JP2007500707A - ビアリールヘテロ環状のアミン、アミドおよび硫黄−含有化合物、並びに該化合物の製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第60/490,855号(2003年7月29日出願)(これは、本明細書の一部を構成する)の利益および優先権を主張する。
本発明は通常、抗感染剤、抗増殖剤、抗炎症剤、および運動促進剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、治療学的な薬剤として有用なビアリールヘテロ環状のアミンおよびアミド化合物のファミリーに関する。
1920年代のペニシリンおよび1940年代のストレプトマイシンの発見以来、多数の化合物が発見され、または抗生物質としての使用について具体的に設計されている。かって、感染疾患はそれらの治療学的な薬剤の使用を用いて完全に制御しまたは根絶することができると信じられていた。しかしながら、それらの信念は、現在有効な治療学的な薬剤に対して耐性である細胞または微生物の菌株が進化し続ける事実によってゆさぶられている。実際に、臨床的な使用のために開発されている実質的にあらゆる抗菌剤は、最後には耐性細菌の出現という問題に遭遇している。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌(staphylocci)、ペニシリン耐性連鎖球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌が発生しており、これらは、それらの耐性細菌に感染した患者に重大な結果および致死的な結果さえ引き起こし得る。マクロリド抗生物質(14〜16員のラクトン環をベースとする抗生物質)に対して耐性である細菌が発生している。また、例えばH.インフルエンザ菌、およびM.カタル球菌(catarrhalis)などのグラム陰性菌が同定されている。例えば、F. D. Lowryによる, 「Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus」, J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273;並びに、Gold, H. S.およびMoellering, R. C., Jr.による, 「Antimicrobial-Drug Resistance」, N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53を参照。
本発明は、式:
本発明は、抗増殖剤および/または抗感染剤として使用することができる化合物のファミリーを提供する。該化合物は、例えば抗癌剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および/または抗ウイルス剤として使用することができるが、これらに限定されない。更に、本発明は、抗炎症剤(例えば、慢性的な炎症性気道疾患を処置する際に使用する)および/または運動促進剤(例えば、胃腸管運動障害(例えば、胃食道逆流症、胃不全麻痺(糖尿病性および術後)、過敏性大腸症候群および便秘症)を処置する際に使用する)(これらに限定されない)として使用することができる化合物のファミリーを提供する。
本明細書中で使用する用語「置換(された)」とは、指定する原子の正常な原子価を超えないで、そして置換により安定な化合物を与えるという条件で、指定する原子上のいずれかの1個以上の原子が示す基からの選択肢で置き代えられることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合には、該原子上の2個の水素が置換されている。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。本明細書中で使用する環内二重結合とは、2個の隣接環内原子の間で形成する二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
1態様において、本発明は、式:
Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Bは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Het-CH2-R3は、式:
Mは、式:
L1は、結合、または場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
L2は、結合、または場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
Qは、a)H、b)−NR4R4、c)−OR4、およびd)場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選ばれ;そして、
Wは、OおよびSからなる群から選ばれる)
を有し;
Xは、a)−NR4−、b)−NR4NR4−、およびc)−S−からなる群から選ばれ;
Lは、場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R1は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR7、g)−CN、h)−NO2、i)−NR7R7、j)−C(O)R7、k)−C(O)OR7、l)−OC(O)R7、m)−C(O)NR7R7、n)−NR7C(O)R7、o)−OC(O)NR7R7、p)−NR7C(O)OR7、q)−NR7C(O)NR7R7、r)−C(S)R7、s)−C(S)OR7、t)−OC(S)R7、u)−C(S)NR7R7、v)−NR7C(S)R7、w)−OC(S)NR7R7、x)−NR7C(S)OR7、y)−NR7C(S)NR7R7、z)−C(NR7)R7、aa)−C(NR7)OR7、bb)−OC(NR7)R7、cc)−C(NR7)NR7R7、dd)−NR7C(NR7)R7、ee)−OC(NR7)NR7R7、ff)−NR7C(NR7)OR7、gg)−NR7C(NR7)NR7R7、hh)−S(O)pR7、ii)−SO2NR7R7、およびjj)R7
からなる群から選ばれ;
