3H)
THF(80mL)およびMeOH(20mL)中の(R)−エチル4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸(4.25g、9.5mmol)の溶液に、LiOH−H2O(2.0g、47mmol)のH2O(20mL)溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に濃縮した。この残留物を濃縮して水に溶解し、Et2Oにより洗浄した。水層をクエン酸により酸性にし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、固体(3.5g、88%)が得られた。LCMS方法1 保持時間1.24分 ES+ M+H(+)416.4;LCUV方法2 保持時間6.93分;1H NMR (400 MHz,
MeOH-d) δ ppm 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-7.05 (m, 3H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J=7.2 Hz, 2H)
20mLガラス製バイアル中、アモルファス形態の(R)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸(実施例1と同様に調製したバッチ)113.1mgをエタノール:水(1:2v/v)5.3mlに溶解した。この試料を撹拌し、初期の濁りのある溶液は、撹拌して約15分以内に濁りがなくなった。この反応混合物を440rpmで一晩、撹拌した。この点で、白色沈殿物が観察された。この反応混合物をさらに8時間撹拌し、次に濾過した。この濾過したケーキをエタノール:水(1:2v/v)2mLにより洗浄した。洗浄済みケーキをオーブン中、
40℃、約0.85barで24h乾燥した。わずかにオフホワイトの固体が73.2mg(64.7%収率)得られた。(R)−4−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)ブタン酸の同じ結晶形Aが、少なくとも6つのさらなる溶媒系、すなわち、酢酸エチル:ヘプタン1:9(v/v)、1:4(v/v)または1:1(v/v)から、およびエタノール:ヘプタン1:4(v/v)または1:1(v/v)からの4つの加熱冷却周期(5℃〜55℃)後に得られた。
a)X線粉末回折
X線粉末回折パターンは、CuKαアノード(CuKα 照射(λ=1.5418Å))を備えたBruker(商標)D8 GADDS Discover回折計で記録した。
こうして求めたX線回折パターンが図1に示されており、最も重要な線の反射線により、以下の表3に示されている。
水分含量(カールフィッシャー滴定):0.16〜0.3%m/m(質量/質量)
アルミニウムパン(TI20608)を備えたTA Instruments Q2000(DSC)およびQ5000(TGA)を使用し、結晶形Aの示差走査熱量測定(DSC)および熱重量分析のトレースを得た。加熱速度10℃/分、温度範囲25〜300℃。融解吸熱:Tonset=168.16℃、ΔH=90.77J/g;融解開始前に0.77%のわずかな初期重量損失。
密閉試料用パンに、正確に0.5〜1.0mgの試験物質を秤量する。空の試料用パンを参照として使用する。本明細書を通じて特に明記しない限り、DSCサーモグラムは以下の通り記録する。装置の温度は約−40℃に調節し、50mL/分の窒素気流下、加熱速度10℃/分で300℃まで加熱する。少なくとも99.9999%純度のインジウムを用い、温度およびエンタルピーについてこの装置を較正する。この方法により測定した試料温度の精度は、約±1℃の範囲内であり、溶解熱は、約±5%の相対誤差内で測定することができる。
開放試料用パンに、正確に0.5〜1.0mgの試験物質を秤量する。TGAサーモグラムは以下の通り記録する。試料を炉に装着し、25mL/分の窒素気流下、温度を30℃に平衡にして、10℃/分の加熱速度で300℃まで加熱する。
ニッケルおよびアルミニウムを用いて、温度についてこの装置を較正し、100mg標準品を使用して重量について較正する。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
Xは、OH、O−C1〜7アルキルまたはO−C6〜10アリールである)、または薬学的に許容されるその塩。 - 式II
Xは、OH、O−C1〜7アルキルまたはO−C6〜10アリールである)である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式III
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、HMG−Co−Aレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿薬、ApoA−I模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、CETP阻害剤、およびホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤から選択される1種または複数の治療活性剤とを含む、組合せ。
- それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記障害または前記疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心筋線維症、心房粗動、
有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎(PKD)、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項7に記載の方法。 - 前記障害または前記疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項7または8に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患の処置を必要とする対象においてこうした処置を行うための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎(PKD)、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項11または12に記載の使用。
- 前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患(ESRD)、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動(AF)、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞(MI)、腎線維症、多発性嚢胞腎(PKD)、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、
高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項13に記載の使用。 - 前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項13または14に記載の使用。
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