各R2は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR7、g)−CN、h)−NO2、i)−NR7R7、j)−C(O)R7、k)−C(O)OR7、l)−OC(O)R7、m)−C(O)NR7R7、n)−NR7C(O)R7、o)−OC(O)NR7R7、p)−NR7C(O)OR7、q)−NR7C(O)NR7R7、r)−C(S)R7、s)−C(S)OR7、t)−OC(S)R7、u)−C(S)NR7R7、v)−NR7C(S)R7、w)−OC(S)NR7R7、x)−NR7C(S)OR7、y)−NR7C(S)NR7R7、z)−C(NR7)R7、aa)−C(NR7)OR7、bb)−OC(NR7)R7、cc)−C(NR7)NR7R7、dd)−NR7C(NR7)R7、ee)−OC(NR7)NR7R7、ff)−NR7C(NR7)OR7、gg)−NR7C(NR7)NR7R7、hh)−S(O)pR7、ii)−SO2NR7R7、およびjj)R7
からなる群から選ばれ;
R3は、
a)−OR7、b)−NR7R7、c)−C(O)R7、d)−C(O)OR7、e)−OC(O)R7、f)−C(O)NR7R7、g)−NR7C(O)R7、h)−OC(O)NR7R7、i)−NR7C(O)OR7、j)−NR7C(O)NR7R7、k)−C(S)R7、l)−C(S)OR7、m)−OC(S)R7、n)−C(S)NR7R7、o)−NR7C(S)R7、p)−OC(S)NR7R7、q)−NR7C(S)OR7、r)−NR7C(S)NR7R7、s)−C(NR7)R7、t)−C(NR7)OR7、u)−OC(NR7)R7、v)−C(NR7)NR7R7、w)−NR7C(NR7)R7、x)−OC(NR7)NR7R7、y)−NR7C(NR7)OR7、z)−NR7C(NR7)NR7R7、aa)−S(O)pR7、bb)−SO2NR7R7、およびcc)R7
からなる群から選ばれ;
各R4は独立して、
a)H、b)=O、c)=S、d)=NR5、e)=NOR5、f)=N−NR5R5、g)−OR5、h)−NO2、i)−NR5R5、j)−C(O)R5、k)−C(O)OR5、l)−OC(O)R5、m)−C(O)NR5R5、n)−NR5C(O)R5、o)−OC(O)NR5R5、p)−NR5C(O)OR5、q)−NR5C(O)NR5R5、r)−C(S)R5、s)−C(S)OR5、t)−OC(S)R5、u)−C(S)NR5R5、v)−NR5C(S)R5、w)−OC(S)NR5R5、x)−R5C(S)OR5、y)−NR5C(S)NR5R5、z)−C(NR5)R5、aa)−C(NR5)OR5、bb)−OC(NR5)R5、cc)−C(NR5)NR5R5、dd)−NR5C(NR5)R5、ee)−OC(NR5)NR5R5、ff)−NR5C(NR5)OR5、gg)−NR5C(NR5)NR5R5、hh)−S(O)pR5、およびii)R5
からなる群から選ばれ;
各R5は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)−C(O)−C1〜6アルキル、およびd)−C(O)O−C1〜6アルキルからなる群から選ばれ、ここで、b)〜d)のいずれかは場合により1個以上のR6基で置換され;
各R6は独立して、
a)−OH、b)−OC1〜6アルキル、c)−SH、d)−NO2、e)−NH2、f)−NHC1〜6アルキル、g)−N(C1〜6アルキル)2、h)−C(O)H、i)−C(O)OH、j)−C(O)C1〜6アルキル、k)−OC(O)C1〜6アルキル、l)−C(O)OC1〜6アルキル、m)−C(O)NH2、n)−C(O)NHC1〜6アルキル、o)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、p)−NHC(O)C1〜6アルキル、およびq)−S(O)pC1〜6アルキル
からなる群から選ばれ;
各R7は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、f)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、k)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびp)窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)O−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、b)〜p)のいずれかは場合により1個以上のR8基で置換され;
各R8は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR9、h)=NOR9、i)=N−NR9R9、j)−CF3、k)−OR9、l)−CN、m)−NO2、n)−NR9R9、o)−C(O)R9、p)−C(O)OR9、q)−OC(O)R9、r)−(O)NR9R9、s)−NR9C(O)R9、t)−OC(O)NR9R9、u)−NR9C(O)OR9、v)−NR9C(O)NR9R9、w)−C(S)R9、x)−C(S)OR9、y)−OC(S)R9、z)−C(S)NR9R9、aa)−NR9C(S)R9、bb)−OC(S)NR9R9、cc)−NR9C(S)OR9、dd)−NR9C(S)NR9R9、ee)−C(NR9)R9、ff)−C(NR9)OR9、gg)−OC(NR9)R9、hh)−C(NR9)NR9R9、ii)−NR9C(NR9)R9、jj)−OC(NR9)NR9R9、kk)−NR9C(NR9)OR9、ll)−NR9C(NR9)NR9R9、mm)−S(O)pR9、nn)−SO2NR9R9、およびoo)R9
からなる群から選ばれ、
各R9は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、f)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、k)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、p)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する、−C(O)O−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、b)〜p)のいずれかは場合により、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OH、g)−OC1〜6アルキル、h)−SH、i)−SC1〜6アルキル、j)−CN、k)−NO2、l)−NH2、m)−NHC1〜6アルキル、n)−N(C1〜6アルキル)2、o)−C(O)C1〜6アルキル、p)−OC(O)C1〜6アルキル、q)−C(O)OC1〜6アルキル、r)−C(O)NH2、s)−C(O)NHC1〜6アルキル、t)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、u)−NHC(O)C1〜6アルキル、v)−SO2NH2−、w)−SO2NHC1〜6アルキル、x)−SO2N(C1〜6アルキル)2、およびy)−S(O)pC1〜6アルキルからなる群から選ばれる1個以上の部分で置換され;
mは、0、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;そして、
各pは独立して0、1、または2であり;
但し、該化合物は、式:
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式:
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。これらの実施態様に記載する化合物は、式:
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
製造後に、上記の方法によって設計し、選択し、および/または最適化した化合物は、該化合物が生物学的な活性を有するかどうかを測定するために、当該分野における当業者にとって知られる様々なアッセイを用いて確認することができる。例えば、該分子は、通常のアッセイ(例えば、以下に記載するアッセイを含むが、これらに限定されない)によって、それらが予想する活性、結合活性および/または結合特異度を有するかどうかを測定することによって、確認することができる。
様々な結合アッセイが、それらの結合活性について新規な分子をスクリーニングするのに有用であり得る。1方法は、表面プラズモン共鳴法(SPR)を含み、これを用いて、リボソーム、リボソームのサブユニット、またはそれらのフラグメントに関して本発明の分子の結合性質を評価することができる。
蛍光偏光(FP)は、2個の分子間の結合反応のIC50およびKdを引き出すために、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンド、またはRNA−リガンドの相互作用に容易に適用することができる測定技術である。この技術において、本発明の分子の1つは、フルオロフォアと接合する。このものは通常、該システムにおいてより小分子(この場合には、本発明の化合物)である。リガンド−プローブ接合体、およびリボソーム、リボソームのサブユニットまたはそれらのフラグメントの両方を含有する試料混合物は、垂直(vertically)偏光で励起する。光をプローブフルオロフォアによって吸収し、そして短時間(short time)レーザーを再発光する。該発光の偏光(polarization)の程度を測定する。該発光の偏光はいくつかの因子に依存するが、最も重要なのは、該溶液の粘性および該フルオロフォアのみかけの分子量(apparent molecular weight)である。適当なコントロールの場合には、該発光の偏光の程度の変化は、該フルオロフォアのみかけの分子量の変化にだけ依存し、このことは言い換えれば、該プローブ−リガンド接合体が該溶液中で遊離であるかまたは受容体と結合するかどうかに依存する。FPに基づく結合アッセイは多数の重要な利点を有し、例えば真の均一な平衡条件下でのIC50およびKd、分析の速さおよび自動化への快適さ、並びに濁った懸濁液および着色溶液中でスクリーニングできる可能性を含む。
上記の生化学アッセイによる確認に加えて、本発明の化合物はまた、リボソームまたはリボソームのサブユニットの機能上の活性の調節剤(例えば、タンパク質合成のインヒビター)として確認することができると企図する。
本発明の化合物は、様々なヒトまたは他の動物の疾患(例えば、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫疾患、および癌を含む)の予防または治療において有用であり得る。同定後に、本発明の活性分子は使用する前にいずれかの適当な担体中に包含され得る。活性分子の用量、投与の様式および適当な担体の使用は、意図するレシピエントおよび標的生物に依存する。本発明に記載する化合物の獣医学的な使用およびヒトの医学的な使用の両方における製剤は典型的に、該化合物を医薬的に許容し得る担体と合わせて含む。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ブルカーアバンス(Bruker Avance)300もしくはアバンス500分光計、または場合によりGE−ニコレット(Nicolet)300分光計を用いて得た。通常の反応溶媒は、特に断らなければ、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)グレードまたは米国化学会(ACS)グレードのいずれか、および該製造主から得られる無水物とした。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルによる精製」とは、特に断らなければ、シリカゲル(EM Merck社製、シリカゲル60、230〜400メッシュ)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ酸アミドは、文献の製法(例えば、Pozdnev, V. F.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36 (39), 7115-7118)に従って製造した。
反応式1は、本発明の化合物を製造するのに有用な様々なビアリール中間体の製造を示す。公知のヨードアリールオキサゾリジノン中間体1(米国特許第5,523,403号および第5,565,571号を参照)は置換されたアリールボロン酸とカップリングして(スズキ反応)、ビアリールアルコール2を得た。次いで、メシレート3、アジド4およびアミン5は、当該分野における当業者にとってよく知られる化学を用いて製造した。
トルエン(120mL)中のN−[3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド1(14.0g、37mmol)の懸濁液を、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(7.87g、51.8mmol、1.4当量)、炭酸カリウム(K2CO3、15.32g、111mmol、3.0当量)、エタノール(EtOH、40mL)およびH2O(40mL)を用いて25℃で処理し、そして得られた混合物を定常流のアルゴン下、25℃で3回脱気した。引き続いて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4、2.14g、1.85mmol、0.05当量)を該反応混合物に加え、そして得られた反応混合物を再び3回脱気し、その後に穏やかな還流まで6時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(TLC)およびHPLCにより該カップリング反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にH2O(240mL)を用いて処理した。次いで、得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後にこのものを0〜5℃まで1時間冷却した。該固体沈殿物をろ過によって集め、H2O(2×100mL)および20%酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン(2×50mL)を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のN−[3−(2−フルオロ−4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド2(12.50g、94%収率)を、オフホワイト色固体として得た。この物質は、HPLCおよび1H NMRによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 3H, COCH3), 3.35 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 6.4, 9.2 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2OH), 4.68 (m, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 5.7 Hz, OH), 7.25-7.52 (m, 7H, 芳香族-H), 8.18 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + H)+。
塩化メチレン(CH2Cl2、150mL)中の2(12.49g、34.90mmol)の懸濁液をトリエチルアミン(Et3N、7.07g、9.7mL、70mmol、2.0当量)を用いて25℃で処理し、そして得られた混合物を0〜5℃まで冷却し、その後にメタンスルホニルクロリド(4.80g、3.24mL、41.9mmol、1.2当量)を用いて0〜5℃で滴下処理した。引き続いて、得られた反応混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。TLCおよびHPLCにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物をH2O(100mL)を用いて0〜5℃で処理した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、ほとんどのCH2Cl2を除去し、そして得られたスラリーをH2O(150mL)を用いて処理した。該混合物を室温で10分間撹拌し、その後にこのものを0〜5℃まで30分間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、H2O(2×100mL)および20%EtOAc/ヘキサン(2×50mL)を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のメタンスルホン酸4’−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチルエステル3(11.84g、78%収率)をオフホワイト色固体として得て、このものはTLCおよびHPLCによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものを更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 437 (M + H)+。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、50mL)中の3(9.27g、21.26mmol)の溶液を、アジドナトリウム(NaN3、5.53g、85.04mmol、4.0当量)を用いて25℃で処理し、そして得られた反応混合物を70〜80℃まで4時間加温した。TLCおよびHPLCにより該反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後にH2O(150mL)を用いて処理した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後に0〜5℃まで1時間冷却した。該固体の沈降物をろ過によって集めて、H2O(2×100mL)および20%EtOAc/ヘキサン(2×50mL)を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗の目的のN−[3−(4’−アジドメチル−2−フルオロ−ジフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド4(7.16g、88%収率)をオフホワイト色固体として得た。該物質はTLCおよびHPLCによって本質的に純粋であることが分かり、そしてこのものは更に精製することなく続く反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/e 384 (M + H)+。
テトラヒドロフラン(THF)(100mL)中の4(7.16g、18.69mmol)の溶液をトリフェニルホスフィン(PPh3、5.88g、22.43mmol、1.2当量)およびH2O(3.6g、3.6mL、0.2mmol、11.0当量)を用いて25℃で処理し、そして得られた反応混合物を50〜55℃まで12時間加温した。TLCおよびHPLCにより該還元反応が完結したことを示した後に、該反応混合物を室温まで冷却し、その後に溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜15%のメタノール(MeOH)−CH2Cl2の勾配溶出)によって精製して、オフホワイト色結晶の目的のN−[3−(4’−アミノメチル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド5(5.82g、87%収率)を得て、このものは続く反応に直接に使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 3H, COCH3), 3.04 (br.s, 2H, NH2), 3.44 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 3H), 4.18 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 4.77 (m, 1H), 7.25-7.60 (m, 7H, 芳香族-H), 8.20 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NHCOCH3)。LCMS (ESI) m/e 359 (M + 2H)2+。
化合物101は、以下の反応式2に示す通りに、アミン5およびブロモアセトアミド6から製造した。
無水CH2Cl2(2mL)、MeOH(2mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)、2mL)中のアミン5(0.075g、0.21mmol)およびブロモアセトアミド6(0.030g、0.21mmol)の混合物を、80℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして該粗生成物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH/NH4OHの20:1:0.05〜18:1:0.05〜16:1:0.05〜14:1:0.05)で精製して、白色固体の化合物101(0.064g、74%)を得た。
MeOH(4mL)およびTHF(1mL)中のグリシンアミド塩酸塩8(0.076g、0.674mmol)および硫酸マグネシウム(MgSO4、0.250g、2.080mmol)の懸濁液に、オキサゾリジノンアルデヒド7(これは、ヨード1および4−ホルミルボロン酸から、実施例1におけるアルコール2の製造と同じ方法で製造する)(0.120g、0.337mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3、0.200g、0.940mmol)を加え、そして撹拌を3時間続けた。該反応液をろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。該粗物を上記の方法Aと同様に精製して、白色固体の101(0.026g、19%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7.39 (m, 7H), 7.32 (bs, 1H), 7.07 (bs, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.43 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.84 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/e 415.2 (M + H)+。
DMF(1mL)中のアミン5(70mg、0.20mmol)溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.068mL、0.39mmol)を用いて処理し、次いで0℃まで冷却した。該反応混合物を、N,N−ジメチルグリシン(20mg、0.20mmol)および1−(3−次メチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、41mg、0.22mmol)を用いて処理した。該反応液を0℃で2時間撹拌した。更なるN,N−ジメチルグリシン(20mg、0.20mmol)およびEDCI(34mg、0.20当量)を加え、そして該反応液を23℃で24時間撹拌した。3−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg、0.22mmol)を加え、そして該反応液を23℃で16時間撹拌した。該反応液をトルエンを用いて希釈し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OHの10:1:0.1)によって精製して、化合物111(7mg、8%収率)を得た。MS (ESI): 443.1 (M+H)+。1H-NMR (300 MHz, CH2Cl2): δ 7.56-4.47 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (s, 3H)。
DMF(10mL)中の高分子の4−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェノール(TFP、J. Comb. Chem. 2000, 2, 691)、アミド樹脂(1.00g、1.27mmol)の懸濁液を、ポリプロピレンカートリッジ(70mL)中で10分間振り混ぜ、次いでこのものをN−tert−ブトキシカルボニル−グリシン(1.11g、6.35mmol)、3−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg、0.13mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(1.2mL、7.6mmol)を用いて処理した。該反応混合物を23℃で18時間振り混ぜ、次いで該樹脂をDMF(10×50mL)、THF(10×50mL)、および塩化メチレン(10×50mL)を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。
DMF(0.5mL)中のアミン5(0.025g、0.07mmol)の溶液をN−Boc−グルタミン酸(0.054g、0.08mmol)、DMAP(0.010g、0.08mmol)およびEDCI(0.016g、0.08mmol)を用いて処理し、そして23℃で2時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン(10mL)を用いて希釈し、1M HCl(2×10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いて洗浄し、そしてNa2SO4を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して白色固体のBoc−保護生成物(62mg)を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン)によって精製して、白色粉末のBoc−保護アミン(41mg)を得た。この固体をTHF(0.5mL)中に溶かし、0℃まで冷却し、そしてジオキサン中の2N HCl(0.1mL)を用いて処理した。該混合物を0℃で4時間撹拌し、次いでこのものを濃縮して吸湿性白色固体の化合物127の塩酸塩(0.029g、0.06mL、2工程で86%)を得た。MS (ESI): 486 (M + H)+。
DMF(0.5mL)中のアミン5(0.025g、0.07mmol)の溶液をN−Boc−L−メチオニン(0.020g、0.08mmol)、DMAP(0.010g、0.08mmol)およびEDCI(0.016g、0.08mmol)を用いて処理し、そしてこのものを23℃で2時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン(10mL)を希釈し、1M HCl(2×10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いて洗浄し、そしてNa2SO4を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色固体のBoc−保護生成物(62mg)を得て、このものを更にシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン)によって精製して、白色粉末の純粋なBoc−保護アミン(34mg)を得た。この固体をTHF(0.5mL)中に溶かし、0℃まで冷却し、そしてジオキサン中の2M HCl(0.1mL)を用いて処理した。該混合物を0℃で4時間撹拌し、次いで濃縮して、吸湿性白色固体の化合物129の塩酸塩(0.027g、0.055mmol、2工程で79%)を得た。MS (ESI): 489 (M + H)+。
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)中の化合物129(0.010g、0.02mmol)の0℃の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.005g、0.03mmol)を加え、そして該溶液を0℃で6時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン(30mL)を用いて希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン)によって精製して、白色固体の化合物138(0.011g、0.02mmol、100%収率)を得た。MS (ESI): 521 (M + H)+。
DMF(2mL)中のアミン5(0.18g、0.50mmol)の溶液を、アセトキシ酢酸(0.065g、0.55mmol)、EDCI(0.11g、0.55mmol)およびDMAP(0.061g、0.50mmol)を用いて処理し、そして23℃で2時間撹拌した。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%のアセトン/ヘキサン)によって精製して、O−アセチル化生成物(120mg、0.26mmol、52%)を得た。THF/メタノール/H2O(3:1:1)(2.5mL)中のO−アセチル化生成物(0.11g、0.24mmol)の溶液を、水酸化リチウムモノ水和物(0.020g、0.48mmol)を用いて処理し、そして23℃で15分間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン(50mL)を用いて希釈し、1M 塩酸(50mL)を用いて洗浄し、そしてNa2SO4を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、白色粉末の化合物150(90mg、90%収率)を得た。MS (ESI): 416 (M + H)+。
DMF(2mL)およびTHF(2mL)中のメシレート3(220mg、0.5mmol、1当量)の溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.3mL、1.0mmol、2当量)およびチオセミカルバジド(180mg、2.0mmol、4.0当量)を用いて室温で処理し、該得られた混合物を加熱還流し、そして6時間撹拌した。該反応混合物から沈降した目的の生成物をろ過によって集めた。カラムクロマトグラフィー(5〜10%のMeOH/CH2Cl2勾配で溶出)によって精製することにより、オフホワイト色固体の(5S)−N−[3−(4’−N−チオカルバモイルヒドラジノメチル−2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド157(52mg、理論収量215.5mg、24%)を得た。C20H22FN5O3Sとして計算、LCMS (EI): m/e 432 (M+ + H)。
化合物101(0.25g、0.61mmol)、アセト酢酸5(0.09g、0.73mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.10g、0.73mmol)をDMF(8mL)中に溶解し、そしてこの溶液にEDCI(0.14g、0.73mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を20%MeOH/CH2Cl2(40mL)および水(40mL)の間で分配した。該2個の相を分離し、該水相を20%MeOH/CH2Cl2(3×30mL)を用いて抽出し、そして該有機相を合わせてNa2SO4を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗物をシリカゲルクロマトグラフィー(1〜10%のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、黄色−白色固体の化合物173(0.116g、37%)を得た。LCMS (ESI): m/e 537.1 (M + Na)+。
Claims (45)
- 式:
[式中、
Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Bは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選ばれ;
Het-CH2-R3は、式:
Mは、式:
L1は、結合、または場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
L2は、結合、または場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
Qは、a)H、b)−NR4R4、c)−OR4、およびd)場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルからなる群から選ばれ;そして、
Wは、OおよびSからなる群から選ばれる)
を有し;
Xは、a)−NR4−、b)−NR4NR4−、およびc)−S−からなる群から選ばれ;
Lは、場合により1個以上のR4基で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R1は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR7、g)−CN、h)−NO2、i)−NR7R7、j)−C(O)R7、k)−C(O)OR7、l)−OC(O)R7、m)−C(O)NR7R7、n)−NR7C(O)R7、o)−OC(O)NR7R7、p)−NR7C(O)OR7、q)−NR7C(O)NR7R7、r)−C(S)R7、s)−C(S)OR7、t)−OC(S)R7、u)−C(S)NR7R7、v)−NR7C(S)R7、w)−OC(S)NR7R7、x)−NR7C(S)OR7、y)−NR7C(S)NR7R7、z)−C(NR7)R7、aa)−C(NR7)OR7、bb)−OC(NR7)R7、cc)−C(NR7)NR7R7、dd)−NR7C(NR7)R7、ee)−OC(NR7)NR7R7、ff)−NR7C(NR7)OR7、gg)−NR7C(NR7)NR7R7、hh)−S(O)pR7、ii)−SO2NR7R7、およびjj)R7
からなる群から選ばれ;
各R2は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR7、g)−CN、h)−NO2、i)−NR7R7、j)−C(O)R7、k)−C(O)OR7、l)−OC(O)R7、m)−C(O)NR7R7、n)−NR7C(O)R7、o)−OC(O)NR7R7、p)−NR7C(O)OR7、q)−NR7C(O)NR7R7、r)−C(S)R7、s)−C(S)OR7、t)−OC(S)R7、u)−C(S)NR7R7、v)−NR7C(S)R7、w)−OC(S)NR7R7、x)−NR7C(S)OR7、y)−NR7C(S)NR7R7、z)−C(NR7)R7、aa)−C(NR7)OR7、bb)−OC(NR7)R7、cc)−C(NR7)NR7R7、dd)−NR7C(NR7)R7、ee)−OC(NR7)NR7R7、ff)−NR7C(NR7)OR7、gg)−NR7C(NR7)NR7R7、hh)−S(O)pR7、ii)−SO2NR7R7、およびjj)R7
からなる群から選ばれ;
R3は、
a)−OR7、b)−NR7R7、c)−C(O)R7、d)−C(O)OR7、e)−OC(O)R7、f)−C(O)NR7R7、g)−NR7C(O)R7、h)−OC(O)NR7R7、i)−NR7C(O)OR7、j)−NR7C(O)NR7R7、k)−C(S)R7、l)−C(S)OR7、m)−OC(S)R7、n)−C(S)NR7R7、o)−NR7C(S)R7、p)−OC(S)NR7R7、q)−NR7C(S)OR7、r)−NR7C(S)NR7R7、s)−C(NR7)R7、t)−C(NR7)OR7、u)−OC(NR7)R7、v)−C(NR7)NR7R7、w)−NR7C(NR7)R7、x)−OC(NR7)NR7R7、y)−NR7C(NR7)OR7、z)−NR7C(NR7)NR7R7、aa)−S(O)pR7、bb)−SO2NR7R7、およびcc)R7
からなる群から選ばれ;
各R4は独立して、
a)H、b)=O、c)=S、d)=NR5、e)=NOR5、f)=N−NR5R5、g)−OR5、h)−NO2、i)−NR5R5、j)−C(O)R5、k)−C(O)OR5、l)−OC(O)R5、m)−C(O)NR5R5、n)−NR5C(O)R5、o)−OC(O)NR5R5、p)−NR5C(O)OR5、q)−NR5C(O)NR5R5、r)−C(S)R5、s)−C(S)OR5、t)−OC(S)R5、u)−C(S)NR5R5、v)−NR5C(S)R5、w)−OC(S)NR5R5、x)−R5C(S)OR5、y)−NR5C(S)NR5R5、z)−C(NR5)R5、aa)−C(NR5)OR5、bb)−OC(NR5)R5、cc)−C(NR5)NR5R5、dd)−NR5C(NR5)R5、ee)−OC(NR5)NR5R5、ff)−NR5C(NR5)OR5、gg)−NR5C(NR5)NR5R5、hh)−S(O)pR5、およびii)R5
からなる群から選ばれ;
各R5は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)−C(O)−C1〜6アルキル、およびd)−C(O)O−C1〜6アルキルからなる群から選ばれ、ここで、b)〜d)のいずれかは場合により1個以上のR6基で置換され;
各R6は独立して、
a)−OH、b)−OC1〜6アルキル、c)−SH、d)−NO2、e)−NH2、f)−NHC1〜6アルキル、g)−N(C1〜6アルキル)2、h)−C(O)H、i)−C(O)OH、j)−C(O)C1〜6アルキル、k)−OC(O)C1〜6アルキル、l)−C(O)OC1〜6アルキル、m)−C(O)NH2、n)−C(O)NHC1〜6アルキル、o)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、p)−NHC(O)C1〜6アルキル、およびq)−S(O)pC1〜6アルキル
からなる群から選ばれ;
各R7は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、f)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、k)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、およびp)窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)O−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、b)〜p)のいずれかは場合により1個以上のR8基で置換され;
各R8は独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR9、h)=NOR9、i)=N−NR9R9、j)−CF3、k)−OR9、l)−CN、m)−NO2、n)−NR9R9、o)−C(O)R9、p)−C(O)OR9、q)−OC(O)R9、r)−(O)NR9R9、s)−NR9C(O)R9、t)−OC(O)NR9R9、u)−NR9C(O)OR9、v)−NR9C(O)NR9R9、w)−C(S)R9、x)−C(S)OR9、y)−OC(S)R9、z)−C(S)NR9R9、aa)−NR9C(S)R9、bb)−OC(S)NR9R9、cc)−NR9C(S)OR9、dd)−NR9C(S)NR9R9、ee)−C(NR9)R9、ff)−C(NR9)OR9、gg)−OC(NR9)R9、hh)−C(NR9)NR9R9、ii)−NR9C(NR9)R9、jj)−OC(NR9)NR9R9、kk)−NR9C(NR9)OR9、ll)−NR9C(NR9)NR9R9、mm)−S(O)pR9、nn)−SO2NR9R9、およびoo)R9
からなる群から選ばれ、
各R9は独立して、
a)H、b)C1〜6アルキル、c)C2〜6アルケニル、d)C2〜6アルキニル、e)C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、f)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、g)−C(O)−C1〜6アルキル、h)−C(O)−C2〜6アルケニル、i)−C(O)−C2〜6アルキニル、j)−C(O)−C3〜14の飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、k)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する−C(O)−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族のヘテロ環、l)−C(O)O−C1〜6アルキル、m)−C(O)O−C2〜6アルケニル、n)−C(O)O−C2〜6アルキニル、o)−C(O)O−C3〜14飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環、および、p)窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する、−C(O)O−3〜14員の飽和、不飽和もしくは芳香族ヘテロ環
からなる群から選ばれ、ここで、b)〜p)のいずれかは場合により、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OH、g)−OC1〜6アルキル、h)−SH、i)−SC1〜6アルキル、j)−CN、k)−NO2、l)−NH2、m)−NHC1〜6アルキル、n)−N(C1〜6アルキル)2、o)−C(O)C1〜6アルキル、p)−OC(O)C1〜6アルキル、q)−C(O)OC1〜6アルキル、r)−C(O)NH2、s)−C(O)NHC1〜6アルキル、t)−C(O)N(C1〜6アルキル)2、u)−NHC(O)C1〜6アルキル、v)−SO2NH2−、w)−SO2NHC1〜6アルキル、x)−SO2N(C1〜6アルキル)2、およびy)−S(O)pC1〜6アルキルからなる群から選ばれる1個以上の部分で置換され;
mは、0、1、2、3、または4であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;そして、
各pは独立して0、1、または2であり;
但し、該化合物は、式:
- Aは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ;
Bは、フェニルおよびピリジルからなる群から選ばれ;
mは、0、1、または2であり;そして、
nは、0、1、または2である、
請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。 - R3は−NHC(O)R7である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- R3は−NHC(O)CH3である、請求項10記載の化合物。
- Xは−NH−である、請求項1〜29のいずれか1つに記載の化合物。
- 表1中に例示する構造のいずれか1つに相当する構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における微生物感染症の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における真菌感染症の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における寄生虫疾患の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における増殖性疾患の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるウイルス感染症の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における炎症性疾患の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における胃腸管運動障害の処置方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の1個以上の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における疾患を処置し、それによって該疾患の症状を軽減する方法であって、
該疾患は、皮膚感染症、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹腔感染症、泌尿器感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、術後予防、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、および結核からなる群から選ばれる、該方法。 - 化合物を経口、非経口、または局所的に投与する、請求項34〜41のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する化合物の製造方法。
- 請求項1〜32のいずれか1つに記載する1個以上の化合物を含有する医学的なデバイス。
- デバイスはステントである、請求項44に記載の医学的なデバイス。
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